Ingrédients actifs : Abiratérone (acétate d'abiratérone)
ZYTIGA 250 mg comprimés
Pourquoi Zytiga est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
ZYTIGA contient un médicament appelé acétate d'abiratérone. Il est utilisé pour traiter le cancer de la prostate chez les hommes adultes qui s'est propagé à d'autres parties du corps. ZYTIGA empêche le corps de produire de la testostérone, ce qui peut ralentir la croissance du cancer de la prostate.
Lorsque vous prenez ce médicament, votre médecin vous prescrira également un autre médicament appelé prednisone ou prednisolone. Ce médicament est utilisé pour réduire la possibilité d'avoir une pression artérielle élevée, une trop grande quantité d'eau dans le corps (rétention d'eau) ou de faibles taux sanguins d'un produit chimique appelé potassium.
Contre-indications Quand Zytiga ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais ZYTIGA
- si vous êtes allergique à l'acétate d'abiratérone ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous êtes une femme, surtout si vous êtes enceinte. L'utilisation de ZYTIGA est indiquée pour les hommes uniquement.
- si vous avez de graves dommages au foie.
Ne prenez pas ce médicament si l'un de ces cas vous concerne. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zytiga
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament :
- si vous avez des problèmes de foie
- si on vous a dit que vous avez une pression artérielle élevée ou une insuffisance cardiaque ou un faible taux de potassium dans votre sang (un faible taux de potassium peut augmenter le risque de problèmes de rythme cardiaque)
- si vous avez déjà eu d'autres problèmes cardiaques ou vasculaires
- si vous avez un rythme cardiaque irrégulier ou rapide
- si vous êtes essoufflé
- si vous avez pris du poids rapidement
- si vous avez un gonflement des pieds, des chevilles ou des jambes
- si vous avez déjà pris un médicament appelé kétoconazole pour le cancer de la prostate
- sur la nécessité de prendre ce médicament avec de la prednisone ou de la prednisolone
- sur les effets possibles sur les os
- si vous avez une glycémie élevée.
Informez votre médecin si on vous a dit que vous avez des problèmes cardiaques ou vasculaires, y compris des problèmes de rythme cardiaque (arythmie) ou si vous êtes traité avec des médicaments pour ces conditions.
Informez votre médecin si vous avez la peau ou les yeux jaunes, des urines foncées ou des nausées ou des vomissements sévères, car ceux-ci pourraient être des signes ou des symptômes de problèmes hépatiques. Rarement, un problème de fonction hépatique (appelé insuffisance hépatique aiguë) peut survenir, ce qui peut entraîner la mort.
Une diminution des globules rouges, une diminution de la libido (libido), une faiblesse musculaire et/ou des douleurs musculaires peuvent survenir.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des points ci-dessus s'applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Surveillance sanguine
ZYTIGA peut affecter le foie et peut ne pas présenter de symptômes. Lorsque vous prenez ce médicament, votre médecin effectuera périodiquement des analyses de sang pour vérifier les effets de ZYTIGA sur le foie.
Enfants et adolescents
Le médicament n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Si ZYTIGA est accidentellement ingéré par un enfant ou un adolescent, rendez-vous immédiatement à l'hôpital et prenez la notice avec vous pour la montrer au médecin des urgences.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Zytiga
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est important car ZYTIGA peut augmenter les effets de certains médicaments, y compris les médicaments pour le cœur, les tranquillisants, les médicaments à base de plantes (par exemple le millepertuis) et d'autres. Votre médecin peut décider de modifier la dose de ces médicaments. De plus, certains médicaments peuvent augmenter ou diminuer les effets de ZYTIGA, qui peuvent entraîner des effets secondaires, ou ZYTIGA peut ne pas fonctionner aussi bien qu'il le devrait.
Autres médicaments pris en association avec ZYTIGA
Le traitement de privation androgénique peut augmenter le risque de problèmes de rythme cardiaque.
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments :
- utilisé pour traiter les problèmes de rythme cardiaque (par exemple quinidine, procaïnamide, amiodarone et sotalol);
- connu pour augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque [par exemple, méthadone (utilisée pour soulager la douleur et traiter la toxicomanie), moxifloxacine (un antibiotique), antipsychotiques (utilisés pour les maladies mentales graves)].
ZYTIGA avec de la nourriture
- Ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubrique "Prise de ce médicament").
- La prise de ZYTIGA avec de la nourriture peut provoquer des effets secondaires.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
L'utilisation de ZYTIGA n'est pas indiquée chez la femme.
- Ce médicament peut nuire au fœtus lorsqu'il est pris par des femmes enceintes.
- Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être doivent porter des gants si elles doivent toucher ou manipuler ZYTIGA.
- Si vous avez des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, vous devez utiliser un préservatif et une autre "mesure contraceptive efficace. Si vous avez des relations sexuelles avec une femme enceinte, utilisez un préservatif pour protéger le fœtus".
Conduire et utiliser des machines
Il est peu probable que ce médicament affecte votre capacité à conduire et à utiliser des outils ou des machines.
ZYTIGA contient du lactose et du sodium
- ZYTIGA contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
- Ce médicament contient environ 27 mg de sodium dans une dose quotidienne de quatre comprimés. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Zytiga : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien prendre
La dose recommandée est de 1 000 mg (quatre comprimés) une fois par jour.
Prendre ce médicament
- Prenez ce médicament par voie orale.
- Ne prenez pas ZYTIGA avec de la nourriture.
- Prenez ZYTIGA au moins deux heures après un repas et ne mangez rien pendant au moins une « heure après avoir pris ZYTIGA (voir rubrique 2 « ZYTIGA avec de la nourriture »).
- Avalez les comprimés entiers avec un peu d'eau.
- Ne cassez pas les comprimés.
- ZYTIGA est pris avec un médicament appelé prednisone ou prednisolone. Prenez de la prednisone ou de la prednisolone en suivant exactement les instructions de votre médecin.
- Vous devez prendre de la prednisone ou de la prednisolone tous les jours pendant que vous prenez ZYTIGA.
