Ingrédients actifs : Dégarélix
FIRMAGON 120 mg poudre et solvant pour solution injectable
Les notices d'emballage Firmagon sont disponibles pour les tailles d'emballage :- FIRMAGON 80 mg poudre et solvant pour solution injectable
- FIRMAGON 120 mg poudre et solvant pour solution injectable
Pourquoi Firmagon est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
FIRMAGON contient du dégarélix. Degarelix est un bloqueur d'hormones synthétisé chimiquement utilisé dans le traitement du cancer de la prostate chez les patients adultes de sexe masculin. Degarelix imite une hormone naturelle (hormone de libération des gonadotrophines, GnRH) et bloque directement son effet. En faisant cela, degarelix réduit immédiatement le niveau de l'hormone mâle testostérone qui stimule le cancer de la prostate.
Contre-indications Quand Firmagon ne doit pas être utilisé
N'utilisez jamais FIRMAGON - Si vous êtes allergique au dégarélix ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Firmagon ?
Informez votre médecin si vous avez les conditions suivantes :
- Vous avez des problèmes cardiovasculaires ou du rythme cardiaque (arythmie) ou utilisez des médicaments pour traiter ce problème. Les problèmes de rythme cardiaque peuvent être aggravés par l'utilisation de FIRMAGON.
- Vous souffrez de diabète sucré. Une aggravation ou l'apparition d'un diabète peut survenir. Si vous êtes diabétique, vous devez faire mesurer votre glycémie plus fréquemment.
- Souffrant de problèmes de foie. Vous devrez peut-être vérifier votre fonction hépatique.
- Vous souffrez d'une maladie rénale. L'utilisation de FIRMAGON n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
- Vous souffrez d'ostéoporose ou de toute autre maladie qui affecte la solidité de vos os. Des niveaux réduits de testostérone peuvent entraîner une diminution du calcium dans les os (amincissement des os).
- Souffre d'hypersensibilité sévère. L'utilisation de FIRMAGON n'a pas été étudiée chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité sévères.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants ou aux adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Firmagon
FIRMAGON peut interférer avec certains médicaments utilisés pour les troubles du rythme cardiaque (par exemple, la quinidine, la procaïnamide, l'amiodarone et le sotalol) ou avec d'autres médicaments pouvant affecter le rythme cardiaque (par exemple, la méthadone (utilisée pour soulager la douleur et dans le cadre des traitements de désintoxication de la toxicomanie), la moxifloxacine ( un antibiotique), antipsychotiques).
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance.
Avertissements Il est important de savoir que :
Pour ceux qui pratiquent des activités sportives
L'utilisation du médicament sans nécessité thérapeutique constitue un dopage et peut en tout état de cause déterminer des tests antidopage positifs.
Conduire et utiliser des machines
La fatigue et les étourdissements sont des effets indésirables courants qui peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ces effets peuvent être dus au traitement ou à la maladie elle-même.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Firmagon : Posologie
Ce médicament doit généralement être administré par un médecin ou une infirmière.
La dose initiale recommandée est de deux injections consécutives de 120 mg. Vous recevrez ensuite une injection de 80 mg par mois. Le liquide injecté forme un gel qui libère le dégarélix sur une période d'un mois.
FIRMAGON doit être injecté UNIQUEMENT sous la peau (voie sous-cutanée). FIRMAGON ne doit PAS être injecté dans un vaisseau sanguin (par voie intraveineuse). Des précautions doivent être prises pour éviter une injection accidentelle dans une veine. Le point d'injection doit être varié dans la région abdominale.
Si vous oubliez d'utiliser FIRMAGON
Si vous pensez avoir oublié votre dose mensuelle de FIRMAGON, veuillez en informer votre médecin. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin.
Instructions pour une utilisation correcte
REMARQUE:
NE PAS AGITER LES FLACONS
La boîte contient un flacon de poudre et une seringue préremplie de solvant qui doit être préparée pour une injection sous-cutanée.
- Retirez le couvercle de l'emballage de l'adaptateur pour flacon Fixez l'adaptateur au flacon de poudre en appuyant vers le bas jusqu'à ce que l'embout passe à travers le bouchon en caoutchouc et que l'adaptateur s'enclenche.
