Ingrédients actifs : Pioglitazone, Metformine (chlorhydrate de metformine)
Competact 15 mg / 850 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi Competact est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Competact contient de la pioglitazone et de la metformine. C'est un médicament antidiabétique utilisé chez l'adulte pour traiter le diabète sucré de type 2 (non insulinodépendant) lorsque le traitement par la metformine ne suffit pas. Ce type de diabète survient généralement chez les adultes, en particulier en raison d'un excès de poids et lorsque le corps est incapable de produire suffisamment d'insuline (une hormone qui contrôle la glycémie) ou est incapable d'utiliser efficacement l'insuline qu'il produit. Votre médecin vérifiera si Competact agit 3 à 6 mois après le début du traitement.
Competact aide à contrôler le taux de sucre dans votre sang lorsque vous souffrez de diabète de type 2 en permettant à votre corps de mieux utiliser l'insuline qu'il produit.
Contre-indications Quand Competact ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Competact
- si vous êtes allergique à la pioglitazone, à la metformine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous souffrez d'insuffisance cardiaque ou avez souffert d'insuffisance cardiaque dans le passé.
- si vous avez récemment eu une crise cardiaque ou avez de graves problèmes circulatoires, y compris un choc ou des difficultés respiratoires.
- si vous souffrez de problèmes de foie.
- si vous buvez trop d'alcool (que vous le fassiez quotidiennement ou seulement occasionnellement).
- si vous souffrez d'acidocétose diabétique (une complication du diabète avec perte de poids rapide, nausées ou vomissements).
- si vous avez ou avez déjà eu un cancer de la vessie (cancer de la vessie).
- si vous avez du sang dans vos urines que votre médecin n'a pas encore vérifié
- Si vous avez des problèmes rénaux.
- si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté.
- si vous devez subir un examen radiologique avec un produit de contraste injectable. Vous devrez arrêter de prendre Competact au moment de faire le test et pendant quelques jours après l'avoir fait.
- si vous allaitez.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Competact
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Competact (voir également rubrique 4)
- si vous avez des problèmes cardiaques. Certains patients atteints de diabète sucré de type 2 de longue date et de maladie cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral qui ont été traités conjointement par pioglitazone et insuline ont présenté une insuffisance cardiaque. Informez votre médecin dès que possible si vous présentez des signes d'insuffisance cardiaque tels qu'un essoufflement inhabituel ou une prise de poids rapide ou un gonflement localisé (œdème).
- si vous retenez l'eau (rétention d'eau) ou avez des problèmes d'insuffisance cardiaque, surtout si vous avez plus de 75 ans. Vous devez également informer votre médecin si vous prenez des médicaments anti-inflammatoires, qui peuvent également provoquer une rétention d'eau et un gonflement,
- si vous souffrez d'un type particulier de maladie oculaire diabétique. appelé œdème maculaire (gonflement du fond de l'œil).
- si vous êtes sur le point de subir une opération sous anesthésie générale, car vous devrez peut-être arrêter de prendre Competact pendant quelques jours avant et après votre chirurgie.
- si vous avez des kystes ovariens (syndrome des ovaires polykystiques) La probabilité de tomber enceinte peut augmenter car l'ovulation peut reprendre lorsque vous prenez Competact. Si tel est le cas, utilisez une contraception adéquate pour éviter le risque d'une grossesse non programmée.
- si vous avez des problèmes de foie. Avant de commencer à prendre Competact, vous subirez une analyse de sang pour vérifier votre fonction hépatique. Cet examen doit être répété périodiquement.Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes suggérant un problème de foie (tels qu'une sensation inexpliquée de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, de fatigue, de perte d'appétit et/ou d'urine foncée) car, si c'est le cas, votre fonction devrait être vérifié hépatique.
Il peut également y avoir une diminution du nombre de cellules sanguines (anémie).
Hypoglycémie
Si vous prenez Competact avec d'autres médicaments contre le diabète, votre glycémie est plus susceptible de chuter en dessous de la normale (hypoglycémie).
Fractures osseuses
Un nombre plus élevé de fractures osseuses a été observé chez les patients, en particulier chez les femmes prenant de la pioglitazone. Votre médecin en tiendra compte lors du traitement de votre diabète.
Enfants et adolescents
L'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Competact
Autres médicaments et Competact Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Les médicaments suivants, en particulier, sont susceptibles d'affecter la quantité de sucre dans votre sang : - le gemfibrozil (utilisé pour abaisser le taux de cholestérol) - la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose et d'autres infections) - la cimétidine (utilisée pour réduire l'acidité gastrique) - les glucocorticoïdes ( utilisé pour traiter l'inflammation) - bêta-2-agonistes (utilisés pour traiter l'asthme) - diurétiques (utilisés pour éliminer l'excès de liquide) - inhibiteurs de l'ECA (utilisés pour traiter l'hypertension artérielle)
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre glycémie sera contrôlée et votre dose de Competact devra peut-être être modifiée.
Rivaliser avec la nourriture, les boissons et l'alcool
Vous pouvez prendre les comprimés avec ou sans nourriture pour réduire le risque de maux d'estomac. Vous devez éviter la consommation d'alcool ou de médicaments contenant de l'alcool pendant le traitement par Competact car l'alcool peut augmenter le risque d'acidose lactique (voir rubrique « Effets indésirables éventuels »).