- La quantité de prednisone ou de prednisolone peut devoir être modifiée en cas d'urgence. Votre médecin vous indiquera si vous devez modifier la quantité de prednisone ou de prednisolone que vous prenez. N'arrêtez pas de prendre de la prednisone ou de la prednisolone, à moins que votre médecin ne vous le dise.
Votre médecin peut également vous prescrire d'autres médicaments pendant que vous prenez ZYTIGA et de la prednisone ou de la prednisolone.
Si vous oubliez de prendre ZYTIGA
- Si vous oubliez de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone, prenez votre dose habituelle le lendemain.
- Si vous oubliez de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone pendant plus d'une journée, parlez-en à votre médecin sans attendre trop longtemps.
Si vous arrêtez de prendre ZYTIGA
N'arrêtez pas de prendre ZYTIGA ou la prednisone ou la prednisolone, à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Zytiga
Si vous avez pris plus de ZYTIGA que vous n'auriez dû, parlez-en à votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Zytiga
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables mentionnés dans cette notice, arrêtez de prendre ZYTIGA et contactez immédiatement un médecin :
- faiblesse musculaire, spasmes musculaires ou sensation de battements de cœur battants (palpitations). Ceux-ci peuvent être des signes d'un faible taux de potassium dans le sang.
Les autres effets secondaires incluent :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 patient sur 10)
Liquide dans les jambes ou les pieds, faible taux de potassium dans le sang, hypertension artérielle, infection des voies urinaires, diarrhée.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
Taux élevés de graisses dans le sang, augmentation des tests de la fonction hépatique, douleur thoracique, troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, rythme cardiaque rapide, infection grave appelée septicémie, fractures osseuses, indigestion, sang dans les urines, éruption cutanée.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
Problèmes avec vos glandes surrénales (liés à des problèmes de sel et d'eau), faiblesse musculaire et/ou douleurs musculaires.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000)
Irritation pulmonaire (également appelée alvéolite allergique). Problèmes de fonction hépatique (également appelés insuffisance hépatique aiguë).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Crise cardiaque, modifications de l'ECG - électrocardiogramme (allongement de l'intervalle QT).
Une perte osseuse peut survenir chez les hommes traités pour un cancer de la prostate. ZYTIGA en association avec la prednisone ou la prednisolone peut augmenter la perte osseuse.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon.La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- A conserver en dessous de 30°C.
- Ne jetez aucun médicament dans l'eau ou dans les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient ZYTIGA
- L'ingrédient actif est l'acétate d'abiratérone. Chaque comprimé contient 250 mg d'acétate d'abiratérone.
- Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique, le lactose monohydraté ; stéarate de magnésium, povidone (K29/K32), silice colloïdale anhydre et laurylsulfate de sodium (voir rubrique 2 « ZYTIGA contient du lactose et du sodium »).
Description de l'apparence de ZYTIGA et contenu de l'emballage
- Les comprimés ZYTIGA sont de forme ovale, de couleur blanche à blanc cassé, gravés « AA250 » sur une face.
- Les comprimés sont fournis dans un flacon en plastique avec une fermeture en plastique à l'épreuve des enfants. Chaque flacon contient 120 comprimés. Chaque boîte contient une bouteille.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
ZYTIGA 250 MG COMPRIMÉS
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé contient 250 mg d'acétate d'abiratérone.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient 189 mg de lactose et 6,8 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Tablette
Comprimés blancs à blanc cassé, de forme ovale (15,9 mm de long x 9,5 mm de large), gravés AA250 sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
ZYTIGA est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone pour :
• le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez l'homme adulte asymptomatique ou légèrement symptomatique après échec d'un traitement de privation androgénique et pour qui la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique 5.1).
• le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Ce médicament doit être prescrit par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
Dosage
La dose recommandée est de 1 000 mg (quatre comprimés de 250 mg) à prendre à jeun en une seule dose quotidienne (voir « Mode d'administration » ci-dessous). La prise des comprimés avec de la nourriture entraîne une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone (voir rubriques 4.5 et 5.2).
ZYTIGA doit être pris avec une faible dose de prednisone ou de prednisolone. La dose recommandée de prednisone ou de prednisolone est de 10 mg par jour.
Castration médicale avec un analogue du facteur de libération des gonadotrophines (hormone de libération de l'hormone lutéinisante, LHRH) doit être poursuivi pendant le traitement chez les patients non castrés chirurgicalement.
Avant de commencer le traitement, les taux sériques de transaminases doivent être mesurés toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et tous les mois par la suite. Surveiller mensuellement la pression artérielle, la kaliémie et la rétention hydrique (voir rubrique 4.4). Cependant, les patients présentant un risque significatif d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois de traitement et mensuellement par la suite (voir rubrique 4.4).
Envisager de maintenir des taux de potassium ≥ 4,0 mM chez les patients présentant une hypokaliémie préexistante ou chez ceux qui développent une hypokaliémie pendant le traitement par ZYTIGA.
Pour les patients qui développent des toxicités de grade ≥ 3, notamment une hypertension, une hypokaliémie, un œdème et d'autres toxicités non minéralocorticoïdes, le traitement doit être interrompu et un traitement approprié instauré. Le traitement par ZYTIGA ne doit pas être repris tant que les symptômes de toxicité n'ont pas été ramenés au grade 1 ou au niveau de référence.
En cas d'oubli d'une dose quotidienne de ZYTIGA, de prednisone ou de prednisolone, le traitement doit être repris le lendemain, avec la dose quotidienne habituelle.
Hépatotoxicité
Chez les patients qui développent une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.4). La reprise du traitement, une fois que les valeurs des tests de fonction hépatique du patient sont revenues aux valeurs initiales, peut être effectuée avec une dose réduite de 500 mg (deux comprimés) une fois par jour. Chez les patients subissant un retraitement, les taux sériques de transaminases doivent être surveillés au moins toutes les deux semaines pendant trois mois et, par la suite, tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît avec la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté.
