Ingrédients actifs : Apripitant
EMEND 125 mg gélules
EMEND 80 mg gélules
Les notices d'emballage d'Emend sont disponibles pour les tailles d'emballage : - EMEND 125 mg gélules, EMEND 80 mg gélules
- EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
Pourquoi Emend est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
EMEND contient le principe actif aprépitant et appartient à un groupe de médicaments appelés « antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) ». Le cerveau a une "zone spécifique qui contrôle les nausées et les vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux envoyés à cette zone, réduisant ainsi les nausées et les vomissements. Les gélules EMEND sont utilisées chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus avec d'autres médicaments pour prévenir les nausées. et les vomissements provoqués par les traitements de chimiothérapie (traitements anticancéreux) qui sont des inducteurs puissants et modérés de nausées et de vomissements (par exemple, cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine ou épirubicine).
Contre-indications Quand Emend ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas EMEND :
- si vous ou l'enfant êtes allergique à l'aprépitant ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- avec des médicaments contenant du pimozide (une substance utilisée pour traiter les maladies psychiatriques), de la terfénadine et de l'astémizole (utilisés pour le rhume des foins et d'autres allergies), du cisapride (utilisé pour traiter les problèmes digestifs). Informez le médecin si vous ou l'enfant prenez ces médicaments car le traitement doit être modifié avant que vous ou l'enfant ne commenciez à prendre EMEND.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emend
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre EMEND ou de donner ce médicament à votre enfant.
Avant le traitement avec ce médicament, informez votre médecin si vous ou l'enfant souffrez d'une maladie du foie, car le foie est important pour décomposer le médicament dans l'organisme.Votre médecin devra donc peut-être vérifier l'état de votre foie ou celui de l'enfant.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer les gélules EMEND à 80 mg aux enfants de moins de 12 ans, car les gélules à 80 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Emend
EMEND peut affecter d'autres médicaments pendant et après le traitement par EMEND. Certains médicaments ne doivent pas être pris avec EMEND (tels que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole et le cisapride) ou qui nécessitent un ajustement de la dose (voir également : « Ne prenez pas EMEND »).
Les effets d'EMEND ou d'autres médicaments peuvent être influencés si vous ou votre enfant prenez EMEND avec d'autres médicaments, y compris ceux énumérés ci-dessous. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez l'un des médicaments suivants :
- les médicaments contraceptifs qui peuvent inclure des pilules contraceptives, des timbres cutanés, des implants et certains dispositifs intra-utérins libérant des hormones (DIU) peuvent ne pas fonctionner correctement lorsqu'ils sont pris avec EMEND. Une autre méthode contraceptive non hormonale ou une méthode supplémentaire doit être utilisée pendant le traitement par EMEND et jusqu'à 2 mois après l'utilisation d'EMEND.
- ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus (immunosuppresseurs)
- alfentanil, fentanyl (utilisé pour traiter la douleur)
- quinidine (utilisée pour traiter un rythme cardiaque irrégulier)
- irinotécan, étoposide, vinorelbine, ifosfamide (médicaments utilisés pour traiter le cancer)
- médicaments contenant des alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle tels que l'ergotamine et la diergotamine (utilisés pour traiter la migraine)
- warfarine, acénocoumarol (anticoagulants ; des analyses de sang peuvent être nécessaires)
- rifampicine, clarithromycine, télithromycine (antibiotiques utilisés pour traiter les infections)
- phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les crises)
- carbamazépine (utilisée pour traiter la dépression et l'épilepsie)
- midazolam, triazolam, phénobarbital (médicaments utilisés pour calmer ou vous aider à dormir)
- millepertuis (une préparation à base de plantes utilisée pour traiter la dépression)
- inhibiteurs de la protéase (utilisés pour traiter les infections à VIH)
- kétoconazole sauf shampooing (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing, qui se caractérise par une production excessive de cortisol par le corps)
- itraconazole, voriconazole, posaconazole (antifongiques)
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression)
- corticostéroïdes (tels que dexaméthasone et méthylprednisolone)
- médicaments anxiolytiques (tels que l'alprazolam)
- tolbutamide (un médicament utilisé pour traiter le diabète) Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si vous ou le bébé êtes enceinte, pensez être enceinte, prévoyez une grossesse ou allaitez, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Pour plus d'informations sur le contrôle des naissances, voir "Autres médicaments et EMEND".
On ne sait pas si EMEND est excrété dans le lait maternel ; L'allaitement est donc déconseillé pendant le traitement par ce médicament.Avant de prendre ce médicament, il est important d'informer votre médecin si vous ou l'enfant allaitez ou envisagez d'allaiter.
Conduire et utiliser des machines
Il faut tenir compte du fait que certaines personnes se sentent étourdies et somnolentes après avoir pris EMEND. Si vous ou votre enfant ressentez des étourdissements ou une somnolence, évitez de conduire, de faire du vélo ou d'utiliser des machines ou des outils après avoir pris ce médicament (voir « Effets indésirables éventuels »).
