Ingrédients actifs : Rivaroxaban
Xarelto 10 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage de Xarelto sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Xarelto 2,5 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 10 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 15 mg comprimés pelliculés, Xarelto 20 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Xarelto est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Xarelto contient le principe actif rivaroxaban et est utilisé chez l'adulte pour prévenir la formation de caillots sanguins dans les veines après une arthroplastie de la hanche ou du genou. Votre médecin vous a prescrit ce médicament car, après une intervention chirurgicale, il existe un risque accru de formation de caillots sanguins dans le sang.
Xarelto appartient au groupe de médicaments appelés agents antithrombotiques. Son action est due au blocage du facteur de coagulation (Facteur Xa) et donc à la réduction de la tendance du sang à former des caillots.
Contre-indications Quand Xarelto ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Xarelto
- si vous êtes allergique au rivaroxaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez des saignements excessifs (saignement)
- si vous souffrez d'une maladie ou d'une affection dans une partie du corps qui augmente le risque de saignement grave (par exemple, ulcères d'estomac, plaies ou saignements au cerveau, chirurgie récente du cerveau ou des yeux)
- si vous prenez des médicaments pour prévenir la coagulation (par exemple warfarine, dabigatran, apixaban ou héparines), sauf si vous modifiez votre traitement anticoagulant ou si vous recevez des héparines par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert.
- si vous avez une maladie du foie qui augmente le risque de saignement,
- pendant la grossesse ou l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto et informez votre médecin si l'une des conditions décrites s'applique à vous.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xarelto
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Xarelto
Faites attention avec Xarelto
- si vous présentez un risque accru de saignement, qui pourrait survenir dans des situations telles que :
- maladie rénale modérée ou grave, car la fonction rénale peut modifier la quantité de médicament actif dans le corps
- si vous prenez d'autres médicaments pour prévenir la coagulation du sang (par exemple warfarine, dabigatran, apixaban ou héparine), si vous changez de traitement anticoagulant ou pendant que vous prenez de l'héparine par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert (voir rubrique « Autres médicaments et Xarelto » )
- troubles de la coagulation
- pression artérielle très élevée, non contrôlée par des médicaments
- les maladies de l'estomac ou des intestins pouvant provoquer des saignements, telles que l'inflammation des intestins ou de l'estomac, ou une inflammation de l'œsophage, par exemple causée par le reflux gastro-œsophagien (maladie dans laquelle l'acidité de l'estomac remonte dans l'œsophage)
- un trouble des vaisseaux sanguins à l'arrière de l'œil (rétinopathie)
- une maladie pulmonaire avec des bronches hypertrophiées et remplies de pus (bronchectasie) ou un saignement antérieur des poumons
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto. Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Xarelto n'est pas recommandé après une opération de fracture de la hanche.
Si la chirurgie implique l'utilisation d'un cathéter ou une injection dans la colonne vertébrale (par exemple pour une anesthésie péridurale ou rachidienne pour soulager la douleur) :
- Il est très important que vous preniez Xarelto exactement aux heures indiquées par votre médecin.
- prévenez immédiatement votre médecin en cas d'engourdissement ou de faiblesse des jambes ou de troubles intestinaux ou vésicaux à la fin de l'anesthésie, car dans ce cas il faut intervenir en urgence.
Enfants et adolescents
Xarelto n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans. Les informations sur son utilisation chez les enfants et les adolescents sont insuffisantes.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xarelto
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
- Si vous prenez :
- certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole), à moins qu'ils ne soient appliqués uniquement sur la peau
- certains médicaments antiviraux pour le VIH/SIDA (par exemple le ritonavir)
- d'autres médicaments utilisés pour inhiber la coagulation (par exemple l'énoxaparine, le clopidogrel ou les antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine et l'acénocoumarol)
- médicaments anti-inflammatoires et anti-douleur (par exemple naproxène ou acide acétylsalicylique)
- dronédarone, un médicament utilisé pour traiter la fibrillation auriculaire
Si l'une des conditions décrites s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car l'effet de Xarelto peut être renforcé.Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez être étroitement surveillé.
Si votre médecin pense que vous avez un risque accru de développer des ulcères de l'estomac ou des intestins, il peut vous prescrire un traitement préventif contre les ulcères.
- Si vous prenez :
- certains médicaments pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital)
- le millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament à base de plantes pour la dépression,
- la rifampicine, un antibiotique
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car les effets de Xarelto peuvent être réduits. Votre médecin décidera si vous devez être traité par Xarelto et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.S'il existe une possibilité de devenir enceinte, utilisez une méthode contraceptive fiable pendant que vous prenez Xarelto. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ce médicament, informez-en immédiatement votre médecin, qui décidera de la poursuite du traitement.
Conduire et utiliser des machines
Xarelto peut provoquer des vertiges (effet indésirable fréquent) ou des évanouissements (effet indésirable peu fréquent) (voir rubrique 4, « Effets indésirables éventuels »). Si ces symptômes apparaissent, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Xarelto contient du lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xarelto : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle dose prendre
La dose recommandée est d'un comprimé (10 mg) une fois par jour.
Avalez le comprimé de préférence avec un peu d'eau.
Xarelto peut être pris avec ou sans nourriture.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, demandez à votre médecin comment prendre Xarelto autrement. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec un peu d'eau ou sous forme de purée de pomme juste avant de le prendre.
