Ingrédients actifs : Oxcarbazépine
TOLEP 300 mg comprimés
TOLEP 600 mg comprimés
Indications Pourquoi utiliser Tolep ? Pourquoi est-ce?
Groupe pharmacothérapeutique
Antiépileptique, dérivé du carboxamide.
Indications thérapeutiques
Tolep est indiqué dans le traitement des crises partielles avec ou sans crises tonico-cloniques généralisées secondaires.
Tolep est indiqué pour une utilisation à la fois en monothérapie et en traitement d'appoint chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus.
Contre-indications Quand Tolep ne doit pas être utilisé
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tolep
Tolep ne doit être administré que sous contrôle médical.
Hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiate) incluant rash, prurit, urticaire, angio-œdème et cas d'anaphylaxie ont été rapportés. Des cas d'anaphylaxie et d'œdème de Quincke affectant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés après la prise de la première dose ou des doses suivantes de Tolep. Si ces réactions surviennent chez un patient après un traitement par Tolep, il doit interrompre l'administration de Tolep et un traitement alternatif doit être initié.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine doivent être informés qu'environ 25 à 30 % des mêmes patients peuvent réapparaître des réactions similaires (par exemple, des réactions cutanées sévères) après avoir pris Tolep (voir « Effets indésirables »).
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions d'hypersensibilité multi-organes, peuvent également survenir chez les patients qui n'ont pas eu d'épisodes antérieurs d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le sang et le système lymphatique ou d'autres organes, soit individuellement, soit simultanément en cas de réaction systémique (voir « Effets indésirables »). En général, si des signes et symptômes suggérant des réactions d'hypersensibilité apparaissent, l'administration de Tolep doit être immédiatement arrêtée.
Effets dermatologiques
Dans de très rares cas, des réactions dermatologiques sévères, notamment un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un érythème polymorphe, ont été rapportées en association avec l'utilisation de Tolep. Les patients présentant des réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car ces conditions peuvent être mortelles et très rarement fatales.Des épisodes de ce type associés à l'utilisation de Tolep ont été rapportés chez les enfants et les adultes. Le délai moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de récidive de réactions cutanées sévères ont été rapportés lors de la reprise du traitement par Tolep. Les patients sous traitement par Tolep qui développent une réaction cutanée doivent être évalués rapidement et le traitement par Tolep doit être arrêté immédiatement, à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement sans rapport avec le médicament. En cas d'arrêt du traitement, il convient d'envisager le remplacement de Tolep par un autre médicament antiépileptique pour éviter les crises de sevrage. Tolep ne doit pas être ré-administré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison de réactions d'hypersensibilité (voir "Contre-indications").
Le risque de réactions cutanées sévères chez les patients chinois Han ou thaïlandais associés à la carbamazépine ou à des substances chimiquement apparentées peut être prédit en testant un échantillon de sang de ces patients. Votre médecin devrait être en mesure de vous indiquer si des tests sanguins sont nécessaires avant de prendre de l'oxcarbazépine.
Risque d'aggravation des crises
Le risque d'aggravation des convulsions a été rapporté pendant le traitement par l'oxcarbazépine. Le risque d'aggravation des crises a été observé principalement chez l'enfant mais peut également survenir chez l'adulte. En cas d'aggravation des crises, le traitement par Tolep doit être interrompu.
Hyponatrémie
Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante associée à de faibles taux de sodium (par exemple, syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH) ou chez les patients traités de manière concomitante avec des médicaments qui abaissent les taux de sodium (par exemple, diurétiques, desmopressine, molécules associées à une sécrétion inappropriée d'ADH) comme avec les non stéroïdiens anti-inflammatoires (par exemple l'indométacine), les taux de sodium dans le sang doivent être mesurés avant le début du traitement, après environ deux semaines et ensuite à des intervalles d'un mois au cours des trois premiers mois de traitement, ou selon l'avis du médecin. Ces facteurs de risque peuvent affecter principalement les patients âgés. Les patients déjà sous Tolep qui commencent un traitement avec des médicaments qui abaissent les niveaux de sodium doivent subir les mêmes contrôles sur les niveaux de sodium dans le sang. En général, si des symptômes suggérant une hyponatrémie (taux de sodium dans le sang trop bas ; voir « Effets indésirables ») surviennent pendant le traitement par Tolep, votre médecin peut décider de prendre des mesures de sodium dans le sang. Pour d'autres patients, ces tests peuvent faire partie des contrôles de laboratoire normaux.
