Ingrédients actifs : Léflunomide
Arava 10 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Arava sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Arava 10 mg comprimés pelliculés
- Arava 20 mg comprimés pelliculés
- Arava 100 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Arava est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Arava appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments antirhumatismaux. Contient le principe actif léflunomide.
Arava est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active ou de rhumatisme psoriasique actif.
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde comprennent l'inflammation des articulations, l'enflure, la difficulté à bouger et la douleur. D'autres symptômes qui peuvent affecter l'ensemble du corps comprennent le manque d'appétit, la fièvre, la perte de force et l'anémie (nombre réduit de globules rouges).
Les symptômes du rhumatisme psoriasique actif comprennent une inflammation des articulations, un gonflement, des difficultés à bouger, des douleurs et des plaques de peau rouge et squameuse (lésions cutanées).
Contre-indications Quand Arava ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Arava :
- si vous avez déjà eu une réaction allergique au léflunomide (en particulier une réaction cutanée sévère, souvent accompagnée de fièvre, de douleurs articulaires, de plaques rouges sur la peau ou de cloques telles que le syndrome de Stevens-Johnson) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous avez des problèmes de foie,
- si vous avez des problèmes rénaux sévères ou modérés,
- si vous avez un taux de protéines sanguines extrêmement bas (hypoprotéinémie),
- si vous souffrez d'un problème affectant votre système immunitaire (par exemple le SIDA),
- si vous avez un problème de moelle osseuse ou si le nombre de globules rouges ou blancs est faible ou si le nombre de plaquettes dans le sang est faible,
- si vous avez une infection grave,
- si vous êtes enceinte, souhaitez devenir enceinte ou allaitez.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Arava
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Arava
- si vous avez déjà souffert d'une maladie pulmonaire interstitielle.
- si vous avez déjà eu la tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec une personne qui a ou a eu la tuberculose. Votre médecin peut faire des tests pour voir si vous avez la tuberculose.
- si vous êtes un homme et avez l'intention d'avoir un enfant. Comme il ne peut être exclu qu'Arava p passe dans le sperme, une méthode de contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par Arava. ,
Les hommes souhaitant avoir un enfant doivent contacter leur médecin, qui peut leur conseiller d'arrêter de prendre Arava et de prendre certains médicaments pour éliminer Arava rapidement et suffisamment de l'organisme. retiré du corps et devra éventuellement attendre au moins 3 mois avant de procréer.
Arava peut rarement causer des problèmes de sang, de foie, de poumons ou de nerfs dans les bras ou les jambes. Arava peut également provoquer des réactions allergiques graves (y compris une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [DRESS]), ou augmenter l'incidence d'infections graves. Pour plus d'informations, veuillez lire la rubrique 4 (Effets indésirables éventuels).
Le syndrome DRESS commence par des symptômes pseudo-grippaux et une éruption cutanée sur le visage, puis une éruption cutanée étendue avec de la fièvre, une augmentation des taux d'enzymes hépatiques et un type de globules blancs (éosinophilie) dans les tests sanguins et une hypertrophie des ganglions lymphatiques.
Avant de commencer à prendre Arava et pendant le traitement, votre médecin vous prescrira des analyses de sang pour surveiller vos cellules sanguines et votre foie à intervalles réguliers. Votre médecin contrôlera également votre tension artérielle régulièrement car Arava peut faire augmenter votre tension artérielle.
Enfants et adolescents
Arava n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Arava
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments achetés sans ordonnance.
Ces informations sont particulièrement importantes si vous prenez :
- d'autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde tels que les antipaludiques (par exemple la chloroquine et l'hydroxychloroquine), les sels d'or administrés par voie intramusculaire ou orale, la pénicillamine, l'azathioprine et d'autres médicaments immunosuppresseurs (par exemple le méthotrexate) car ces associations ne sont pas recommandées,
- warfarine et autres médicaments oraux utilisés pour fluidifier le sang, car une surveillance est nécessaire pour réduire le risque d'effets secondaires de ce médicament
- tériflunomide pour la sclérose en plaques
- répaglinide, pioglitazone, natéglinide ou rosiglitazone pour le diabète
- daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel ou topotécan pour le cancer
- duloxétine pour la dépression, l'incontinence urinaire ou les maladies rénales chez les diabétiques
- alosétron pour la prise en charge de la diarrhée sévère
- théophylline pour l'asthme
- tizanidine, pour détendre les muscles
- contraceptifs oraux (contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel)
- céfaclor, benzylpénicilline (pénicilline G), ciprofloxacine pour les infections
- indométhacine, kétoprofène pour la douleur ou l'inflammation
- furosémide pour les maladies cardiaques (diurétique, pilule pour uriner)
- zidovudine pour l'infection par le VIH
- rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine pour l'hypercholestérolémie (cholestérol élevé)
- sulfasalazine pour les maladies inflammatoires de l'intestin ou la polyarthrite rhumatoïde
- un médicament appelé cholestyramine (qui est utilisé pour abaisser le cholestérol) ou du charbon activé car ces médicaments peuvent diminuer la quantité d'Arava absorbée par l'organisme,
Si vous prenez déjà des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des corticostéroïdes, vous pouvez continuer à les prendre après le début du traitement par Arava.
Vaccination
Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin. Certains vaccins ne doivent pas être administrés pendant que vous prenez Arava et pendant un certain temps après l'arrêt du traitement.
Arava avec de la nourriture, des boissons et de l'alcool
Arava peut être pris avec ou sans nourriture.
Il est recommandé de ne pas boire d'alcool pendant la prise d'Arava. Boire de l'alcool pendant la prise d'Arava pourrait augmenter le risque de dommages au foie.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Arava si vous êtes enceinte ou pensez l'être. Si vous êtes enceinte ou devenez enceinte pendant votre traitement par Arava, le risque d'avoir un bébé avec des malformations congénitales sévères est augmenté. Les femmes ne doivent pas prendre Arava sans utiliser des mesures contraceptives fiables lorsqu'elles sont en âge de procréer.