EMEND contient du saccharose
Les gélules EMEND contiennent du saccharose. Si votre médecin vous a dit que vous ou l'enfant avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Emend : Posologie
Prenez toujours ce médicament ou donnez ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. En cas de doute, demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Prenez toujours EMEND avec d'autres médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements. Après le traitement par EMEND, votre médecin peut vous demander, à vous ou à votre enfant, de continuer à prendre d'autres médicaments, notamment un corticostéroïde (tel que la dexaméthasone) et un "antagoniste 5-HT3" (tel que "ondansétron) pour prévenir les nausées et les vomissements. Consultez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
La dose orale recommandée d'EMEND est :
- Jour 1 :
- une gélule de 125 mg 1 heure avant le début de la séance de chimiothérapie
- Jours 2 et 3 :
- une gélule de 80 mg par jour.
- Si la chimiothérapie n'est pas administrée, prenez EMEND le matin.
- Si une chimiothérapie est administrée, prenez
CORRIGER 1 heure avant de commencer la séance de chimiothérapie. EMEND peut être pris avec ou sans nourriture.
Avalez la capsule entière avec du liquide.
Si vous oubliez de prendre EMEND
Si vous ou l'enfant manquez une dose, demandez conseil à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Emend
Ne prenez pas plus de gélules que celles recommandées par votre médecin. Si vous ou l'enfant avez pris trop de gélules, appelez immédiatement votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Emend
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Arrêtez de prendre EMEND et consultez immédiatement un médecin si vous ou votre enfant remarquez l'un des effets indésirables suivants, qui peuvent être graves et pour lesquels vous ou votre enfant pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :
- urticaire, éruption cutanée, démangeaisons, difficulté à respirer ou à avaler (fréquence indéterminée, ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ; ce sont des signes d'une réaction allergique.
D'autres effets secondaires qui ont été signalés sont énumérés ci-dessous.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
- constipation, indigestion
- mal de tête
- fatigue
- perte d'appétit
- hoquet
- augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
- vertiges, somnolence,
- acné, éruption cutanée
- anxiété,
- éructation
- nausées, vomissements, brûlures d'estomac, maux d'estomac, bouche sèche, vent
- augmentation de la douleur ou des brûlures en urinant
- faiblesse, sensation générale de malaise
- bouffées vasomotrices / rougeurs du visage ou de la peau
- battements cardiaques rapides ou irréguliers
- fièvre avec risque accru d'infection, diminution des globules rouges.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) sont :
- difficulté à penser, manque d'énergie, goût altéré
- sensibilité de la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption cutanée avec démangeaisons, syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique (une réaction cutanée grave rare)
- euphorie (sentiment de bonheur extrême), désorientation
- infection bactérienne, infection fongique
- constipation sévère, ulcère de l'estomac, inflammation de l'intestin grêle et du côlon, lésions dans la bouche, gaz intestinaux
- mictions fréquentes, uriner plus que la normale, avoir du sucre ou du sang dans les urines
- gêne thoracique, gonflement, modification de votre façon de marcher
- toux, écoulement muqueux au fond de la gorge, irritation de la gorge, éternuements, mal de gorge
- écoulement oculaire et démangeaisons
- bourdonnement dans les oreilles
- spasmes musculaires, faiblesse musculaire
- soif excessive
- ralentissement du rythme cardiaque, maladie du cœur et des vaisseaux sanguins
- diminution des globules blancs, diminution des taux de sodium dans le sang, perte de poids.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou l'enfant ressentez des effets indésirables, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
<les autres informations
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le garder à l'abri de l'humidité.
Ne retirez pas la gélule de la plaquette avant d'être sur le point de la prendre.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Autre "> Autres informations
Ce que contient EMEND
EMED 80 mg gélules :
- L'ingrédient actif est l'aprépitant. Chaque gélule contient 80 mg d'aprépitant.
- Les autres composants sont : saccharose, cellulose microcristalline (E 460), hydroxypropylcellulose (E 463), laurylsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E 171), gomme laque, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E 172).
EMED 125 mg gélules :
- L'ingrédient actif est l'aprépitant. Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant.
- Les autres composants sont : saccharose, cellulose microcristalline (E 460), hydroxypropylcellulose (E 463), laurylsulfate de sodium, gélatine, dioxyde de titane (E 171), gomme laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer rouge ( E 172) et oxyde de fer jaune (E 172).
Description de l'apparence d'EMEND et contenu du pack
EMED 80 mg gélules :
La gélule de 80 mg est opaque avec une coiffe et un corps blancs avec « 461 » et « 80 mg » imprimés radialement sur le corps à l'encre noire.
Les gélules d'EMEND 80 mg sont disponibles dans les présentations suivantes :
- Plaquette thermoformée en aluminium contenant une gélule de 80 mg
- Pack de traitement de 2 jours contenant deux gélules de 80 mg
- 5 plaquettes thermoformées en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
EMED 125 mg gélules :
La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose avec « 462 » et « 125 mg » imprimés radialement sur le corps à l'encre noire.
Les gélules EMEND 125 mg sont disponibles dans les présentations suivantes :
- Plaquette thermoformée en aluminium contenant une gélule de 125 mg
- 5 plaquettes thermoformées en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CORRIGER LES CAPSULES DURES
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant. Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg d'aprépitant.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 125 mg de saccharose (dans la gélule de 125 mg).
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 80 mg de saccharose (dans la gélule de 80 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Les capsules de 125 mg sont opaques avec un corps blanc et une coiffe rose avec « 462 » et « 125 mg » imprimés radialement sur le corps à l'encre noire. Les gélules à 80 mg sont opaques avec un corps blanc et une coiffe avec « 461 » et « 80 mg » imprimés radialement sur le corps à l'encre noire.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement et modérément émétisantes chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans.