Tous les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance cardiaque secondaire doivent faire contrôler leur poids régulièrement pour s'assurer qu'il n'y a pas de rétention d'eau. En cas de rétention d'eau ou d'aggravation des problèmes cardiaques, les taux de sodium dans le sang doivent être contrôlés. Si une hyponatrémie est observée, il peut être utile de réduire les liquides pris. Les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (par exemple, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) doivent être étroitement surveillés.
Hypothyroïdie
L'hypothyroïdie est une réaction indésirable très rare à l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes dans le développement de l'enfant après la naissance, il est recommandé de contrôler la fonction thyroïdienne avant d'initier le traitement par Tolep chez les patients pédiatriques. Chez les patients pédiatriques, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée pendant le traitement par Tolep. .
La fonction hépatique
De très rares épisodes d'hépatite ont été rapportés, qui se sont résolus favorablement dans la plupart des cas. Lorsqu'un effet hépatique est suspecté, la fonction hépatique doit être surveillée et l'arrêt du traitement par Tolep envisagé.La prudence est recommandée lors de l'administration de Tolep à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir « Dose, mode et moment d'administration »).
Fonction rénale
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), des précautions doivent être prises pendant le traitement par Tolep, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l'ajustement posologique (voir « Dose, mode et heure d'administration »).
Effets hématologiques
Depuis la commercialisation, de très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par Tolep (voir « Effets indésirables »). L'arrêt du traitement doit être envisagé si des signes de dépression médullaire significative apparaissent.
Contraceptifs hormonaux
Les patientes en âge de procréer doivent être informées que l'utilisation concomitante de Tolep et de contraceptifs hormonaux peut annuler l'effet de ces derniers (voir « Interactions »). Il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Tolep.
De l'alcool
Une extrême prudence est requise si des boissons alcoolisées sont consommées pendant la prise de Tolep en raison de l'effet sédatif additif possible.
Idées et comportements suicidaires
Un petit nombre de patients traités avec des médicaments antiépileptiques tels que Tolep ont développé des pensées d'automutilation ou de suicide. Chaque fois que de telles pensées surviennent, contactez immédiatement votre médecin.
Arrêt du traitement
Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, le traitement par Tolep doit être interrompu progressivement afin de minimiser le risque d'augmentation de la fréquence des crises.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Tolep
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même sans ordonnance.
Des interactions potentielles ont été observées entre Tolep et d'autres médicaments antiépileptiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'acide valproïque et la lamotrigine. Lorsqu'un ou plusieurs médicaments antiépileptiques sont co-administrés avec l'oxcarbazépine, un ajustement prudent de la dose et/ou une surveillance des concentrations plasmatiques peuvent être nécessaires selon les besoins, en particulier chez les patients pédiatriques traités de manière concomitante par la lamotrigine. Le traitement concomitant par Tolep et la lamotrigine a été associé à un risque accru d'événements indésirables (nausées, somnolence, étourdissements et maux de tête).
Il a été démontré que Tolep affecte les deux composants d'un contraceptif oral, l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Tolep et de contraceptifs hormonaux peut rendre ces derniers inefficaces (voir « Précautions d'emploi »). , doit être pris en compte.
Des interactions sont possibles entre Tolep et les immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, tacrolimus).