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère à tout moment pendant le traitement (ALAT ou ASAT 20 fois la LSN), le traitement doit être interrompu et les patients ne doivent pas être retraités.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante, classe A de Child-Pugh, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
L'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) entraîne une augmentation d'environ quatre fois de l'exposition systémique à l'abiratérone après des doses orales uniques d'acétate d'abiratérone 1 000 mg (voir rubrique 5.2).Il n'y a pas de données cliniques et de sécurité. d'acétate d'abiratérone lorsqu'il est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Plugh Classe B ou C). Aucun ajustement posologique n'est à prévoir. L'utilisation de ZYTIGA doit être envisagée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée chez qui le bénéfice doit clairement l'emporter sur le risque possible (voir rubriques 4.2 et 5.2).ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4). et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Cependant, il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'un cancer de la prostate et d'une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique de ZYTIGA dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
ZYTIGA est destiné à un usage oral.
Les comprimés doivent être pris au moins deux heures après un repas et aucun aliment ne peut être consommé pendant au moins une heure après la prise des comprimés.Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.
04.3 Contre-indications -
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Femmes enceintes ou en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
• Insuffisance hépatique sévère [échelle Child-Plugh classe C (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)].
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Hypertension, hypokaliémie, rétention d'eau et insuffisance cardiaque causées par un excès de minéralocorticoïdes
ZYTIGA peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir rubrique 4.8), en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes induite par l'inhibition du CYP17 (voir rubrique 5.1). La co-administration d'un corticostéroïde inhibe l'activité de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), entraînant une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. La prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant des affections cliniques sous-jacentes pouvant être compromises par une augmentation de la pression artérielle. , d'hypokaliémie (par exemple, ceux traités avec des glycosides cardiaques), ou de rétention hydrique (par exemple, ceux avec une insuffisance cardiaque), avec une angine de poitrine sévère ou instable, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire, et ceux avec une insuffisance rénale stricte.
ZYTIGA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les essais cliniques de phase 3 ont exclu les patients présentant une hypertension non contrôlée, une maladie cardiaque cliniquement significative mise en évidence par un infarctus du myocarde, ou des événements athérothrombotiques au cours des 6 derniers mois, un angor sévère ou instable, ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV du Association de cardiologie de New York (NYHA) (étude 301) ou insuffisance cardiaque de classe II - IV (étude 302) ou mesure de la fraction d'éjection cardiaque, fibrillation auriculaire ou autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical. Sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Avant de traiter des patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (par exemple, antécédents d'insuffisance cardiaque, hypertension non contrôlée ou événements cardiaques tels qu'une cardiopathie ischémique), envisager d'obtenir une évaluation de la fonction cardiaque (par exemple, échocardiographie). insuffisance cardiaque et optimisation de la fonction cardiaque. L'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention hydrique doivent être corrigées et contrôlées. Pendant le traitement, la pression artérielle, la kaliémie et la rétention hydrique (prise de poids, œdème périphérique) et tout autre signe et symptôme d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés chaque 2 semaines pendant 3 mois puis mensuellement et corrigé des anomalies. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie en association avec un traitement par ZYTIGA.Évaluer la fonction cardiaque selon les indications cliniques, mettre en place une prise en charge appropriée et envisager l'arrêt de ce traitement en cas de diminution significative de la fonction cardiaque (voir rubrique 4.2).
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Des élévations marquées des enzymes hépatiques, entraînant une interruption du traitement ou une modification de la dose, ont été observées dans les essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.8).Les taux de transaminases sériques doivent être mesurés toutes les deux semaines avant le début du traitement pendant les trois premiers mois de traitement et tous les mois. Si des signes cliniques et des symptômes suggérant une hépatotoxicité se développent, les transaminases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si, à tout moment, l'ALAT ou l'ASAT augmente de 5 fois la LSN, le traitement doit être arrêté immédiatement et la fonction hépatique doit être étroitement surveillée. . Le traitement ne peut être repris à une dose réduite qu'une fois que les valeurs des tests de fonction hépatique du patient sont revenues aux valeurs initiales (voir rubrique 4.2).
Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de 20 fois la LSN) à tout moment au cours du traitement, le traitement doit être interrompu et ces patients ne doivent pas être retraités.
Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique ont été exclus des études cliniques ; par conséquent, il n'y a pas de données pour soutenir l'utilisation de ZYTIGA dans cette population.
Il n'y a pas de données sur la sécurité clinique et l'efficacité de doses multiples d'acétate d'abiratérone lorsqu'elles sont administrées à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Plugh Classe B ou C). L'utilisation de ZYTIGA doit être évaluée avec prudence chez les patients. insuffisance hépatique modérée chez qui le bénéfice doit clairement l'emporter sur le risque éventuel (voir rubriques 4.2 et 5.2). ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë et d'hépatite fulminante ont été rapportés après commercialisation, certains d'issue fatale (voir rubrique 4.8).
Arrêt de la corticothérapie et traitement des situations de stress
La prudence et la surveillance de l'insuffisance corticosurrénale sont recommandées si les patients arrêtent le traitement par prednisone ou prednisolone. Si ZYTIGA continue après l'arrêt des corticoïdes, les patients doivent être surveillés pour des symptômes d'excès de minéralocorticoïdes (voir les informations ci-dessus).
Chez les patients sous prednisone ou prednisolone soumis à un stress inhabituel, une augmentation de la dose de corticoïdes peut être conseillée avant, pendant et après la situation de stress.
Densité osseuse
Une diminution de la densité osseuse peut survenir chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration). L'utilisation de ZYTIGA en association avec un glucocorticoïde peut renforcer cet effet.
Utilisation antérieure de kétoconazole
Les patients atteints d'un cancer de la prostate préalablement traités par le kétoconazole peuvent obtenir des taux de réponse inférieurs.
Hyperglycémie
L'utilisation de glucocorticoïdes peut augmenter l'hyperglycémie, c'est pourquoi la glycémie doit être mesurée fréquemment chez les patients diabétiques.
Utilisation en chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité de ZYTIGA utilisé en association avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies (voir rubrique 5.1).
Intolérance aux excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. De plus, ce médicament contient plus de 1 mmol (ou 27,2 mg) de sodium dans une dose de quatre comprimés. Cela doit être pris en compte pour les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Riques potentiels
Une anémie et un dysfonctionnement sexuel peuvent survenir chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, y compris ceux traités par ZYTIGA.