EMEND 125 mg/80 mg est administré dans le cadre d'un traitement en association (voir rubrique 4.2).
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Adultes
EMEND est administré pendant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comprenant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois par jour une heure avant le début de la chimiothérapie le jour 1 et de 80 mg par voie orale une fois par jour les jours 2 et 3 le matin.
Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés chez l'adulte pour la prévention des nausées et des vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse émétisante :
Schéma de chimiothérapie hautement émétisante
La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le traitement de chimiothérapie le jour 1 et le matin les jours 2 à 4. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions médicamenteuses.
Schéma de chimiothérapie modérément émétisante
La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le traitement de chimiothérapie au jour 1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions médicamenteuses.
Population pédiatrique
Adolescents (12 à 17 ans)
EMEND est administré pendant 3 jours dans le cadre d'un régime comprenant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée pour les gélules EMEND est de 125 mg par voie orale au jour 1 et de 80 mg par voie orale aux jours 2 et 3. EMEND est administré par voie orale 1 heure avant la chimiothérapie aux jours 1, 2 et 3. Si la chimiothérapie n'est pas administrée aux jours 2 et 3 , EMEND doit être administré le matin. Voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT3 sélectionné pour plus d'informations sur la posologie appropriée.Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à 50 % de la dose habituelle. dose (voir rubriques 4.5 et 5.1).
La sécurité et l'efficacité de la gélule 80 mg et de la gélule 125 mg n'ont pas été démontrées chez l'enfant de moins de 12 ans. d'âge, voir le résumé des caractéristiques du produit pour la poudre pour suspension buvable.
Général
Les données d'efficacité sur l'association avec d'autres corticoïdes et antagonistes 5-HT3 sont limitées.Pour plus d'informations sur la co-administration avec des corticoïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments antagonistes 5-HT3.
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).
Fonction rénale altérée
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Fonction hépatique altérée
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'apripitant doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Les gélules doivent être avalées entières.
EMEND peut être pris avec ou sans nourriture.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère
Il existe des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. EMEND doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le CYP3A4
EMEND doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant un traitement oral concomitant avec des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5 De plus, l'administration concomitante avec l'irinotécan doit être envisagée avec une grande prudence car l'association peut entraîner une augmentation de la toxicité.
Administration concomitante avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)
Chez les patients sous traitement chronique par warfarine, le rapport international normalisé (INR) doit être étroitement surveillé pendant le traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours d'EMEND (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant et 28 jours après l'administration d'EMEND. Pendant le traitement par EMEND et pendant 2 mois après l'administration de la dernière dose d'EMEND, d'autres méthodes de contraception de remplacement non hormonales doivent être utilisées (voir paragraphe 4.5). ).
Excipients
Les gélules EMEND contiennent du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, inhibiteur modéré et inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Il y a une inhibition du CYP3A4 pendant le traitement par EMEND. À l'arrêt du traitement, EMEND provoque une légère induction transitoire du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aperpitant ne semble pas interagir avec la glycoprotéine P de transport, comme le suggère l'absence d'interaction entre l'aprépitant et la digoxine.
Effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres substances actives
Inhibition du CYP3A4
En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, l'aprépitant (125 mg / 80 mg) peut augmenter les concentrations plasmatiques des substances actives métabolisées du CYP3A4 administrées de manière concomitante.L'exposition totale aux substrats du CYP3A4 administrés de manière concomitante peut augmenter jusqu'à environ 3 fois au cours des 3 jours de traitement par EMEND ; l'effet attendu de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse devrait être plus faible. EMEND ne doit pas être utilisé en association avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces substances actives, pouvant entraîner des réactions graves et potentiellement mortelles. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante d'EMEND et de substances actives administrées par voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et avec une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).
Corticostéroïdes
Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % en cas de co-administration avec un schéma thérapeutique avec EMEND 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone dans les études cliniques sur les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2). EMEND, administré sous forme de schéma posologique de 125 mg avec 20 mg de dexaméthasone en association par voie orale le jour 1, et EMEND administré à une dose de 80 mg/jour avec 8 mg de dexaméthasone en association par voie orale les jours 2 à 5, a augmenté l'ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois aux jours 1 et 5.
Méthylprednisolone : La dose intraveineuse habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 25 % et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 50 % en cas de co-administration avec un schéma thérapeutique avec EMEND 125 mg/80 mg. Lorsqu'il est administré dans le cadre d'un régime de 125 mg le jour 1 et de 80 mg/jour les jours 2 et 3, EMEND a augmenté l'ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois le jour 1 et de 2,5 fois le jour 3, lorsque la méthylprednisolone a été administrés de manière concomitante par voie intraveineuse à des doses de 125 mg au jour 1 et par voie orale à des doses de 40 mg aux jours 2 et 3.
Pendant le traitement continu par la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut diminuer tardivement dans les 2 semaines suivant le début de la dose d'EMEND, en raison de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. Cet effet devrait être plus prononcé avec l'administration de méthylprednisolone par voie orale.