Une interaction entre l'oxcarbazépine et les inhibiteurs de la MAO est théoriquement possible, sur la base d'une relation structurelle entre l'oxcarbazépine et les antidépresseurs tricycliques. Des patients sous antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée. L'administration d'oxcarbazépine et de lithium peut entraîner une augmentation de la neurotoxicité.
À l'arrêt du traitement par Tolep, une réduction de la dose des médicaments concomitants peut être nécessaire après une évaluation clinique appropriée et/ou une surveillance des concentrations plasmatiques.
Il a été démontré que Tolep n'interfère pas avec la warfarine, la viloxazine, la cimétidine, l'érythromycine et le dextropropoxyphène.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Risques liés à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général Les patientes susceptibles de devenir enceintes ou en âge de procréer doivent recevoir l'avis d'un spécialiste.
La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévaluée lorsque la patiente envisage une grossesse.
Il a été démontré que l'incidence des malformations est deux à trois fois plus élevée chez les personnes nées de femmes épileptiques qu'à une fréquence d'environ 3 % dans la population générale.
Les personnes nées de femmes épileptiques sont connues pour être plus sujettes aux troubles du développement, y compris les malformations. Les données d'un nombre limité de grossesses indiquent que l'oxcarbazépine peut provoquer de graves malformations congénitales lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
Une augmentation des malformations avec la polythérapie a été observée dans la population traitée, cependant il n'a pas été précisé dans quelle mesure le traitement est responsable de la maladie. De plus, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, car l'aggravation de la maladie est nocive à la fois pour la mère et le fœtus.
Prenant tout cela en considération :
- Si des patientes prenant Tolep tombent enceintes ou envisagent de le devenir, ou si elles doivent commencer un traitement par Tolep pendant la grossesse, les bénéfices potentiels du médicament doivent être soigneusement évalués par rapport au risque potentiel de malformations fœtales. Ceci est particulièrement important pendant les trois premiers mois de la grossesse.
- Les doses efficaces les plus faibles doivent être administrées.
- Chez les femmes en âge de procréer, Tolep doit être administré en monothérapie dans la mesure du possible.
- Les patientes doivent être informées que le risque de malformations peut augmenter et doivent pouvoir se soumettre à un dépistage prénatal.
- Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, car l'aggravation de la maladie est nocive à la fois pour la mère et le fœtus.
Surveillance et prévention
Les médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à une carence en acide folique, l'un des facteurs possibles responsables d'anomalies fœtales. L'administration supplémentaire d'acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. L'efficacité de cette administration complémentaire n'étant pas prouvée, l'opportunité d'un diagnostic prénatal spécifique peut également être envisagée chez les femmes sous traitement complémentaire par acide folique.
En raison des changements physiologiques qui se produisent, les taux plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine (le dérivé monohydroxylé, MHD) peuvent diminuer progressivement pendant la grossesse. Par conséquent, chez les femmes recevant un traitement par Tolep pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement la réponse clinique et d'envisager une surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pour assurer un contrôle adéquat des crises pendant la grossesse. Une surveillance des concentrations plasmatiques de MHD peut également être envisagée après l'accouchement, en particulier si les doses de médicament ont été augmentées pendant la grossesse.
Chez le nouveau-né
Des troubles de la coagulation causés par des médicaments antiépileptiques ont été rapportés chez des nouveau-nés. Par mesure de précaution, la vitamine K1 doit être administrée à titre préventif au cours des dernières semaines de grossesse, puis aux nouveau-nés.
L'heure du repas
L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont excrétés dans le lait maternel. Les effets sur les nourrissons exposés à Tolep de cette manière ne sont pas connus. Par conséquent, Tolep ne doit pas être pris pendant l'allaitement.
Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (de préférence non hormonales, telles que les implants intra-utérins) pendant le traitement par Tolep. La prise de Tolep peut annuler l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux à base d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel (voir « Interactions » et « Précautions d'emploi »).