Si vous envisagez de devenir enceinte après l'arrêt du traitement par Arava, il est important d'en informer votre médecin à l'avance, car il doit s'assurer que toutes les traces d'Arava ont été éliminées de votre corps avant de tenter de devenir enceinte. durer deux ans, qui peuvent être raccourcis à quelques semaines en prenant certains médicaments qui accélèrent l'élimination d'Arava de votre corps.
Dans les deux cas, avant de devenir enceinte, des tests sanguins doivent confirmer qu'Arava a été suffisamment éliminé de votre corps et après cela, vous devez attendre au moins un mois de plus.
Pour plus d'informations sur les tests de laboratoire, contactez votre médecin.
Si vous pensez être enceinte pendant le traitement par Arava ou dans les deux ans suivant l'arrêt du traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin qui organisera un test de grossesse. Si celui-ci confirme que vous êtes enceinte, votre médecin vous recommandera un traitement avec certains médicaments pour éliminer Arava rapidement et suffisamment de votre corps, réduisant ainsi le risque pour votre bébé.
Ne prenez pas Arava pendant l'allaitement car le léflunomide passe dans le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
Arava peut vous rendre instable et cette sensation peut nuire à votre capacité de concentration et de réaction. Dans ce cas, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Arava contient du lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Arava : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien.
En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. La posologie initiale d'Arava est généralement d'un comprimé de 100 mg une fois par jour pendant les trois premiers jours. Par la suite, la plupart des patients ont besoin :
- pour la polyarthrite rhumatoïde : une dose quotidienne de 10 ou 20 mg d'Arava selon la gravité de la maladie.
- pour le rhumatisme psoriasique : une dose quotidienne de 20 mg d'Arava.
Prendre le comprimé entier et avec beaucoup d'eau.
Cela peut prendre environ 4 semaines ou plus avant de commencer à ressentir une amélioration de votre état. Certains patients peuvent ressentir une amélioration supplémentaire même après 4 à 6 mois de traitement.
Généralement, Arava est pris pendant de longues périodes.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Arava
Si vous utilisez plus d'Arava que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus d'Arava que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou essayez d'obtenir un autre avis médical. Si possible, emportez vos comprimés ou la plaquette avec vous pour les montrer au médecin.
Si vous oubliez de prendre Arava
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, à moins qu'il ne soit presque l'heure de votre prochaine dose. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Arava
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Arrêtez de prendre Arava et contactez immédiatement votre médecin :
- si vous vous êtes senti faible, étourdi ou étourdi ou avez eu des difficultés à respirer car ces signes peuvent indiquer une réaction allergique grave,
- si vous avez présenté des rougeurs cutanées ou des ulcérations buccales car ces signes peuvent indiquer des réactions allergiques sévères parfois même fatales (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [DRESS]), voir paragraphe 2.
Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez :
- pâleur, fatigue ou ecchymoses car ceux-ci peuvent indiquer des troubles sanguins causés par un déséquilibre entre les différents types de cellules qui composent le sang,
- fatigue, douleurs abdominales ou jaunisse (jaunissement des yeux ou de la peau) car ces manifestations peuvent indiquer des affections graves telles qu'une insuffisance hépatique qui peut être fatale,
- tout symptôme d'infection tel que fièvre, mal de gorge ou toux car ce médicament peut augmenter l'incidence d'infections graves pouvant mettre la vie en danger,
- toux ou problèmes respiratoires car ils peuvent indiquer une inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle),
- picotements inhabituels, faiblesse ou douleur dans les mains ou les pieds, car ils peuvent indiquer des problèmes nerveux (neuropathie périphérique).
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- une légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),
- réactions allergiques modérées,
- perte d'appétit, diminution du poids corporel (généralement non significative),
- fatigue (asthénie),
- maux de tête, vertiges,
- sensations cutanées anormales telles que picotements (paresthésie),
- augmentation modérée de la pression artérielle,
- la diarrhée,
- nausées Vomissements,
- inflammation de la bouche ou ulcérations buccales,
- douleur abdominale,
- une augmentation des valeurs dans certains tests de la fonction hépatique,
- perte de cheveux accrue,
- eczéma, sécheresse cutanée, rougeur, démangeaisons, tendinite (douleur provoquée par une inflammation de la gaine qui recouvre les tendons généralement au niveau des pieds ou des mains),
- une augmentation de certaines enzymes sanguines (créatine phosphokinase),
- problèmes nerveux dans les bras ou les jambes (neuropathie périphérique).
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- une diminution du nombre de globules rouges (anémie) et une diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie),
- une diminution du taux de potassium dans le sang,
- anxiété,
- troubles du goût,
- urticaire (rougeur qui démange),
- rupture des tendons,
- une augmentation des taux de graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides),
- une diminution des niveaux de phosphate dans le sang.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- une augmentation du nombre de cellules sanguines appelées éosinophiles (éosinophilie); une légère diminution du nombre de globules blancs (leucopénie); une réduction du nombre de toutes les cellules sanguines (pancytopénie),
- augmentation de la pression artérielle,
- inflammation du poumon (maladie pulmonaire interstitielle)
- une augmentation de certaines valeurs de la fonction hépatique pouvant conduire à des affections cliniques graves telles que l'hépatite et la jaunisse,
- infections graves appelées sepsis qui peuvent être mortelles,
- une augmentation de certaines enzymes dans le sang (lactate déshydrogénase).
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
- une diminution marquée de certains globules blancs (agranulocytose),
- réactions allergiques sévères et potentiellement sévères,
- inflammation des petits vaisseaux (vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante),
- inflammation du pancréas (pancréatite),
- des lésions hépatiques graves telles qu'une insuffisance hépatique ou une nécrose pouvant être fatales,
- réactions sévères, parfois mortelles (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe).
Autres effets indésirables tels que insuffisance rénale, diminution des taux d'acide urique dans le sang, infertilité masculine (qui est réversible lorsque le traitement par ce médicament est arrêté), lupus cutané (caractérisé par une éruption cutanée/érythème des zones cutanées exposées à la lumière), psoriasis (apparition ou aggravation ) et DRESS peuvent se produire avec une fréquence inconnue.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Blisters : à conserver dans l'emballage d'origine.