Médicaments de chimiothérapie
Dans les études pharmacocinétiques, EMEND, lorsqu'il a été administré avec un régime de 125 mg/jour au jour 1 et de 80 mg/jour aux jours 2 et 3, n'a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse au jour 1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse au jour 1. ou au jour 8. Étant donné que l'effet d'EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale est supérieur à l'effet d'EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 intraveineux, une interaction avec les médicaments de chimiothérapie administrés par voie orale est principalement ou partiellement métabolisée par le CYP3A4 (par ex. , vinorelbine) ne peuvent être exclus. La prudence est recommandée et une surveillance supplémentaire est appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4) Des événements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l'ifosfamide, ont été rapportés après commercialisation dop ou l'administration concomitante d'aprépitant et d'ifosfamide.
Immunosuppresseurs
Pendant le schéma thérapeutique de 3 jours pour le traitement du CINV, une augmentation transitoire modérée suivie d'une légère diminution de l'exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, évérolimus et sirolimus) est attendue. durée du schéma thérapeutique de 3 jours et durée limitée -dépendant des modifications de l'exposition, aucune réduction de dose d'immunosuppresseurs n'est recommandée pendant les 3 jours de co-administration avec EMEND.
Midazolam
Les effets potentiels d'une augmentation des concentrations de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être pris en compte lorsque ces médicaments sont co-administrés avec EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND a augmenté l'ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois au jour 1 et de 3,3 fois au jour 5 lorsqu'une dose unique de 2 mg de midazolam a été administrée les jours 1 et 5 d'un traitement par EMEND 125 mg le jour 1 et 80 mg/jour les jours 2 à 5.
Dans une autre étude avec administration intraveineuse de midazolam, EMEND a été administré à une dose de 125 mg au jour 1 et de 80 mg/jour aux jours 2 et 3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant l'administration du cycle thérapeutique de 3 jours. avec EMEND et aux jours 4, 8 et 15. EMEND a augmenté l'ASC du midazolam de 25 % au jour 4 et a diminué l'ASC du midazolam de 19 % au jour 8 et de 4 % au jour 15. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.
Dans une troisième étude avec administration intraveineuse et orale de midazolam, EMEND a été administré à une dose de 125 mg au jour 1 et de 80 mg/jour aux jours 2 et 3 en association avec de l'ondansétron à 32 mg au jour 1, de la dexaméthasone à 12 mg aux jours 1 et 8 mg les jours 2-4. Cette association (EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l'ASC du midazolam oral de 16 % au jour 6, de 9 % au jour 8, de 7 % au jour 15 et de 17 % au jour 22. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.
Une autre étude a été réalisée avec l'administration intraveineuse de midazolam et d'EMEND.
2 mg de midazolam par voie intraveineuse ont été administrés 1 heure après l'administration orale d'une dose unique d'EMEND 125 mg. L'ASC plasmatique du midazolam a été multipliée par 1,5. Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.
Induction
En tant qu'inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l'aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies métaboliques dans les deux semaines suivant le début du traitement. Cet effet ne peut devenir évident qu'après la fin du traitement de 3 jours avec EMEND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l'induction est transitoire avec un effet maximal 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND. L'effet se maintient pendant quelques jours, puis diminue lentement et est cliniquement non significatif. après deux semaines après l'arrêt du traitement. avec EMEND. Une légère induction de la glucuronidation est également observée avec 80 mg d'aprépitant par voie orale administrés pendant 7 jours. Il existe un manque de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence est recommandée lors de l'administration de warfarine, d'acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d'autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9 dans cet intervalle de temps.
Warfarine
Chez les patients sous traitement chronique par warfarine, le temps de Quick (INR) doit être étroitement surveillé pendant le traitement par EMEND et pendant 2 semaines après chaque cure de 3 jours d'EMEND pour les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'EMEND a été administrée au jour 1 et une dose de 80 mg / jour a été administrée aux jours 2 et 3 chez des personnes en bonne santé stabilisées sous traitement chronique par warfarine, il n'y a eu aucun effet d'EMEND sur l'ASC plasmatique de R (+ ) ou "(S-) warfarine déterminée au jour 3 ; c" était cependant une diminution de 34 % de la concentration résiduelle de la S (-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d'une diminution de 14 % de l'INR 5 jours après l'arrêt du traitement par CORRIGER.
Tolbutamide
Lorsqu'il est administré à une dose de 125 mg au jour 1 et de 80 mg/jour aux jours 2 et 3, EMEND a diminué l'ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % au jour 4, de 28 % au jour 8 et de 15 %. au jour 15, lorsqu'une dose unique de 500 mg de tolbutamide a été administrée par voie orale avant l'administration de la cure de 3 jours d'EMEND et aux jours 4, 8 et 15.
Contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant et pendant 28 jours après l'administration d'EMEND. Des méthodes de substitution non hormonales alternatives doivent être utilisées pendant le traitement par EMEND et pendant 2 mois après l'administration de la dernière dose d'EMEND.
Dans une étude clinique, des doses uniques d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone ont été administrées du jour 1 au jour 21 avec EMEND, selon un schéma posologique de 125 mg le jour 8 et de 80 mg/jour les jours 9 et 10 avec l'ondansétron 32. intraveineux mg le jour 8 et la dexaméthasone orale administrée à des doses de 12 mg le jour 8 et de 8 mg/jour les jours 9, 10 et 11. Au cours des jours 9 à 21 dans cette étude, il y avait une diminution jusqu'à 64 % des concentrations minimales de éthinylestradiol et diminution jusqu'à 60 % des concentrations minimales de noréthindrone.