Si nécessaire, votre médecin pourra vous administrer le comprimé de Xarelto écrasé par l'intermédiaire d'un tube inséré dans votre estomac.
Quand prendre Xarelto
Prendre le premier comprimé 6 à 10 heures après l'opération.
Prenez ensuite un comprimé par jour jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter.
Essayez de toujours prendre les comprimés à la même heure de la journée, afin de vous en souvenir plus facilement.
Si vous avez subi une chirurgie majeure de la hanche, vous devrez généralement prendre les comprimés pendant 5 semaines.
Si vous avez subi une intervention chirurgicale majeure au genou, vous devrez généralement prendre les comprimés pendant 2 semaines.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Xarelto
Si vous avez pris plus de Xarelto que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Xarelto. Si vous avez pris trop de Xarelto, le risque de saignement augmente.
Si vous oubliez de prendre Xarelto
Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Prenez le comprimé suivant le lendemain puis continuez avec un comprimé par jour, comme avant.
Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Xarelto
N'arrêtez pas de prendre Xarelto sans en parler d'abord à votre médecin, car Xarelto empêche le développement d'une maladie grave.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xarelto
Comme tous les médicaments, Xarelto est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Comme d'autres médicaments similaires (agents antithrombotiques), Xarelto peut provoquer des saignements potentiellement mortels. Des saignements massifs peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle (choc). Dans certains cas, les saignements peuvent ne pas se produire.
Effets secondaires possibles pouvant indiquer des saignements :
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
- perte de sang prolongée ou excessive
- faiblesse inhabituelle, fatigue, peau pâle, vertiges, maux de tête, gonflement d'origine inconnue, essoufflement, douleur thoracique ou angine de poitrine, qui peuvent être des signes de saignement,
Votre médecin peut décider de vous surveiller étroitement ou de modifier le type de traitement.
Liste globale des effets secondaires possibles :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- hémorragie gastrique ou intestinale, hémorragie urogénitale (y compris sang dans les urines et règles abondantes), saignement de nez, hémorragie gingivale
- hémorragie oculaire (y compris hémorragie du blanc de l'œil)
- saignement dans les tissus ou une cavité du corps (hématome, ecchymose)
- tousser du sang
- saignement de la peau ou sous la peau
- saignement après chirurgie
- perte de sang ou de liquide de la plaie chirurgicale
- gonflement des membres
- douleur dans les membres
- fièvre
- réduction du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une pâleur et une faiblesse ou un essoufflement
- douleurs à l'estomac, indigestion, nausées ou vomissements, constipation, diarrhée
- hypotension artérielle (les symptômes comprennent des étourdissements ou des évanouissements en position debout)
- diminution de la force et de l'énergie (faiblesse, fatigue), maux de tête, étourdissements,
- éruption cutanée, démangeaisons
- dysfonctionnement rénal (cela peut être vérifié avec des tests effectués par le médecin)
- augmentation de certaines enzymes hépatiques dans les tests sanguins
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- hémorragie dans le cerveau ou à l'intérieur du crâne
- saignement dans une articulation, provoquant douleur et gonflement
- évanouissement
- malaise
- bouche sèche
- rythme cardiaque rapide
- réactions allergiques, y compris les réactions allergiques cutanées
- urticaire
- dysfonctionnement du foie (cela peut être vérifié par des tests effectués par le médecin)
- les tests sanguins peuvent montrer une augmentation de la bilirubine, de certaines enzymes du pancréas ou du foie, ou du nombre de plaquettes
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1 000)
- saignement dans un muscle
- gonflement localisé
- jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
- formation d'une accumulation de sang (hématome) dans l'aine comme complication d'une intervention cardiaque qui implique l'insertion d'un cathéter dans l'artère de la jambe (pseudo-anévrisme)
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
- augmentation de la pression dans les muscles des jambes ou des bras après un « saignement, ce qui provoque une douleur, un gonflement, des modifications de la sensation, un engourdissement ou une paralysie (syndrome des loges après un « saignement) »
- insuffisance rénale après hémorragie sévère
Les effets indésirables suivants ont été observés depuis l'autorisation du médicament : œdème de Quincke et œdème allergique (gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et chaque plaquette après EXP/EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Xarelto
- L'ingrédient actif est le rivaroxaban. Chaque comprimé contient 10 mg de rivaroxaban.
- Les autres ingrédients sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Superposition du comprimé : macrogol 3350, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).
A quoi ressemble Xarelto et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Xarelto 10 mg sont ronds, biconvexes, de couleur rouge clair, avec la croix BAYER gravée sur une face et " 10 " et un triangle gravé sur l'autre face. Les comprimés sont fournis dans des plaquettes thermoformées de cartons. 5, 10 ou 30 comprimés pelliculés ou plaquettes thermoformées prédécoupées unidoses en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimés pelliculés ou en conditionnement multiple de 10 boîtes contenant chacune 10 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XARELTO 10 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
▼ Médicament faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rivaroxaban.
Excipient à effet notoire:
chaque comprimé pelliculé contient 26,51 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés ronds, biconvexes, rouge clair (diamètre 6 mm, rayon de courbure 9 mm), avec la croix BAYER gravée d'un côté et "10" et un triangle gravé de l'autre côté.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes devant subir une arthroplastie élective de la hanche ou du genou.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour par voie orale. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après la chirurgie, à condition que l'hémostase soit atteinte.