Flacon : garder le récipient bien fermé
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Arava
- La substance active est le léflunomide. Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de léflunomide.
- Les autres composants sont : amidon de maïs, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b) et lactose monohydraté dans le noyau du comprimé, ainsi que talc (E553b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171) et macrogol 8000 dans le revêtement.
Description de l'apparence d'Arava et contenu du pack
Les comprimés pelliculés d'Arava 10 mg sont blancs à presque blancs et ronds. Impression sur une face : ZBN.
Les comprimés sont conditionnés en plaquettes thermoformées ou en flacons.
Des packs de 30 et 100 comprimés sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ARAVA 10 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de léflunomide.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 78 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rond, blanc à blanc cassé, gravé ZBN sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Le léflunomide est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant :
• la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que médicament antirhumatismal capable de modifier l'évolution de la maladie (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug),
• rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant par des DMARD hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d'effets indésirables graves ; par conséquent, une évaluation prudente du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant de commencer le traitement par le léflunomide.
De plus, le passage du léflunomide à d'autres DMARD sans suivre la procédure de sevrage (voir rubrique 4.4) peut également augmenter le risque d'effets indésirables graves même pendant une longue période après ce passage.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par des spécialistes expérimentés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
L'alanine aminotransférase (ALT) ou la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) et un test sanguin complet, comprenant une formule leucocytaire différenciée et une numération plaquettaire, doivent être contrôlés simultanément et avec la même fréquence :
• avant de commencer le traitement par le léflunomide,
• toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, e
• toutes les 8 semaines par la suite (voir rubrique 4.4).
Dosage
• Polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement instauré avec une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. Éviter la dose de charge peut diminuer le risque d'effets indésirables (voir rubrique 5.1).
La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour en fonction de la gravité (activité) de la maladie.
• Artite psoriasique : le traitement par léflunomide débute par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).
Normalement, l'effet thérapeutique se produit après 4 à 6 semaines de traitement et peut encore augmenter dans les 4 à 6 mois.
Aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
Arava n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans car l'efficacité et la sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile (RAJ) n'ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Les comprimés d'Arava doivent être pris entiers avec une quantité suffisante de liquide. Le degré d'absorption du léflunomide n'est pas affecté par la prise alimentaire.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédents de syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients atteints d'insuffisance hépatique.
• Patients atteints d'immunodéficience sévère (par ex. SIDA).
• Patients présentant une altération significative de la fonction médullaire ou une anémie sévère, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie, d'étiologie autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.
• Patients présentant des infections sévères (voir rubrique 4.4).
• Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, car l'expérience clinique est insuffisante dans ce groupe de patients.
• P.patients atteints d'hypoprotéinémie sévère, par exemple dans le syndrome néphrotique.
• Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables pendant le traitement par le léflunomide. Après l'arrêt du traitement par le léflunomide, la grossesse est contre-indiquée jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques du métabolite actif dépassent 0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). Avant de commencer le traitement par le léflunomide, il est recommandé d'exclure une grossesse.
• Femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
L'administration concomitante d'ARMM, hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n'est pas recommandée.
Le métabolite actif du léflunomide, A771726, a une longue demi-vie, généralement comprise entre 1 et 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même si le traitement par le léflunomide a été arrêté. Par conséquent, lorsque de telles réactions toxiques se produisent ou si pour toute autre raison, il est nécessaire d'éliminer rapidement A771726 du corps, la procédure de lavage doit être suivie. Cette procédure peut être répétée si cela est cliniquement nécessaire.
Pour les procédures de lavage et les autres actions recommandées en cas de grossesse planifiée ou inattendue, voir rubrique 4.6.
Réactions hépatiques
De rares cas d'atteinte hépatique sévère, y compris des décès, ont été rapportés avec le traitement par le léflunomide. Beaucoup de ces cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Des traitements concomitants avec d'autres médicaments hépatotoxiques étaient fréquemment présents. Il est considéré comme essentiel que les recommandations de contrôle soient scrupuleusement suivies.
Les taux d'ALAT (SGPT) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement par le léflunomide et à la même fréquence que le test sanguin complet (toutes les 2 semaines) pendant les 6 premiers mois de traitement et toutes les 8 semaines par la suite.
Pour les élévations d'ALAT (SGPT) de 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale, une réduction de la dose d'Arava de 20 à 10 mg doit être envisagée et une surveillance hebdomadaire doit être effectuée. Si l'élévation de l'ALAT (SGPT) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale persiste ou si l'élévation est supérieure à 3 fois, le léflunomide doit être arrêté et la procédure de sevrage initiée. Il est recommandé d'effectuer une surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide jusqu'à ce que les taux d'enzymes hépatiques soient normalisés.
Compte tenu de la possibilité d'accentuer les effets hépatotoxiques, il est recommandé de s'abstenir de la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par le léflunomide.
Étant donné que le métabolite actif du léflunomide, A771726, est fortement lié aux protéines plasmatiques et est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire, les taux plasmatiques d'A771726 peuvent augmenter chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Réactions hématologiques
En conjonction avec les taux d'ALT, un test sanguin complet comprenant une formule leucocytaire et des plaquettes doit être effectué avant le début du traitement, ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et toutes les 8 semaines par la suite.
Chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes ainsi que chez les patients présentant une altération de la fonction médullaire ou présentant un risque de suppression de l'activité médullaire, le risque de modifications hématologiques est augmenté. ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques de A771726.
En cas de réactions sanguines sévères, y compris la pancytopénie, Arava et tout autre traitement myélosuppresseur concomitant doit être interrompu et une procédure de sevrage Arava initiée.