La fertilité
Il n'y a pas de données humaines relatives à la fertilité.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des effets indésirables tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles visuels, hyponatrémie, troubles de la conscience ont été rapportés avec l'utilisation de l'oxcarbazépine (pour la liste complète des effets indésirables, voir « Effets indésirables »), en particulier au début de traitement ou lors d'ajustements posologiques (plus fréquemment pendant la phase de titration).Les patients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Tolep : Posologie
En monothérapie et en traitement d'appoint, le traitement par Tolep doit être initié par l'administration d'une dose cliniquement efficace divisée en deux administrations. La dose peut être augmentée en fonction de la réponse clinique du patient. Lorsque Tolep est utilisé en remplacement d'autres médicaments antiépileptiques, la dose de l'association de médicaments antiépileptiques doit être progressivement réduite lors de l'instauration du traitement par Tolep. En traitement d'appoint, la charge totale de médicaments antiépileptiques du patient étant augmentée, il peut être nécessaire de réduire la dose des autres antiépileptiques combinés et/ou d'augmenter plus lentement la dose de Tolep (voir rubrique « Précautions à prendre pour utilisation").
Adultes
Monothérapie
Dose initiale recommandée
Le traitement par Tolep doit commencer par une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour) divisée en deux prises.
Dose d'entretien
Si cela est cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée par paliers maximum de 600 mg/jour à des intervalles d'environ une semaine à partir de la dose initiale jusqu'à l'obtention de la réponse clinique souhaitée. Des effets thérapeutiques sont observés à des doses comprises entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.
Dose maximale recommandée
En milieu hospitalier contrôlé, des augmentations de dose jusqu'à 2400 mg/jour ont été réalisées sur 48 heures.
Thérapie d'appoint
Dose initiale recommandée
Le traitement par Tolep doit commencer par une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour) divisée en deux prises.
Dose d'entretien
Si cela est cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée par paliers maximum de 600 mg/jour à des intervalles d'environ une semaine en commençant par la dose initiale jusqu'à l'obtention de la réponse clinique souhaitée. Des effets thérapeutiques sont observés à des doses comprises entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.
Dose maximale recommandée
Des doses quotidiennes allant de 600 à 2400 mg/jour ont été efficaces, bien que la plupart des patients n'aient pas pu tolérer la dose de 2400 mg/jour sans diminuer de façon concomitante les autres médicaments antiépileptiques, principalement en raison de la survenue d'événements indésirables associés au médicament de la Centrale Système nerveux. Les doses quotidiennes supérieures à 2400 mg/jour n'ont pas été systématiquement évaluées dans les études cliniques.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Aucune recommandation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique « Patients insuffisants rénaux »). Une surveillance étroite des taux de sodium est recommandée chez les patients à risque d'hyponatrémie (voir "Précautions d'emploi").
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.Tolep n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, c'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration de Tolep à ces patients.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par Tolep doit être initié avec la moitié de la dose initiale habituelle (300 mg/jour) et augmenté au moins une fois par semaine jusqu'à l'obtention de la réponse clinique souhaitée (voir « Précautions à prendre pour utilisation »). L'augmentation de la dose chez les patients insuffisants rénaux peut nécessiter une surveillance plus étroite.
Enfants
Dose initiale recommandée
En monothérapie et en traitement d'appoint, le traitement par Tolep doit débuter par une dose de 8 à 10 mg/kg/jour, répartie en deux administrations.
Dose d'entretien
Une dose d'entretien de 30-46 mg/kg/jour, obtenue sur deux semaines, s'est avérée efficace et bien tolérée chez l'enfant.Des effets thérapeutiques ont été observés à une dose d'entretien moyenne d'environ 30 mg/kg/jour.
Dose maximale recommandée
Si cela est cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée par paliers maximum de 10 mg/kg/jour à des intervalles d'environ une semaine à partir de la dose initiale jusqu'à la dose maximale de 46 mg/kg/jour pour obtenir la réponse clinique souhaitée.
Tolep est indiqué chez les enfants de 6 ans et plus Tolep n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été suffisamment démontrées.