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
- Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir, veuillez en informer votre médecin. Competact n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous souhaitez devenir enceinte, votre médecin vous conseillera d'arrêter de prendre ce médicament.
- N'utilisez pas Competact si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter votre bébé.
Conduire et utiliser des machines
Ce médicament n'affecte pas votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, mais soyez prudent si vous avez des troubles visuels.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Competact : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. La dose recommandée est d'un comprimé à prendre deux fois par jour. Si nécessaire, votre médecin peut vous demander de prendre une dose différente. Vous devez prendre les comprimés avec un verre d'eau.Vous pouvez prendre les comprimés avec ou peu de temps après un repas pour réduire le risque de maux d'estomac.
Si vous suivez un régime spécial pour le diabète, vous devez le poursuivre pendant que vous prenez Competact.
Votre poids doit être contrôlé à intervalles réguliers ; si votre poids augmente, veuillez en informer votre médecin.
Votre médecin vous demandera de subir régulièrement des analyses de sang pendant le traitement par Competact. Il s'agit de vérifier le fonctionnement normal de votre foie. Au moins une fois par an (plus souvent si vous êtes âgé ou si vous avez des problèmes rénaux), votre médecin vérifiera que vos reins fonctionnent normalement.
Surdosage Que faire si vous avez pris un surdosage de Competact
Si vous avez pris plus de Competact que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, ou si quelqu'un ou un enfant prend vos comprimés, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre taux de sucre dans le sang peut chuter en dessous des niveaux normaux et peut être augmenté par " la consommation de sucre. Il est conseillé d'avoir avec vous des morceaux de sucre, des bonbons, des biscuits ou des jus de fruits sucrés.
Si vous oubliez de prendre Competact
Prenez Competact tous les jours comme prescrit. Cependant, si vous oubliez de prendre une dose, continuez avec la dose suivante normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Competact
Competact doit être utilisé tous les jours pour fonctionner correctement. Si vous arrêtez d'utiliser Competact, votre glycémie peut augmenter. Parlez-en à votre médecin avant d'arrêter le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Competact
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Très rarement, des patients prenant de la metformine (l'une des substances actives de Competact) ont présenté une affection appelée acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), en particulier ceux présentant une insuffisance rénale. Les symptômes comprennent : sensation de froid et nausées, nausées ou vomissements intenses, douleurs abdominales, perte de poids inexpliquée, essoufflement. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Competact et informez votre médecin immédiatement.
Des cas peu fréquents de cancer de la vessie (cancer de la vessie) (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont survenus chez des patients prenant Competact. Les signes et symptômes comprennent du sang dans les urines, des douleurs en urinant ou un besoin soudain d'uriner. Si vous présentez l'un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin dès que possible.
Une vision trouble due à un gonflement (ou un liquide) de l'arrière de l'œil a été rapportée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez ces symptômes en premier. Informez également votre médecin dès que possible. possible si vous avez déjà une vision floue et que ces symptômes s'aggravent.
Des réactions allergiques ont été rapportées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez des patients prenant Competact. Si vous avez une réaction allergique sévère, notamment de l'urticaire et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce médicament et consultez votre médecin dès que possible.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez certains patients prenant Competact
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- douleur abdominale
- se sentir malade (nausée)
- il vomit
- la diarrhée
- perte d'appétit
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- gonflement localisé (œdème)
- gain de poids
- mal de tête
- infection respiratoire
- vision anormale
- douleur articulaire
- impuissance
- sang dans les urines
- diminution du nombre de cellules sanguines (anémie)
- engourdissement
- changement de goût
- fractures osseuses
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- inflammation des sinus (sinusite)
- gaz intestinaux
- difficulté à dormir (insomnie)
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
- diminution de la quantité de vitamine B12 dans le sang
- acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang)
- rougeur de la peau
- la peau qui gratte
- éruption cutanée surélevée avec démangeaisons (urticaire)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
- vision floue due à un gonflement (ou liquide) à l'arrière de l'œil
- inflammation du foie (hépatite)
- le foie ne fonctionne pas comme il le devrait (modification des enzymes hépatiques)
- réactions allergiques
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après « EXP / EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Competact
- Les substances actives sont la pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) 15 mg et le chlorhydrate de metformine 850 mg.
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, povidone (K30), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 8000, talc et dioxyde de titane.
Description de l'apparence de Competact et contenu du pack
Les comprimés Competact sont des comprimés pelliculés (comprimés) blancs à blanc cassé, oblongs, gravés '15 / 850" d'un côté et "4833M" de l'autre. Les comprimés sont fournis dans des plaquettes thermoformées aluminium/aluminium de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimés ou 60 x 1 comprimés sous plaquettes thermoformées prédécoupées en aluminium/aluminium. unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPETACT 15 MG / 850 MG COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés sont de couleur blanche à blanc cassé, oblongs, pelliculés, gravés "15/850" sur une face et "4833M" sur l'autre.
Après le début du traitement par pioglitazone, les patients doivent être réévalués après 3 à 6 mois pour vérifier l'adéquation de la réponse au traitement (p. ex., réduction de l'HbA1c). Chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate, le traitement par pioglitazone doit être interrompu. Compte tenu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites ultérieures que les bénéfices du traitement par pioglitazone sont maintenus (voir rubrique 4.4).