Association avec d'autres traitements
L'utilisation du léflunomide avec les antipaludiques utilisés dans les maladies rhumatismales (par exemple, la chloroquine et l'hydroxychloroquine), l'or administré par voie intramusculaire ou orale, la D-pénicillamine, l'azathioprine et d'autres immunosuppresseurs, y compris les inhibiteurs du TNF-alpha, n'est pas encore suffisamment étudiée dans des essais randomisés (sauf pour méthotrexate, voir rubrique 4.5. Le risque associé à un traitement combiné, en particulier pour un traitement à long terme, est inconnu. En effet, un tel traitement peut entraîner une toxicité additive voire synergique (par exemple hépato- ou hématotoxicité), association avec un autre DMARD (par exemple méthotrexate) n'est pas recommandé.
Des précautions doivent être prises lorsque le léflunomide est administré avec d'autres médicaments tels que les AINS métabolisés par le CYP2C9, tels que la phénytoïne, la warfarine, la phenprocoumone et le tolbutamide.
Passer à d'autres thérapies
Étant donné que le léflunomide reste longtemps dans l'organisme, le passage à un autre DMARD (par exemple, le méthotrexate) sans effectuer la procédure de sevrage (voir ci-dessous) peut augmenter la possibilité de risques de dépendance même pendant une longue période après la substitution (c'est-à-dire la cinétique des interactions, toxicité pour les organes).
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut entraîner une augmentation des effets indésirables ; par conséquent, l'instauration d'un traitement par le léflunomide doit être soigneusement envisagée pour ces aspects bénéfice/risque et une surveillance très étroite est recommandée dans la phase initiale après le passage à un autre traitement.
Réactions cutanées
En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de léflunomide doit être interrompue.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients prenant du léflunomide. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sont observées qui font suspecter de telles réactions sévères, Arava et les autres traitements potentiellement associés à de telles réactions doivent être interrompus et une procédure de lavage au léflunomide doit être initiée immédiatement. est contre-indiqué dans de tels cas (voir rubrique 4.3).
Des cas de psoriasis pustuleux et d'aggravation du psoriasis ont été rapportés après l'utilisation de léflunomide. L'arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie et des antécédents médicaux du patient.
Infections
Les médicaments immunosuppresseurs - tels que le léflunomide - sont connus pour prédisposer les patients aux risques d'infections, y compris les infections opportunistes. Des infections plus graves peuvent survenir dans la nature et, pour cette raison, peuvent nécessiter un traitement précoce et agressif. En cas d'infection sévère et non contrôlée, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement par le léflunomide et de mettre en place une procédure d'élimination accélérée telle que décrite ci-dessous.
De rares cas de leucoencéphalopathie multiforme progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients prenant du léflunomide en concomitance avec d'autres immunosuppresseurs.
Le risque de tuberculose doit être pris en compte. Pour les patients présentant d'autres facteurs de risque de tuberculose, un test tuberculinique doit être effectué.
Réactions respiratoires
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque que cela se produise est plus élevé chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle. La pneumopathie interstitielle est une maladie potentiellement mortelle qui peut survenir de manière aiguë pendant le traitement. Les symptômes pulmonaires tels que la toux et la dyspnée peuvent justifier l'arrêt du traitement et un examen plus approfondi.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients recevant Arava. La plupart des patients se sont améliorés après "l'arrêt d'Arava. Cependant, il y avait" une grande variabilité dans l'évolution clinique, c'est-à-dire que chez certains patients, la neuropathie s'est résolue et certains patients ont présenté des symptômes persistants. Âge supérieur à 60 ans, les médicaments neurotoxiques concomitants et le diabète peuvent augmenter le risque Si un patient recevant Arava développe une neuropathie périphérique, envisager d'arrêter le traitement par Arava et d'effectuer la procédure d'élimination du médicament (voir rubrique 4.4).
Pression artérielle
La pression artérielle doit être vérifiée avant de commencer le traitement par le léflunomide et périodiquement par la suite.
Procréation (recommandations pour les hommes)
Les patients de sexe masculin doivent être informés d'une éventuelle toxicité fœtale d'origine masculine. Une contraception fiable doit également être assurée pendant le traitement par le léflunomide.
Il n'y a pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d'origine masculine. Cependant, aucune expérimentation animale n'a été réalisée pour évaluer ce risque spécifique. Pour minimiser toute possibilité de risque, le patient qui a l'intention de générer doit arrêter de prendre le léflunomide et, en même temps, prendre 8 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours ou 50 g de poudre de charbon actif 4 fois par jour pendant 11 jours .
Par la suite, dans les deux cas, la concentration plasmatique d'A771726 est mesurée pour la première fois. Par conséquent, la concentration plasmatique d'A771726 doit être à nouveau déterminée après un intervalle d'au moins 14 jours. Si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l et après une période d'attente supplémentaire d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Procédure de lavage
8 g de cholestyramine doivent être administrés 3 fois par jour. Alternativement, 50 g de charbon activé en poudre doivent être administrés 4 fois par jour. La durée d'un lavage complet est généralement de 11 jours. La durée peut varier en fonction de variables cliniques ou de laboratoire.
Lactose
Arava contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
En cas d'utilisation récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsque le traitement par le léflunomide est suivi d'un traitement par de tels médicaments sans période de sevrage (voir également la marche à suivre pour l'association avec d'autres traitements, voir rubrique 4.4), peut augmenter fréquence des effets indésirables, une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est donc recommandée dans la phase initiale après le passage à un autre traitement.
Dans une étude portant sur un petit nombre de patients (n=30), dans laquelle l'administration de léflunomide (10-20 mg/jour) était associée à celle de méthotrexate (10-25 mg/semaine), les concentrations d'enzymes hépatiques ont été augmentées. 2 à 3 fois chez 5 patients sur 30. Dans tous les cas, ces augmentations ont été inversées en continuant à prendre les deux médicaments (2 cas) ou en arrêtant l'administration de léflunomide (3 cas). Une augmentation de plus de 3 fois a été observée. chez 5 patients : ces augmentations ont régressé avec la poursuite de la prise des deux médicaments (2 cas) ou avec l'arrêt de l'administration du léflunomide (3 cas).