Toutes les recommandations décrites ci-dessus (adultes, personnes âgées et enfants) se réfèrent aux doses étudiées dans les études cliniques dans toutes les tranches d'âge. Cependant, il peut être décidé, le cas échéant, d'initier un traitement avec des doses plus faibles.
Mode d'administration
Les comprimés ont une ligne sécable et peuvent être coupés en deux pour les rendre plus faciles à avaler. Cependant, le comprimé ne peut pas être divisé en doses égales.
Tolep peut être pris avec ou sans repas.
Suivi thérapeutique
L'effet thérapeutique de l'oxcarbazépine s'exerce principalement par l'intermédiaire de son métabolite actif 10-monohydroxy-dérivé (MHD). La surveillance de routine des taux plasmatiques d'oxcarbazépine ou de MHD n'est pas justifiée. Cependant, la surveillance des taux plasmatiques de MHD peut être prise en considération pendant le traitement par Tolep. pour exclure la non-observance du traitement, ou dans les situations où une altération de la clairance MHD est à prévoir, y compris les suivantes :
- modifications de la fonction rénale (voir « Patients atteints d'insuffisance rénale »)
- grossesse (voir "Mises en garde spéciales - Grossesse")
- utilisation concomitante de médicaments ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques (voir "Interactions").
- âge pédiatrique et gériatrique
Si l'une de ces situations se produit, la dose de Tolep peut être ajustée (sur la base des concentrations plasmatiques mesurées 2 à 4 heures après l'administration) pour maintenir les concentrations plasmatiques maximales de MHD <35 mg/l.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Tolep
Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale prise était d'environ 24 000 mg.
Signes et symptômes
Équilibre hydro-électrolytique : hyponatrémie
Troubles oculaires : diplopie, myosis, vision floue
Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, hyperkinésie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie
Investigations : dépression de la fréquence respiratoire, allongement de l'intervalle QTc
Troubles du système nerveux : somnolence et somnolence, étourdissements, ataxie, nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, maux de tête, coma, perte de conscience, dyskinésie
Troubles psychiatriques : agressivité, agitation, état confusionnel
Troubles vasculaires : hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les patients présentant des symptômes d'intoxication dus à un surdosage de Tolep doivent être traités par un traitement symptomatique et de soutien approprié, et le médicament doit éventuellement être éliminé par lavage gastrique ou inactivé par l'administration de charbon activé.
En cas d'ingestion/prise accidentelle d'une dose excessive de Tolep, informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Tolep
Comme tous les médicaments, Tolep est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la somnolence, les maux de tête, les étourdissements, la diplopie, les nausées, les vomissements et la fatigue, survenus chez plus de 10 % des patients.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous, divisés par type et fréquence. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.
Troubles du système sanguin et lymphatique
- Peu fréquent : leucopénie.
- Très rare : thrombocytopénie
- Fréquence indéterminée : aplasie médullaire, anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie.
Troubles du système immunitaire
- Très rare : hypersensibilité (y compris hypersensibilité multiviscérale) caractérisée par une éruption cutanée, fièvre. D'autres organes ou systèmes peuvent être touchés, tels que le sang et le système lymphatique (par exemple, éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphadénopathie, splénomégalie), le foie (par exemple, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, hépatite), les muscles et les articulations (par exemple gonflement des articulations, myalgie , arthralgie), le système nerveux (par exemple encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple protéinurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale), les poumons (par exemple dyspnée, œdème pulmonaire, asthme, bronchospasme, maladie pulmonaire interstitielle) , œdème de Quincke.
- Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.
Pathologies endocriniennes
- Fréquence indéterminée : hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
- Fréquent : hyponatrémie.
- Très rare : Hyponatrémie * associée à des signes et symptômes tels que convulsions, confusion, altération de la conscience, encéphalopathie, troubles visuels (par exemple vision floue), vomissements, nausées, carence en acide folique
Troubles psychiatriques
- Fréquent : état confusionnel, dépression, apathie, agitation (par exemple nervosité), fragilité émotionnelle.