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Competact est indiqué dans le traitement de deuxième intention des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2, en particulier chez les patients en surpoids qui ne parviennent pas à obtenir un contrôle glycémique suffisant avec des doses maximales tolérées de metformine orale seule.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose habituelle de Competact est de 30 mg/jour de pioglitazone plus 1 700 mg/jour de chlorhydrate de metformine (cette dose est obtenue en prenant un comprimé de Competact 15 mg/850 mg deux fois par jour).
Une augmentation de la dose de pioglitazone (ajoutée à la dose optimale de metformine) doit être envisagée avant que le patient ne passe au traitement par Competact.
Si cela est cliniquement approprié, le transfert direct de la monothérapie par la metformine au traitement Competact peut être envisagé.
Populations particulières
personnes agées
La fonction rénale des patients âgés prenant Competact doit être surveillée régulièrement car la metformine est excrétée par les reins et les patients âgés ont tendance à avoir une fonction rénale réduite (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les médecins doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible et l'augmenter progressivement, en particulier lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline (voir rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).
Insuffisance rénale
Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un dysfonctionnement rénal (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Competact ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Competact chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.La prise de Competact avec de la nourriture, ou immédiatement après un repas, peut réduire les symptômes gastro-intestinaux associés à la metformine.
04.3 Contre-indications
Competact est contre-indiqué chez les patients présentant :
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients
Insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance cardiaque (classes NYHA I à IV)
Cancer actif de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie
Hématurie macroscopique de nature indéterminée
Affections aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire, comme une insuffisance cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent, un choc
Insuffisance hépatique
Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
Acidocétose diabétique ou pré-coma diabétique
Insuffisance rénale ou dysfonctionnement rénal (clairance de la créatinine
Conditions aiguës potentiellement capables d'altérer la fonction rénale telles que :
Déshydratation
Infection grave
Choc
Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4)
Allaitement maternel
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Il n'y a pas d'expérience clinique avec la pioglitazone en triple association avec d'autres antidiabétiques oraux.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine. Les cas rapportés d'acidose lactique chez des patients recevant de la metformine sont principalement survenus chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative.
L'incidence de l'acidose lactique peut et doit également être réduite en recherchant d'autres facteurs de risque associés tels qu'un contrôle insuffisant du diabète, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et toute affection associée à l'hypoxie.
L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d'un coma. Les résultats de diagnostic biologique sont une diminution du pH sanguin, des taux plasmatiques de lactate supérieurs à 5 mmol/l, et une augmentation du trou anionique et du rapport lactate. Si une acidose métabolique est suspectée, le traitement par le médicament doit être interrompu et le patient hospitalisé immédiatement (voir rubrique 4.9).
Fonction rénale
La metformine étant excrétée par les reins, les concentrations sériques de créatinine doivent être contrôlées régulièrement :
au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale
au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant des taux de créatinine sérique à la limite supérieure de la normale et chez les patients âgés
La fonction rénale diminuée chez les patients âgés est fréquente et asymptomatique. Une prudence particulière doit être exercée dans les situations où la fonction rénale peut devenir insuffisante, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique et lors de l'instauration d'un traitement par un AINS.
Rétention d'eau et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique qui peut aggraver ou précipiter l'insuffisance cardiaque. Lors du traitement de patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque congestive (par exemple, un antécédent d'infarctus du myocarde, une maladie coronarienne symptomatique ou les personnes âgées), les médecins doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible et augmenter progressivement la dose. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème ; en particulier ceux dont la réserve cardiaque est réduite.
Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés après commercialisation lorsque la pioglitazone a été utilisée en association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Étant donné que l'insuline et la pioglitazone sont toutes deux associées à une rétention d'eau, l'administration concomitante d'insuline et de Competact peut augmenter le risque d'œdème. Competact doit être arrêté en cas de détérioration de l'état cardiaque.
Une étude des résultats cardiovasculaires de la pioglitazone a été réalisée chez des patients de moins de 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 et d'une maladie macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou le placebo ont été ajoutés au traitement antidiabétique et cardiovasculaire en cours jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des rapports d'insuffisance cardiaque, mais cela n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans cette étude.
personnes agées
L'utilisation combinée de pioglitazone et d'insuline doit être envisagée avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.
Compte tenu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque chez le sujet âgé doit être soigneusement étudié avant et pendant le traitement par la pioglitazone.
Cancer de la vessie
Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, les cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas sur 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas sur 10 212 patients, 0,07%) HR = 2,64 (95 % IC ; 1,11-6,31 ; P = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, les cas de pioglitazone étaient de 7 (0,06 %) tandis que ceux des groupes témoins étaient de 2 (0,02 %) Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également une légère augmentation risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone, en particulier chez les patients traités pendant des périodes plus longues et avec des doses cumulées plus élevées, un risque possible après des traitements de courte durée est exclu.
Les facteurs de risque du cancer de la vessie doivent être évalués avant de commencer un traitement par pioglitazone (les risques incluent l'âge, le tabagisme, l'exposition à certaines substances utilisées en milieu de travail ou la chimiothérapie comme le cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure avec exposition à la région pelvienne. ). Toute hématurie macroscopique doit être recherchée avant d'initier un traitement par pioglitazone.
