Ingrédients actifs : Irinotécan (chlorhydrate d'irinotécan trihydraté)
Irinotécan Hospira 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Pourquoi l'irinotécan est-il utilisé - Médicament générique ? Pourquoi est-ce?
Irinotecan Hospira appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anticancéreux).
Irinotecan Hospira est utilisé dans le traitement du cancer métastatique avancé du côlon ou du rectum chez l'adulte et lorsque la maladie est à un stade avancé dans l'intestin, soit en association avec d'autres médicaments anticancéreux (thérapie d'association) soit seul (monothérapie).
Les médecins peuvent utiliser une combinaison d'irinotécan avec du 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/FA) et du bevacizumab pour traiter le cancer du côlon et du rectum.
Pour traiter le cancer du côlon et du rectum, les médecins peuvent utiliser une association d'irinotécan et de capécitabine avec ou sans bevacizumab.
Pour traiter les cancers du côlon (KRAS de type sauvage) exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui sont bloqués par des anticorps monoclonaux, votre médecin peut utiliser l'association d'irinotécan et de cetuximab.
Pour plus d'informations sur la maladie, demandez à votre médecin.
Contre-indications Quand Irinotecan - Médicament générique ne doit pas être utilisé
N'utilisez jamais Irinotécan Hospira :
- Si vous êtes sensible (allergique) au « chlorhydrate d'irinotécan ou à l'un des composants de ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- Si vous souffrez d'autres problèmes intestinaux ou si vous avez souffert d'occlusion intestinale
- Si vous allaitez
- Si vous avez des niveaux élevés de bilirubine dans votre sang (au-dessus de trois fois la limite supérieure de la plage normale)
- Si vous souffrez d'une insuffisance grave des cellules sanguines (insuffisance grave de la moelle osseuse)
- Si votre état de santé général est mauvais (déterminé selon les normes internationales)
- Si vous utilisez le remède naturel millepertuis (Hypericum perforatum)
Pour les contre-indications supplémentaires au cétuximab ou au bevacizumab ou à la capécitabine, qui peuvent être utilisés en association avec l'irinotécan, consulter les informations de ces médicaments.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irinotecan - Médicament générique
Ce médicament est destiné à être utilisé chez les adultes uniquement. Vérifiez auprès de votre médecin si ce médicament a été prescrit pour une utilisation chez un enfant.
Des précautions particulières doivent également être prises chez les patients âgés.
Irinotecan Hospira étant un médicament anticancéreux, il vous sera administré dans une unité spécialisée et sous la surveillance d'un médecin qualifié dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.Le personnel de l'unité vous expliquera ce que vous devez être attention pendant et après le traitement. Cette brochure peut vous aider à vous en souvenir.
Si vous recevez de l'irinotécan en association avec le cétuximab ou avec le bevacizumab ou la capécitabine, veuillez lire attentivement la notice accompagnant l'emballage de ces médicaments.
Avant d'utiliser ce médicament, informez votre médecin si l'un des cas suivants s'applique à vous :
- Si vous avez des problèmes cardiaques.
- Si vous fumez, vous souffrez d'hypertension ou d'hypercholestérolémie, car ces facteurs peuvent augmenter le risque de problèmes cardiaques pendant le traitement avec ce médicament.
- Si vous avez eu ou devez subir des vaccinations
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de l'irinotécan - Médicament générique
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, y compris des médicaments sans ordonnance, ceci s'applique également aux médicaments à base de plantes.
Les médicaments suivants peuvent modifier les effets de l'irinotécan :
- carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie)
- kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques)
- rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose)
- Le millepertuis (Hypericum perforatum) ne doit pas être pris pendant le traitement par l'irinotécan ou entre les cures car il peut réduire les effets de l'irinotécan.
- Atazanavir (utilisé pour traiter le VIH)
- Anticoagulants (utilisés pour fluidifier le sang)
- Vaccins. Informez votre médecin si vous avez reçu ou devez recevoir des vaccins
- Ciclosporine ou tacromilus (utilisés pour déprimer le système immunitaire)
Si vous devez subir une opération, informez votre médecin ou votre anesthésiste que vous prenez ce médicament, car il peut modifier l'effet de certains médicaments utilisés pendant la chirurgie.
Avertissements Il est important de savoir que :
Pendant l'administration d'irinotécan (30 à 90 minutes) et jusqu'à 24 heures après l'administration, vous pouvez ressentir certains des symptômes suivants :
- La diarrhée
- Transpiration
- Douleur abdominale
- Déchirure excessive
- Troubles visuels
- Salivation excessive
Le terme médical pour ces symptômes est "syndrome cholinergique aigu" qui peut être traité (avec de l'atropine). Si vous présentez l'un de ces symptômes, informez-en immédiatement votre médecin qui vous prescrira le traitement le plus adapté.
Dès le premier jour suivant le traitement par l'irinotécan et jusqu'au lendemain, vous pouvez ressentir divers symptômes, qui peuvent être graves et nécessiter un traitement immédiat et une surveillance attentive. Ces symptômes sont :
La diarrhée
Si la diarrhée débute plus de 24 heures après le traitement par l'irinotécan (« diarrhée retardée »), elle peut être grave. Elle survient souvent environ 5 jours après le traitement. Cette diarrhée doit être traitée immédiatement et surveillée de près. Immédiatement après le premier écoulement diarrhéique, suivez les instructions ci-dessous :
- Prenez le traitement anti-diarrhéique que votre médecin vous a prescrit, suivez scrupuleusement les instructions reçues. Le traitement ne doit pas être modifié sans d'abord consulter votre médecin. Le traitement anti-diarrhéique recommandé est le lopéramide (4 mg la première fois puis 2 mg toutes les 2 heures, même la nuit). Cela doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après le dernier écoulement diarrhéique.La posologie recommandée pour le lopéramide ne doit pas être prise pendant plus de 48 heures.
- Buvez immédiatement de grandes quantités d'eau, de liquides hydratants (par exemple, eau, boissons gazeuses, bouillon ou thérapie hydratante orale).
- Informer immédiatement le médecin qui supervise le traitement de la diarrhée. Si vous ne pouvez pas l'atteindre, contactez l'hôpital et le bloc opératoire qui supervise le traitement par l'irinotécan. Il est très important qu'ils soient informés de la diarrhée.
Pour la prise en charge de la diarrhée, l'hospitalisation est recommandée dans les cas suivants :
- Vous souffrez de diarrhée et avez de la fièvre (supérieure à 38°C)
- Vous avez une diarrhée sévère (et des vomissements) avec une perte d'eau excessive qui nécessite une hydratation intraveineuse
- Vous souffrez toujours de diarrhée 48 heures après le début du traitement anti-diarrhéique
Noter! Ne suivez pas d'autres traitements et apports hydriques contre la diarrhée que ceux prescrits par votre médecin. Suivez les instructions de votre médecin. Même si vous avez eu une diarrhée retardée au cours des cycles précédents, le traitement anti-diarrhéique ne doit pas être utilisé à titre préventif.