Effets sur les muscles squelettiques
Des cas de myopathie ont été rapportés chez des patients traités par ZYTIGA. Certains patients ont présenté une rhabdomyolyse avec insuffisance rénale. La plupart des cas se sont développés au cours du premier mois de traitement et se sont résolus après l'arrêt de ZYTIGA. La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments connus pour être associés à une myopathie/rhabdomyolyse.
Interactions avec d'autres médicaments
Les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités pendant le traitement, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique, en raison du risque de réduction de l'exposition à l'abiratérone (voir rubrique 4.5).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Effet de la nourriture sur l'acétate d'abiratérone
L'administration avec de la nourriture augmente significativement l'absorption de l'acétate d'abiratérone.L'efficacité et la sécurité lors de l'administration avec de la nourriture n'ont pas encore été établies, par conséquent ce médicament ne doit pas être pris avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interactions avec d'autres médicaments
Potentiel pour d'autres médicaments d'affecter l'exposition à l'abiratérone
Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique chez des sujets sains prétraités par un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine 600 mg par jour pendant 6 jours, suivi d'une dose unique d'acétate d'abiratérone 1 000 mg, l'ASC plasmatique moyenne de l'abiratérone a été diminuée de 55, %.
Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, millepertuis [Hypericum perforatum]) sont à éviter pendant le traitement, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique.
Dans une autre étude d'interaction pharmacocinétique clinique chez des sujets sains, la co-administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
Potentiel d'influencer l'exposition d'autres médicaments
L'abiratérone est un inhibiteur des enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP2C8.
Dans une étude visant à déterminer les effets de l'acétate d'abiratérone (plus la prednisone) avec une dose unique de dextrométhorphane, substrat du CYP2D6, l'exposition systémique (ASC) du dextrométhorphane a été augmentée d'environ 2,9 fois. a augmenté d'environ 33 %.
La prudence est recommandée lors de l'administration de médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6, en particulier les médicaments à faible index thérapeutique. Une réduction de dose des médicaments à faible index thérapeutique métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 comprennent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, le flécanide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol (ces trois derniers médicaments nécessitent une activité du CYP2D6 pour la formation de leurs métabolites analgésiques actifs).
Dans une étude clinique d'interaction médicamenteuse du CYP2C8 chez des sujets sains, l'ASC de la pioglitazone a été augmentée de 46 % et l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, a diminué de 10 % lorsque la pioglitazone a été administrée. Bien que ces résultats indiquent que des augmentations cliniquement significatives de l'exposition ne sont pas attendues lorsque ZYTIGA est associé à des médicaments principalement éliminés par le CYP2C8, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité lié au CYP2C8. substrats à index thérapeutique étroit en cas d'utilisation concomitante.
In vitro, il a été démontré que les principaux métabolites sulfate d'abiratérone et N-oxyde d'abiratérone sulfate inhibent le transporteur deabsorption OATP1B1 hépatique et, par conséquent, cela peut augmenter les concentrations de médicaments éliminés par l'OATP1B1. Aucune donnée clinique n'est disponible pour confirmer l'interaction avec le transporteur.
Utilisation avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
Étant donné que le traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'être prudent lors de l'administration de ZYTIGA avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc.
Utiliser avec la spironolactone
La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter les taux d'antigène prostatique spécifique (PSA). L'utilisation avec ZYTIGA n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
04.6 Grossesse et allaitement -
Femmes en âge de procréer
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de ZYTIGA chez les femmes enceintes et l'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer.
Contraception chez les hommes et les femmes
On ne sait pas si l'abiratérone ou ses métabolites sont excrétés dans le sperme. Si la patiente a des rapports sexuels avec une femme pendant la grossesse, il est recommandé d'utiliser un préservatif. Si la patiente a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser un préservatif en association avec une autre méthode contraceptive efficace. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Grossesse
ZYTIGA n'est pas indiqué chez les femmes et est contre-indiqué pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3 et 5.3).
L'heure du repas
L'utilisation de ZYTIGA est contre-indiquée chez les femmes.
La fertilité
L'abiratérone affecte la fertilité chez les rats mâles et femelles, mais ces effets sont totalement réversibles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
ZYTIGA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont un œdème périphérique, une hypokaliémie, une hypertension et des infections des voies urinaires.
D'autres effets indésirables importants comprennent les maladies cardiaques, l'hépatotoxicité, les fractures et l'alvéolite allergique.
ZYTIGA peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique en tant que conséquence pharmacodynamique du mécanisme d'action.Dans les études cliniques, les effets indésirables attendus des minéralocorticoïdes ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par l'acétate d'abiratérone que chez les patients traités par placebo : hypokaliémie, respectivement.21 % vs 11 %, hypertension 16 % vs 11 % et rétention d'eau (œdème périphérique) 26 % vs 20 %. Chez les patients traités par l'acétate d'abiratérone, une hypokaliémie de grade 3 et 4 et une hypertension de grade 3 et 4 (Critères de terminologie commune pour les événements indésirables, CTCAE, version 3.0) ont été observées chez 4 % et 2 % des patients, respectivement. Les réactions des minéralocorticoïdes ont été gérées pharmacologiquement avec des résultats positifs. L'utilisation concomitante de corticoïdes réduit l'incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les études menées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique avancé, recevant un analogue de la LHRH, ou ayant subi une orchidectomie antérieure, ont impliqué l'administration d'une dose de ZYTIGA de 1 000 mg par jour, en association avec une faible dose de prednisone ou de prednisolone (10 mg par jour). journée).
Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation sont répertoriés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont rapportés par ordre décroissant de sévérité.Tableau 1 : Effets indésirables identifiés dans les études cliniques et post-commercialisation
* L'insuffisance cardiaque comprend également l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d'éjection.