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le léflunomide (10-20 mg/jour) et le méthotrexate (10-25 mg/semaine).
Il est recommandé que les patients recevant du léflunomide ne soient pas traités par de la cholestyramine ou du charbon activé en poudre car cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique d'A771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également rubrique 5). On pense que le mécanisme responsable de ce comportement se trouve dans l'interruption de la recirculation entérohépatique et/ou dans la dialyse gastro-intestinale de A771726.
L'administration antérieure d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou de corticoïdes peut être poursuivie même après le début du traitement par le léflunomide.
Les enzymes impliquées dans le processus de métabolisation du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas encore connues avec précision. Une étude in vivo sur l'interaction possible avec la cimétidine (une substance qui inhibe de manière non spécifique le cytochrome P450) n'a montré aucune interaction significative. Après administration concomitante d'une dose unique de léflunomide à des sujets recevant plusieurs doses de rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450 ) des concentrations d'A771726 d'environ 40 % ont été observées, sans changement significatif de l'aire sous la courbe (AUC). Le mécanisme qui détermine cet effet n'est pas encore connu.
Éducation in vitro indiquent que l'A771726 inhibe l'activité du cytochrome P4502C9 (CYP2C9). Dans les essais cliniques, aucun problème de sécurité n'a été identifié en cas de co-administration avec le léflunomide et les AINS métabolisés par le CYP2C9. La prudence est recommandée en cas de co-administration de léflunomide à des médicaments autres que les AINS, métabolisés par le CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phenprocoumone et le tolbutamide.
Dans une étude menée sur des volontaires sains, qui impliquait l'administration concomitante de léflunomide et d'un contraceptif triphasique à usage oral contenant 30 mcg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive du médicament susmentionné n'a été observée ; les paramètres pharmacocinétiques de A771726 étaient dans les valeurs attendues.
Vaccination
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité des vaccinations pendant le traitement par le léflunomide. Cependant, la vaccination avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée. Pour l'administration d'un vaccin vivant atténué, même après l'arrêt du traitement par Arava, il est recommandé de prendre compte tenu de la demi-vie prolongée du léflunomide.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
On pense que le métabolite actif du léflunomide, A771726, cause de graves malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 2 ans après le traitement (voir « Période d'attente » ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après le traitement (voir « période de sevrage » raccourcie ci-dessous).
La patiente doit être informée qu'en présence de tout retard du flux menstruel ou pour toute autre raison laissant présager une grossesse en cours, elle doit en informer immédiatement le médecin qui lui prescrira un test de grossesse. Si cela est positif, le médecin et le patient doivent discuter des risques qui peuvent être associés à cette situation. Il est possible que la réduction rapide de la concentration du métabolite actif dans le sang (en effectuant la procédure d'élimination du médicament décrite ci-dessous), effectuée au premier retard du flux menstruel, diminue les risques du léflunomide pour le fœtus.
Dans une petite étude prospective chez des femmes (n = 64) qui sont tombées enceintes par inadvertance pendant le traitement par le léflunomide, prises pendant au plus trois semaines après la conception et qui ont subi la procédure d'élimination du médicament, aucune différence significative n'a été observée (p = 0,13) dans la taux global de défauts structurels majeurs (5,4 %) par rapport aux deux groupes de comparaison (4,2 % dans le groupe atteint de la maladie [n = 108] et 4,2 % chez les volontaires sains [n = 78]).
Dans le cas des femmes traitées par le léflunomide et souhaitant devenir enceintes, l'une des procédures suivantes est recommandée pour s'assurer que le fœtus n'est pas exposé à des concentrations toxiques d'A771726 (concentration de référence inférieure à 0,02 mg/l).
Temps d'attente
Les taux plasmatiques d'A771726 peuvent rester supérieurs à 0,02 mg/l pendant une période prolongée. La concentration peut descendre en dessous de 0,02 mg/l environ 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide.
Après une période d'attente de 2 ans, la concentration plasmatique d'A771726 est mesurée pour la première fois. Par conséquent, la concentration plasmatique d'A771726 doit encore être déterminée après un intervalle d'au moins 14 jours. Aucun risque tératogène n'est prévisible si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l.
Pour plus d'informations sur les échantillons à analyser, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Procédure de lavage
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :
• 8 g de cholestyramine doivent être administrés 3 fois par jour pendant une durée de 11 jours,
• Alternativement, 50 g de charbon activé en poudre doivent être administrés 4 fois par jour pendant une période de 11 jours.
Cependant, suivant les deux procédures de wash-out, une vérification par 2 tests séparés par un intervalle d'au moins 14 jours et un délai d'attente d'un mois et demi entre le premier obtention d'une concentration plasmatique inférieure à 0 est requise.02 mg/l et fécondation .
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'une période d'attente de 2 ans est nécessaire après l'arrêt du traitement avant de décider de devenir enceinte. Si une période d'attente d'environ 2 ans avec mise en œuvre de formes de contraception fiables n'est pas considérée la procédure de lavage peut être recommandée.
Tant la cholestyramine que le charbon activé en poudre peuvent affecter l'absorption des œstrogènes et des progestatifs de telle sorte qu'une contraception fiable avec des contraceptifs oraux peut ne pas être garantie pendant la procédure de sevrage avec soit de la cholestyramine soit du charbon activé en poudre.
L'heure du repas
Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent ne doivent donc pas prendre de léflunomide.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En cas d'effets indésirables tels que des étourdissements, la capacité du patient à se concentrer et à réagir rapidement peut être altérée. Dans ces cas, les patients doivent s'abstenir de conduire des voitures et d'utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le léflunomide sont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésie, maux de tête, vertiges, diarrhée, nausées, vomissements, modifications de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse, aphtes), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma , éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse), prurit, peau sèche, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, perte de poids (généralement non significative), asthénie, réactions allergiques légères et augmentation des enzymes hépatiques (transaminases (en particulier ALT), moins souvent gamma-GT, phosphatase alcaline, bilirubine).