Fièvre
Si votre température corporelle dépasse 38°C, cela peut être un signe d'infection, en particulier si vous avez également la diarrhée. Si vous avez de la fièvre (supérieure à 38°C) contactez immédiatement votre médecin ou votre hôpital afin de commencer le traitement nécessaire.
Nausées (envie de vomir) et vomissements
Si vous souffrez de nausées et/ou de vomissements, contactez immédiatement votre médecin ou votre hôpital.
Neutropénie
L'irinotécan peut entraîner une baisse du nombre de certains globules blancs qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections. C'est ce qu'on appelle la neutropénie. Une neutropénie est souvent rapportée après un traitement par irinotécan et est réversible. Votre médecin doit effectuer régulièrement des analyses de sang afin de surveiller ces globules blancs. La neutropénie est sévère et doit être traitée rapidement et étroitement surveillée.
Difficulté à respirer
Si vous avez des difficultés à respirer, contactez immédiatement votre médecin.
Fonction hépatique altérée
Avant de commencer le traitement par l'irinotécan et avant chaque cycle de traitement, votre médecin contrôle votre fonction hépatique (à l'aide de tests sanguins).
Fonction rénale altérée
Ce médicament n'a pas été testé chez des patients souffrant de problèmes rénaux, si vous avez des problèmes rénaux, veuillez consulter votre médecin.
Après votre retour de l'hôpital, si vous présentez un ou plusieurs des symptômes ci-dessus, vous devez immédiatement contacter votre médecin ou l'unité hospitalière qui supervise votre traitement par l'irinotécan.
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez jamais Irinotécan Hospira :
- Si vous allaitez
Vous ne devez pas être traitée par l'irinotécan si vous êtes enceinte, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par l'irinotécan.
Si vous ou votre partenaire êtes traité(e) par l'irinotécan, vous devez éviter de tomber enceinte pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant le traitement et pendant au moins :
- Chez la femme un mois après la fin du traitement
ou
- Chez l'homme trois mois après la fin du traitement
De plus, si vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez en informer immédiatement votre médecin.
Conduire et utiliser des machines
Dans certains cas, Irinotécan Hospira peut provoquer des effets indésirables qui affectent l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de doute, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Vous pouvez ressentir des étourdissements ou des troubles visuels au cours des 24 premières heures suivant le traitement par Irinotecan Hospira. Si cela vous arrive, vous ne devez ni conduire ni utiliser de machines.
Irinotécan Hospira contient du sorbitol. Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres (par exemple une intolérance au fructose), contactez votre médecin avant de prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par prise, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Irinotecan - Médicament générique : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Pour adultes seulement.
L'irinotécan sera administré par perfusion dans une veine sur une période de 30 à 90 minutes.
La dose à perfuser dépend de votre âge, de votre taille, de votre poids et de votre état de santé.Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m2) en fonction de votre taille et de votre poids. La posologie dépend également de tout autre traitement que vous pourriez avoir reçu pour votre cancer.
- Si vous avez déjà été traité par 5-fluorouracile, vous serez normalement traité par irinotécan seul en commençant par une dose de 350 mg/m2 toutes les trois semaines.
- Si vous n'avez jamais été traité par chimiothérapie, vous recevrez normalement 180 mg/m2 d'irinotécan toutes les deux semaines suivi d'acide folinique et de 5-fluorouracile.
Si vous êtes traité par l'irinotécan en association avec le cétuximab, l'irinotécan ne peut pas être administré pendant une heure après la fin de la perfusion de cétuximab.
Suivez toujours les conseils de votre médecin concernant le traitement en cours.
Ces posologies peuvent être ajustées par votre médecin en fonction de votre état et des effets indésirables que vous pourriez ressentir.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'irinotécan - Médicament générique
Si vous recevez une dose d'irinotécan plus élevée que nécessaire, les effets secondaires peuvent être plus graves. Vous recevrez un soutien maximal pour prévenir la déshydratation secondaire à la diarrhée et traiter les complications infectieuses. Si vous pensez avoir été traité avec une dose plus élevée, contactez votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de l'irinotécan - Médicament générique
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Votre médecin vous informera de ces effets secondaires et vous expliquera les risques et les bénéfices du traitement.
Certains de ces effets secondaires doivent être traités immédiatement, à savoir :
- la diarrhée
- une baisse du nombre de granulocytes neutrophiles, un type de globule blanc, qui joue un rôle important dans la lutte contre les infections
- fièvre
- nausées et vomissements
- difficulté à respirer (symptôme probable de réactions allergiques graves)
Veuillez lire attentivement les instructions de la section « Avertissements et précautions » et les suivre au cas où vous ressentiriez l'un des effets décrits ci-dessus.
Les autres effets secondaires incluent :
Effets indésirables très fréquents (chez plus de 1 patient sur 10)
- troubles sanguins, y compris un nombre anormalement faible de granulocytes neutrophiles, un type de globule blanc (neutropénie) et une baisse de la quantité d'hémoglobine dans le sang (anémie)
- en association, thrombocytopénie (réduction du nombre de plaquettes) avec ecchymoses, tendance aux saignements et saignements anormaux
- seul, fièvre
- en monothérapie, les infections
- diarrhée sévère retardée
- seul, nausées sévères (envie de vomir) et vomissements (envie de vomir)
- perte de cheveux (les cheveux repoussent une fois le traitement terminé)
- en association, augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de certaines enzymes hépatiques (SGPT, SGOT, phosphatase alcaline) ou de la bilirubine
Effets indésirables fréquents (chez moins de 1 patient sur 10 mais plus de 1 patient sur 100)
- syndrome cholinergique transitoire aigu sévère : les principaux symptômes sont définis comme une diarrhée précoce et plusieurs autres symptômes tels que des douleurs abdominales ; yeux rouges, douloureux, irritants ou larmoyants (conjonctivite); nez qui coule (rhinite); Pression artérielle faible; bouffées vasomotrices secondaires à la dilatation des vaisseaux sanguins (vasodilatation); transpiration; des frissons; un sentiment de malaise général et de maladie; vertiges troubles visuels; contraction de la pupille; larmoiement et augmentation de la salivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion d'Irintoecan Hospira
- en monothérapie, une thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) qui provoque des ecchymoses, une tendance aux saignements et des saignements anormaux
- en association, fièvre
- en thérapie combinée, les infections
- infections associées à une baisse sévère du nombre de certains types de globules blancs (neutropénie), qui ont entraîné 3 décès
- fièvre associée à une baisse sévère du nombre de certains globules blancs (neutropénie fébrile)
- en thérapie combinée, nausées sévères (envie de vomir) et vomissements (envie de vomir)
- perte d'eau (déshydratation), généralement associée à la diarrhée et/ou aux vomissements
- constipation
- sensation de faiblesse (asthénie)
- en monothérapie, augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de certaines enzymes hépatiques (transaminases, phosphatase alcaline) ou de la bilirubine
- augmentation transitoire légère à modérée des taux de créatinine dans le sang
- en association, augmentation transitoire et marquée (grade 3) des taux sériques de bilirubine
Effets indésirables peu fréquents (chez moins de 1 patient sur 100 mais plus de 1 patient sur 1 000)
- réactions allergiques légères (rougeurs cutanées, y compris rougeurs et démangeaisons de la peau, urticaire, conjonctivite, rhinite)
- réactions cutanées légères