- Préparez la seringue préremplie en insérant le piston
- Retirez le capuchon de la seringue préremplie. Fixez la seringue au flacon de poudre en le vissant sur l'adaptateur Transférez tout le solvant dans le flacon de poudre.
- En gardant la seringue insérée dans l'adaptateur, agitez doucement jusqu'à ce que le liquide soit clair et exempt de particules ou de poudre non dissoutes. Si la poudre adhère au flacon au-dessus de la surface du liquide, le flacon peut être légèrement incliné. Secouez pour éviter la formation de mousse.La formation d'un anneau de petites bulles d'air à la surface du liquide est acceptable.La procédure de reconstitution prend généralement quelques minutes mais, dans certains cas, peut prendre jusqu'à 15 minutes.
- Retournez le flacon et tirez jusqu'à la ligne de marquage de la seringue d'injection. Assurez-vous toujours d'aspirer le volume exact et d'ajuster les bulles.
- Détachez la seringue de l'adaptateur et insérez l'aiguille d'injection sous-cutanée profonde dans la seringue.
- Faire une injection sous-cutanée profonde. Pour ce faire : saisissez la peau de l'abdomen, soulevez le tissu sous-cutané et insérez l'aiguille profondément à un angle d'au moins 45 degrés. Injectez lentement 4 ml de FIRMAGON 80 mg immédiatement après reconstitution.*
- Les injections ne doivent pas être administrées dans des zones où le patient peut être exposé à une pression, par exemple dans la zone de la ceinture, où se trouvent des bandes ou près des côtes. Ne pas injecter directement dans une veine. Tirez doucement sur le piston de la seringue pour vérifier si du sang a été aspiré. S'il y a du sang dans la seringue, le médicament ne doit plus être utilisé, arrêter la procédure et jeter la seringue et l'aiguille (reconstituer une nouvelle dose pour le patient).
* La stabilité physico-chimique a été démontrée lors d'une utilisation pendant 2 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination bactérienne, le produit doit être utilisé immédiatement. A défaut d'utilisation immédiate, les horaires et conditions d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Firmagon
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les réactions allergiques graves à ce médicament sont rares. Contactez votre médecin de toute urgence si vous développez une éruption cutanée sévère, des démangeaisons, un essoufflement ou des difficultés. Ceux-ci peuvent être des symptômes d'une réaction allergique grave.
Très fréquent (peut affecter plus de 1 utilisateur sur 10)
Bouffées de chaleur, douleur et rougeur au site d'injection. Les effets secondaires au site d'injection sont plus fréquents avec la dose initiale et moins fréquents avec la dose d'entretien.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- gonflement, nodules et induration au site d'injection
- frissons, fièvre ou syndrome pseudo-grippal après injection
- troubles du sommeil, fatigue, vertiges, maux de tête
- prise de poids, nausées, diarrhée, taux élevés de certaines enzymes hépatiques
- transpiration excessive (y compris les sueurs nocturnes), éruption cutanée
- anémie
- douleurs et troubles musculo-squelettiques
- réduction du volume testiculaire, gonflement des seins, impuissance.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- perte de libido, douleur testiculaire, douleur pelvienne, insuffisance éjaculatoire, irritation génitale, douleur mammaire
- dépression, altérations psychiques
- rougeur de la peau, chute de cheveux, nodules cutanés, engourdissement
- réactions allergiques, urticaire, démangeaisons
- diminution de l'appétit, constipation, vomissements, sécheresse de la bouche, douleurs et gêne abdominales, augmentation de la glycémie/diabète sucré, augmentation du cholestérol, modifications de la calcémie, perte de poids
- augmentation de la pression artérielle, modifications du rythme cardiaque, modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QT), sensation de rythme cardiaque anormal, dyspnée, œdème périphérique
- faiblesse musculaire, spasmes musculaires, gonflement/raideur articulaire, ostéoporose/ostéopénie, douleurs articulaires
- envie fréquente d'uriner, envie d'uriner, difficulté ou douleur à uriner, miction nocturne, insuffisance rénale, incontinence
- Vision floue
- gêne au site d'injection, y compris diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (réaction vasovagale)
- malaise
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1000)
- Neutropénie fébrile (nombre de globules blancs très bas associé à de la fièvre), crise cardiaque, insuffisance cardiaque.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10 000)
- Infection, abcès et nécrose au site d'injection
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les flacons, les seringues et la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Après reconstitution
Ce médicament est stable 2 heures à 25°C.