Les patients doivent consulter immédiatement leur médecin si des symptômes tels qu'une hématurie macroscopique, une dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
Au cours de l'expérience post-commercialisation, une élévation des enzymes hépatiques et un dysfonctionnement hépatocellulaire ont rarement été rapportés avec la pioglitazone (voir rubrique 4.8).Bien que des événements fatals aient été rapportés dans de très rares cas, la relation causale n'a pas été établie.
Il est donc recommandé que les patients traités par Competact subissent une surveillance périodique des enzymes hépatiques. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées avant de commencer le traitement par Competact chez tous les patients. Le traitement par Competact ne doit pas être instauré chez les patients présentant des taux d'enzymes hépatiques de base élevés (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant des signes de maladie hépatique.
Après le début du traitement par Competact, il est recommandé de surveiller périodiquement les enzymes hépatiques selon les besoins cliniques. Si les taux d'ALT sont augmentés de 3 fois la LSN pendant le traitement par Competact, les taux d'enzymes hépatiques doivent être réévalués. Dès que possible. Si les taux d'ALT persistent. > 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Si un patient présente des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique, qui peuvent inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et/ou des urines foncées, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées. la décision de poursuivre ou non le traitement du patient par Competact doit être guidée par le jugement clinique dans l'attente des évaluations de laboratoire. En cas d'apparition d'un ictère, le médicament doit être arrêté.
Gain de poids
Dans les études cliniques avec la pioglitazone, il a été mis en évidence une prise de poids liée à la dose, qui peut être due à une accumulation de graisse et, dans certains cas, associée à une rétention hydrique. Dans certains cas, la prise de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque, c'est pourquoi le poids doit être étroitement surveillé.
Hématologie
Une légère réduction de l'hémoglobine moyenne (réduction relative de 4 %) et de l'hématocrite (réduction relative de 4,1 %) a été observée au cours du traitement par pioglitazone, consistant en une hémodilution. Des changements similaires ont été observés chez les patients traités par la metformine (réduction relative de l'hémoglobine de 3 à 4 % et de l'hématocrite de 3,6 à 4,1 %) dans les études comparatives contrôlées avec la pioglitazone.
Hypoglycémie
Les patients recevant de la pioglitazone en bithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante, et une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire.
Troubles visuels
Depuis la commercialisation, des cas d'apparition ou d'aggravation d'œdème maculaire diabétique avec diminution de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone. Beaucoup de ces patients ont présenté un œdème périphérique concomitant. Il n'est pas clair s'il existe ou non une association directe entre la pioglitazone et l'œdème maculaire, mais les médecins doivent être attentifs à la possibilité d'œdème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle ; un examen ophtalmologique approprié doit être envisagé.
Opération
Competact contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être arrêté 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie générale et ne doit normalement être repris que 48 heures après l'intervention.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Par conséquent, en raison de la présence du principe actif metformine, Competact doit être arrêté avant ou au moment de l'examen radiologique et ne doit pas être repris avant 48 heures plus tard, et uniquement après réévaluation et détection de la fonction rénale. normal (voir rubrique 4.5).
Syndrome des ovaires polykystiques
En raison de l'action accrue de l'insuline, le traitement par la pioglitazone chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques peut provoquer la reprise de l'ovulation. Ces patientes peuvent être à risque de grossesse. Les patientes doivent être conscientes du risque de grossesse et si une patiente souhaite devenir enceinte ou si une grossesse survient, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.6).
Autre
Dans une analyse cumulative des effets indésirables des fractures osseuses rapportés lors d'essais cliniques randomisés, contrôlés et en double aveugle menés chez plus de 8 100 patients traités par pioglitazone et 7 400 traités par un comparateur sur une période de 3,5 ans, une « augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes ».
Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par comparateur Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par pioglitazone (1,3%) par rapport au groupe de comparaison (1,5%).
L'incidence calculée des fractures était de 1,9 fracture pour 100 patient-années chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture pour 100 patient-années chez les femmes traitées par un comparateur. Par conséquent, le risque accru de fractures pour les femmes dans cet ensemble de données pour la pioglitazone était de 0,8 fracture par 100 années-patients.
Dans l'étude de risque cardiovasculaire PROactive sur 3,5 ans, 44 870 (5,1 % ; 1,0 fracture pour 100 patient-années) des patientes traitées par pioglitazone ont subi des fractures, contre 23 905 (2,5 % ; 0,5 fracture pour 100 patient-années) patientes traitées par comparateur. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des fractures chez les hommes traités par pioglitazone (1,7 %) par rapport à ceux traités par comparateur (2,1 %). L'excès de risque de fractures observé chez les femmes traitées par pioglitazone dans cette étude il est donc de 0,5 fracture pour 100 patient-années.
Le risque de fractures doit être pris en compte dans le traitement au long cours chez les femmes traitées par pioglitazone.
La pioglitazone doit être utilisée avec prudence lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs (par exemple gemfibrozil) ou d'inducteurs (par exemple rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être surveillé de près. Un ajustement de la dose de pioglitazone dans le cadre de la posologie recommandée ou des modifications du traitement du diabète doivent être envisagés (voir rubrique 4.5).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction n'a été menée avec Competact. Les données suivantes reflètent les informations disponibles sur les substances actives individuelles (pioglitazone et metformine).