Classification des valeurs de fréquence attendues :
très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100,
Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Rare : infections graves, y compris la septicémie qui peut être mortelle.
Comme d'autres agents immunosuppresseurs potentiels, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Par conséquent, l'incidence globale des infections peut augmenter (en particulier de la rhinite, de la bronchite et de la pneumonie).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
L'utilisation de certains agents immunosuppresseurs augmente le risque de développer des tumeurs malignes, notamment de type lymphoprolifératif.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Fréquent : leucopénie (leucocytes > 2 G/l)
Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie légère (plaquettes
Rare : pancytopénie (peut-être due à un mécanisme antiprolifératif), leucopénie (leucocytes éosinophilie
Très rare : agranulocytose
L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de médicaments potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque plus élevé d'effets hématologiques
Troubles du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques légères
Très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : augmentation des valeurs CPK
Peu fréquent : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
Rare : augmentation des valeurs de LDH
Fréquence indéterminée : hypouricémie
Troubles psychiatriques
Peu fréquent : anxiété
Troubles du système nerveux
Fréquent : paresthésie, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique
Pathologies cardiaques
Fréquent : augmentation modeste de la pression artérielle
Rare : augmentation sévère de la pression artérielle
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare : maladie pulmonaire interstitielle (y compris pneumonie interstitielle) pouvant être fatale
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : diarrhée, nausées, vomissements, modifications de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse, ulcérations buccales), douleurs abdominales.
Peu fréquent : troubles du goût
Très rare : pancréatite
Troubles hépatobiliaires
Fréquent : augmentation des indices de la fonction hépatique (transaminases [surtout ALT], moins souvent gamma-GT, phosphatase alcaline, bilirubine)
Rare : hépatite, ictère / cholestase
Très rare : lésions hépatiques sévères telles qu'insuffisance hépatique et nécrose hépatique aiguë pouvant être fatales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption cutanée (y compris éruption maculopapuleuse), prurit, sécheresse cutanée
Peu fréquent : urticaire
Très rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Fréquence indéterminée : Lupus érythémateux cutané, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : ténosynovite
Peu fréquent : rupture tendineuse
Troubles rénaux et urinaires
Fréquence indéterminée : insuffisance rénale
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Fréquence indéterminée : diminution marginale (réversible) de la concentration en spermatozoïdes, du nombre total de spermatozoïdes et de la motilité progressive rapide
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : anorexie, perte de poids (généralement non significative), asthénie
04.9 Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage chronique ont été rapportés chez des patients prenant Arava à des doses quotidiennes pouvant atteindre cinq fois la dose quotidienne recommandée, et des cas de surdosage aigu ont été rapportés chez les adultes et les enfants. Aucun événement indésirable n'a été signalé dans la majorité des cas de surdosage signalés. Les événements indésirables compatibles avec le profil d'innocuité du léflunomide étaient les suivants : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et éruption cutanée.
Traitement
En cas de surdosage ou de toxicité, l'utilisation de cholestyramine ou de charbon activé est recommandée pour accélérer l'élimination du médicament. L'administration orale de cholestyramine à trois volontaires sains à une dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures a diminué les taux plasmatiques d'A771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 % à 65 % en 48 heures.
Il a été démontré que le charbon activé (poudre en suspension), administré par voie orale ou via une sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures, pendant 24 heures), réduit les concentrations plasmatiques d'A771726, le métabolite actif du léflunomide, de 37 % en 24 heures et de 48 %. en 48 heures.
Si cela est cliniquement nécessaire, ces procédures de lavage peuvent être répétées.
Des études portant à la fois sur l'hémodialyse et la DPCA (dialyse péritonéale chronique ambulatoire) indiquent que l'A771726, le principal métabolite du léflunomide, n'est pas dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : substances à action immunosuppressive sélective.
Code ATC : L04AA13.
Pharmacologie humaine
Le léflunomide est un agent antirhumatismal modificateur de la maladie doté de propriétés antiprolifératives.
Pharmacologie animale
Dans les modèles expérimentaux de polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes et en transplantation, le léflunomide est principalement actif lorsqu'il est administré pendant la phase de sensibilisation. La substance a des caractéristiques d'immunomodulation/immunosuppression, a une action antiproliférative et a des propriétés anti-inflammatoires.
Le léflunomide présente ses meilleurs effets protecteurs dans des modèles animaux atteints de maladies auto-immunes lorsqu'il est administré au stade précoce de la progression de la maladie.
In vivo, le léflunomide est rapidement et presque complètement métabolisé en A771726, qui est actif in vitro et est présumé être responsable de l'effet thérapeutique.
Mécanisme d'action
A771726, le métabolite actif du léflunomide inhibe l'enzyme dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) humaine et présente une activité antiproliférative.
Efficacité et sécurité cliniques
La polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 essais contrôlés (un de phase II et trois de phase III). Dans l'essai de phase II, étude YU203, 402 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été randomisés pour recevoir un placebo (n=102), le léflunomide 5 mg/jour (n=95), 10 mg/jour (n=101) ou 25 mg/jour ( n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
Tous les patients ayant reçu du léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours.
L'étude MN301 a randomisé 358 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active pour recevoir un traitement par léflunomide 20 mg/jour (n = 133), sulfasalazine 2 g/jour (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.
L'étude MN303 était une continuation facultative en aveugle de 6 mois de l'étude MN301 sans le groupe placebo afin d'avoir des résultats comparatifs sur 12 mois entre le léflunomide et la sulfasalazine.
Dans l'étude MN302, 999 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active ont été randomisés pour recevoir un traitement par léflunomide 20 mg/jour (n=501) ou méthotrexate 7,5 mg/semaine, augmenté à 15 mg/semaine (n=498). L'ajout de folate était facultatif et n'a été utilisé que chez 10 % des patients.La durée du traitement a été de 12 mois.
Dans l'étude US301, 482 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active ont été randomisés pour recevoir un traitement par léflunomide 20 mg/jour (n = 182), méthotrexate 7,5 mg/semaine, augmenté à 15 mg/semaine (n = 182), ou placebo (n = 118 ). Tous les patients ont pris 1 mg de folate deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.