La durée du traitement dépend du risque individuel de thromboembolie veineuse, déterminé par le type de chirurgie orthopédique.
• Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche, un traitement de 5 semaines est recommandé.
• Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou, un traitement de 2 semaines est recommandé.
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et continuer le lendemain avec sa prise quotidienne habituelle.
Passage des antagonistes de la vitamine K (AVK) au Xarelto
Chez les patients passant d'AVK à Xarelto, le rapport international normalisé (INR) sera faussement élevé après avoir pris Xarelto. L'INR n'est pas destiné à mesurer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
Passer de Xarelto aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
Lors du passage de Xarelto à AVK, il existe une possibilité d'effet anticoagulant insuffisant. Chaque fois qu'un changement est apporté à un autre anticoagulant, un niveau d'anticoagulation adéquat et continu doit être assuré. Notez que Xarelto peut aider à augmenter l'INR.
Chez les patients passant de Xarelto aux AVK, les AVK doivent être administrés en association jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2,0. Au cours des deux premiers jours de la phase de transition, la posologie de l'AVK doit être la dose standard initiale et sera ensuite basée sur l'« INR.Dans la phase de traitement concomitant par Xarelto et AVK, l'INR doit être déterminé au plus tôt 24 heures après la dose précédente de Xarelto, mais avant la dose suivante. Après l'arrêt de Xarelto, l'INR peut être déterminé en conséquence. fiable après au moins 24 heures se sont écoulées depuis la dernière dose (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Passer des anticoagulants parentéraux à Xarelto
Chez les patients traités par un anticoagulant parentéral, interrompre le traitement par l'anticoagulant parentéral et initier le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant l'heure à laquelle le prochain médicament parentéral est attendu (par exemple héparine de bas poids moléculaire) ou à l'arrêt d'un traitement en continu. médicament parentéral (par exemple héparine non fractionnée intraveineuse).
Passer de Xarelto aux anticoagulants parentéraux
Administrer la première dose d'anticoagulant parentéral alors que la dose suivante de Xarelto aurait dû être administrée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Des données cliniques limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) indiquent que les concentrations plasmatiques de rivaroxaban sont significativement augmentées. Par conséquent, Xarelto doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Non recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients atteints de cirrhose et de Child Pugh B et C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population âgée
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Poids
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Sexe
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été évaluées.En l'absence de données, Xarelto n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Pour usage oral. Xarelto peut être pris avec ou sans repas (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé avec de l'eau ou de la purée de pomme immédiatement avant l'utilisation et administré par voie orale.
Une fois écrasé, le comprimé de Xarelto peut également être administré par gavage, sous réserve de la confirmation du placement correct du tube. Le comprimé écrasé doit être administré avec une petite quantité d'eau par gavage, qui doit ensuite être rincé à l'eau (voir rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement cliniquement significatif en cours.
Blessures ou affections qui présentent un risque important de saignement majeur. Ceux-ci peuvent inclure une ulcération gastrique récente ou en cours, la présence de tumeurs malignes à haut risque hémorragique, un traumatisme cérébral ou rachidien récent, une chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, une hémorragie intracrânienne récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, des anévrismes vasculaires ou des lésions intrarachidiennes majeures. ou des dysfonctionnements vasculaires intracérébraux.
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, tels que les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), les dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc.), sauf dans le cas particulier de modification du traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque des héparines non fractionnées sont administrées aux doses nécessaires au maintien d'un cathéter central ouvert, veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).
Troubles hépatiques associés à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Risque de saignement
Plusieurs sous-populations de patients, décrites en détail ci-dessous, présentent un risque accru de saignement. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de complications hémorragiques et d'anémie après l'instauration du traitement (voir rubrique 4.8).Cela peut se faire par des examens médicaux réguliers, une surveillance attentive du drainage de la plaie chirurgicale et des dosages périodiques de l'hémoglobine.
Toute diminution de l'hémoglobine ou de la pression artérielle d'origine inconnue doit être suivie de la recherche d'une poussée hémorragique.
Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance continue de l'exposition, la mesure des taux de rivaroxaban avec un dosage quantitatif calibré de l'anti-facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles où la connaissance de l'exposition au rivaroxaban peut être utile pour prendre une décision clinique, comme en cas de surdosage et chirurgie d'urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (la clairance plasmatique de la créatinine du rivaroxaban peut augmenter de manière significative (en moyenne 1,6 fois) ; cela peut augmenter le risque de saignement. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min. Non recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) traités de manière concomitante avec d'autres médicaments entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, Xarelto doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5).
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients co-traités par des antifongiques azolés systémiques (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent par conséquent, augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban dans une mesure cliniquement pertinente (en moyenne 2,6 fois), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 4.5).
Soyez prudent si les patients sont traités de manière concomitante avec des médicaments qui affectent l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique (AAS) et les agents antiplaquettaires. traitement prophylactique (voir rubrique 4.5).
Autres facteurs de risque de saignement
Comme avec les autres antithrombotiques, le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients à haut risque hémorragique, tels que :
• troubles hémorragiques congénitaux ou acquis
• hypertension artérielle sévère non contrôlée
• autre maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant entraîner des complications hémorragiques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien) rétinopathie vasculaire
• bronchectasie ou antécédents d'hémorragie pulmonaire
Chirurgie d'une fracture de la hanche
Le rivaroxaban n'a pas été évalué dans des essais cliniques interventionnels chez des patients subissant une chirurgie pour fracture de la hanche afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité.
Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction
En cas d'anesthésie neuraxiale (rachianesthésie/anesthésie péridurale) ou de ponction rachidienne/péridurale, les patients traités par des agents antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques sont à risque d'hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou d'utilisation combinée de médicaments altérant l'hémostase. Le risque peut également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment. signes et symptômes de modifications neurologiques (par exemple engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement de l'intestin ou de la vessie) Un diagnostic et un traitement immédiats sont nécessaires en présence d'une atteinte neurologique relation entre le bénéfice attendu et le risque présent chez les patients sous traitement anticoagulant ou chez les patients pour lesquels un traitement anticoagulant est prévu pour la prophylaxie antithrombotique.
Afin de réduire le risque potentiel de saignement associé à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et d'une anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou d'une ponction rachidienne, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en compte. Il est préférable de placer ou de retirer un cathéter péridural ou d'effectuer une ponction. • le rachis lombaire lorsque l'effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible (voir rubrique 5.2).
Il doit s'écouler au moins 18 heures entre la dernière administration de rivaroxaban et le retrait d'un cathéter péridural. Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent s'écouler avant l'administration de la dose suivante de rivaroxaban.
En cas de ponction traumatique, l'administration de rivaroxaban doit être différée de 24 heures.
Recommandations posologiques avant et après les interventions invasives et les interventions chirurgicales autres qu'une arthroplastie élective de la hanche ou du genou.
Si une intervention chirurgicale ou une intervention invasive est nécessaire, le traitement par Xarelto 10 mg doit être arrêté, si possible et sur la base du jugement clinique du médecin, au moins 24 heures avant l'intervention chirurgicale.
Si l'intervention ne peut être différée, l'augmentation du risque hémorragique doit être évaluée en fonction de l'urgence de l'intervention.
Le traitement par Xarelto doit être repris dès que possible après l'intervention ou la chirurgie invasive, dès que la situation clinique le permet et qu'une hémostase adéquate a été obtenue, sur la base de l'évaluation du médecin (voir rubrique 5.2).
Population âgée
L'âge avancé peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 5.2).
Informations sur les excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) ou de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 / 2,5 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et de 1,7 / 1,6 fois la Cmax moyenne du rivaroxaban, avec augmentation significative des effets pharmacodynamiques : cela peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients co-traités par des antifongiques azolés, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, par voie systémique ou avec des inhibiteurs de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).
Les substances actives qui inhibent significativement une seule des voies métaboliques du rivaroxaban, le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban dans une moindre mesure. La clarithromycine (500 mg deux fois par jour), par exemple, considérée comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible à modéré de la P-gp, a induit une augmentation de 1,5 fois l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,4 fois la Cmax. Cette augmentation est pas considéré comme cliniquement pertinent (pour les patients insuffisants rénaux : voir rubrique 4.4).
L'érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a induit une augmentation de 1,3 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes du rivaroxaban. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, l'érythromycine (500 mg trois fois par jour) a induit une augmentation moyenne de 1,8 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, l'érythromycine a induit une augmentation moyenne de 2,0 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L'effet de l'érythromycine s'ajoute à celui de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté l'ASC moyenne du rivaroxaban de 1,4 fois et la Cmax moyenne de 1,3 fois. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente (Pour les patients atteints d'insuffisance rénale : voir rubrique 4.4).
En raison des données cliniques limitées disponibles avec la dronédarone, son administration concomitante avec le rivaroxaban doit être évitée.
Anticoagulants
Après co-administration d'énoxaparine (40 mg dose unique) et de rivaroxaban (10 mg dose unique) un effet additif sur l'activité anti-facteur Xa a été observé en l'absence d'effets supplémentaires sur les tests de coagulation (TP, aPTT). .modifié la pharmacocinétique du rivaroxaban.
En raison du risque hémorragique accru, des précautions doivent être prises en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).
AINS / agents antiplaquettaires
Aucune augmentation cliniquement significative du temps de saignement n'a été observée après l'administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. Cependant, certaines personnes peuvent avoir une réponse pharmacodynamique plus prononcée.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration avec le rivaroxaban et 500 mg d'acide acétylsalicylique.
Le clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été observée dans une sous-population de patients, sans rapport avec le degré d'agrégation plaquettaire. ou des niveaux de P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.
Soyez prudent si les patients sont traités de manière concomitante avec des AINS (y compris l'acide acétylsalicylique) et des agents antiplaquettaires, car ces médicaments augmentent généralement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Le passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick / INR (Néoplastine) plus qu'additif (des valeurs d'INR uniques allant jusqu'à 12 peuvent être observées), tandis que les effets sur l'aPTT, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition sont souhaités, des tests d'activité anti-facteur Xa, PiCT et Heptest peuvent être utilisés, car ils ne sont pas affectés par la warfarine. Quatrième jour après la dernière dose de warfarine. , tous les tests (y compris PT, aPTT, inhibition de l'activité du facteur Xa et ETP) ne reflètent que l'effet du rivaroxaban.
Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine pendant la période de transition sont souhaités, l'INR peut être utilisé à la concentration minimale (Cvalle) du rivaroxaban (24 heures après la précédente prise de rivaroxaban) car, à ce moment-là, ce test est peu affecté par le rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rivaroxaban et de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une réduction d'environ 50 % de l'ASC moyenne du rivaroxaban, avec une réduction parallèle de ses effets pharmacodynamiques. phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum)) peut diminuer les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par conséquent, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, à moins que le patient ne soit soigneusement surveillé pour détecter des signes et symptômes de thrombose.
Autres thérapies articulaires
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration avec le rivaroxaban et le midazolam (substrat du CYP3A4), la digoxine (substrat de la P-gp), l'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et P-gp) ou l'oméprazole (proton inhibiteur de la pompe). Le rivaroxaban n'inhibe ni n'induit aucune des principales isoformes du CYP, telles que le CYP3A4.
Aucune interaction cliniquement significative avec les aliments n'a été observée (voir rubrique 4.2).
Paramètres de laboratoire
Les paramètres de coagulation (par exemple, PT, aPTT, HepTest) sont modifiés comme prévu en raison du mécanisme d'action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez la femme enceinte n'ont pas été établies. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction, du risque de saignement inhérent et des preuves que le rivaroxaban traverse le placenta, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse ( voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant leur traitement par le rivaroxaban.
L'heure du repas
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les femmes qui allaitent n'ont pas été établies. Les données animales indiquent que le rivaroxaban est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, Xarelto est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir de la thérapie.
La fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée avec le rivaroxaban pour déterminer ses effets sur la fertilité chez les hommes et les femmes. Aucun effet n'a été observé dans une étude de fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xarelto a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que syncope (fréquence : peu fréquent) et vertiges (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire ou faire fonctionner des machines.
04.8 Effets indésirables
L'innocuité du rivaroxaban a été déterminée dans onze études de phase III portant sur 32 625 patients exposés au rivaroxaban (voir Tableau 1).
Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée de traitement dans les études de phase III
* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par rivaroxaban étaient des saignements (voir rubrique 4.4 et « Description des effets indésirables particuliers » ci-dessous). Les saignements les plus fréquemment rapportés (≥4%) étaient l'épistaxis (5,9%) et l'hémorragie du tractus gastro-intestinal (4,2%).
Au total, des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez environ 67 % des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban. Environ 22 % des patients ont présenté des événements indésirables considérés comme liés au traitement par les investigateurs. Chez les patients traités par Xarelto 10 mg et subissant une arthroplastie de la hanche ou du genou et chez les patients hospitalisés pour des raisons médicales, des événements hémorragiques sont survenus chez environ 6,8 % et 12,6 % des patients, respectivement, et une anémie chez environ 5,9 % et 2,1 % des patients, respectivement. Les patients traités par 15 mg de Xarelto deux fois par jour suivis de 20 mg une fois par jour pour le traitement de la TVP ou de l'EP, ou 20 mg une fois par jour pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, ont présenté des événements hémorragiques chez environ 27,8% des patients et une anémie est survenue chez Chez les patients traités pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique, des saignements de tout type ou étendue ont été rapportés avec une fréquence de 28 pour 100 patients-années et une anémie avec une fréquence de 2,5 pour 100 patients-années. Chez les patients traités pour la prévention des événements athérothrombotiques après un syndrome coronarien aigu (SCA), des saignements de toute gravité ont été rapportés avec une fréquence de 22 pour 100 patients-années. Une anémie a été rapportée avec une fréquence de 1,4 pour 100 patients-années. .
Liste tabulaire des effets indésirables
Les effets indésirables observés avec Xarelto sont répertoriés dans le tableau 2 ci-dessous, classés par système d'organe (selon MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent (≥ 1/10)
commun (≥ 1/100,
peu fréquent (≥ 1 / 1 000,
rare (≥ 1 / 10 000,
très rare (
indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 2 : Tous les effets indésirables liés au traitement rapportés chez les patients dans les études de phase III
A observé dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une arthroplastie programmée de la hanche ou du genou
B observé dans le traitement de la TVP et de l'EP et dans la prévention des rechutes comme très fréquent chez la femme
C observé comme peu fréquent dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA (après une intervention coronarienne percutanée)
Description des effets indésirables sélectionnés
En raison de son mécanisme d'action pharmacologique, l'utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou manifeste dans tout tissu ou organe, pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la gravité (y compris l'issue fatale) varient en fonction de la localisation et de l'étendue ou de l'étendue de l'hémorragie et/ou de l'anémie (voir rubrique 4.9 Prise en charge des saignements). Dans les études cliniques, des saignements des muqueuses (p. ex., épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux et génito-urinaires) et une anémie ont été rapportés plus fréquemment, par rapport au traitement par AVK, au cours d'un traitement à long terme par rivaroxaban. Pour une surveillance clinique adéquate, il peut être important, si nécessaire, effectuer des contrôles de laboratoire sur l'hémoglobine/hématocrite pour détecter les saignements occultes. Le risque de saignement peut être augmenté dans certaines catégories de patients, par ex. chez les patientes présentant une hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou traitées en association avec d'autres médicaments affectant l'hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4. Les menstruations peuvent être d'intensité et/ou de durée plus longues. Des complications hémorragiques peuvent s'accompagner de faiblesse, d'asthénie, de pâleur. , vertiges, maux de tête ou gonflement d'origine inconnue, dyspnée et choc d'origine inconnue. Dans certains cas, des symptômes d'ischémie cardiaque tels que des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine ont été observés à la suite d'une anémie. Des complications connues d'hémorragie sévère, telles qu'un syndrome des loges et une insuffisance rénale due à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Xarelto. Par conséquent, lors de l'évaluation de l'état des patients sous traitement anticoagulant, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée.