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, avec pour conséquence une accumulation de metformine et un risque d'acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être interrompu avant ou au moment de l'examen radiologique et ne doit être repris que dans les 48 heures suivantes, et seulement après que la fonction rénale a été réévaluée et retrouvée normale.
La présence du principe actif metformine dans Competact entraîne un risque accru d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique 4.4).La consommation d'alcool et de médicaments doit être évitée.
Les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition sur les systèmes de transport tubulaires rénaux partagés. Une étude chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à une dose de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique à la metformine (ASC) de 50 % et la Cmax de 81 %. Par conséquent, une surveillance étroite du contrôle glycémique, un ajustement de la dose dans la posologie recommandée et une modification du traitement du diabète doivent être envisagés lors de la co-administration de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
L'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) a entraîné une augmentation de l'ASC de la pioglitazone par 3. Étant donné qu'une augmentation des événements indésirables liés à la dose est possible, il peut être nécessaire de diminuer la dose de pioglitazone lorsque le gemfibrozil Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4) La co-administration de pioglitazone avec la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) a entraîné une diminution de 54 % de l'ASC de la pioglitazone. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de pioglitazone en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Les glucocorticoïdes (administrés à la fois par voie systémique et localement), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémique intrinsèque. Le patient doit être informé et une surveillance de la glycémie doit être réalisée plus fréquemment, notamment en début de traitement.Si nécessaire, la posologie du médicament hypoglycémiant doit être ajustée au cours du traitement avec l'autre médicament pris en concomitance et en même temps. moment de son interruption.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent diminuer la glycémie. Si nécessaire, la posologie du médicament hypoglycémiant doit être ajustée au cours du traitement par l'autre médicament pris en concomitance et au moment de son arrêt.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Des études chez l'homme suggèrent qu'il n'y a pas d'induction des principaux cytochromes inductibles P450, 1A, 2C8/9 et 3A4. in vitro n'ont montré aucune inhibition d'aucun sous-type de cytochrome P450. Aucune interaction avec les médicaments métabolisés par ces enzymes n'est attendue, par ex. contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de l'HMGCoA réductase.
04.6 Grossesse et allaitement
Pour Competact, aucune donnée préclinique ou clinique sur l'exposition au médicament pendant la grossesse ou l'allaitement n'est disponible.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Competact n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Si une patiente souhaite devenir enceinte, le traitement par Competact doit être interrompu.
Grossesse
Risque lié à la pioglitazone
Il n'existe pas de données humaines adéquates sur l'utilisation de la pioglitazone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais ont montré une foetotoxicité liée à l'action pharmacologique (voir rubrique 5.3).
Risque lié à la metformine
Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène. De petites études cliniques n'ont pas révélé que la metformine peut provoquer des malformations.
Competact ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de grossesse, le traitement par Competact doit être interrompu.
L'heure du repas
La pioglitazone et la metformine ont été trouvées dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si l'allaitement expose le nourrisson au médicament. Par conséquent, Competact ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).
La fertilité
Dans les études de fertilité animale avec la pioglitazone, aucun effet sur la copulation, la fécondation ou l'indice de fertilité n'a été observé.
La fertilité chez les rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine administrée à des doses de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ trois fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'humain proportionnellement à la surface corporelle.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Competact n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les patients présentant des troubles visuels doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Des études cliniques avec Competact comprimés ont été réalisées avec la co-administration de pioglitazone et de metformine (voir rubrique 5.1). La bioéquivalence de Competact avec l'administration concomitante de pioglitazone et de metformine a également été démontrée (voir rubrique 5.2). Des douleurs abdominales, des diarrhées, une perte d'appétit, des nausées et des vomissements peuvent survenir en début de traitement. Ce sont des réactions très fréquentes mais disparaissent généralement spontanément dans la plupart des cas. L'acidose lactique est une réaction grave qui peut survenir dans moins de 1 cas sur 10 000. patients (voir rubrique 4.4) tandis que d'autres réactions telles que fractures osseuses, prise de poids et œdème peuvent survenir dans moins de 1 cas sur 10 patients (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études en double aveugle et l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100,
Description des effets indésirables sélectionnés
1 L'utilisation à long terme de la metformine a été associée à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une diminution des taux sériques. Il est recommandé de considérer cette étiologie si un patient présente une anémie mégaloplasique.
2 Des troubles visuels ont été rapportés principalement en début de traitement et sont liés à des modifications de la glycémie dues à une « altération temporaire de la turgescence et » de l'indice de réfraction du cristallin.
3 Les troubles gastro-intestinaux surviennent plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
4 Cas isolés : anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite qui disparaissent à l'arrêt du traitement par la metformine.
5 Une « analyse cumulative des effets indésirables des fractures osseuses signalés lors d'essais cliniques randomisés, contrôlés par comparateur et en double aveugle a été menée chez plus de 8 100 patients traités par la pioglitazone et 7 400 traités par un comparateur sur une période de plus de 3,5 % Une incidence plus élevée de fractures a été observée chez les femmes traitées par pioglitazone (2,6 %) que chez celles traitées par comparateur (1,7 %). Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des fractures chez les hommes traités par pioglitazone (1,3 %) par rapport à ceux traités par des médicaments de comparaison (1,5 %).
Dans l'étude PROactive de 3,5 ans, 44/870 (5,1%) patientes traitées par pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) patientes traitées par des médicaments comparatifs. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des fractures chez les hommes traités par pioglitazone (1,7 %) par rapport à ceux traités par le comparateur (2,1 %).