En raison du risque de contamination microbienne, ce médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, l'utilisation de ce médicament est sous la responsabilité de l'utilisateur.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient FIRMAGON
- La substance active est le dégarélix. Chaque flacon contient 120 mg de dégarélix (sous forme d'acétate). Après reconstitution, 1 ml de solution reconstituée contient 40 mg de dégarélix
- L'autre ingrédient de la poudre est le mannitol (E421).
- Le solvant est de l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble la box FIRMAGON et ce qu'elle contient
FIRMAGON est une poudre et un solvant pour solution injectable. La poudre a un aspect blanc à blanc cassé. Le solvant est une solution limpide et incolore.
Le pack de 2 plateaux contient :
2 flacons de poudre contenant 120 mg de dégarélix et 2 seringues préremplies contenant 3 ml de solvant, 2 pistons, 2 adaptateurs pour flacons et 2 aiguilles d'injection.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FIRMAGON 120 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 120 mg de dégarélix (sous forme d'acétate).
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 40 mg de dégarélix.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre : Poudre blanche à blanc cassé.
Solvant : solution limpide et incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
FIRMAGON est un antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) indiqué pour le traitement des patients adultes de sexe masculin atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant avancé.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La première dose d'entretien doit être administrée un mois après la dose initiale.
L'effet thérapeutique du dégarélix doit être surveillé au moyen de paramètres cliniques et des taux sériques d'antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que la suppression des taux de testostérone (T) se produit immédiatement après l'administration de la dose initiale, avec des taux sériques de testostérone correspondant à ceux de la castration médicale (Ttestostérone (T
Dans le cas de patients présentant une réponse sous-optimale, il doit être confirmé que les taux sériques de testostérone restent suffisamment supprimés.
Le degarelix n'induisant pas d'augmentation de testostérone, il n'est pas nécessaire d'associer un antiandrogène comme protection contre l'augmentation au début du traitement.
Populations particulières
Personnes âgées, patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère et par conséquent, la prudence dans leur traitement est recommandée (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation spécifique de FIRMAGON chez l'enfant et l'adolescent dans le traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant.
Mode d'administration
FIRMAGON doit être reconstitué avant administration. Voir rubrique 6.6 pour les instructions de reconstitution et d'administration.
FIRMAGON est UNIQUEMENT destiné à un usage sous-cutané, ne pas administrer par voie intraveineuse.
L'administration intramusculaire n'est pas recommandée car elle n'a pas été étudiée.
FIRMAGON est administré par injection sous-cutanée dans la région abdominale. Le site d'injection doit être changé périodiquement. Les injections doivent être effectuées dans des zones sans pression, par exemple loin des ceintures ou des bandes élastiques et non près des côtes.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Effets sur l'intervalle QT / QTc
Un traitement de privation androgénique à long terme peut allonger l'intervalle QT. Des électrocardiogrammes (ECG) de suivi périodiques (mensuels) ont été réalisés dans l'étude de confirmation comparant FIRMAGON à la leuproréline ; un intervalle a été observé avec les deux thérapies. QT / QTc supérieur à 450 msec dans environ 20 % des patients et plus de 500 msec chez 1 % et 2 % des patients dans les groupes dégarélix et leuproréline, respectivement (voir rubrique 5.1).
FIRMAGON n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'intervalle QT corrigé supérieur à 450 ms, chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque de torsades de pointes, et chez les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments pouvant allonger l'intervalle QT. Le rapport bénéfice/risque du traitement par FIRMAGON doit être soigneusement évalué chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Une étude approfondie de l'intervalle QT a montré qu'il n'y avait pas d'effet intrinsèque du dégarélix sur l'intervalle QT/QTc (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant des problèmes hépatiques connus ou suspectés n'ont pas été inclus dans les études cliniques à long terme avec degarelix. Des élévations modérées et transitoires de l'ALAT et de l'ASAT ont été observées, non accompagnées d'élévations de la bilirubine ou de symptômes cliniques. Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant des troubles hépatiques connus ou suspectés pendant le traitement. La pharmacocinétique du dégarélix a été étudiée après administration intraveineuse unique chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Le dégarélix n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, c'est pourquoi la prudence est recommandée chez ces patients.