Le léflunomide à une dose quotidienne d'au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l'étude YU203, 20 mg dans les études MN301 et US301) était statistiquement significativement supérieur au placebo dans la diminution des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les trois essais contrôlés par placebo. Les taux de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR) dans l'étude YU203 étaient de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour 5 mg/jour, 50,5 % pour 10 mg/jour et 54,5 % pour 25 mg/jour de léflunomide. Dans les essais de phase III, les taux de réponse ACR pour le léflunomide 20 mg/jour vs placebo étaient de 54,6% vs 28,6% (étude MN301) et de 49,4% vs 26,3% (étude US301).Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse selon l'ACR chez les patients traités par leflunomide était de 52,3% (études MN301/303), 50,5% (étude MN302) et 49,4% (étude US301), contre 53,8% (études MN301/303) chez les patients traités par sulfasalazine, et 64,8% (étude MN302) et 43,9% (étude US301) chez les patients traités par méthotrexate. Dans l'étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, aucune différence significative n'a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate dans les principaux paramètres d'efficacité dans l'étude US301. Aucune différence n'a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L'effet du traitement par le léflunomide était évident après 1 mois, s'est stabilisé entre 3 et 6 mois et s'est poursuivi tout au long du traitement.
Une étude de non-infériorité randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles a comparé l'efficacité relative de deux doses d'entretien quotidiennes différentes de léflunomide, 10 mg et 20 mg. A partir des résultats, il est possible de conclure que l'efficacité résulte de la dose d'entretien de 20 mg étaient plus favorables alors qu'en revanche, les résultats de tolérance étaient plus favorables à la dose d'entretien de 10 mg.
Population pédiatrique
Le léflunomide a été étudié dans une étude multicentrique, contrôlée vs active, randomisée, en double aveugle impliquant 94 patients (47 par bras) atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans et souffraient de polyarthrite rhumatoïde juvénile active d'évolution polyarticulaire, quel que soit le type d'apparition et n'avaient pas été précédemment traités par méthotrexate ou léflunomide. kg Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse selon la Définition d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde juvénile (DOI ≥ 30 %) était statistiquement significative (p = 0,02) pour le groupe méthotrexate. Chez les patients répondeurs, cette réponse s'est maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2).
Le profil des effets secondaires est apparu similaire avec le léflunomide et le méthotrexate ; cependant, la dose utilisée chez les patients de faible poids a entraîné une exposition relativement faible (voir rubrique 5.2).Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
Arthrite psoriasique
L'efficacité d'Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle (3L01) chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par 20 mg par jour. La durée du traitement était de 6 mois.
Le léflunomide 20 mg par jour était significativement supérieur au placebo dans la réduction des symptômes de l'arthrite chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le PsARC (critères de réponse au traitement du rhumatisme psoriasique) a retrouvé 59 % de répondeurs dans le groupe traité par le léflunomide contre 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois ( p
Études post-commercialisation
Une étude randomisée a évalué l'efficacité clinique du taux de réponse chez les nouveaux patients atteints de DMARD (n = 121) avec une PR initiale, qui ont reçu en double aveugle en deux groupes parallèles soit 20 mg ou 100 mg de léflunomide pendant les trois premiers jours de traitement. La phase initiale a été suivie d'une période d'entretien en ouvert de trois mois au cours de laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucune augmentation du bénéfice global n'a été observée dans le groupe de patients ayant reçu la dose de charge. les deux groupes de traitement étaient compatibles avec le profil d'innocuité connu du léflunomide, cependant, l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux et des élévations des enzymes hépatiques avait tendance à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Le léflunomide est rapidement converti en son métabolite actif, A771726, par métabolisme de premier passage (ouverture de cycle) qui se produit dans la paroi intestinale et le foie.
Dans une étude avec le léflunomide marqué au 14C chez trois volontaires sains, aucun léflunomide inchangé n'a été détecté dans le plasma, l'urine et les fèces. Dans d'autres études, la découverte de léflunomide non modifié dans le plasma était rare et, cependant, à des niveaux de l'ordre de grandeur de ng / ml.Le seul métabolite radiomarqué présent dans le plasma était A771726. Ce métabolite est responsable de la quasi-totalité du plasma. "Les affaires d'Arava in vivo.
Absorption
Les données d'excrétion obtenues à partir de l'étude 14C indiquent une absorption d'au moins 82-95% de la dose administrée. Le temps qu'il faut pour que la concentration plasmatique d'A771726 atteigne des valeurs maximales varie considérablement; les concentrations plasmatiques maximales peuvent être observées entre 1 et 24 heures après l'administration unique. Le léflunomide peut être administré en même temps que de la nourriture car le degré d'absorption est similaire après les repas et à jeun Compte tenu de la très longue demi-vie de l'A771726 (environ 2 semaines) dans les essais cliniques, une dose de charge de 100 mg a été utilisée pendant 3 jours pour faciliter réalisation de régime permanent des concentrations de A771726. En l'absence d'une dose de charge, on estime qu'il faut près de 2 mois d'administration pour atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Les résultats obtenus dans les études d'administration de doses répétées à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont montré que les paramètres pharmacocinétiques d'A771726 présentent une tendance linéaire dans la gamme de doses utilisées (5-25 mg).Dans ces études, l'effet clinique avec lequel il est étroitement corrélé avec A771726 concentrations plasmatiques et dose quotidienne de léflunomide. Avec des doses de 20 mg/jour, la concentration plasmatique moyenne d'A771726 allo régime permanent est d'environ 35 mcg/ml. Au régime permanent les concentrations plasmatiques sont environ 33 à 35 fois celles liées à l'administration d'une dose unique.