- au site de perfusion, réactions modestes
- maladie pulmonaire se manifestant par un essoufflement, une toux sèche et des râles inspiratoires (maladie pulmonaire interstitielle); effets précoces tels que difficulté à respirer
- occlusion intestinale partielle ou totale (occlusion intestinale, blocage de l'intestin), estomac et saignement de l'intestin
- inflammation de l'intestin provoquant des douleurs abdominales et/ou de la diarrhée (une affection connue sous le nom de colite pseudo-membraneuse)
- insuffisance rénale, hypotension artérielle ou décompensation cardiaque chez les patients ayant déjà présenté des épisodes de déshydratation associés à de la diarrhée et/ou des vomissements ou une septicémie
Effets indésirables rares (chez moins de 1 patient sur 1 000 mais plus de 1 sur 10 000)
- réactions allergiques sévères (réaction anaphylactique/anaphylactoïde) qui comprennent un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à avaler ou une respiration extrêmement difficile
- contractions musculaires ou crampes ou engourdissements (paresthésie)
- inflammation du gros intestin avec douleur abdominale résultante (colite, y compris typhlite, colite ischémique et ulcéreuse)
- perforation intestinale
- perte d'appétit
- douleur abdominale
- inflammation des muqueuses
- taux réduits de potassium et de sodium dans le sang, principalement liés à la diarrhée et aux vomissements
- inflammation symptomatique et asymptomatique du pancréas (en particulier douleurs abdominales)
- augmentation de la pression artérielle pendant et après le traitement
Effets indésirables très rares (chez moins de 1 patient sur 10 000)
- problèmes d'élocution réversibles
- augmentation des taux de certaines enzymes digestives qui métabolisent les sucres (amylases) et les graisses (lipases)
- un cas de faible numération plaquettaire secondaire à la présence d'anticorps contre les plaquettes
Effets secondaires dont la fréquence n'est pas connue :
- éruption
- nombre de globules blancs anormalement bas (leucopénie).
Si vous êtes traité par l'irinotécan en association avec le cetuximab, certains des effets indésirables que vous pourriez ressentir peuvent être secondaires à cette association. Ces effets secondaires peuvent inclure des rougeurs semblables à celles de l'acné. Par conséquent, assurez-vous de lire également la notice incluse dans l'emballage du cetuximab.
Si vous êtes traité par l'irinotécan en association avec la capécitabine, certains des effets indésirables que vous pourriez ressentir peuvent être secondaires à cette association. Ces effets secondaires peuvent inclure : des caillots sanguins très fréquents, des réactions allergiques courantes, une crise cardiaque et de la fièvre chez les patients ayant un faible nombre de globules blancs. Par conséquent, assurez-vous de lire également la notice incluse avec la boîte de capécitabine.
Si vous êtes traité par l'irinotécan en association avec la capécitabine et le bevacizumab, certains des effets indésirables que vous pourriez ressentir peuvent être secondaires à cette association. Ces effets secondaires peuvent inclure : nombre réduit de globules blancs, caillots sanguins, hypertension artérielle et crises cardiaques. Par conséquent, assurez-vous de lire également les notices de la capécitabine et du bevacizumab.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de déclaration à l'adresse http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament. .
Expiration et conservation
Comment conserver Irinotécan Hospira
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et l'étiquette du flacon.La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
- Concentré : Pour protéger le médicament de la lumière, conservez le flacon dans son emballage d'origine. Ne pas congeler. Après la première ouverture, comme ils ne contiennent pas de conservateur antimicrobien, les flacons doivent être utilisés immédiatement.
- Concentré dilué : À usage unique seulement. La solution résiduelle doit être jetée.
- Après dilution : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans le glucose 50 mg/ml (5%) et le chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pendant 72 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas de non utilisation immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant utilisation restent sous la responsabilité de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules visibles dans la solution à diluer ou pour perfusion.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments qui ne sont plus utilisables.Ces mesures contribuent à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Irinotécan Hospira
- La substance active est le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. Chaque millilitre (ml) de solution contient 20 milligrammes (mg) de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.
- Les autres composants sont le sorbitol (E420), l'acide lactique et l'eau pour préparations injectables et l'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique (pour corriger le pH).
Aspect du chlorhydrate d'irinotécan et contenu de l'emballage extérieur
Irinotécan Hospira se présente sous la forme pharmaceutique de solution à diluer pour perfusion (une solution concentrée qui est diluée avant d'être administrée par perfusion intraveineuse lente).
Ce médicament est conditionné dans des flacons en verre contenant 2 ml, 5 ml et 25 ml de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.
Les flacons sont recouverts d'une couche de protection en plastique qui réduit le risque de déversement en cas de rupture du flacon - celles-ci sont connues sous le terme ONCO-TAIN. Les flacons sont disponibles en emballages individuels.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Echéance "> Information pour les professionnels de santé
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement
INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION, LA MANIPULATION ET L'ÉLIMINATION
Comme avec d'autres composés potentiellement toxiques, il convient d'être prudent lors de la manipulation ou de la préparation de solutions d'irinotécan.
Instructions d'utilisation / manipulation
Comme pour les autres médicaments antinéoplasiques, l'irinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. L'utilisation de lunettes, masque et gants est obligatoire. Les femmes enceintes ne doivent jamais manipuler de cytotoxiques. Si la solution d'irinotécan à diluer pour perfusion ou la solution préparée pour la perfusion venait à entrer en contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Si l'irinotécan à diluer pour perfusion ou la solution préparée pour perfusion devait entrer en contact avec des muqueuses, laver immédiatement avec de l'eau.
Préparation de la perfusion intraveineuse
Comme pour tous les médicaments injectables, la solution d'irinotécan doit être préparée de manière aseptique.
Si un précipité se forme dans les flacons ou la solution pour perfusion, le produit doit être jeté conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux médicaments cytotoxiques.
Dans des conditions d'asepsie, prélever la quantité requise de solution concentrée d'irinotécan du flacon à l'aide d'une seringue graduée et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 50 mg/ml ( 5%). L'infusion doit ensuite être parfaitement mélangée par rotation manuelle.
Élimination
Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être éliminé conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux médicaments cytotoxiques.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
IRINOTECAN HOSPIRA 20 MG/ML CONCENTRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Un millilitre contient 20 mg de chlorhydrate trihydraté d'irinotécan, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.
Un flacon de 2 ml de solution injectable contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté
Un flacon de 5 ml de solution injectable contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté
Un flacon de 25 ml de solution injectable contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté
Excipients :
Contient du Sorbitol, (E420) 45,0 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune pâle.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
L'irinotécan est indiqué dans le traitement du cancer colorectal avancé.