Hypersensibilité
Degarelix n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'asthme sévère non traité, de réactions anaphylactiques ou d'urticaire sévère ou d'œdème de Quincke.
Modifications de la densité osseuse
Des cas de diminution de la densité osseuse ont été rapportés dans la littérature médicale chez des hommes subissant une orchidectomie ou traités par des agonistes de la GnRH. On peut supposer que de longues périodes de suppression des taux de testostérone chez l'homme peuvent avoir des effets sur la densité osseuse.La densité osseuse n'a pas été mesurée pendant le traitement par degarelix.
Tolérance au glucose
Une réduction de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes subissant une orchidectomie ou traités par des agonistes de la GnRH. Le développement ou l'aggravation d'un diabète peut être observé, par conséquent, les patients diabétiques doivent être soumis à une surveillance plus fréquente de la glycémie lorsqu'ils suivent un traitement de privation androgénique.L'effet du dégarélix sur les taux d'insuline et de glucose n'a pas été étudié.
Maladies cardiovasculaires
Chez les patients sous traitement de privation androgénique, des maladies cardiovasculaires telles qu'un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde ont été rapportées dans la littérature. Par conséquent, tous les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être pris en compte.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée.
Étant donné que le traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QTc, l'utilisation concomitante de dégarélix avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA, doit être soigneusement envisagée (par exemple, quinidine, disopyramide) ou classe III (par ex.amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. (voir rubrique 4.4).
Degarelix n'est pas un substrat du système CYP450 humain et n'a montré aucune induction ou inhibition in vitro des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5. Par conséquent, des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre les médicaments liés aux isoenzymes susmentionnées sont peu probables.
04.6 Grossesse et allaitement
La grossesse et l'allaitement
Il n'y a pas d'indications pour l'utilisation de FIRMAGON chez la femme.
La fertilité
FIRMAGON peut inhiber la fertilité masculine tant que la testostérone est supprimée.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
FIRMAGON n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue et le renversement sont des effets indésirables fréquents pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement par degarelix dans les études confirmatoires de phase III (N = 409) sont dus aux effets physiologiques attendus de la suppression de la testostérone, et comprennent des bouffées vasomotrices et une prise de poids (observés chez 25 % et 7 %, respectivement, des patients traités pendant un an) ou des effets indésirables au site d'injection. L'apparition transitoire de frissons, de fièvre ou de symptômes pseudo-grippaux a été rapportée (chez 3 %, 2 % et 1 % des patients, respectivement) dans les heures suivant l'administration.
Les effets indésirables rapportés au site d'injection étaient principalement la douleur et l'érythème, rapportés chez 28% et 17% des patients, respectivement, un gonflement (6%), une induration (4%) et une formation de grumeaux (3) ont été rapportés moins fréquemment. %). Ces événements sont survenus principalement à la dose initiale alors qu'au cours du traitement d'entretien à la dose de 80 mg, l'incidence de ces événements pour 100 injections était de : 3 pour des douleurs et des abcès au site d'injection ou une nécrose au site d'injection pouvant nécessiter un traitement chirurgical/un drainage.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100 e
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables rapportés chez 1259 patients traités pour un total de 1781 patients sur un an (études de phase II et III) et à partir des rapports post-commercialisation.
* Conséquence physiologique connue de la suppression de la testostérone
Description des effets indésirables sélectionnés
Variations des paramètres de laboratoire
Les modifications des paramètres biologiques observées au cours d'un an de traitement dans l'étude confirmatoire de phase III (N = 409) étaient du même ordre dans le groupe comparateur dégarélix et agoniste de la GnRH (leuproréline). Des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT et GGT) nettement anormales (> 3 * LSN) ont été observées chez 2 à 6 % des patients atteints de
valeurs normales en début de traitement après traitement par les deux médicaments Diminutions marquées des valeurs hématologiques, de l'hématocrite (hémoglobine (potassium (> 5,8 mmol/l), créatinine (> 177 μmol/l) et BUN (> 10,7 mmol/l) ) chez les patients ayant des valeurs normales avant traitement, ont été observées chez 6 %, 2 % et 15 % des patients traités par dégarélix et respectivement chez 3 %, 2 % et 14 % des patients traités par leuproréline.