** Les fractures incluent toutes les fractures à l'exception des fractures pathologiques
a Rapports spontanés de l'expérience post-marketing
Chez les patients traités par l'acétate d'abiratérone, les effets indésirables de grade 3 suivants (CTCAE version 3.0) sont survenus : hypokaliémie 3 % ; infection des voies urinaires, augmentation de l'alanine aminotransférase, hypertension, augmentation de l'aspartate aminotransférase, fractures 2 % ; œdème périphérique, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire 1% chacun. Une hypertriglycéridémie de grade 3 et une angine de poitrine (CTCAE version 3.0) sont survenues chez
Description des effets indésirables sélectionnés
Réactions cardiovasculaires
Les deux essais cliniques de phase 3 ont exclu les patients présentant une hypertension non contrôlée, une maladie cardiaque cliniquement significative, mise en évidence par un infarctus du myocarde, ou des événements athérothrombotiques au cours des 6 derniers mois, un angor sévère ou instable, ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV (étude 301) o insuffisance cardiaque classe II - IV (étude 302) o mesure de l'apoplexie de la fraction d'éjection cardiaque et de la mort subite d'origine cardiaque Dans les études cliniques de phase 3, les incidences d'effets indésirables de type vasculaire chez les patients prenant de l'acétate d'abiratérone versus les patients prenant le placebo étaient : hypertension 14,5% contre 10,5%, fibrillation auriculaire 3,4% contre 3,4%, tachycardie 2,8% contre 1,7%, angine de poitrine 1,9% contre 0,9%, insuffisance cardiaque 1,9% contre 0,6 % et arythmie 1,1 % contre 0,4%.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité avec élévation de l'ALAT, de l'ASAT et de la bilirubine totale a été rapportée chez des patients traités par l'acétate d'abiratérone.Dans toutes les études cliniques, des élévations des tests de la fonction hépatique (élévations de l'ALAT ou de l'ASAT > 5 x LSN [limite supérieure de la normale] ou de la bilirubine > 1,5 x LSN) ont été rapportées chez environ 4 % des patients ayant reçu de l'acétate d'abiratérone, généralement pendant la 3 premiers mois de traitement. Dans l'étude clinique 301, les patients avec des taux d'ALAT ou d'ASAT élevés au départ étaient plus susceptibles d'avoir des tests de la fonction hépatique élevés que les patients qui ont commencé avec des valeurs normales. 3 x LSN ont été observées, l'acétate d'abiratérone a été arrêté ou arrêté. Dans deux cas, il y a eu des élévations marquées des tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4) Deux patients avec une fonction hépatique normale à l'inclusion ont eu des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT de 15 à 40 x LSN et en bilirubine de 2 à 6 x LSN. les tests de la fonction hépatique chez les deux patients sont revenus à la normale et un patient a subi un retraitement, sans augmentation récurrente des valeurs. Dans l'étude 302, des élévations de grade 3 ou 4 des ALAT ou ASAT ont été observées chez 35 patients (6,5 %) traités par l'acétate d'abiratérone. Les élévations des aminotransférases se sont résorbées chez tous les patients sauf 3 (2 avec de nouvelles métastases hépatiques multiples et 1 avec une élévation de l'ASAT environ 3 semaines après la dernière dose d'acétate d'abiratérone). Des interruptions de traitement dues à des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été signalées chez 1,7 % et 1,3 % des patients. traités par l'acétate d'abiratérone et 0,2 % et 0 % des patients traités par placebo, respectivement ; aucun décès n'a été signalé en raison d'événements hépatotoxiques.
Dans les essais cliniques, le risque d'hépatotoxicité a été atténué par l'exclusion des patients présentant une hépatite à l'inclusion ou des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique. x LSN, les métastases hépatiques ont été exclues. Dans l'étude clinique, 302 patients présentant des métastases hépatiques n'étaient pas éligibles et les patients avec ALAT et ASAT à l'inclusion ≥ 2,5 x LSN ont été exclus. Les anomalies des tests de la fonction hépatique, observées chez les patients ayant participé aux essais cliniques, ont été prises en charge dynamiquement en recourant à l'interruption du traitement et en permettant une répétition du traitement uniquement après que les valeurs des tests de la fonction hépatique soient revenues aux niveaux de base du patient (voir rubrique 4.2). Les patients présentant des élévations d'ALAT ou d'ASAT > 20 x LSN n'ont pas subi de retraitement. L'innocuité d'un traitement répété chez ces patients n'est pas connue. Le mécanisme de l'hépatotoxicité associée à ZYTIGA est inconnu.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
L'expérience humaine de surdosage avec ZYTIGA est limitée.
Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration doit être interrompue et des mesures générales de soutien doivent être prises, y compris la surveillance des arythmies, de l'hypokaliémie et des signes et symptômes de rétention d'eau. Une évaluation de la fonction hépatique doit également être effectuée.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : hormonothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés.
Code ATC : L02BX03.
Mécanisme d'action
L'acétate d'abiratérone (ZYTIGA) est converti in vivo dans l'abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Plus précisément, l'abiratérone inhibe sélectivement l'enzyme 17α-hydroxylase / C17,20-lyase (CYP17). Cette enzyme est normalement exprimée et est nécessaire à la biosynthèse des hormones androgènes dans les tissus prostatiques testiculaires, surrénaux et néoplasiques. Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone. en précurseurs de la testostérone, la DHEA et l'androstènedione, respectivement, par 17α-hydroxylation et clivage de la liaison C17, 20. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique 4.4) .
Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond au traitement en réduisant les niveaux d'androgènes. Les thérapies de privation androgénique, telles que le traitement par les analogues de la LHRH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules, sans avoir d'effet sur la production d'hormones androgènes par les glandes surrénales ou dans la tumeur. Le traitement par ZYTIGA réduit la testostérone sérique à des niveaux indétectables (à l'aide de tests commerciaux) lorsqu'il est administré avec des analogues de la LHRH (ou après une orchidectomie).