6 Un œdème a été rapporté chez 6,3 % des patients traités par la metformine et la pioglitazone dans les essais cliniques contrôlés actifs, avec l'ajout de sulfonylurée au traitement par la metformine entraînant un œdème chez 2,2 % des patients. L'œdème était généralement léger à modéré et n'a généralement pas nécessité l'arrêt du traitement. traitement.
7 Dans les études contrôlées par traitement actif, la prise de poids moyenne avec la pioglitazone administrée en monothérapie pendant un an était de 2 à 3 kg. Dans les études combinées, le traitement par pioglitazone ajoutée à la metformine pendant un an a entraîné une augmentation moyenne du poids de 1,5 kg.
8 Dans les essais cliniques avec la pioglitazone, l'incidence d'élévations des ALAT de 3 fois la limite supérieure de la normale était égale au placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamide hypoglycémiant.Les taux moyens d'enzymes hépatiques ont diminué avec le traitement par pioglitazone.
Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des cas d'insuffisance cardiaque rapportés avec le traitement par pioglitazone était la même que celle observée dans les groupes placebo, metformine et sulfamide hypoglycémiant, mais a augmenté lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. maladie macrovasculaire majeure existante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère était 1,6 % plus élevée avec la pioglitazone qu'avec le placebo lorsqu'elle était ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline. Cependant, cela n'a pas entraîné d'augmentation de la mortalité dans cette étude. L'insuffisance cardiaque a été rarement rapportée lors de la commercialisation. de pioglitazone, mais plus fréquemment lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas de données sur le surdosage avec Competact.
Dans les études cliniques, certains patients ont pris de la pioglitazone à une dose supérieure à la dose maximale recommandée de 45 mg par jour. La dose maximale rapportée de 120 mg/jour pendant quatre jours, puis de 180 mg/jour pendant sept jours n'a été associée à aucun symptôme.
Une surdose importante de metformine (ou des risques concomitants d'acidose lactique) peut entraîner une acidose lactique qui est une condition médicale d'urgence et doit être traitée à l'hôpital.
La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux ; Code ATC : A10BD05
Competact est une association de deux principes actifs hypoglycémiants au mécanisme d'action complémentaire visant à améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, un composant de la classe des thiazolidinediones et le chlorhydrate de metformine, un composant de la classe des biguanides.
Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant la résistance à l'insuline et les biguanides agissent principalement en réduisant la production endogène de glucose par le foie.
Association de pioglitazone et de metformine
Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, l'association à dose fixe de pioglitazone 15 mg / metformine 850 mg BID (N = 201), pioglitazone 15 mg BID (N = 189) et metformine 850 mg BID a été évaluée. (N = 210), chez des patients diabétiques de type 2, avec des valeurs moyennes initiales d'HbA1c de 9,5%. Tous les traitements antérieurs contre le diabète ont été interrompus 12 semaines avant les évaluations de base. Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne par rapport à l'inclusion de l'HbA1c, critère de jugement principal, a été de -1,83 % dans le groupe association versus - 0,96 % dans le groupe pioglitazone (p
Le profil de sécurité observé dans l'étude reflétait les effets indésirables connus déjà observés avec les médicaments individuels et n'a révélé aucun nouveau problème de sécurité.
Pioglitazone
Les effets de la pioglitazone peuvent être médiés par une réduction de la résistance à l'insuline.La pioglitazone semble agir en activant des récepteurs spécifiques dans le noyau (récepteur gamma activé pour la prolifération des peroxysomes), ce qui entraîne une augmentation de la sensibilité à l'insuline du foie, des graisses et des cellules musculaires squelettiques. chez les animaux. Il a été démontré que le traitement par pioglitazone réduit la production hépatique de glucose et augmente la disponibilité périphérique du glucose en cas de résistance à l'insuline.
Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Ce contrôle glycémique amélioré est associé à une réduction des concentrations plasmatiques d'insuline à jeun et postprandiale. Une étude clinique menée avec la pioglitazone vs Le gliclazide en monothérapie a été étendu à deux ans pour évaluer le délai jusqu'à l'échec du traitement (défini par une HbA1c ≥ 8,0 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai d'échec thérapeutique plus court chez les patients traités par gliclazide que chez ceux traités par pioglitazone. A deux ans, le contrôle glycémique (défini par l'HbA1c
Dans une étude contrôlée par placebo, des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant malgré une période de 3 mois d'insulinothérapie optimisée ont été randomisés pour recevoir la pioglitazone ou le placebo pendant 12 mois. Les patients traités par pioglitazone ont eu une réduction moyenne de l'HbA1c de 0,45% par rapport à ceux qui ont continué l'insuline seule, et une réduction de la dose d'insuline dans le groupe pioglitazone.
L'analyse HOMA montre que la pioglitazone améliore la fonction des cellules bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques d'une durée de deux ans ont montré le maintien de cet effet.
Au cours d'essais cliniques d'un an, la pioglitazone a systématiquement entraîné une réduction statistiquement significative du rapport albumine/créatinine par rapport au départ.