Modifications des valeurs ECG
Les modifications des mesures ECG observées au cours d'un an de traitement dans l'étude confirmatoire de phase III (N = 409) étaient du même ordre dans le groupe comparateur dégarélix et agoniste de la GnRH (leuproréline). Trois patients (500 ms. De la ligne de base à la fin de l'étude, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF étaient de 12,0 ms dans le groupe dégarélix et de 16,7 ms dans le groupe leuproréline.
L'absence d'effet inhérent du degarelix sur la repolarisation cardiaque (QTcF), la fréquence cardiaque, la conduction AV, la dépolarisation cardiaque ou la morphologie des ondes T ou U a été confirmée par une étude approfondie de l'intervalle QT chez des sujets sains (N = 80) ayant reçu une « perfusion IV de dégarélix sur 60 min, atteignant une Cmax moyenne de 222 ng/ml, soit environ 3 à 4 fois la Cmax obtenue lors du traitement du cancer de la prostate.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. « Annexe V.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu de degarelix. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et, si cela est jugé nécessaire, un traitement de soutien doit être administré.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormonothérapie, autres antagonistes hormonaux et substances apparentées.
Code ATC : L02BX02.
Mécanisme d'action
Degarelix est un antagoniste sélectif de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) qui se lie de manière compétitive et réversible aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, réduisant ainsi rapidement la libération de gonadotrophines, d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculostimulante (FSH), entraînant une diminution de la sécrétion de testostérone. (T) par les testicules. Il est connu que le cancer de la prostate est sensible et répond aux traitements qui suppriment la source d'androgènes. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas d'augmentation de la LH entraînant un pic de testostérone/stimulation tumorale et potentiellement symptomatique poussée après le début du traitement.
Une dose unique de 240 mg de degarelix, suivie d'une dose d'entretien mensuelle de 80 mg, provoque une diminution rapide des concentrations de LH et de FSH et, par conséquent, de la testostérone. Les concentrations sériques de dihydrotestostérone (DHT) diminuent de la même manière que celles de testostérone. Degarelix est efficace pour atteindre et maintenir la suppression de la testostérone bien en deçà des niveaux de castration médicale de 0,5 ng/mL. La dose d'entretien mensuelle de 80 mg permet de maintenir la suppression de la testostérone chez 97 % des patients pendant au moins un an. Aucun micro pic de testostérone n'a été observé après les injections après la première pendant le traitement par degarelix. Les taux médians de testostérone après un an de traitement étaient de 0,087 ng/mL (intervalle interquartile 0,06-0,15) N = 167.
Résultats de l'étude confirmatoire de phase III
L'efficacité et l'innocuité du dégarélix ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, randomisée, avec contrôle actif, en groupes parallèles.L'étude a évalué l'efficacité et l'innocuité de deux schémas posologiques mensuels de dégarélix avec une dose initiale de 240 mg (40 mg/ml) par une dose sous-cutanée mensuelle de 160 mg (40 mg/ml) ou 80 mg (20 mg/ml), comparée à une administration intramusculaire mensuelle de 7,5 mg de leuproréline chez les patients atteints d'un cancer de la prostate nécessitant un traitement de privation androgénique. Un total de 620 patients ont été randomisés dans les trois groupes de traitement, dont 504 (81 %) patients ont terminé l'étude. Dans le groupe dégarélix 240/80 mg, 41 (20 %) patients ont arrêté l'étude, versus 32 (16 %) patients dans le groupe leuproréline.
Sur les 610 patients traités:
• 31 % avaient un cancer de la prostate localisé
• 29 % avaient un cancer de la prostate localement avancé
• 20 % avaient un cancer de la prostate métastatique
• 7 % avaient un statut métastatique inconnu
• 13 % avaient déjà été traités par chirurgie ou radiothérapie ou avaient une augmentation de l'APS
Les données démographiques de base sont similaires pour tous les groupes. L'âge moyen était de 74 ans (intervalle de 47 à 98 ans).L'objectif principal était de démontrer l'efficacité du degarelix pour obtenir et maintenir une suppression de testostérone inférieure à 0,5 ng/ml au cours des 12 mois de traitement : la dose d'entretien efficace la plus faible de 80 mg. degarelix a été choisi.