Effets pharmacodynamiques
ZYTIGA réduit la testostérone sérique et d'autres hormones androgènes à des niveaux inférieurs à ceux obtenus avec l'utilisation d'analogues de la LHRH ou d'une orchidectomie seule. Cet effet est la conséquence de l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes. Le PSA agit comme un biomarqueur dans Dans une étude clinique de phase 3, menée chez des patients évoluant après une précédente chimiothérapie au taxane, 38 % des patients traités par l'acétate d'abiratérone ont présenté une réduction d'au moins 50 % des taux de PSA par rapport à l'inclusion, contre 10 % des patients ayant reçu placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité a été établie dans deux essais cliniques de phase 3 multicentriques, randomisés, contrôlés par placebo (études 301 et 302) chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. L'étude 302 a inclus des patients naïfs de traitement par docétaxel. Les patients prenaient un analogue de la LHRH ou avaient déjà subi une orchidectomie. Dans le bras de traitement au principe actif, ZYTIGA a été administré à la dose de 1 000 mg par jour, en association avec une faible dose de prednisone ou de prednisolone de 5 mg deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et une faible dose de prednisone ou de prednisolone de 5 mg deux fois par jour.
Les variations observées séparément dans la concentration sérique de PSA ne sont pas toujours prédictives d'un bénéfice clinique. Par conséquent, dans les deux essais cliniques, il a été recommandé que les patients suivent le schéma thérapeutique avec les traitements à l'étude assignés jusqu'à ce que les critères d'arrêt décrits ci-dessous soient remplis pour chaque étude clinique.
Dans les deux études, l'utilisation de la spironolactone n'était pas autorisée car elle se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter les taux de PSA.
Étude 302 (patients naïfs de chimiothérapie)
Cette étude a inclus des patients naïfs de chimiothérapie qui étaient asymptomatiques ou légèrement symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n'était pas encore cliniquement indiquée. Un épisode de douleur plus intense au cours des dernières 24 heures avec un score de 0-1 a été considéré comme asymptomatique en second lieu Bref inventaire de la douleur-Formulaire abrégé (BPI-SF) et un score de 2-3 a été considéré comme légèrement symptomatique.
Dans l'étude 302 (n = 1088), l'âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités par ZYTIGA plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par placebo plus prednisone ou prednisolone. Le groupe était composé de 520 personnes de race blanche (95,4 %), 15 noires (2,8 %), 4 asiatiques (0,7 %) et 6 autres (1,1 %).Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) était de 0 pour 76 % des patients et de 1 pour 24 % des patients dans les deux bras. Cinquante pour cent des patients n'avaient que des métastases osseuses, 31 % des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des ganglions lymphatiques, et 19 % des patients n'avaient que des métastases des tissus mous ou des ganglions lymphatiques. Les patients présentant des métastases viscérales ont été exclus. Les point final les scores d'efficacité primaires étaient la survie globale et la survie sans progression radiologique (rPFS). En plus de la taille du point final le bénéfice a également été évalué en utilisant le temps d'utilisation des opioïdes pour la douleur cancéreuse, le temps avant le début de la chimiothérapie cytotoxique, le temps jusqu'à la régression du score ECOG 1 point et le temps jusqu'à la progression du PSA sur la base des critères de Groupe de travail sur le cancer de la prostate-2 (PCWG2). Les traitements de l'étude ont été arrêtés au moment d'une progression clinique non ambiguë.Les traitements pouvaient également être arrêtés, à la discrétion de l'investigateur, au moment de la progression radiologique confirmée.
La survie sans progression radiologique (rPFS) a été évaluée à l'aide de imagerie séquentiel tel que défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et les critères modifiés de Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (pour les blessures des tissus mous). Les analyses rPFS ont utilisé une évaluation radiologique de la progression revue de manière centralisée.
Lors de l'« analyse programmée de la rPFS c », il y a eu 401 événements, 150 (28 %) des patients traités par ZYTIGA et 251 (46 %) des patients traités par placebo présentaient des signes radiologiques de progression ou étaient décédés. Une différence significative de rPFS a été observée entre les groupes de traitement (voir Tableau 2).
NE = Non estimé
* Valeur p basée sur le test du log-rank ajusté pour les facteurs de stratification ECOG (0 ou 1)
** Taux de dangerosité
Cependant, la collecte des données des patients s'est poursuivie jusqu'à la date de la deuxième analyse ad intérim la survie globale (la survie globale - OS). L'examen radiologique de la rPFS par l'investigateur est présenté dans les tableaux 3.
Six cent sept patients ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50 %) dans le groupe acétate d'abiratérone et 336 (62 %) dans le groupe placebo. Le traitement par l'acétate d'abiratérone a réduit le risque de progression radiologique ou de décès de 47 % par rapport au placebo (HR = 0,530 ; IC 95 % : [0,451 ; 0,623], p
* Valeur p basée sur le test du log-rank ajusté pour les facteurs de stratification ECOG (0 ou 1)
** Taux de dangerosité
Une analyse intermédiaire (IA) planifiée pour la SG a été menée après l'observation de 333 décès. Sur la base du bénéfice clinique significatif observé, l'étude a été ouverte et un traitement par ZYTIGA a été proposé aux patients du groupe placebo. La survie globale a été plus longue pour ZYTIGA que pour le placebo avec une réduction de 25 % du risque de décès (HR = 0,752 ; IC à 95 % : [0,606 ; 0,934], p = 0,0097), mais la SG n'était pas mature et les résultats provisoires n'ont pas atteint les limites d'arrêt cibles pour la signification statistique (voir Tableau 4). La survie a continué après cette IA.
L'analyse finale de la SG planifiée a été réalisée après l'observation de 741 décès (suivi médian de 49 mois). Soixante-cinq pour cent des patients (354 sur 546) traités par ZYTIGA, contre 71 % (387 sur 542) des patients. Un avantage statistiquement significatif de la SG dans le groupe ZYTIGA a été démontré avec une réduction de 19,4 % du risque de décès (HR = 0,806 ; IC à 95 % : [0,697 ; 0,931], p = 0,0033) et un amélioration médiane de la SG de 4,4 mois (ZYTIGA 34,7 mois, placebo 30,3 mois) (voir Tableau 4) Cette amélioration a été démontrée malgré le fait que 44 % des patients du groupe placebo aient reçu ZYTIGA comme traitement ultérieur.