Antagonistes 5-HT3
Dans les études d'interactions cliniques, l'aprépitant n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou de l'hydrodolasetron (le métabolite actif du dolasétron).
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
L'administration concomitante d'EMEND avec des substances actives inhibant l'activité du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec prudence, car l'association devrait entraîner une augmentation les concentrations plasmatiques d'aprépitant (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante d'EMEND avec des substances actives inducteurs puissants de l'activité du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) doit être évitée car l'association entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d'aprépitant pouvant entraîner une diminution de l'efficacité d'EMEND. CORRIGER avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandé.
Kétoconazole
Lorsqu'il est administré en une dose unique de 125 mg d'aprépitant au jour 5 d'un traitement de 10 jours par le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à une dose de 400 mg/jour, l'ASC de l'aprépitant a augmenté d'environ 5 jours et la moyenne la demi-vie terminale de l'aprépitant a augmenté d'environ 3 fois.
Rifampicine
Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d'aprépitant au jour 9 d'un traitement de 14 jours avec 600 mg/jour de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'« ASC de l'aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68%.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été menées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant et pendant 28 jours après l'administration d'EMEND Pendant le traitement par EMEND et pendant 2 mois après l'administration de la dernière dose d'EMEND, d'autres méthodes de contraception de remplacement non hormonales doivent être utilisées (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Aucune donnée clinique sur l'utilisation de l'aprépitant pendant la grossesse n'est disponible. Le potentiel de toxicité reproductive de l'aprépitant n'a pas été entièrement caractérisé car des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition thérapeutique à la dose de 125 mg n'ont pas pu être atteints dans les études animales. / 80 mg chez l'homme. Ces études n'ont pas indiqué d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels sur la reproduction des altérations de la régulation des neurokines sont inconnus. EMEND ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire.
L'heure du repas
L'aperpitant est excrété dans le lait des rates pendant la lactation.On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans le lait maternel. l'allaitement n'est donc pas recommandé pendant le traitement par EMEND.
La fertilité
Le potentiel d'effets de l'aprépitant sur la fertilité n'a pas été entièrement caractérisé comme étant plus élevé que les niveaux d'exposition thérapeutique chez l'homme n'a pas pu être atteint dans les études animales.Ces études de fertilité n'ont pas indiqué d'effets nocifs directs ou indirects sur les performances d'accouplement, la fertilité, développement fœtal, ou nombre et motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EMEND peut légèrement affecter l'aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après l'administration d'EMEND (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l'aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 études et 184 enfants et adolescents dans 2 études cliniques pédiatriques pilotes.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les adultes traités par aprépitant qu'avec le traitement standard chez les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante (CHE) étaient : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), augmentation de l'alanine amino transférase (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % contre 2,0 %), constipation (2,4 % contre 2,0 %), maux de tête (2,0 % contre 1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 % contre 0,5 %). L'incidence chez les patients traités par l'aprépitant par rapport au traitement standard chez les patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante (CEM) était la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques traités par aprépitant que dans le schéma témoin en même temps que l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse émétisante étaient le hoquet (3,3 % contre 0,0 %) et les bouffées vasomotrices (1,1 % contre 0,0%). ).
Tableau avec liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans une analyse des études HEC et MEC avec une incidence plus élevée avec l'aprépitant que celle rapportée avec le traitement standard chez les adultes ou les patients pédiatriques ou après la commercialisation. Les catégories de fréquence indiquées dans le tableau sont basées sur des études et réalisées chez l'adulte ; les fréquences observées dans les études pédiatriques étaient similaires ou inférieures, sauf indication contraire dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés dans les études pédiatriques.
Les fréquences sont définies comme : très fréquentes (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
† Les nausées et les vomissements étaient des paramètres d'efficacité dans les 5 premiers jours suivant le traitement par chimiothérapie et n'ont été rapportés comme événements indésirables que par la suite.
Description des effets indésirables sélectionnés
Le profil des effets indésirables chez les adultes dans l'extension à cycles multiples des études avec HEC et MEC jusqu'à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie était généralement similaire à celui observé dans le cycle 1.
Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée par traitement actif menée chez 1169 patients adultes recevant de l'aprépitant et de l'HEC, le profil des effets indésirables était généralement similaire à celui observé dans d'autres études HEC avec l'aprépitant.
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés chez les patients adultes traités par aprépitant pour des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) à une incidence supérieure à celle rapportée avec l'ondansétron : douleurs abdominales hautes, anomalie auscultatoire abdominale, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne gastrique, sous occlusion*, diminution de l'acuité visuelle, respiration sifflante.
* Rapporté chez des patients prenant une dose plus élevée d'aprépitant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
En cas de surdosage, le traitement par EMEND doit être interrompu, le patient surveillé et des mesures générales de soutien doivent être prises. En raison des effets antiémétiques de l'aprépitant, les vomissements induits par le médicament peuvent ne pas être efficaces.
L'apripitant ne peut pas être éliminé par hémodialyse.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiémétiques et antinauséeux, code ATC : A04AD12
L'aperpitant est un antagoniste sélectif de la substance P humaine avec une affinité élevée pour les récepteurs de la neurokinine 1 (NK1).