Remarques post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec l'utilisation de Xarelto. La fréquence de ces effets indésirables rapportés dans l'expérience post-commercialisation ne peut pas être estimé.
Affections du système immunitaire : œdème de Quincke et œdème allergique (dans les études de phase III groupées, ces événements étaient peu fréquents
Troubles hépatobiliaires : cholestase, hépatite (y compris lésion hépatocellulaire) (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient rares
Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient peu fréquents (≥ 1 / 1 000,
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
De rares cas de surdosage jusqu'à 600 mg sans complications hémorragiques ou autres effets indésirables ont été rapportés. En raison de l'absorption limitée, un effet plafond est attendu sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne à des doses suprathérapeutiques de 50 mg de rivaroxaban ou plus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant s'opposer aux effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
En cas de surdosage de rivaroxaban, l'utilisation de charbon actif peut être envisagée pour réduire l'absorption.
Gestion des saignements
Si une complication hémorragique survient chez un patient traité par rivaroxaban, l'administration ultérieure de rivaroxaban doit être reportée ou le traitement interrompu, selon le cas. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2).La prise en charge du patient doit être personnalisée en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Au besoin, un traitement symptomatique adapté tel qu'une compression mécanique (par exemple en cas d'épistaxis sévère), une hémostase chirurgicale avec des gestes de contrôle peuvent être réalisés. et soutien hémodynamique, administration de produits sanguins (concentrés d'érythrocytes ou plasma frais congelé, selon l'anémie ou la coagulopathie associée) ou de plaquettes.
Si le saignement ne peut pas être contrôlé par les mesures décrites, l'administration d'un agent procoagulant spécifique pour inverser l'effet anticoagulant, tel que le concentré de complexe prothrombine (PCC), le concentré de complexe prothrombine activé (APCC), peut être envisagée.) ou le facteur VIIa recombinant (r -FVIIa).
Cependant, à ce jour, l'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez les sujets traités par le rivaroxaban est très limitée. La recommandation est également basée sur des données précliniques limitées. Une réadministration du facteur VIIa recombinant doit être envisagée en adaptant sa posologie en fonction de l'amélioration des saignements.Selon la disponibilité locale, un spécialiste de la coagulation doit être consulté en cas de saignement majeur (voir rubrique 5.1).
Le sulfate de protamine et la vitamine K ne devraient pas affecter l'activité anticoagulante du rivaroxaban.L'expérience avec l'acide tranexamique chez les sujets traités par le rivaroxaban est limitée, alors qu'il n'y a aucune expérience avec l'acide aminocaproïque et l'aprotinine. Il n'y a aucune justification scientifique pour un bénéfice ou une expérience possible avec l'hémostatique systémique desmopressine chez les sujets traités par rivaroxaban En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le rivaroxaban soit dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur direct du facteur Xa, code ATC : B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct et hautement sélectif du facteur Xa avec une biodisponibilité orale. L'inhibition du facteur Xa perturbe les voies intrinsèques et extrinsèques de la cascade de coagulation et inhibe à la fois la formation de thrombine et le développement de thrombus.Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez les « humains ».
Lorsqu'il est testé avec Neoplastin, le temps de Quick (TP) est dose-dépendant du rivaroxaban, étroitement corrélé aux concentrations plasmatiques (valeur r égale à 0,98). Des résultats différents sont obtenus avec d'autres réactifs. Le TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est calibré et validé uniquement pour les coumarines et ne peut être utilisé pour d'autres anticoagulants.Chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure, les 5/95 percentiles du TP (Néoplastine) 2 - 4 heures après la prise des comprimés (c'est-à-dire lorsque l'effet est maximal) variait de 13 à 25 s (valeurs de référence avant chirurgie 12 à 15 s).
Dans une étude de pharmacologie clinique étudiant le potentiel d'antagoniser les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types différents de PCC, un PCC à 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un PCC à 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le PCC à 3 facteurs a réduit les valeurs moyennes de PT avec Neoplastin d'environ 1,0 seconde en 30 minutes, par rapport à la réduction d'environ 3,5 secondes observée avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a eu un effet global plus important et plus rapide d'antagoniser les changements dans la génération endogène de thrombine que le PCC à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Le temps de céphaline activée (aPTT) et le HepTest ont augmenté de manière dose-dépendante ; cependant, ils ne sont pas recommandés pour déterminer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Pendant le traitement par rivaroxaban, la surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire en pratique clinique. Cependant, lorsque cela est cliniquement indiqué, les taux plasmatiques de rivaroxaban peuvent être mesurés par un test anti-facteur Xa correctement calibré (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme clinique rivaroxaban a été créé pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans la prévention de la TEV, c'est-à-dire la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et l'embolie pulmonaire (EP) chez les patients subissant une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs. Plus de 9 500 patients (7 050 ayant subi une arthroplastie totale de la hanche et 2 531 ayant subi une arthroplastie totale du genou) ont été étudiés dans des essais cliniques de phase III randomisés, en double aveugle et contrôlés qui constituaient le programme RECORD.
Le traitement par rivaroxaban 10 mg une fois par jour (od), commencé au plus tôt 6 heures après la chirurgie, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg une fois par jour, commencé 12 heures avant la chirurgie.