NE = Non estimé
* Valeur p basée sur le test du log-rank ajusté pour les facteurs de stratification ECOG (0 ou 1)
** Taux de dangerosité
En plus des améliorations observées de la survie globale et de la rPFS, le bénéfice a été démontré pour le traitement par ZYTIGA contre placebo dans tous point final secondaire comme suit :
Délai jusqu'à progression du PSA selon les critères du PCWG2 : le délai médian jusqu'à la progression du PSA était de 11,1 mois pour les patients ayant reçu ZYTIGA et de 5,6 mois pour les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,488 ; IC à 95 % : [0,420 ; 0,568], p
Délai d'utilisation des opioïdes pour la douleur cancéreuse : le délai médian d'utilisation des opioïdes pour la douleur causée par le cancer de la prostate au moment de l'analyse finale était de 33,4 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 23,4 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,721 ; 95 % IC : [0,614, 0,846], p
Délai jusqu'à la chimiothérapie cytotoxique : le délai médian jusqu'à la chimiothérapie cytotoxique était de 25,2 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 16,8 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,580 ; IC à 95 % : [0,487 ; 0,691], p
Délai d'aggravation du score ECOG ≥ 1 point : le délai médian d'aggravation du score ECOG ≥ 1 point était de 12,3 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 10,9 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,821 ; IC à 95 % : [0,714, 0,943], p = 0,0053).
Les critères d'évaluation suivants ont démontré un avantage statistiquement significatif en faveur du traitement par ZYTIGA :
Réponse objective : La réponse objective a été définie comme le pourcentage de patients atteints d'une maladie mesurable obtenant une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (une taille de ganglion lymphatique de base ≥ 2 cm était requise pour être considérée comme une lésion cible). Le pourcentage de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion avec une réponse objective était de 36 % dans le groupe ZYTIGA et de 16 % dans le groupe placebo (p
Douleur : Le traitement par ZYTIGA a significativement réduit le risque de progression de l'intensité moyenne de la douleur de 18 % par rapport au groupe placebo (p = 0,0490).Le délai médian de progression était de 26,7 mois dans le groupe ZYTIGA et de 18,4 mois dans le groupe placebo.
Délai d'aggravation de FACT-P (score total) : Le traitement par ZYTIGA a réduit le risque d'aggravation de FACT-P (score total) de 22 % par rapport au placebo (p = 0,0028). Le délai médian d'aggravation de FACT-P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe ZYTIGA et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Étude 301 (patients ayant déjà reçu une chimiothérapie)
L'étude 301 a inclus des patients qui avaient déjà reçu du docétaxel. Les patients n'ont pas eu à progresser pendant le docétaxel, car la toxicité de cette chimiothérapie peut avoir conduit à son arrêt. Les patients ont poursuivi les traitements de l'étude jusqu'à la progression du PSA (augmentation confirmée de 25 % par rapport à la valeur initiale du patient/niveaux inférieurs), ainsi qu'une progression radiologique définie par le protocole et une progression symptomatique ou clinique. Les patients ayant déjà reçu un traitement par kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude. L"point final l'efficacité principale était la survie globale.
L'âge moyen des patients inclus était de 69 ans (intervalle de 39 à 95 ans). Le nombre de patients traités par ZYTIGA par groupe racial était de 737 de race blanche (93,2 %), 28 noirs (3,5 %), 11 asiatiques (1,4%) et 14 autres. (1,8%) 11% des patients inclus avaient un score de note de performance selon l'échelle ECOG de 2 ; 70 % présentaient des preuves radiographiques de la progression de la maladie avec ou sans progression du PSA ; 70 % avaient déjà subi une chimiothérapie cytotoxique et 30 % en avaient eu deux. Des métastases hépatiques étaient présentes chez 11 % des patients traités par ZYTIGA.
Dans une analyse planifiée, menée après 552 décès, 42 % (333 sur 797) des patients traités par ZYTIGA étaient décédés, contre 55 % (219 sur 398) des patients traités par placebo. Une amélioration statistiquement significative sous placebo a été observée. Survie globale médiane des patients traités par ZYTIGA (voir Tableau 5).
une valeur p basée sur le test du log-rank ajusté pour les facteurs de stratification ECOG (0-1 contre 2), le score de douleur (absente contre présente), le nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs (1 contre 2) et le type de progression de la maladie (uniquement PSA versus radiologique).
b Hazard ratio basé sur des modèles de risque ajustés pour les facteurs de stratification. Rapport de risque
A tous les stades de l'évaluation, après les premiers mois de traitement, une proportion plus élevée de patients traités par ZYTIGA est restée en vie que la proportion de patients ayant reçu le placebo.
Les analyses de sous-groupes de survie ont montré un bénéfice significatif en termes de survie pour le traitement par ZYTIGA.
En plus de l'amélioration observée de la survie globale, tous point final Les résultats secondaires de l'étude étaient en faveur de ZYTIGA, tout en étant statistiquement significatifs après ajustement pour plusieurs essais, sur la base des éléments suivants :
Les patients traités par ZYTIGA ont présenté un taux de réponse PSA total significativement plus élevé (défini comme une réduction ≥ 50 % par rapport aux valeurs initiales) par rapport aux patients ayant reçu le placebo, 38 % contre 10 %, p
Le délai moyen jusqu'à progression du PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 6,6 mois pour les patients traités par placebo (HR = 0,580 ; IC 95 % : [0,462 ; 0,728], p
La survie moyenne sans progression, déterminée par l'examen radiologique, était de 5,6 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 3,6 mois pour les patients traités par placebo (HR = 0,673 ; IC à 95 % : [0,585 ; 0,776 ], p
Mal
Le pourcentage de patients rapportant un soulagement de la douleur était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe ZYTIGA que dans le groupe placebo (44 % vs 27 %, p = 0,0002). répondeur pour le soulagement de la douleur a été défini comme un patient ayant subi une réduction d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale du pire score d'intensité de la douleur selon le BPI SF, au cours des dernières 24 heures, sans augmentation du score d'utilisation d'analgésiques, observé dans deux évaluations consécutives à quatre semaines d'intervalle Seuls les patients avec un score ≥ 4 et au moins un score de douleur post-baseline ont été analysés (N = 512) pour le soulagement de la douleur.