• En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients qui n'ont jamais été traités par chimiothérapie pour une maladie avancée
• En monothérapie chez les patients en échec d'un traitement conventionnel contenant du 5-fluorouracile
L'irinotécan en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique exprimant le KRAS (EGFR) de type sauvage, qui n'ont pas été précédemment traités pour une maladie métastatique ou après échec d'un traitement cytotoxique contenant de l'irinotécan ( voir rubrique 5.1).
L'irinotécan en association avec le 5-FU, l'AF et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer métastatique du côlon ou du rectum.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Pour une utilisation chez les patients adultes seulement. La solution diluée d'irinotécan pour perfusion doit être perfusée dans une veine centrale ou périphérique.
Dosage recommandé
Les posologies d'irinotécan indiquées dans ce résumé des caractéristiques du produit se réfèrent à des mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.
En monothérapie (pour les patients préalablement traités)
La posologie recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m² administrée par perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).
En thérapie combinée (pour les patients non préalablement traités)
La sécurité et l'efficacité de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) ont été déterminées avec le schéma thérapeutique suivant (voir rubrique 5.1)
• Chlorhydrate d'irinotécan plus 5-FU/AF toutes les 2 semaines
La dose recommandée d'irinotécan est de 180 mg/m² administrée toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion de FA et de 5-FU.
Pour la posologie et le mode d'administration concomitante avec le Cetuximab, consulter la notice de ce médicament. Normalement, la même dose d'irinotécan est utilisée que celle administrée au cours du dernier cycle du précédent schéma thérapeutique contenant de l'irinotécan. L'irinotécan ne doit pas être administré plus d'une heure après la fin de la perfusion de cetuximab.
Pour la dose et le mode d'administration de Bevacizumab, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.
Ajustement posologique
L'irinotécan doit être administré après la résolution de tous les événements indésirables de grade 0 ou 1 du NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et la disparition complète de la diarrhée liée au traitement.
Au début d'une série de perfusions ultérieures, la dose d'irinotécan et, le cas échéant, de 5-FU, doit être diminuée en fonction du degré d'événements indésirables plus graves observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines jusqu'à la guérison complète des effets indésirables liés au traitement.
En cas d'événements indésirables suivants, appliquer une réduction de dose de 15 à 20 % d'irinotécan et/ou de 5-FU selon le cas :
• toxicité hématologique (neutropénie grade 4), neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombocytopénie et leucopénie (grade 4),
• toxicité non hématologique (grade 3-4).
Les recommandations pour l'ajustement de la posologie de Cetuximab lorsqu'il est administré en association avec l'Irinotécan doivent être suivies conformément aux informations sur le produit de ce médicament spécifique.
Pour l'ajustement de la dose de bevacizumab lorsqu'il est administré en association avec Irinotécan / 5-FU / FA, voir le résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.
Durée du traitement
Le traitement par irinotécan doit être poursuivi tant qu'une progression objective de la maladie est observée et qu'aucun symptôme de toxicité inacceptable n'apparaît.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance hépatique :
Monothérapie
Les valeurs de bilirubine (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la plage normale), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤2, déterminent la posologie initiale d'irinotécan.Chez ces patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de Quick supérieur à 50%, la clairance de L'irinotécan est réduit (voir rubrique 5.2), il existe donc un risque accru de toxicité hématique. Par conséquent, une numération formule sanguine complète hebdomadaire doit être surveillée dans cette population de patients.
• Chez les patients présentant des valeurs de bilirubine jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m².
• Chez les patients présentant des valeurs de bilirubine comprises entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la plage normale, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².
• Les patients présentant des valeurs de bilirubine supérieures à 3 fois la limite supérieure de la plage normale ne doivent pas être traités par Irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Aucune donnée n'est disponible pour les patients insuffisants hépatiques traités par l'irinotécan en association.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'ayant été menée avec ce médicament dans ce groupe de patients, l'utilisation d'irinotécan chez les patients insuffisants rénaux n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
personnes agées
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Cependant, en raison de la fréquence accrue des fonctions vitales diminuées, le choix de la posologie doit être fait avec prudence dans cette population. Ces patients nécessitent plus de surveillance (voir rubrique 4.4).
04.3 Contre-indications -
Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).
Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au chlorhydrate trihydraté d'irinotécan ou à l'un des excipients de l'irinotécan.
Allaitement (voir rubriques 4.6 et 4.4).
Valeurs de bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la plage normale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance médullaire sévère.
"Statut de performance de l'OMS"> 2.
Utilisation concomitante de millepertuis (voir rubrique 4.5).
Pour les contre-indications supplémentaires du Cetuximab ou du Bevacizumab, consultez les informations produit de ces médicaments.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
L'utilisation d'irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de thérapies cytotoxiques sous la surveillance d'un médecin qualifié dans l'utilisation des thérapies antinéoplasiques.
Compte tenu de la nature et de l'incidence des effets indésirables, l'irinotécan ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après évaluation du bénéfice attendu au regard des éventuels facteurs de risque :
• les patients présentant des facteurs de risque, en particulier ceux avec un OMS = 2 "Performance Status".
• dans les rares cas pour lesquels une mauvaise adhésion du patient aux instructions pour le traitement des événements indésirables est prévisible (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé associé à la prise de grandes quantités de liquides lors de l'apparition d'une diarrhée tardive). une « surveillance attentive à l'hôpital.
Lorsqu'Irinotécan est utilisé seul, il est généralement administré selon le schéma posologique toutes les 3 semaines. Cependant, le calendrier hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez les patients qui nécessitent une surveillance plus fréquente ou qui sont particulièrement à risque de neutropénie sévère.
Diarrhée retardée
Les patients doivent être conscients du risque de diarrhée retardée qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai moyen jusqu'à la première évacuation du liquide était le jour 5 après la perfusion d'irinotécan. Les patients doivent informer rapidement leur médecin en cas d'apparition d'une diarrhée et initier immédiatement un traitement approprié.
Les patients à risque accru de diarrhée sont ceux préalablement traités par radiothérapie abdominale/pelvienne, ceux présentant une hyperleucocytose basale et ceux ayant un « Statut de performance »> 2 et les femmes. Si elle n'est pas traitée correctement, la diarrhée peut menacer la survie, en particulier dans les cas où le patient est simultanément neutropénique.
Dès que les premières selles liquides apparaissent, le patient doit commencer à boire de grandes quantités de liquides sous forme de boissons contenant des électrolytes et un traitement antidiarrhéique approprié doit être instauré immédiatement. Un traitement antidiarrhéique approprié sera prescrit par le médecin qui a administré l'irinotécan. Après leur sortie de l'hôpital, les patients doivent avoir à disposition les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès qu'elle survient.Ils doivent également informer leur médecin ou le service qui a administré l'irinotécan de l'apparition de la diarrhée.
Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé est le Lopéramide à forte dose (4 mg au début, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit se poursuivre pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié.En aucun cas, le Lopéramide ne doit être administré à ces doses pendant plus de 48 heures, en raison du risque d'iléus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures. .
Lorsque la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de cellules neutrophiles / mm³), une antibioprophylaxie à large spectre doit être ajoutée au traitement antidiarrhéique.