Distribution
Dans le plasma humain, A771726 est fortement lié aux protéines (albumine). La fraction non liée de A771726 est d'environ 0,62 %. La liaison de l'A771726 est linéaire à des concentrations comprises dans l'intervalle thérapeutique. La liaison est légèrement plus faible et plus variable dans le plasma des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique. La liaison extensive de l'A771726 aux protéines pourrait entraîner le déplacement d'autres médicaments ayant une forte liaison aux protéines. Cependant, les études d'interaction de liaison aux protéines plasmatiques menées in vitroen utilisant des concentrations de warfarine cliniquement significatives, ils n'ont pas démontré d'interactions. Des études similaires ont montré que l'ibuprofène et le diclofénac ne déplacent pas A771726, tandis que la fraction libre d'A771726 subit une augmentation de 2 à 3 fois en présence de tolbutamide. A771726 est capable de déplacer l'ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction libre de ces médicaments n'est augmentée que de 10 à 50 %. volume apparent de distribution (environ 11 litres) Il n'y a pas de captation préférentielle par les érythrocytes.
Biotransformation
La métabolisation du léflunomide entraîne la formation d'un métabolite primaire (A771726) et de plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylalanine). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et la métabolisation subséquente de l'A771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et il a été démontré qu'elles se produisent dans les fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Des études d'interactions menées avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450) ont montré que, in vivo, les enzymes CYP n'interviennent que de manière limitée dans le métabolisme du léflunomide.
Élimination
L'élimination de A771726 se produit lentement et est caractérisée par une clairance apparente d'environ 31 ml/h. Chez les patients, la demi-vie d'élimination est d'environ 2 semaines. Après administration d'une dose radiomarquée de léflunomide, la radioactivité est excrétée à parts égales dans les fèces (probablement par élimination biliaire) et les urines. A771726 a été détecté dans les fèces et l'urine même 36 jours après une seule administration. Les principaux métabolites urinaires sont constitués de produits glucuronides dérivés du léflunomide (principalement présents dans les échantillons prélevés dans les 24 premières heures) et d'un dérivé de l'acide oxanylique de l'A771726. Le principal composant retrouvé dans les fèces est l'A771726.
Chez l'homme, il a été observé que l'administration orale d'une suspension de poudre de charbon activé ou de cholestyramine induit une augmentation rapide et significative du taux d'élimination d'A771726 et une diminution de la concentration plasmatique (voir rubrique 4.9). ou à l'interruption de la recirculation entérohépatique.
Insuffisance rénale
Le léflunomide a été administré en dose orale unique (100 mg) à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). La pharmacocinétique de l'A771726 chez les sujets CAPD est apparue similaire à celle des volontaires sains : Une élimination plus rapide de l'A771726 a été observée chez les sujets sous hémodialyse, cette élimination n'a pas été provoquée par l'extraction du médicament dans les liquides de dialyse.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur le traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif, A771726, se lie fortement aux protéines plasmatiques et est éliminé par excrétion biliaire après métabolisme hépatique ; ces processus peuvent être compromis par un dysfonctionnement hépatique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique d'A771726 après administration orale de léflunomide a été évaluée chez 73 patients pédiatriques atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire âgés de 3 à 17 ans. Les résultats d'une "analyse pharmacocinétique de population de ces études cliniques ont montré que les patients pédiatriques de poids corporel ≤ 40 kg ont une exposition systémique réduite" à A771726 (évaluée par le Css) par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
personnes agées
Les données pharmacocinétiques des patients âgés (> 65 ans) sont limitées mais montrent une bonne correspondance avec celles obtenues chez les jeunes adultes.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité aiguë ont été menées par administration orale et intrapéritonéale de léflunomide chez la souris et le rat. L'administration orale répétée de léflunomide à des souris (jusqu'à 3 mois), des rats et des chiens (jusqu'à 6 mois) et des singes (jusqu'à 1 mois) a montré que les principaux organes cibles de la toxicité sont la moelle épinière, le sang, le tractus gastro-intestinal, la peau , la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets (représentés par une anémie, une leucopénie, une réduction du nombre de plaquettes et une panmyélopathie) reflètent le mécanisme d'action de base du médicament (inhibition de la synthèse de l'ADN). Heinz et/ou des corpuscules ont été identifiés chez le rat et le chien. Howell -Corpucules de Jolly D'autres effets affectant le cœur, le foie, la cornée et les voies respiratoires peuvent être interprétés comme des infections induites par l'immunosuppression. Une toxicité chez l'animal a été démontrée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n'est pas mutagène. Cependant, le métabolite secondaire TFMA (4-trifluorométhylalanine) a induit in vitro clastogénicité et mutations ponctuelles. Actuellement, les informations disponibles sur sa capacité à avoir un effet similaire sont insuffisantes. in vivo.
Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, il a été démontré que le léflunomide n'avait aucun potentiel cancérigène. Dans une étude similaire chez la souris, une fréquence plus élevée de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée : cet effet a été attribué à l'activité immunosuppressive du léflunomide. Une augmentation dose-dépendante de l'incidence a été observée chez les souris femelles. adénomes bronchiolo-alvéolaires et les carcinomes pulmonaires. La pertinence des résultats des études chez le rat dans la pratique clinique du léflunomide est discutable.
Le léflunomide n'a pas présenté de propriétés antigéniques dans les modèles animaux.
Aux doses thérapeutiques humaines, le léflunomide a présenté des propriétés embryotoxiques et tératogènes lorsqu'il est administré à des rats et des lapins. De plus, dans les études de toxicité, l'administration répétée de léflunomide a induit des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles. La fertilité n'a pas été réduite.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau des comprimés :
Fécule de maïs
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium (E470b)
Lactose monohydraté.
Enrobage:
Talc (E553b)
Hydroxypropylméthylcellulose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 8000
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Blisters : à conserver dans l'emballage d'origine.
Flacon : garder le récipient bien fermé.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées : feuille d'aluminium / feuille d'aluminium. Présentations : 30 et 100 comprimés pelliculés.
Flacon : Flacon en polyéthylène haute densité à col large de 100 ml avec bouchon à vis avec récipient déshydratant intégré, contenant 30 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Francfort-sur-le-Main, Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 02 septembre 1999
Dernière date de renouvellement : 02 septembre 2009
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Décembre 2012