Atteinte de taux sériques de testostérone (T) ≤0,5 ng/ml
FIRMAGON est efficace pour obtenir une suppression rapide de la testostérone, voir le tableau 2.
Tableau 2 : Pourcentage de patients ayant atteint un T≤0,5 ng/mL après le début du traitement.
Éviter les augmentations soudaines de testostérone
Une augmentation soudaine est définie comme un dépassement du niveau de testostérone de base de ≥15% au cours des deux premières semaines.
Une augmentation soudaine de la testostérone n'a été observée chez aucun des patients traités par degarelix; il y avait une diminution moyenne de la testostérone de 94% au jour 3. La plupart des patients traités par leuproréline ont présenté des élévations de la testostérone, avec une augmentation moyenne des niveaux de testostérone de 65% au jour 3. Ces différences étaient statistiquement significatives (p
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de suppression de la testostérone après un an de traitement par dégarélix ou leuproréline.Le bénéfice clinique du dégarélix par rapport à la leuproréline associée aux antiandrogènes en début de traitement n'a pas été démontré.
Restauration des niveaux de testostérone
Dans une étude portant sur des patients présentant une élévation du PSA après un traitement localisé (principalement prostatectomie radicale et radiothérapie), FIRMAGON a été administré pendant une période de sept mois suivie d'une période de surveillance de sept mois. Le délai médian de récupération des taux de testostérone (> 0,5 ng/mL, au-delà des taux de castration) après arrêt du traitement était de 112 jours (calculé à partir du début de la période de surveillance, soit 28 jours après la dernière injection. ). Le temps médian pour atteindre des taux de testostérone > 1,5 ng/mL (au-dessus de la limite inférieure de la plage normale) était de 168 jours.
Efficacité à long terme
Le succès thérapeutique a été défini dans l'étude comme l'atteinte des niveaux de castration médicale au jour 28 et le maintien des concentrations de testostérone ne dépassant pas 0,5 ng/ml sur l'un des 364 jours de traitement.
Tableau 3 : Probabilité cumulée de testostérone ≤ 0,5 ng/mL du jour 28 au jour 364.
* Estimations Kaplan Meier pour les groupes
Atteinte de la réduction de l'antigène prostatique spécifique (PSA)
La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement au cours de l'étude clinique, mais il y avait une réponse tumorale positive indirecte démontrable comme une réduction médiane de 95 % du PSA avec degarelix après 12 mois.
Les valeurs médianes du PSA dans l'étude de base étaient :
• 19,8 ng/mL (intervalle interquartile : P25 9,4 ng/mL, P75 46,4 ng/mL) dans le groupe dégarélix 240/80 mg
• 17,4 ng/mL (intervalle interquartile : P25 8,4 ng/mL, P75 56,5 ng/mL) dans le groupe leuproréline 7,5 mg.
Les différences sont statistiquement significatives (p
Les taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) ont été réduits de 64 % après deux semaines d'administration de dégarélix, de 85 % après un mois et de 95 % après trois mois, restant supprimés (environ 97 %) pendant une période de traitement d'un an.
Du jour 56 au jour 364, il n'y avait pas de différences significatives dans les taux de changement par rapport à la ligne de base entre le degarelix et le comparateur.
Effets sur le volume de la prostate
Trois mois de traitement par dégarélix (schéma posologique de 240/80 mg) ont entraîné une réduction de 37 % du volume de la prostate mesuré par échographie transrectale chez les patients nécessitant un traitement hormonal avant la radiothérapie et chez les patients candidats à une castration médicale. La réduction du volume de la prostate était similaire à celle obtenue avec la goséréline plus une protection anti-androgène.
Effets sur les intervalles QT / QTc
Des électrocardiogrammes de contrôle ont été réalisés périodiquement dans l'étude confirmatoire comparant FIRMAGON à la leuproréline.Avec les deux thérapies, un intervalle QT/QTc supérieur à 450 msec a été observé chez environ 20 % des patients. De la ligne de base à la fin de l'étude, les changements médians mesurés avec FIRMAGON étaient de 12,0 ms et avec la leuproréline de 16,7 ms.