En plus du traitement antibiotique, l'hospitalisation est recommandée pour le contrôle de la diarrhée dans les cas suivants :
§ Diarrhée associée à de la fièvre,
§ Diarrhée sévère (telle que nécessitant une réhydratation intraveineuse),
§ Diarrhée persistante 48 heures après le début du traitement par de fortes doses de lopéramide.
Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive au cours de traitements antérieurs avec le médicament.
Une réduction de la posologie est recommandée chez les patients qui ont présenté une diarrhée sévère au cours des cycles suivants (voir 4.2).
Hématologie
Un contrôle hebdomadaire complet de la numération formule sanguine est recommandé pendant le traitement par Irinotécan. Les patients doivent être conscients du risque de neutropénie et de l'importance de la fièvre. La neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 cellules/mm³) doit être traitée d'urgence à l'hôpital avec des antibiotiques intraveineux à large spectre.
Chez les patients ayant présenté des événements hématologiques sévères, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).
Le risque d'infections et de toxicité hématologique est accru chez les patients présentant une diarrhée sévère. Une formule sanguine complète doit être vérifiée chez ces patients.
Patients présentant une activité réduite de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1)
Le SN-38 est détoxifié de l'UGT1A1 en glucuronide SN-38. Les personnes présentant un déficit génétique en UGT1A1 (syndrome de Crigler-Najjar de type 1 et de type 2 ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 [syndrome de Gilbert]) ont un risque accru de toxicité de l'irinotécan. envisager d'utiliser une dose initiale réduite d'irinotécan.
Fonction hépatique altérée
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués dans les conditions de base et avant chaque cycle de traitement.
Une surveillance hebdomadaire de la numération globulaire complète doit être réalisée chez les patients dont les valeurs de bilirubine sont de 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la plage normale en raison d'une clairance diminuée de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et présentent donc un risque plus élevé d'hématotoxicité. Pour les patients avec des valeurs de bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la plage normale, voir rubrique 4.3.
Nausées et vomissements
Un traitement prophylactique avec un antiémétique est recommandé avant chaque traitement par Irinotecan. Des nausées et des vomissements ont souvent été rapportés. Les patients présentant des vomissements associés à une diarrhée retardée doivent être hospitalisés dès que possible.
Syndrome cholinergique aigu
En cas d'apparition d'un syndrome cholinergique aigu (défini comme une diarrhée précoce associée à divers autres signes et symptômes tels que sudation, crampes abdominales, myosis et salivation), le sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré sauf contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).
Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Si le patient présente un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'utilisation prophylactique du sulfate d'atropine est recommandée avec les administrations ultérieures d'irinotécan.
Maladies respiratoires
Les maladies pulmonaires interstitielles se présentant sous la forme d'infiltrats pulmonaires sont rares au cours du traitement par l'irinotécan. La maladie pulmonaire interstitielle peut être mortelle. Les facteurs de risque probables associés au développement d'infiltrats pulmonaires sont l'utilisation de médicaments toxiques pour les poumons, la radiothérapie et l'utilisation de facteurs de croissance. Les patients présentant des facteurs de risque doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout symptôme respiratoire avant et pendant le traitement par Irinotécan.
Extravasation
Bien que l'irinotécan ne forme pas de cloques, des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation et le site de perfusion doit être surveillé à la recherche de signes d'inflammation.En cas d'extravasation, de rougeur au site d'injection, un lavage du site d'injection est recommandé et l'application de glace.
Pathologies cardiaques
Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après traitement par irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque préexistante, avec d'autres facteurs de risque connus de maladie cardiaque ou avec des antécédents de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).
Par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque variables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'irinotécan, peut provoquer des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients traités par l'irinotécan. Ils peuvent être administrés. inactivé ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être réduite.
personnes agées
Chez les patients âgés, en raison de la fréquence plus élevée de diminution des fonctions biologiques, par exemple la fonction hépatique, la réduction de la dose d'irinotécan dans cette population nécessite une plus grande prudence (voir rubrique 4.2).
Patients souffrant d'occlusion intestinale
Les patients ne doivent pas être traités par Irinotécan tant que l'occlusion intestinale n'est pas résolue (voir rubrique 4.3).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Autres
Le médicament ne convient pas aux patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, car il contient du sorbitol. De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients présentant une déshydratation associée à des diarrhées et/ou des vomissements, ou à un sepsis.
L'utilisation d'une méthode contraceptive est requise pendant et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes (voir rubrique 4.6).
Le traitement concomitant de l'irinotécan avec un inhibiteur puissant (par exemple le kétoconazole) ou un inducteur (par exemple la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, le millepertuis) du cytochrome P4503A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évité (voir rubrique 4.5). ).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Des interactions entre l'irinotécan et les médicaments bloquants neuromusculaires ne peuvent pas être exclues. L'irinotécan ayant une activité anticholinestérase, les médicaments ayant une activité anticholinestérase peuvent prolonger l'effet de blocage neuromusculaire du suxaméthonium et s'opposer au blocage neuromusculaire des médicaments non dépolarisants.
De nombreuses études ont montré qu'un traitement concomitant avec des anticonvulsivants induisant le cytochrome P450 3A (CYP3A) (par exemple, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) entraîne une réduction de l'exposition à l'irinotécan, au glucuronate SN-38 et SN-38 et des effets pharmacodynamiques réduits.
Les effets de ces médicaments anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50 % ou plus de l'ASC du SN-38 et du SN-38G. En plus de l'induction des enzymes P450 3A, une augmentation de la glucuronidation et une augmentation de l'excrétion biliaire peuvent jouer un rôle important dans la réduction de l'exposition. à l'irinotécan et à ses métabolites.
Une étude a montré qu'un traitement concomitant avec le kétoconazole entraînait une diminution de 87 % de l'ASC de son principal métabolite oxydatif APC et une augmentation de l'ASC du SN-38 de 109 % par rapport à l'irinotécan administré seul. en cas de traitement concomitant avec des médicaments connus pour inhiber (par exemple le kétoconazole) ou induire (par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine) le métabolisme médicamenteux via P450 3A4. Le traitement concomitant d'irinotécan avec un inhibiteur/inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évité (voir rubrique 4.4).
Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 5), dans laquelle l'irinotécan 350 mg/m² a été administré en concomitance avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une diminution de 42 % des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, le SN-38, a été signalée.
Le millepertuis diminue les taux plasmatiques de SN-38, il ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).
Le traitement combiné 5-FU/FA ne modifie pas la pharmacocinétique de l'irinotécan.
Il n'y a aucune preuve que le profil d'innocuité de l'irinotécan est affecté par le cétuximab ou vice versa.
Dans une étude, les concentrations d'irinotécan étaient similaires chez les patients traités par l'irinotécan/5-FU/FA seul ou en association avec le bevacizumab. Les concentrations de SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées dans un sous-ensemble de patients (environ 30 par bras de traitement).