L'effet de la pioglitazone (monothérapie 45 mg vs placebo) a été évalué dans une petite étude de 18 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. La pioglitazone a été associée à une prise de poids significative. La graisse viscérale était significativement diminuée, tandis qu'il y avait une augmentation de la masse graisseuse extra-abdominale.Ces changements dans la distribution de la graisse corporelle avec la pioglitazone étaient accompagnés d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Dans la plupart des études cliniques, des diminutions des taux plasmatiques totaux de triglycérides et d'acides gras libres et des augmentations des taux de cholestérol HDL ont été observées par rapport au placebo, avec des augmentations faibles mais non cliniquement significatives des taux de cholestérol LDL. Dans des essais cliniques de deux ans, la pioglitazone a réduit les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres, et a augmenté les taux de cholestérol HDL par rapport au placebo, à la metformine et au gliclazide. La pioglitazone n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative des taux de cholestérol LDL par rapport au placebo, alors que des réductions ont été observées avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude de 20 semaines, en plus de réduire les triglycérides à jeun, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie postprandiale avec un effet sur les triglycérides absorbés et synthétisés par le foie.Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et sont des états statistiquement significativement différents de ceux du glibenclamide.
Dans PROactive, une étude sur les résultats cardiovasculaires, 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une maladie macrovasculaire majeure préexistante ont été randomisés pour recevoir de la pioglitazone ou un placebo en plus d'un traitement antidiabétique et cardiovasculaire en cours pendant une période pouvant aller jusqu'à 3,5 ans. La population étudiée avait un âge moyen de 62 ans ; la durée moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients prenaient de l'insuline en association avec de la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour être éligibles, les patients devaient avoir eu un ou plusieurs des conditions suivantes : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, chirurgie cardiaque percutanée ou pontage aorto-coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne ou maladie artérielle obstructive périphérique. Près de la moitié des patients avaient déjà eu un infarctus du myocarde et environ 20 % avaient eu un Environ la moitié de la population étudiée avait au moins deux des critères d'inclusion sur les antécédents cardiovasculaires. Presque tous les sujets (95 %) prenaient des médicaments cardiovasculaires (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l'étude n'ait pas atteint le critère d'évaluation principal, qui était un critère d'évaluation composite de mortalité toutes causes confondues, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome coronarien aigu, d'amputation majeure de la jambe, de revascularisation coronarienne et de la jambe, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de problèmes cardiovasculaires à long terme. problèmes avec l'utilisation de la pioglitazone. Cependant, les incidences d'œdème, de prise de poids et d'insuffisance cardiaque ont augmenté. Aucune augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque n'a été observée.
Metformine
La metformine est un biguanide ayant des effets hypoglycémiants, qui réduit à la fois la glycémie à jeun et postprandiale. Il ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'induit donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
réduire la production hépatique de glucose en inhibant la gluconéogenèse et la glycogénolyse
dans le muscle, augmentant modérément la sensibilité à l'insuline, améliorant l'absorption et l'utilisation du glucose périphérique
retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthétase. La metformine augmente la capacité de transposition de types spécifiques de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, quelle que soit son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré à doses thérapeutiques dans des essais cliniques contrôlés à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides.
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a établi le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats des patients en surpoids traités par la metformine après un échec du régime seul a démontré :
une réduction significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements / 1 000 patients-années) par rapport au groupe régime seul (43,3 événements / 1 000 patients-années) p = 0,0023, et par rapport au association des groupes sulfonylurée et insuline en monothérapie (40,1 événements / 1 000 patients-années) p = 0,0034
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements / 1 000 patients-années, régime seul 12,7 événements / 1 000 patients-années p = 0,017
une réduction significative du risque absolu de mortalité totale : metformine 13,5 événements / 1 000 patients-années versus régime seul 20,6 événements / 1 000 patients-années (p = 0,011) et versus l'association des groupes sulfonylurée et insuline en monothérapie 18,9 événements / 1 000 patients -ans (p = 0,021)
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements / 1 000 patients-années, régime seul 18 événements / 1 000 patients-années (p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a libéré le titulaire de l'AMM de l'obligation de soumettre les résultats des études avec Competact dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique atteints de diabète sucré de type 2. Voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Competact
Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que Competact est bioéquivalent à l'administration impromptue de pioglitazone et de metformine.
L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'ASC et la Cmax de la pioglitazone lorsque Competact était administré à des volontaires sains. Cependant, dans le cas de la metformine, dans des conditions d'alimentation, l'ASC et la Cmax moyennes étaient inférieures (13 % et 28 % respectivement) nourriture d'environ 1,9 heure pour la pioglitazone et de 0,8 heure pour la metformine.
Les données suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques des substances actives individuelles de Competact.
Pioglitazone
Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales de pioglitazone inchangée sont généralement atteintes 2 heures après l'administration. Des augmentations proportionnelles de la concentration plasmatique ont été observées pour des doses allant de 2 à 60 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 à 7 jours d'administration. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du médicament ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas affectée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80 %.
Distribution
Le volume de distribution estimé chez l'homme est de 0,25 l/kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Biotransformation
La pioglitazone est largement métabolisée par le foie par hydroxylation de groupes méthylène aliphatiques. Cela se produit principalement via le cytochrome P450 2C8 bien que d'autres isoformes puissent être impliquées à un degré moindre. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). Lorsque l'activité, les concentrations et la liaison aux protéines sont prises en compte, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent également à l'efficacité. Sur cette base, la contribution du M-IV à l'efficacité est environ trois fois supérieure à celle de la pioglitazone, tandis que l'efficacité relative du M-II est minime.