Dans les trois études de phase III (voir tableau 3), le rivaroxaban a réduit significativement la fréquence des TEV totales (toute TVP phlébographique ou symptomatique, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès liés à la TEV ), qui sont les critères d'évaluation principaux d'efficacité par défaut et les critères d'évaluation secondaires clés. De plus, dans les trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non fatale, décès lié à la TEV) était plus faible chez les patients traités par rivaroxaban que chez les patients traités par énoxaparine.
Les fréquences d'occurrence du critère principal de tolérance, l'hémorragie majeure, étaient comparables chez les patients traités par rivaroxaban 10 mg et chez les patients traités par énoxaparine 40 mg.
Tableau 3 : Données d'efficacité et de sécurité issues des études cliniques de phase III
L'analyse des résultats cumulés des études de phase III a confirmé les données obtenues dans les études individuelles concernant la réduction de la TEV totale, de la TEV majeure et de la TEV symptomatique avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg une fois par jour.
En plus du programme RECORD de phase III, une étude de cohorte post-autorisation non interventionnelle et ouverte (XAMOS) a été menée chez 17 413 patients subissant une chirurgie majeure de la hanche ou du genou afin de comparer le rivaroxaban avec d'autres. ) dans la pratique clinique réelle. Des événements de TEV symptomatiques sont survenus chez 57 patients (0,6 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 8 778) et 88 patients (1,0 %) dans le groupe de soins standard (n = 8 635 ; HR 0,63 ; IC à 95 % 0,43-0,91 ; population étudiée pour la sécurité).
Des saignements majeurs sont survenus chez 35 (0,4 %) et 29 (0,3 %) patients dans les groupes rivaroxaban et traitement standard, respectivement (HR 1,10 ; IC à 95 % 0,67-1,80). Les résultats de l'étude non interventionnelle se sont avérés cohérents avec les résultats des études pivots randomisées.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Xarelto dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement des événements thromboemboliques.
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les pics de concentration (Cmax) surviennent 2 à 4 heures après la prise du comprimé.
L'absorption orale du rivaroxaban est presque complète et la biodisponibilité orale pour les comprimés à 2,5 mg et 10 mg est élevée (80 - 100 %), indépendamment du jeûne ou de la prise alimentaire. La prise avec de la nourriture n'affecte pas l'ASC ou la Cmax du rivaroxaban à une dose de 2,5 mg et 10 mg. Les comprimés de rivaroxaban 2,5 mg et 10 mg peuvent être pris avec ou sans repas.
La pharmacocinétique du rivaroxaban est à peu près linéaire jusqu'à environ 15 mg une fois par jour. À des doses plus élevées, le rivaroxaban présente une absorption limitée par dissolution, avec une biodisponibilité réduite et une diminution du taux d'absorption à des doses plus élevées. Ceci est plus prononcé à jeun qu'après les repas.
La variabilité de la pharmacocinétique du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) allant de 30 % à 40 %, à l'exception du jour de la chirurgie et du lendemain où la variabilité de l'exposition est élevée (70 %).
L'absorption du rivaroxaban dépend du site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Une réduction de 29 % et 56 % de l'ASC et de la Cmax par rapport au comprimé a été rapportée lorsque les granules de rivaroxaban sont libérés dans l'intestin grêle proximal. L'exposition est encore réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans l'intestin grêle distal ou le côlon ascendant. Par conséquent, l'administration de rivaroxaban en aval de l'estomac doit être évitée car l'absorption du rivaroxaban et donc l'exposition peuvent être réduites.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) était comparable pour 20 mg de rivaroxaban administrés par voie orale sous forme de comprimés écrasés mélangés à de la purée de pommes ou remis en suspension dans de l'eau et administrés par gavage suivi d'un repas liquide, par rapport au comprimé entier. Compte tenu du profil pharmacocinétique prévisible et proportionnel à la dose du rivaroxaban, les résultats de biodisponibilité obtenus dans cette étude sont susceptibles de s'appliquer même à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Distribution
Chez l'homme, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée et atteint environ 92 % à 95 %, le principal composant de la liaison étant l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré, avec un Vss d'environ 50 litres.
Biotransformation et élimination
Environ 2/3 de la dose administrée de rivaroxaban subissent une dégradation métabolique ; une moitié est ensuite éliminée par voie rénale et l'autre moitié par voie fécale Environ 1/3 de la dose administrée de rivaroxaban est excrété directement par voie rénale, dans les urines, sous forme de principe actif inchangé, principalement via la sécrétion rénale active.
Le rivaroxaban est métabolisé par des mécanismes indépendants du CYP3A4, du CYP2J2 et du CYP. La dégradation oxydative du groupe morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux sites de biotransformation. in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban inchangé est le principal composé présent dans le plasma humain, dans lequel aucun métabolite circulant majeur ou actif n'est détecté. Avec une clairance systémique d'environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être défini comme une substance à faible clairance. Après administration intraveineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures.Après administration orale d'une dose de 10 mg, l'élimination est limitée par la vitesse d'absorption. L'élimination du rivaroxaban du plasma se produit avec des demi-vies terminales moyennes de 5 à 9 heures chez les sujets jeunes et de 11 à 13 heures chez les sujets âgés.
Populations particulières
Sexe
Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie entre les patients masculins et féminins.