Un pourcentage plus faible de patients traités par ZYTIGA a présenté une progression de la douleur que les patients ayant pris le placebo à 6 (22 % vs 28 %), 12 (30 % vs 38 %) et 18 mois (35 % vs 46 %). La progression de la douleur a été définie comme une augmentation ≥ 30 % par rapport à l'inclusion du pire score d'intensité de la douleur BPI SF au cours des 24 heures précédentes, sans diminution du score d'utilisation d'analgésiques observée lors de deux visites consécutives, ou une augmentation ≥ 30 % du score d'utilisation d'analgésiques observée sur deux visites consécutives.Le délai de progression de la douleur jusqu'au 25e percentile était de 7,4 mois dans le groupe ZYTIGA, contre 4,7 mois dans le groupe placebo.
Événements affectant le système squelettique
Un pourcentage plus faible de patients du groupe ZYTIGA a présenté des événements du système squelettique par rapport aux patients du groupe placebo à 6 mois (18 % contre 28 %), 12 mois (30 % contre 40 %) et 18 mois ( 35 % contre 40 %) . Dans le groupe de traitement ZYTIGA, le délai jusqu'au premier événement squelettique au 25e percentile était le double de celui du groupe témoin à 9,9 mois contre 4,9 mois. Un événement du système squelettique a été défini comme une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière, une irradiation palliative de l'os ou une chirurgie de l'os.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec ZYTIGA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer de la prostate avancé.Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Après administration d'acétate d'abiratérone, le profil pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudié chez des sujets sains, chez des patients atteints d'un carcinome métastatique avancé de la prostate et chez des sujets non cancéreux présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'acétate d'abiratérone est rapidement converti in vivo dans l'abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes (voir rubrique 5.1).
Absorption
Après administration orale d'acétate d'abiratérone à jeun, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est d'environ 2 heures.
L'administration d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à l'administration à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone jusqu'à 10 fois [AUC] et jusqu'à 17 fois [Cmax] plus élevée, sur la base de la graisse contenue dans le repas Compte tenu de la variation normale du contenu et de la composition des repas, la prise de ZYTIGA au cours des repas peut entraîner des expositions très variables. Par conséquent, ZYTIGA ne doit pas être pris avec de la nourriture. Il doit être pris au moins une heure avant ou au moins deux heures après un repas.Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison de l'abiratérone marquée au 14C aux protéines plasmatiques est de 99,8 %. Le volume apparent de distribution est d'environ 5 630 l, indiquant une distribution étendue de l'abiratérone dans les tissus périphériques.
Biotransformation
Suite à l'administration d'acétate d'abiratérone marqué par un isotope radioactif au 14C dans des gélules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, qui est ensuite soumis à un métabolisme, notamment une sulfatation, une hydroxylation et une oxydation, principalement dans le foie. La majeure partie de la radioactivité présente dans la circulation (environ 92 %) a été retrouvée sous forme de métabolites de l'abiratérone. Deux métabolites majeurs des 15 détectables, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde d'abiratérone, représentent chacun environ 43 % de la radioactivité totale.
Élimination
La demi-vie moyenne de l'abiratérone dans le plasma est d'environ 15 heures, sur la base de données provenant de sujets sains. Après administration orale d'une dose de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone radioactif marqué au 14C, environ 88 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et 5% circanell "urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55 % et 22 % de la dose administrée, respectivement).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée (Child-Pugh Classe A et B, respectivement) et chez des sujets témoins sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg a augmenté d'environ 11 % et 260 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée préexistante. La demi-vie moyenne de l'abiratérone a été prolongée à environ 18 heures chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et à environ 19 heures chez ceux présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une autre étude clinique, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (n = 8) (Child-Pugh classe C) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'ASC de l'abiratérone a augmenté d'environ 600 % et la fraction libre du médicament de 80 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante.
L'utilisation de l'acétate d'abiratérone doit être envisagée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée chez qui le bénéfice doit clairement l'emporter sur le risque possible (voir rubriques 4.2 et 4.4).L'acétate d'abiratérone ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2). , 4.3 et 4.4).
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité au cours du traitement, une interruption du traitement et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4)..
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'acétate d'abiratérone a été comparée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale soumis à un programme d'hémodialyse stable par rapport à des sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1000 mg n'a pas été augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse. chez les patients atteints d'un cancer de la prostate et d'une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Dans toutes les études de toxicité animale, une réduction significative des taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une réduction du poids des organes et des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes reproducteurs et des glandes surrénales, hypophysaires et mammaires ont été trouvées. Tous les changements ont montré une réversibilité complète ou partielle. Les modifications des organes reproducteurs et de ceux sensibles aux hormones androgènes sont compatibles avec la pharmacologie de l'abiratérone. Tous les changements hormonaux liés au médicament se sont inversés ou résolus après une période de récupération de 4 semaines.
Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, un effet qui est totalement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
Dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a affecté la grossesse, notamment une diminution du poids et de la survie du fœtus. Des effets sur les organes génitaux externes ont été observés bien que l'acétate d'abiratérone ne soit pas tératogène.
Dans ces études de fertilité et de toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets étaient en corrélation avec l'activité pharmacologique de l'acétate d'abiratérone.
Hormis les variations constatées au niveau des organes reproducteurs dans toutes les études toxicologiques menées chez l'animal, les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité et potentiel cancérigène. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques (Tg.rasH2). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles dans les testicules.Cette constatation serait liée à l'action pharmacologique de l'abiratérone et est spécifique au rat. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène chez les rats femelles.
La substance active abiratérone présente un risque pour le milieu aquatique, en particulier pour les poissons.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Povidone (K29 / K32)
Silice colloïdale anhydre
Laurylsulfate de sodium
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Flacons ronds blancs en polyéthylène haute densité avec bouchon sécurité enfant en polypropylène contenant 120 comprimés. Chaque paquet contient une bouteille.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
En raison de son mécanisme d'action, ce médicament peut nuire au développement du fœtus ; par conséquent, les femmes enceintes ou en âge de procréer ne doivent pas le manipuler sans utiliser de protection, comme des gants.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 5.3).
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Janssen-Cilag International SA
Turnhoutseweg 30
B-2340 Bière
la Belgique
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/11/714/001
041427016
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 05 septembre 2011
Dernière date de renouvellement : 26 mai 2016
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
11/2016