Troubles du système nerveux
- Très fréquent : somnolence, maux de tête, vertiges.
- Fréquent : ataxie, tremblements, nystagmus, troubles de la concentration, amnésie.
Troubles oculaires
- Très fréquent : diplopie.
- Fréquent : vision trouble, troubles visuels.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
- Fréquent : vertiges
Pathologies cardiaques
- Très rare : troubles du rythme, bloc auriculo-ventriculaire.
Pathologies vasculaires
- Fréquence indéterminée : hypertension.
Problèmes gastro-intestinaux
- Très fréquent : nausées, vomissements.
- Fréquent : diarrhée, constipation, douleurs abdominales.
- Très rare : pancréatite et/ou augmentation de la lipase et/ou de l'amylase
Troubles hépatobiliaires
- Très rare : hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Fréquent : éruption cutanée, alopécie, acné.
- Peu fréquent : urticaire.
- Très rare : œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème polymorphe (voir "Précautions d'emploi").
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
- Très rare : lupus érythémateux disséminé
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- Très fréquent : fatigue. - Fréquent : asthénie.
Tests diagnostiques
- Peu fréquent : valeurs élevées des enzymes hépatiques, valeurs élevées de la phosphatase alcaline sanguine.
- Très rare : augmentation des valeurs d'amylase, augmentation des valeurs de lipase.
- Fréquence indéterminée : diminution des taux de T4
* Hyponatrémie cliniquement significative (sodium sérique sodique
Effets indésirables issus de notifications spontanées et de la littérature (fréquence indéterminée)
Les effets indésirables suivants découlent de l'expérience post-commercialisation avec Tolep et font référence à des notifications spontanées et à des cas décrits dans la littérature. Comme ces effets surviennent spontanément à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer avec certitude la fréquence qui est donc indiquée. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA Au sein de chaque classe, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.
Troubles du système immunitaire
Rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH avec signes et symptômes tels que léthargie, nausées, étourdissements, diminution de l'osmolalité sérique (sang), vomissements, maux de tête, confusion ou autres signes et symptômes neurologiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Blessures, intoxications et complications liées aux procédures
Chutes.
Troubles du système nerveux
Troubles de la parole (y compris dysarthrie), plus fréquents pendant la phase de titration. Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Des cas de maladie osseuse, notamment d'ostéopénie et d'ostéoporose (amincissement des os) et de fractures ont été rapportés. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez des médicaments antiépileptiques depuis longtemps, ou si vous avez des antécédents d'ostéoporose, ou si vous prenez des stéroïdes.
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets secondaires directement via le site Web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Expiration : voir la date d'expiration imprimée sur l'emballage
La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact et correctement stocké.
Attention : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Composition et forme pharmaceutique
Composition
Chaque comprimé sécable de 300 mg contient : 300 mg d'oxcarbazépine.
Chaque comprimé sécable à 600 mg contient : 600 mg d'oxcarbazépine.
Excipients : silice colloïdale anhydre ; la cellulose microcristalline; hypromellose; oxyde de fer rouge; oxyde de fer jaune; stéarate de magnésium; carmellose sodique.
Forme et contenu pharmaceutiques
Comprimés
Boîte de 50 comprimés sécables de 300 mg.
Boîte de 50 comprimés sécables de 600 mg.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS TOLEP
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé sécable de 300 mg contient :
Oxcarbazépine 300 mg
Chaque comprimé sécable à 600 mg contient :
Oxcarbazépine 600 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Épilepsie
- crises partielles avec ou sans généralisation secondaire
- crises tonico-cloniques généralisées.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Le traitement par Tolep, qu'il soit administré en mono ou en polypharmacie, doit être instauré progressivement et la posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient.
Adultes
Monothérapie: la dose initiale recommandée est de 300 mg par jour, la posologie peut être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse, généralement autour de 600-1200 mg/jour.