Les concentrations de SN-38 étaient en moyenne 33 % plus élevées chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/FA en association avec le bevacizumab par rapport aux patients recevant Irinotécan/5-FU/FA seul. En raison de la grande intervariabilité entre les patients et du nombre limité d'échantillons, il n'est pas certain que les augmentations observées des taux de SN-38 soient secondaires au Bevacizumab. Il y avait une augmentation modeste des événements indésirables de diarrhée et de leucocytopénie. Une réduction plus importante de la dose d'irinotécan a été rapportée chez les patients traités par irinotécan / 5-FU / FA en association avec le bévacizumab.
Chez les patients qui développent une diarrhée sévère, une leucocytopénie ou une neutropénie avec le bevacizumab et l'irinotécan en association, la dose d'irinotécan doit être ajustée comme décrit dans la rubrique 4.2.
Sulfate d'atazanavir.
L'administration concomitante de sulfate d'atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.Les médecins doivent en tenir compte lors de l'administration de ces médicaments en association.
Interactions communes à tous les cytotoxiques : L'utilisation d'anticoagulants est fréquente en raison d'un risque accru d'événements thrombotiques dans les maladies tumorales. Si un traitement par anticoagulants antagonistes de la vitamine K est jugé approprié, une plus grande fréquence de surveillance de l'INR est nécessaire. (International Normalized Ratio ), en raison de leur marge thérapeutique étroite, de la grande variabilité individuelle de la thrombogénicité sanguine et de la possibilité d'interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.
Utilisation concomitante contre-indiquée
- Vaccin contre la fièvre jaune : risque de réaction fatale généralisée aux vaccins
Utilisation simultanée déconseillée
- Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie systémique mortelle possible (par exemple infections). Ce risque est plus important chez les patients déjà immunodéprimés en raison d'une maladie préexistante.
Utilisation d'un vaccin inactivé lorsqu'il est disponible (poliomyélite)
- Phénytoïne : risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption intestinale de la phénytoïne par le médicament cytotoxique. Utilisation concomitante à envisager - Ciclosporine, Tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Il n'y a pas d'information sur l'utilisation de l'irinotécan chez la femme enceinte. L'irinotécan s'est avéré embryotoxique et tératogène chez l'animal (voir rubrique 5.3). Les résultats des études animales et le mécanisme d'action de l'irinotécan signifient que le médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, sauf en cas d'absolue nécessité. Les avantages du traitement doivent l'emporter sur les risques possibles pour le fœtus dans chaque cas individuel.
La fertilité
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant et pendant au moins trois mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.4).
Il n'y a pas de données humaines sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité.Des effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été enregistrés chez l'animal (voir rubrique 5.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. Le 14C-Irinotécan a été trouvé dans le lait de rates allaitantes. En raison d'effets indésirables potentiels chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Irinotécan (voir rubrique 4.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Les patients doivent être informés de la survenue possible de vertiges ou de troubles visuels pouvant survenir dans les 24 heures suivant l'administration d'Irinotécan, et de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machines si ces symptômes surviennent.
04.8 Effets indésirables -
Les effets indésirables suivants sont liés à l'administration d'irinotécan. Il n'y a aucune preuve que le profil d'innocuité de l'irinotécan est affecté par le cétuximab ou vice versa. En association avec le cétuximab, les effets indésirables supplémentaires rapportés étaient ceux attendus pour le cétuximab (tels qu'une éruption cutanée de type acnéique chez 88 %).
Pour plus d'informations sur les effets indésirables en association avec le bévacizumab, voir le résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab.
Les effets indésirables suivants que l'on pense possiblement ou probablement liés à l'administration d'Irinotécan ont été observés chez 765 patients traités par la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie et chez 145 patients traités par Irinotécan en association avec 5FU/FA pour une administration toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².
Les effets secondaires sont résumés dans le tableau ci-dessous par fréquence MedDRA. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité au sein de chaque sous-groupe de fréquence.
Très fréquent :> 1/10
Commune :> 1/100 a
Peu fréquent :> 1 / 1 000 an
Rare :> 1/10 000 a
Très rare
Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (> 1/10) de l'irinotécan sont une diarrhée retardée (survenant au-delà de 24 heures après l'administration) et des troubles sanguins, notamment la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie.
Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a généralement été rapporté. Les principaux symptômes ont été décrits comme une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, sueurs, frissons, malaise, vertiges, troubles visuels, myosis, larmoiement et augmentation de la salivation, qui sont apparus au cours des 24 premiers heures après la perfusion d'irinotécan Ces symptômes ont disparu après l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).
Diarrhée retardée
En monothérapie : Des diarrhées sévères ont été rapportées chez 20 % des patients ayant suivi les recommandations pour le contrôle de la diarrhée. 14% des cycles évaluables ont rapporté une diarrhée sévère. Le délai moyen d'apparition des premières selles liquides était le 5e jour après la perfusion d'irinotécan.
En association : Une diarrhée sévère a été rapportée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles de traitement évaluables, une diarrhée sévère a été signalée dans 3,9%.
Troubles sanguins
Neutropénie
La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai moyen jusqu'au nadir était de 8 jours pour l'utilisation en monothérapie et en association.
Monothérapie : Une neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et était sévère (nombre de neutrophiles
En association : une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles
Une fièvre avec neutropénie a été rapportée chez 3,4% des patients et 0,9% des cures. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cures de traitement) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cures de traitement), avec une issue fatale dans 1 cas.
Anémie
En monothérapie :
Une anémie a été rapportée chez 58,7 % des patients (8 % avec
En thérapie combinée :
Une anémie a été rapportée chez 97,2 % des patients (2,1 % avec
Thrombocytopénie
En monothérapie :
Thrombocytopénie (plaquettes
En thérapie combinée :
Thrombocytopénie (
Un cas de thrombocytopénie périphérique associée à la formation d'anticorps antiplaquettaires a été rapporté dans la période post-commercialisation de pharmacovigilance.
04.9 Surdosage -
Des cas de surdosage ont été rapportés, à des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée, pouvant être fatals. Les principaux effets indésirables rapportés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n'existe pas d'antidote connu pour l'irinotécan. Des soins de soutien doivent être instaurés immédiatement pour prévenir la déshydratation secondaire à la diarrhée et traiter toute complication infectieuse.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques
Code ATC : L01XX19
Données expérimentales
L'irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C'est un agent antinéoplasique qui agit comme un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase de type I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus produisant ainsi du SN-38, qui est plus actif que l'irinotécan sur le type I. topoisomérase purifiée et plus cytotoxique que l'irinotécan contre diverses lignées cellulaires tumorales murines et humaines.L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions de l'ADN simple brin qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de la cytotoxicité.Cette activité cytotoxique a été reconnu comme dépendant du temps et spécifique de la phase S.
In vitro, L'irinotécan et le SN-38 ne sont pas reconnus par la glycoprotéine P (MDR) et l'irinotécan présente une activité cytotoxique contre les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
De plus, "l'irinotécan a une" large activité anticancéreuse in vivo contre des modèles de tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome du sein MA16/C, adénocarcinomes du colon C38 et C51) et contre des xénogreffes humaines (adénocarcinome du colon Co-4, adénocarcinome du sein MX-1, adénocarcinome gastrique ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif contre les tumeurs exprimant la glycoprotéine P (MDR) (leucémies P388 résistantes à la doxorubicine et à la vincristine).