Éducation in vitro n'a pas montré que la pioglitazone inhibe un sous-type de cytochrome P450. Il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du P450 chez l'homme, 1A, 2C8/9 et 3A4.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'administration concomitante de pioglitazone avec le gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) a provoqué respectivement une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques de pioglitazone (voir rubrique 4.5).
Élimination
Après administration orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la majeure partie de la substance marquée a été retrouvée dans les fèces (55%) et une quantité mineure dans les urines (45%). Chez les animaux, seule une petite quantité de pioglitazone inchangée peut être détectée. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne chez l'homme est de 5 à 6 heures pour la pioglitazone inchangée et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
personnes agées
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre est similaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les sujets jeunes.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations plasmatiques de pioglitazone et de ses métabolites sont inférieures à celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais avec une clairance orale similaire pour le médicament parent. Ainsi, la concentration de pioglitazone libre (non liée) est inchangée.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée mais avec un volume de distribution accru. Par conséquent, la clairance intrinsèque est réduite, associée à une fraction plus élevée de pioglitazone non liée.
Metformine
Absorption
Après avoir pris une dose orale de metformine, le T est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 500 mg est d'environ 50 à 60 % chez les sujets sains. Après avoir pris une dose orale, la fraction non absorbée trouvée dans les selles est de 20 à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La cinétique d'absorption de la metformine est supposée non linéaire. Aux doses et posologie normales de la metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures. supérieure à 1 g/mL Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 4 g/mL, même aux doses maximales.
La nourriture diminue le degré d'absorption de la metformine et la retarde légèrement. Suite à l'administration de la dose de 850 mg, une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et une augmentation de 35 min du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale ont été observées. Cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine se distribue dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit approximativement au même moment.
Les globules rouges représentent très probablement un compartiment de distribution secondaire. Le Vd moyen variait entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, indiquant que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 6,5 heures. Lorsque la fonction rénale est altérée, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine et donc la demi-vie d'élimination est prolongée, entraînant une augmentation de la metformine plasmatique. niveaux.
05.3 Données de sécurité précliniques
Aucune étude animale n'a été réalisée avec les substances actives combinées présentes dans Competact.
Les données ci-dessous sont les résultats d'études réalisées avec la pioglitazone ou la metformine séparément.
Pioglitazone
Dans les études toxicologiques, une expansion du volume plasmatique avec hémodilution, anémie et hypertrophie cardiaque excentrique réversible est survenue de manière constante après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe. De plus, une augmentation du dépôt et de l'infiltration de graisse a été observée. Ces résultats ont été observés chez toutes les espèces à des concentrations plasmatiques. ≤ 4 fois l'exposition clinique. Une diminution de la croissance fœtale s'est produite dans les études avec la pioglitazone chez l'animal. Ceci est attribuable à l'action de la pioglitazone dans la diminution de l'hyperinsulinémie maternelle et à l'augmentation de la résistance à l'insuline qui se produit pendant la grossesse, réduisant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
La pioglitazone était dépourvue de potentiel génotoxique dans une série complète de tests de génotoxicité effectués in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasie (mâles et femelles) et de tumeurs (mâles) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités par la pioglitazone jusqu'à 2 ans.
Il a été émis l'hypothèse que la formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie subséquentes sont la base mécaniste de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle.
Une étude mécanistique de 24 mois chez des rats mâles a démontré que l'administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l'incidence des changements hyperplasiques dans la vessie. L'acidification alimentaire réduisait significativement, mais n'abolissait pas, l'incidence des tumeurs. La présence de microcristaux exacerbait la réponse hyperplasique mais était n'est pas considéré comme la cause principale des modifications hyperplasiques La pertinence pour l'homme des effets tumorigènes observés chez le rat mâle ne peut être exclue.
Il n'y a eu aucune réponse tumorigène chez les souris des deux sexes. Aucune hyperplasie vésicale n'a été observée chez les chiens ou les singes traités par la pioglitazone jusqu'à 12 mois.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement avec deux autres thiazolidinediones a augmenté la multiplicité des cancers du côlon. La pertinence de cette constatation est inconnue.
Metformine
Les données non cliniques sur la metformine ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction.
Évaluation des risques environnementaux : L'utilisation clinique de la pioglitazone ne devrait pas avoir d'impact sur l'environnement.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
La cellulose microcristalline
Povidone (K 30)
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Film de revêtement
Hypromellose
Macrogol 8000
Talc
Le dioxyde de titane
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium en boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) comprimés ou 60 x 1 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses prédécoupées aluminium/aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Centre mondial de recherche et de développement Takeda (Europe) Ltd.
61 Aldwych
Londres WC2B 4AE
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/06/354/001
037225051
UE / 1/06/354/002
037225063
UE / 1/06/354/003
037225075
UE / 1/06/354/004
037225087
UE / 1/06/354/005
037225099
UE / 1/06/354/006
037225101
UE / 1/06/354/007
037225113
UE / 1/06/354/008
037225125
UE / 1/06/354/009
037225137
UE / 1/06/354/010
UE / 1/06/354/011
UE / 1/06/354/012
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28/07/2006
Date du dernier renouvellement : 27/05/2011