Traitement de 3 jours à l'aprépitant chez l'adulte
Dans 2 études randomisées en double aveugle portant sur un total de 1 094 patients adultes traités par chimiothérapie incluant cisplatine ≥ 70 mg/m2, l'aprépitant en association avec un traitement ondansétron / dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus ondansétron 32 mg par voie intraveineuse). administré le jour 1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale le jour 1 et 8 mg deux fois par jour les jours 2 et 4). Bien qu'une dose intraveineuse de 32 mg d'ondansétron ait été utilisée dans les essais cliniques, ce n'est plus la dose recommandée. Voir les informations sur le produit pour l'antagoniste 5-HT3 sélectionné pour des informations sur la dose appropriée.
L'efficacité était basée sur l'évaluation de la mesure composite suivante : réponse complète (définie comme l'absence d'épisodes de vomissements et l'absence de traitement de secours) principalement au cours du cycle 1.Les résultats ont été évalués pour chaque étude individuelle et pour les 2 études regroupées.
Un résumé des principaux résultats de l'étude basée sur l'analyse combinée est présenté dans le tableau 1.
Tableau 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et qui ont répondu au traitement par groupe de traitement et phase - Cycle 1
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustements pour le sexe et la chimiothérapie concomitante précédemment inclus dans l'analyse principale des rapports de cotes et des modèles logistiques.
† Un patient du groupe de traitement par l'Apripitant avait des données sur la phase aiguë uniquement et a été exclu des analyses globales et de la phase retardée ; un patient du groupe de traitement Standard avait des données sur la phase retardée uniquement et a été exclu de l'analyse globale et de l'analyse de la phase aiguë.
Des différences d'efficacité statistiquement significatives ont également été observées dans chacune des 2 études individuelles.
Dans les mêmes 2 études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi l'extension à cycles multiples jusqu'à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie.L'efficacité du traitement par aprépitant s'est apparemment maintenue tout au long de tous les cycles.
Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur un total de 866 patients adultes (864 femmes et 2 hommes) recevant un traitement de chimiothérapie par cyclophosphamide 750-1 500 mg/m2, ou cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et doxorubicine (≤ 60 mg/m2 ) ou épirubicine (≤ 100 mg/m2), aprépitant en association à l'ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard [placebo plus ondansétron 8 mg par voie orale (deux fois au jour 1 et toutes les 12 heures aux jours 2 et 3) plus dexaméthasone 20 mg par voie orale le jour 1].
L'efficacité a été évaluée sur la base d'une mesure composite : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes de vomissements et l'absence de traitement de secours) principalement au cours du cycle 1.
Un résumé des principaux résultats de l'étude est présenté dans le tableau 2.
Tableau 2
Pourcentage de patients adultes recevant un traitement de chimiothérapie modérément émétisante et répondant au traitement par groupe de traitement et phase - Cycle 1
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustements par catégorie d'âge (
† Un patient du groupe de traitement par l'Apripitant n'avait que des données de phase aiguë et a été exclu des analyses de phase globale et différée.
Dans la même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi l'extension de plusieurs cycles jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.L'efficacité du traitement par aprépitant s'est apparemment maintenue tout au long de tous les cycles.
Dans un deuxième essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, le traitement par aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant un traitement de chimiothérapie avec n'importe quelle dose intraveineuse d'oxaliplatine, carboplatine, épirubicine. , idarubicine, ifosfamide, irinotécan, daunorubicine, doxorubicine ; cyclophosphamide intraveineux; ou cytarabine intraveineuse (> 1 g/m2). Les patientes traitées par aprépitant ont reçu une chimiothérapie pour divers types de cancer comprenant 52% des patientes atteintes d'un cancer du sein, 21% avec divers types de cancer gastro-intestinal dont le cancer colorectal, 13% avec un cancer du poumon et 6% avec divers types de cancer gynécologique. L'aperpitant en association avec l'ondansétron / dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard [placebo avec 8 mg d'ondansétron par voie orale (deux fois au jour 1, et toutes les 12 heures aux jours 2 et 3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale au jour 1].
L'efficacité était basée sur l'évaluation des critères d'évaluation principaux et secondaires suivants : absence de vomissements au cours de la période totale (0 à 120 heures post-chimiothérapie), évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité du traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV) avec aprépitant, et une réponse complète (définie comme l'absence de vomissements et de traitement de secours) au cours de la période totale (0 à 120 heures post-chimiothérapie). De plus, l'absence de nausées significatives au cours de la période totale (0 à 120 heures post-chimiothérapie) a été évalué comme un critère d'évaluation exploratoire, à la fois dans la phase aiguë et dans la phase retardée en tant qu'analyse post-hoc.
Un résumé des principaux résultats de l'étude est présenté dans le tableau 3.
Tableau 3
Pourcentage de patients adultes répondant par groupe de traitement et phase pour l'étude 2 - Cycle 1 Chimiothérapie modérément émétisante
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustements pour le sexe et la région, qui ont été inclus dans l'analyse principale à l'aide de modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement combiné avec l'aprépitant dans l'ensemble de la population étudiée était principalement dû aux résultats observés chez les patients avec un mauvais contrôle avec le traitement standard ainsi que chez les femmes, bien que les résultats aient été numériquement supérieurs quel que soit l'âge, le type de tumeur ou le sexe. Une réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard a été obtenue chez 209 des 324 (65 %) et 161 des 320 (50 %) femmes et 83 des 101 (82 %) et 68 des 87 (78 %) hommes, respectivement.