Population âgée
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, avec des valeurs d'ASC moyennes environ 1,5 fois plus élevées, principalement en raison d'une diminution de la clairance rénale totale (apparente). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Catégories de poids
Les poids corporels extrêmes (120 kg) n'ont eu qu'une influence « réduite » sur les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (inférieures à 25 %) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été observée chez les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois concernant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rivaroxaban.
Insuffisance hépatique
Seules de légères modifications de la pharmacocinétique du rivaroxaban (augmentation moyenne de 1,2 fois de l'ASC du rivaroxaban) ont été observées chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère (classée Child Pugh A), presque comparables à celles du groupe témoin sain. patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée ( classé comme Child Pugh B), l'ASC moyenne du rivaroxaban a été significativement augmentée de 2,3 fois par rapport aux volontaires sains. L'ASC non liée a été multipliée par 2,6. Ces patients présentaient également une élimination rénale réduite du rivaroxaban, similaire à celle des patients présentant une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
L'inhibition de l'activité du facteur Xa a été multipliée par 2,6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; le PT a également été augmenté de 2,1 fois. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée se sont avérés plus sensibles au rivaroxaban, ce qui a entraîné une augmentation de la pente de la corrélation PK/PD entre la concentration et le PT.
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement pertinent, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Il y a eu une augmentation de l'exposition au rivaroxaban liée à une diminution de la fonction rénale, comme le montre la détermination de la clairance de la créatinine.Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 - 80 ml/min), modérée (clairance de la créatinine) 30 - 49 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (ASC) ont été respectivement multipliées par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus prononcées. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement de 1,5, 1,9 et 2,0 fois par rapport aux volontaires sains ; de même, le TP a été augmenté de 1,3, 2,2 et 2,4 fois, respectivement. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une clairance de la créatinine
En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable.
L'utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine n'est pas recommandée
Données pharmacocinétiques chez les patients
Chez les patients traités par rivaroxaban pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV), recevant 10 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (plage de prédiction de 90 %) après 2 à 4 heures et environ 24 heures après l'administration (qui représentent approximativement les valeurs maximale et minimale concentration dans la plage d'absorption) était de 101 (7 - 273) et 14 (4 - 51) mcg / l, respectivement.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (FC/FD) entre la concentration plasmatique de rivaroxaban et les différents critères d'évaluation de la DF (inhibition du facteur Xa, TP, aPTT, HepTest) a été évaluée après administration d'un large spectre de doses (5 à 30 mg deux fois par jour). La relation entre la concentration de rivaroxaban et l'activité du facteur Xa a été mieux décrite à l'aide d'un modèle Emax. Pour le PT, le modèle d'interception linéaire décrit généralement le mieux les données. Selon les différents réactifs PT utilisés, la pente diffère considérablement. Lorsque le PT Neoplastin a été utilisé, le TP de base était d'environ 13 s et la pente d'environ 3-4 s/(100 mcg/L).Les résultats des analyses FC/FD en phase II et III étaient comparables aux données établies chez des sujets sains.Chez les patients, le facteur Xa et le PT au départ ont été affectés par la chirurgie, entraînant une différence dans le rapport concentration-pente de la courbe du PT entre le lendemain de la chirurgie et l'état d'équilibre.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à dose unique, phototoxicité, génotoxicité, cancérogénicité potentielle et toxicité juvénile.
Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement dus à l'activité pharmacodynamique excessive du rivaroxaban.Chez le rat, des taux plasmatiques accrus d'IgG et d'IgA ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.
Chez le rat, aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction liée au mode d'action pharmacologique du rivaroxaban (par exemple, complications hémorragiques).A des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une toxicité embryo-fœtale (perte post-implantation, ossification retardée/progressive, multiples taches hépatiques légèrement colorées), augmentation de l'incidence de malformations et anomalies placentaires courantes Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la progéniture a été observée à des doses toxiques pour la mère.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Hypromellose
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Film de revêtement
Macrogol 3350
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PP / feuille d'aluminium ou plaquettes thermoformées PVC / PVDC / feuille d'aluminium en boîtes de 5, 10 ou 30 comprimés pelliculés ou plaquettes thermoformées prédécoupées unidoses en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimés pelliculés film.
Plaquettes thermoformées PP/aluminium par dose unitaire en conditionnement multiple contenant 100 comprimés pelliculés (10 boîtes de 10 x 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer Pharma SA
13342 Berlin
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette de 5 comprimés (PVC/PVDC/alu) UE/1/08/472/001 038744013/E
10 comprimés blister (PVC / PVDC / alu) UE / 1/08/472/002 038744025 / E
Plaquette thermoformée 30 comprimés (PVC/PVDC/alu) UE/1/08/472/003 038744037/E
100 x 1 comprimés blister (PVC / PVDC / alu) EU / 1/08/472/004 038744049 / E
5 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/005 038744052 / E
Plaquette thermoformée 10 comprimés (PP / alu) EU / 1/08/472/006 038744064 / E
Plaquette 30 comprimés (PP/alu) EU/1/08/472/007 038744076/E
100 x 1 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/008 038744088 / E
10 x 1 comprimés blister (PVC / PVDC / alu) UE / 1/08/472/009
10 x 1 comprimés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/010
10 x 10 x 1 comprimés blister (PP/alu) UE/1/08/472/022
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 30 septembre 2008
Date du dernier renouvellement : 22 mai 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
05/2015
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