Outre l'activité anticancéreuse de l'irinotécan, l'effet pharmacologique le plus important de l'irinotécan est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.
Donnée clinique
En monothérapie pour le traitement de deuxième intention du cancer colorectal métastatique
Des essais cliniques de phase II/III ont été réalisés sur plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique après échec d'un précédent traitement au 5-FU, avec un schéma posologique toutes les 3 semaines. L'efficacité de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patients présentant une progression de la maladie au cours d'un traitement documenté par 5FU au début de l'étude.
NA : Non applicable
Dans les essais cliniques de phase II, impliquant 455 patients traités avec le schéma posologique toutes les 3 semaines, le taux de survie sans progression à 6 mois était de 30 % et la survie médiane était de 9 mois. Le délai médian de progression était de 18 semaines.
Par ailleurs, des études de phase II non comparatives ont été menées chez 304 patients traités selon un schéma hebdomadaire, à la dose de 125 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces études, le délai médian jusqu'au début de la progression était de 17 semaines et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance comparable a été observé chez 193 patients traités avec le schéma posologique hebdomadaire à la dose initiale de 125 mg/m² versus le schéma une fois toutes les 3 semaines. Le délai moyen d'apparition de la première évacuation de liquide était de 11 jours.
Thérapie combinée pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique
En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile
Une étude de traitement de première ligne de phase III portant sur 385 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique a été menée avec une administration du médicament toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2) ou une fois par semaine. En traitement avec une administration toutes les 2 semaines, au jour 1 l'irinotécan est administré à la dose de 180 mg/m² toutes les 2 semaines suivi d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5-FU (400 mg / m² en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m² en perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l'AF et le 5-FU ont été administrés à la même dose et selon le même schéma. En traitement hebdomadaire, la dose d'irinotécan à 80 mg/m² était suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5-FU (2 300 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures) pendant 6 semaines.
Dans l'étude de traitement d'association avec les 2 schémas posologiques décrits ci-dessus, l'efficacité du chlorhydrate d'irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités :
Irin : Irinotécan
5-FU : 5-fluorouracile,
AF : acide folinique
NS : non significatif
* : selon le protocole d'analyse de population
Dans le schéma posologique hebdomadaire, « l'incidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par Irinotécan en association avec le 5-FU/FA et de 25,6% chez les patients traités par le 5-FU/FA seul. L » incidence de la neutropénie sévère (neutrophiles compter
De plus, le délai moyen pour définir la détérioration de l'état de performance était significativement plus long dans le groupe traité par Irinotécan en association avec le 5-FU/AF par rapport au groupe 5-FU/AF (p = 0,046) seul.
Dans cette étude de phase III, la qualité de vie a été examinée à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Le délai d'apparition de la détérioration définitive était toujours plus tardif dans les groupes irinotécan. L'état de santé global/la qualité de vie étaient légèrement meilleurs, bien que non significativement, dans le groupe traité par l'irinotécan en association, ce qui confirme le fait que l'efficacité de l'irinotécan en association peut être atteinte sans compromettre la qualité de vie.
En association avec le cetuximab
EMR 62 202-013 : Cette étude randomisée chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique non préalablement traité pour une maladie métastatique a été comparée à l'association du Cetuximab et de l'Irinotécan plus 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/FA) en perfusion (599 patients) versus le même chimiothérapie sans cetuximab (599 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs KRAS de type sauvage au sein de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 64 %.
Les données d'efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous :
IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus 5-FU / perfusion d'AF, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou partielle), PFS = temps de survie sans maladie
En association au Cetuximab après échec d'un traitement cytotoxique dont Irinotécan
L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques portant sur un total de 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EFFR chez qui un traitement récent incluant l'irinotécan avait échoué et avec un indice de performance de Karnofsky de 60 % minimum, tandis que la majorité d'entre eux avaient un indice de performance Karnofsky > 80 %.
EMR 62 202-007 : Cette étude randomisée a comparé l'association du Cetuximab et de l'Irintoecan (218 patients) au Cetuximab seul (111 patients).
IMCL CP02-9923 : Cette étude ouverte à un seul bras a étudié la thérapie combinée chez 138 patients.
Les données d'efficacité de ces études sont résumées ci-dessous.
IC = intervalle de confiance ; DCR = taux de contrôle de la maladie (patients présentant une réponse complète ou partielle ou une maladie stationnaire depuis au moins 6 semaines) ; ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou partielle) ; OS = durée de survie globale ; Survie sans progression de la SSP
En termes de fréquence de réponse objective (ORR), de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans maladie (SSP), l'efficacité de l'association du Cetuximab et de l'Irinotécan était supérieure à celle du Cetuximab seul.Dans l'étude randomisée, il ne s'agit pas d'effets. sur la survie globale ont été démontrés (hazard ratio 0,91, p = 0,48).
En association avec le Bevacizumab
Un essai clinique de phase III contrôlé, randomisé et en double aveugle a évalué le bevacizumab en association avec l'irinotécan / 5-FU / FA comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique (étude AVD2170g). L'ajout de Bevacizumab à l'association Irinotecan / 5-FU / FA a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, était évident dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis, y compris ceux définis par l'âge. le sexe, l'indice de performance, la localisation de la tumeur primitive, le nombre d'organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit du Bevacizumab. Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g.
Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques
L'intensité des principaux effets toxiques observés avec le chlorhydrate d'irinotécan (par exemple diarrhée et neutropénie) est liée à l'exposition (aire de l'ASC sous la courbe) à la molécule mère et au métabolite SN-38. Une corrélation significative a été observée entre la toxicité hématologique (diminution des leucocytes et des neutrophiles au nadir) ou entre l'intensité de la diarrhée et les valeurs d'ASC de l'irinotécan et du métabolite SN-38 seuls.
Patients présentant une activité UGT1A1 réduite : L'uridine diphosphate-glucuronosyl 1A1 transférase (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en glucuronide SN-38 inactif (SN-38G). polymorphe, entraînant une capacité métabolique variable entre les individus.Une variante spécifique du gène UGT1A1 comprend un polymorphisme dans la région du promoteur connu sous le nom de variante UGT1A1 * 28. Cette variante et d'autres déficiences congénitales de l'expression de l'UGT1A1 (comme Crigler-Najjar et Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme.