Population pédiatrique
Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par actif chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) traités par une chimiothérapie modérément ou fortement émétisante, le régime aprépitant a été comparé à un régime témoin pour la prévention des CINV. L'efficacité du régime aprépitant a été évaluée au cours d'un seul cycle (cycle 1).Les patients ont eu la possibilité de recevoir de l'aprépitant en ouvert au cours des cycles suivants (cycles facultatifs 2 à 6) ; dans ces cycles facultatifs, cependant, l'efficacité n'a pas été évaluée.Le régime d'aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) comprenait l'administration d'EMEND 125 mg gélules par voie orale le jour 1 et l'administration de 80 mg / jour les jours 2 et 3 en association avec l'ondansétron au jour 1. Le schéma posologique d'aprépitant chez les enfants de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) consistait en l'administration d'EMEND poudre pour suspension orale 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale sur jour 1 et 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale les jours 2 et 3 en association avec l'ondansétron le jour 1. Le régime contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 102) ont consisté en l'administration d'un placebo à la place de l'aprépitant aux jours 1, 2 et 3 en association avec l'ondansétron au jour 1. EMEND ou le placebo et l'ondansétron ont été administrés respectivement 1 heure et 30 minutes avant au début de la chimiothérapie. L'administration intraveineuse de dexaméthasone était autorisée dans le cadre du régime antiémétique pour les patients pédiatriques des deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction (50 %) de la dose de dexaméthasone a été nécessaire chez les patients pédiatriques traités par aprépitant. Aucune réduction de dose n'a été prévue pour les patients pédiatriques traités avec le régime témoin. Parmi les patients pédiatriques, 29 % du groupe aprépitant et 28 % du groupe témoin ont utilisé la dexaméthasone comme composant du cycle 1.
L'activité antiémétique d'EMEND a été évaluée pendant une période de 5 jours (120 heures) après le début de la chimiothérapie au jour 1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète pendant la phase retardée (25-120 heures après le début de la chimiothérapie) au cycle 1 Un résumé des principaux résultats de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques avec réponse complète et sans vomissements par groupe de traitement et phase - Cycle 1 (population en intention de traiter)
Le temps estimé jusqu'au premier épisode de vomissement après le début de la chimiothérapie était plus long avec l'aprépitant (temps médian estimé jusqu'au premier épisode de vomissement de 94,5 heures) que dans le groupe témoin (temps médian estimé jusqu'au premier épisode de vomissement de 26, 0 heures).
Une « analyse d'efficacité dans des sous-populations au cycle 1 a montré que, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique et de l'« émétogénicité de la chimiothérapie », le régime aprépitant permettait un meilleur contrôle par rapport au régime témoin pour les critères de réponse complète.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'aperpitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent avec l'augmentation de la dose.
Absorption
La biodisponibilité orale absolue moyenne de l'aprépitant est de 67 % pour la gélule à 80 mg et de 59 % pour la gélule à 125 mg. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de l'aprépitant s'est produite à environ 4 heures (tmax). L'administration orale de la gélule avec un petit-déjeuner standard d'environ 800 Kcal a entraîné une augmentation allant jusqu'à 40 % de l'ASC de l'aprépitant.Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
La pharmacocinétique de l'aprépitant n'est pas linéaire sur toute la plage de doses cliniques. Chez les jeunes adultes en bonne santé, l'augmentation de l'ASC0-? entre 80 mg et 125 mg en doses uniques administrées à des individus nourris, elle était de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose.
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'EMEND le jour 1 et de 80 mg une fois par jour les jours 2 et 3, l'ASC0-24h (moyenne ± ET) était de 19,6 ± 2,5 mcg•h/mL et 21,2 ± 6,3 mcg • h/mL aux jours 1 et 3. La Cmax était de 1,6 ± 0,36 mcg/mL et 1,4 ± 0 , 22 mcg/mL aux jours 1 et 3, respectivement.
Distribution
L'aperpitant est fortement lié aux protéines, en moyenne à 97 %. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 66 L chez l'homme.
Biotransformation
L'aperpitant est largement métabolisé. Chez les jeunes adultes sains, environ 19 % de la radioactivité présente dans le plasma est attribuable à l'aprépitant dans les 72 heures suivant l'administration d'une dose de 100 mg de [14C]-fosaprépitant, un promédicament de l'aprépitant. , indiquant une présence substantielle de métabolites dans le plasma Douze métabolites de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est métabolisé principalement par le CYP3A4 avec des contributions mineures potentielles du CYP1A2 et du CYP2C19.
Élimination
L'aperpitant n'est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et les fèces par excrétion biliaire. Après une dose intraveineuse unique de 100 mg de [14C]-fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, à des personnes en bonne santé, 57 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 45 % dans les selles.
La clairance plasmatique de l'aprépitant est dose-dépendante, diminue avec l'augmentation de la dose et varie d'environ 60 à 72 mL/min dans la fenêtre thérapeutique.La demi-vie terminale est d'environ 9 à 13 heures.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
personnes agées: Après administration orale de 125 mg d'aprépitant en dose unique au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 à 5, l'ASC0-24h de l'aprépitant était de 21 % plus élevée au jour 1 et de 36 % au jour 5 chez les personnes âgées (≥ 65 ans) par rapport aux jeunes adultes. La Cmax était 10 % plus élevée au jour 1 et 24 % plus élevée au jour 5 chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire chez les patients âgés.