Anticorps anti-dégarélix
Le développement d'anticorps anti-dégarélix a été observé chez 10 % des patients après un an de traitement par FIRMAGON et chez 29 % des patients après un traitement par FIRMAGON jusqu'à 5,5 ans. Il n'y a aucune indication que la formation de ces anticorps affecte l'efficacité et la sécurité de FIRMAGON jusqu'à 5,5 ans de traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a libéré FIRMAGON de son obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée de 240 mg de dégarélix à une concentration de 40 mg/ml à des patients atteints d'un cancer de la prostate dans l'étude pivot CS21, l'ASC0-28 jours était de 635 (602-668) jour * ng/ml, la Cmax était de 66,0 (61,0- 71,0) ng/mL et a été atteint au Tmax 40 (37-42) heures.Les valeurs moyennes étaient d'environ 11-12 ng/mL après la dose initiale et de 11-16 ng/mL après la dose d'entretien de 80 mg à des concentrations de 20 mg/ml Après Cmax la concentration plasmatique de dégarélix diminue de manière biphasique avec une demi-vie finale moyenne (t½) d'environ 29 jours avec la dose d'entretien. La longue demi-vie pour l'administration sous-cutanée résulte d'une libération très lente. de dégarélix du dépôt qui se forme au site d'injection. Le comportement pharmacocinétique du médicament est influencé par sa concentration dans la solution injectable. Par conséquent, la Cmax et la biodisponibilité ont tendance à diminuer avec l'augmentation de la concentration de la dose tandis que la demi-vie a tendance à augmenter. Par conséquent, aucun dosage autre que ceux recommandés ne doit être utilisé.
Distribution
Le volume de distribution chez les hommes âgés en bonne santé est d'environ 1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est estimée à environ 90 %.
Biotransformation
Le dégarélix subit une dégradation peptidique courante lors de son passage dans le système hépato-biliaire et est principalement excrété sous forme de fragments peptidiques dans les fèces. Aucun métabolite significatif n'a été détecté dans les échantillons de plasma après administration sous-cutanée. Éducation in vitro ont démontré que le dégarélix n'est pas un substrat du système CYP450 humain.
Élimination
Chez les hommes en bonne santé, environ 20 à 30 % d'une dose intraveineuse unique sont excrétés dans l'urine, ce qui suggère que 70 à 80 % sont excrétés via le système hépato-biliaire. La clairance du dégarélix administré en dose intraveineuse unique (0,864-49,4 mcg/kg) chez les hommes âgés en bonne santé était de 35-50 ml/h/kg.
Populations particulières :
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Environ 20 à 30 % seulement de la dose administrée de dégarélix sont excrétés sous forme inchangée par les reins. Une analyse pharmacocinétique de population de l'étude de confirmation de phase III a démontré que la clairance du dégarélix chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée est réduite d'environ 23 % ; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez ces patients. Les données sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont rares. la prudence est donc recommandée chez ces patients.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Degarelix a été évalué dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun signe de surexposition n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère n'ont pas été étudiés, c'est pourquoi la prudence est recommandée dans ce groupe.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études sur la reproduction animale ont montré que le degarelix provoque l'infertilité chez les animaux mâles. Cela est dû à l'effet pharmacologique qui est réversible.
Dans les études de toxicité pour la reproduction chez les femelles, le dégarélix a donné les résultats attendus en raison de ses caractéristiques pharmacologiques. Il provoque un allongement dose-dépendant de la durée de l'accouplement et de la gestation, un petit nombre de corps jaunes, et une augmentation des pertes pré- et post-implantation, des avortements, des décès embryonnaires/fœtaux précoces, des naissances prématurées et de la durée de l'accouchement.
Les études de sécurité pharmacologique préclinique, les études de toxicité répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène n'ont pas montré de risques particuliers pour l'espèce humaine. En particulier, les deux études in vitro cette in vivo n'a montré aucun allongement de l'intervalle QT.
Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée dans les études aiguës, subaiguës ou chroniques chez le rat et le singe après l'administration sous-cutanée de dégarélix. Une irritation locale liée au médicament a été observée lorsque le dégarélix a été administré par voie sous-cutanée à des doses élevées à des animaux.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Poussière
Mannitol (E421)
Solvant
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
En l'absence d'études de compatibilité, ne mélangez pas ce produit avec d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité
3 années.
Après reconstitution
La stabilité physico-chimique a été démontrée lors d'une utilisation pendant 2 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination bactérienne, le produit doit être utilisé immédiatement. les temps et conditions d'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
06.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières.
Pour les conditions de conservation du produit reconstitué, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en verre (type I) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule en aluminium contenant 120 mg de poudre pour solution injectable
Seringues en verre préremplies (type I) avec piston en élastomère, capuchon et trait de marquage de 3 ml contenant 3 ml de solvant
Plongeurs
Adaptateurs pour flacons
Aiguilles d'injection (25G 0.5 x 25mm)
Emballage
Pack de 2 plateaux contenant : 2 flacons de poudre, 2 seringues préremplies de solvant, 2 pistons, 2 adaptateurs flacons et 2 aiguilles.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Suivez attentivement les instructions de reconstitution.
L'administration de concentrations différentes n'est pas recommandée car la formation de dépôts de gel est affectée par la concentration. La solution reconstituée doit être un liquide clair, exempt de particules non dissoutes.
REMARQUE:
• NE PAS AGITER LES FLACONS
La boîte contient deux flacons de poudre et deux seringues préremplies de solvant qui doivent être préparées pour une injection sous-cutanée. Par conséquent, la procédure ci-dessous doit être répétée une deuxième fois.
1. Retirez le couvercle de l'emballage de l'adaptateur pour flacon. Fixez les adaptateurs au flacon de poudre en appuyant vers le bas jusqu'à ce que l'embout passe à travers le bouchon en caoutchouc et que l'adaptateur s'enclenche.
2. Préparez la seringue préremplie en insérant le piston
3. Retirez le capuchon de la seringue préremplie. Fixez la seringue au flacon de poudre en le vissant sur l'adaptateur Transférez tout le solvant dans le flacon de poudre.
4. En gardant la seringue insérée dans l'adaptateur, agitez doucement jusqu'à ce que le liquide soit clair et exempt de particules ou de poudre non dissoutes. Si la poudre adhère au flacon au-dessus de la surface du liquide, le flacon peut être légèrement incliné. Évitez de secouer pour éviter moussant.
La formation d'un anneau de petites bulles d'air à la surface du liquide est acceptable.La procédure de reconstitution prend généralement quelques minutes mais, dans certains cas, peut prendre jusqu'à 15 minutes.
5. Retournez le flacon et tirez jusqu'à la ligne de repère de la seringue d'injection.
Assurez-vous toujours d'aspirer le volume exact et d'ajuster les bulles d'air.
6. Détachez la seringue de l'adaptateur et insérez l'aiguille pour injection sous-cutanée profonde dans la seringue.
7. Faire une injection sous-cutanée profonde. Pour ce faire : saisissez la peau de l'abdomen, soulevez le tissu sous-cutané et insérez l'aiguille profondément à un angle d'au moins 45 degrés.
Injectez lentement 3 ml de FIRMAGON 120 mg immédiatement après reconstitution.
8. Les injections ne doivent pas être effectuées dans des zones où le patient peut être soumis à une pression, par exemple dans la zone de la ceinture, où se trouvent des bandes ou près des côtes.
Ne pas injecter directement dans une veine. Tirez doucement sur le piston de la seringue pour vérifier si du sang a été aspiré. S'il y a du sang dans la seringue, le médicament ne doit plus être utilisé, arrêter la procédure et jeter la seringue et l'aiguille (reconstituer une nouvelle dose pour le patient).
9. Répétez la procédure de reconstitution pour la deuxième dose. Choisissez un autre site d'injection et injectez 3 ml.
Aucune disposition particulière n'est requise pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Ferring Pharmaceuticals A/S
Kay Fiskers Plas 11
DK-2300 Copenhague S
Danemark
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/08/504/002
039232020
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17/02/2009
Date du dernier renouvellement : 19/09/2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE novembre 2014