Les données de méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (types 1 et 2) ou homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grade 3 et 4) suite à l'administration d'irinotécan à des doses modérées. ou à fortes doses (> 150 mg/m²). Une relation entre le génotype UGT1A1 et la survenue d'une diarrhée induite par l'irinotécan n'a pas été établie. Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1 * 28 doivent être traités avec la dose initiale normalement indiquée d'irinotécan. Cependant, ces patients doivent être surveillés pour la toxicité hématologique. Une dose initiale réduite d'irinotécan doit être envisagée pour les patients qui ont présenté une toxicité hématologique lors d'un traitement antérieur. Le taux de réduction de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établi et toute modification ultérieure de la dose n'a pas été établie. devrait être basé sur la tolérance à traitement des patients. (voir rubriques 4.2 et 4.4) Les données sont actuellement insuffisantes pour tirer des conclusions sur l'utilité clinique du génotypage UGT1A1.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Dans une étude de phase I chez 60 patients avec un schéma posologique en perfusion intraveineuse de 30 minutes de 100 à 750 mg/m² une fois toutes les trois semaines, l'irinotécan a présenté un profil d'élimination biphasique ou triphasique.La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 157 l/m².La demi-vie plasmatique de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vie de la phase terminale était de 14,2 heures. Le SN-38 a présenté un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg/m², les pics plasmatiques moyens de l'irinotécan et du SN-38 étaient respectivement de 7,7 mcg/ml et 56 ng/ml, avec des valeurs moyennes correspondantes de « surface sous la courbe (AUC) de 34 mcg.h/ml et 451 ng.h/ml, respectivement. Une « large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée notamment pour le SN-38 ».
Une « analyse pharmacocinétique de l'irinotécan » a été menée dans une population de 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités avec différents schémas et à différentes doses dans les études de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques calculés dans le modèle à trois compartiments étaient très similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; leur pharmacocinétique sont indépendants du nombre de cycles précédents et du schéma thérapeutique.
La liaison aux protéines plasmatiques in vitro, de l'irinotécan et du SN-38 étaient respectivement d'environ 65 % et 95 %.
Des études de bilan de masse et métaboliques menées avec le médicament marqué au 14-C ont montré que plus de 50 % d'une dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, 33 % est excrétée dans les fèces principalement avec la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métaboliques sont responsables chacune d'au moins 12 % de la dose :
• Hydrolyse médiée par la carboxylestérase pour activer le métabolite actif SN-38. Le SN-38 est éliminé principalement par glucuronidation et est ensuite excrété par les voies biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).Le SN-38-glucuronide est susceptible d'être ensuite hydrolysé dans l'intestin.
• Oxydation favorisée par l'enzyme P450 3A entraînant l'ouverture du cycle externe de la pipéridine avec formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (PCA) et du dérivé d'amine primaire (NPC) (voir rubrique 4.5).
Dans le plasma, l'entité principale est l'irinotécan inchangé, suivi de l'APC, du SN-38-glucuronide et du SN-38. Seul le SN-38 a un effet cytotoxique significatif.
La clairance de l'irinotécan est réduite d'environ 40 % chez les patients dont la bilirubine est comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la plage normale. Chez ces patients, une dose d'irinotécan de 200 mg/m² entraîne une exposition plasmatique du médicament comparable à celle retrouvée pour 350 mg/m² chez des patients cancéreux avec des paramètres hépatiques normaux.
05.3 Données de sécurité préclinique -
L'irinotécan et le SN-38 se sont avérés mutagènes in vitro dans le test d'aberration chromosomique sur cellules CHO ainsi que in vivo dans le test du micronoyau de souris. Cependant, dans le test d'Ames, ils se sont avérés dépourvus de tout potentiel mutagène.
Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines avec la dose maximale de 150 mg/m² (ce qui est inférieur à la moitié de la dose humaine recommandée), aucune tumeur liée au traitement n'a été rapportée au cours de la période de 91 semaines suivant le traitement.
Des études de toxicité à dose unique et répétée ont été menées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes hématopoïétique et lymphatique. Des diarrhées retardées associées à une atrophie focale et à une nécrose de la muqueuse intestinale ont été rapportées chez le chien. Une alopécie a également été observée chez le chien. La gravité de ces effets est dose-dépendante et réversible.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Sorbitol (E420)
Acide lactique (E270)
Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité "-
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité "-
La durée de conservation des flacons non ouverts est de 3 ans.
Les flacons d'irinotécan pour perfusion doivent être utilisés immédiatement après ouverture, car ils ne contiennent pas de conservateurs antimicrobiens.
Stabilité après dilution :
La stabilité physico-chimique à l'usage a été démontrée en glucose 50 mg/ml (5%) et en chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pendant 72 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas de non utilisation immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution est effectuée dans des conditions aseptiques vérifiées et validées.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Conservez le flacon dans l'emballage d'origine. Ne pas congeler.
Les flacons de chlorhydrate d'irinotécan solution à diluer pour perfusion doivent être protégés de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
• 40 mg/2 ml : Un flacon en verre Onco-Tain de type I de 5 ml avec un bouchon en caoutchouc fluorobutyle recouvert de Téflon à l'intérieur.
• 100 mg / 5 ml : Un flacon en verre brun Onco-tain de type I de 5 ml, avec un bouchon en caoutchouc fluorobutyle recouvert de Téflon à l'intérieur.
• 500 mg / 25 ml : Un flacon en verre brun Onco-Tain Type I de 30 ml, avec un bouchon en caoutchouc fluorobutyle recouvert de Téflon à l'intérieur.
Chaque pack contient un flacon. Toutes les tailles d'emballage approuvées et mises en évidence peuvent ne pas être commercialisées.
Onco-Tain est le système de protection externe exclusif des flacons de Hospira.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
La solution doit être diluée avant utilisation. Emballages à usage unique. Tout résidu restant dans le flacon doit être jeté.
Comme avec les autres médicaments antinéoplasiques, les perfusions d'irinotécan doivent être préparées et manipulées avec précaution. Le port de lunettes, masque et gants est obligatoire.Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de cytotoxiques.
Si la solution d'irinotécan à diluer pour perfusion ou la solution préparée pour perfusion venait à entrer en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. en contact avec les muqueuses, laver immédiatement à l'eau.
Préparation pour l'administration de la perfusion intraveineuse : Comme tous les médicaments injectables, la solution d'irinotécan doit être préparée de manière aseptique (voir rubrique 6.3).
Si un précipité se forme dans les flacons ou la solution pour perfusion, le produit doit être jeté conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux médicaments cytotoxiques.
Dans des conditions d'asepsie, prélever la quantité requise de solution concentrée d'irinotécan du flacon à l'aide d'une seringue graduée et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 50 mg/ml ( 5%). L'infusion doit ensuite être parfaitement mélangée par rotation manuelle.
Élimination. Tous les matériaux utilisés pour la dilution et l'administration doivent être jetés conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux médicaments cytotoxiques.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Hospira Italia S.r.l.
Via Orazio, 20/22
80122 Naples
Italie
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
Irinotécan Hospira 20mg/ml Solution à diluer pour perfusion Flacon de 2ml
A.I.C. n.m. 037037013
Irinotécan Hospira 20mg/ml Solution à diluer pour perfusion Flacon de 5ml
A.I.C. n.m. 037037025
Irinotécan Hospira 20mg/ml Solution à diluer pour perfusion en flacon de 25 ml
A.I.C. n.m. 037037037
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Détermination n. 258 du 19 juillet 2006
Journal officiel no. 178 du 02 août 2006
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
02/2014