Sexe: Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant, la Cmax de l'aprépitant était 16 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant est 25 % plus courte chez la femme que chez l'homme et son tmax est atteint approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire en fonction du sexe.
Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aprépitant dans une mesure cliniquement pertinente. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Sur la base des données actuellement disponibles, il n'est pas possible de conclure sur l'effet d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) sur la pharmacocinétique de l'aprépitant. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C ). ).
Insuffisance rénale: Une dose unique de 240 mg d'aprépitant a été administrée à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC de l'aprépitant total (non lié et lié aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % par rapport aux personnes en bonne santé. Chez les patients atteints d'IRT subissant une hémodialyse, l'ASC0-? de l'aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison de diminutions modestes de la liaison protéique de l'aprépitant chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'ASC du médicament pharmacologiquement actif non lié n'a pas été significativement modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux personnes en bonne santé.Le traitement d'hémodialyse effectué 4 ou 48 heures après l'administration n'a eu aucun effet significatif. sur la pharmacocinétique de l'aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupérée dans le dialysat.
Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse.
Population pédiatrique: Dans le cadre d'une cure de 3 jours, l'administration de gélules d'aprépitant (125/80/80-mg) à des patients adolescents (âgés de 12-17 ans) a entraîné une ASC0-24 h supérieure à 17 mcg • h/mL sur jour 1 avec des concentrations (Cmin) à la fin des jours 2 et 3 supérieures à 0,4 mcg/mL chez la majorité des patients. La concentration plasmatique maximale médiane (Cmax) était d'environ 1,3 mcg/mL au jour 1 et a été atteinte après environ 4 heures. Dans le cadre d'une cure de 3 jours, l'administration d'aprépitant poudre pour suspension buvable (3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a entraîné une augmentation de l'ASC0-24 h à 17 mcg • h/mL au jour 1 avec des concentrations (Cmin) à la fin des jours 2 et 3 supérieures à 0,1 mcg/mL chez la majorité des patients. La concentration plasmatique maximale médiane (Cmax) était d'environ 1,2 mcg/mL au jour 1 et a été atteinte entre 5 et 7 heures.
Une analyse pharmacocinétique de population de l'administration d'aprépitant à des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe et la race n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant.
Relation entre concentration et effet
Des études de tomographie par émission de positons (TEP) chez de jeunes hommes en bonne santé utilisant des traceurs hautement spécifiques pour les récepteurs NK1 ont montré que l'aprépitant pénètre dans le cerveau et occupe les récepteurs NK1 dans une mesure dépendante de la dose et de la concentration dans le plasma. la cure thérapeutique de 3 jours avec EMEND chez l'adulte entraîne une occupation des récepteurs NK1 du cerveau supérieure à 95 %.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun danger pour l'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction et de toxicité pour le développement. Il convient toutefois de noter que l'exposition systémique chez les rongeurs est similaire voire inférieure à celle des rongeurs. l'exposition thérapeutique chez l'homme à la dose de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu'aucun effet nocif sur les niveaux d'exposition humaine n'ait été observé dans les études de reproduction, les expositions animales ne sont pas suffisantes pour effectuer une évaluation adéquate des risques humains.
Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités du 10e jour postnatal au 63e jour, l'aprépitant a induit une « ouverture vaginale précoce chez les femelles à partir de 250 mg/kg bid et une séparation retardée du prépuce chez les animaux femelles. aucune marge d'exposition cliniquement pertinente.Il n'y a eu aucune preuve d'effets liés au traitement sur l'accouplement, la fertilité ou la survie embryo-fœtale, ni de modifications pathologiques des organes reproducteurs. Dans une étude de toxicité juvénile chez des chiens traités du jour 14 postnatal au jour 42, une réduction du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez les mâles à une dose de 6 mg/kg/jour et Prise de poids de l'utérus, hypertrophie de l'utérus et du col de l'utérus et un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez des spécimens féminins à partir de 4 mg/kg/jour. Il n'y avait pas de « marge pour » une exposition cliniquement pertinente à l'aprépitant. Pour un traitement à court terme selon le schéma posologique recommandé, ces données sont considérées comme peu susceptibles d'avoir une pertinence clinique.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules
Saccharose
Cellulose microcristalline (E 460)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Laurylsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule (125 mg)
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Enveloppe de la gélule (80 mg)
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Encre à imprimer
Gomme laque
L'hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
4 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Différents types d'emballages sont disponibles, y compris différentes formulations.
Plaquette thermoformée en aluminium contenant une gélule de 80 mg.
Plaquette thermoformée en aluminium avec deux gélules de 80 mg.
5 plaquettes thermoformées en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg.
Plaquette thermoformée en aluminium contenant une gélule de 125 mg.
5 plaquettes thermoformées en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg.
Plaquette thermoformée en aluminium contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Chemin Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/03/262/001
UE / 1/03/262/002
UE / 1/03/262/003
UE / 1/03/262/004
UE / 1/03/262/005
UE / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2003
Date du dernier renouvellement : 22 septembre 2008
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
23 mars 2016
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