Polythérapie (chez les patients dont l'épilepsie n'est pas bien contrôlée ou dans les cas réfractaires au traitement) : la dose initiale recommandée est de 300 mg par jour, la posologie peut être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse.La dose d'entretien varie entre 900 et 3000 mg/jour.
Enfants
L'expérience avec Tolep chez les enfants est limitée et il n'y a pas d'expérience chez les enfants de moins de 3 ans.
De plus, comme il est difficile de personnaliser la posologie avec les comprimés disponibles et de diviser la dose quotidienne en 2 à 3 fois, l'utilisation de Tolep à l'âge pédiatrique n'est pas recommandée.Cependant, l'utilisation du produit chez les enfants de moins de 3 ans doit être évitée.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Tolep n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, c'est pourquoi la prudence est recommandée lors de l'administration de Tolep à ces patients.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la posologie de Tolep doit être soigneusement établie et la dose augmentée au moins une fois par semaine jusqu'à l'obtention de la réponse clinique souhaitée.
Administration
En général, Tolep doit être administré 3 fois par jour, mais dans la mesure du possible, il doit être administré deux fois par jour. Les comprimés peuvent être pris pendant ou après les repas avec un peu de liquide.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiate) incluant rash, prurit, urticaire, angio-œdème et cas d'anaphylaxie ont été rapportés. Des cas d'anaphylaxie et d'œdème de Quincke affectant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés après la prise de la première dose ou des doses suivantes de Tolep. Si ces réactions surviennent chez un patient après un traitement par Tolep, il doit interrompre l'administration de Tolep et un traitement alternatif doit être initié.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine doivent être informés qu'environ 25 à 30 % des mêmes patients peuvent présenter des réactions similaires (par exemple des réactions cutanées sévères) après avoir pris Tolep (voir rubrique 4.8).
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions d'hypersensibilité multi-organes, peuvent également survenir chez les patients qui n'ont pas eu d'épisodes antérieurs d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le sang et le système lymphatique ou d'autres organes, soit individuellement, soit simultanément en cas de réaction systémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et symptômes suggérant des réactions d'hypersensibilité apparaissent, l'administration de Tolep doit être immédiatement arrêtée.
Effets dermatologiques
Dans de très rares cas, des réactions dermatologiques sévères, notamment un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un érythème polymorphe, ont été rapportées en association avec l'utilisation de Tolep. Les patients présentant des réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car ces conditions peuvent être mortelles et très rarement fatales.Des épisodes de ce type associés à l'utilisation de Tolep ont été rapportés chez les enfants et les adultes. Le délai moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de récidive de réactions cutanées sévères ont été rapportés lors de la reprise du traitement par Tolep. Les patients sous traitement par Tolep qui développent une réaction cutanée doivent être évalués rapidement et le traitement par Tolep doit être arrêté immédiatement, à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement sans rapport avec le médicament. En cas d'arrêt du traitement, le remplacement de Tolep par un autre médicament antiépileptique doit être envisagé pour éviter les crises de sevrage.Tolep ne doit pas être ré-administré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).
Allèle HLA-B * 1502 - dans la population chinoise d'ethnie Han, thaïlandaise et autres populations asiatiques
Chez les individus d'origine chinoise de l'ethnie Han et d'origine thaïlandaise, il a été démontré que la positivité à l'allèle HLA-B * 1502 est fortement associée au risque de développer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Steven-Johnson (SJS) pendant le traitement par la carbamazépine La structure chimique de l'oxcarbazépine est similaire à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients qui sont positifs pour HLA-B * 1502 soient également à risque de développer un SJS après un traitement à l'oxcarbazépine. Certaines données suggèrent qu'une telle association existe. oxcarbazépine La prévalence des porteurs de l'allèle HLA-B*1502 est d'environ 10 % dans les populations chinoises Han et Thaï. Des fréquences alléliques allant jusqu'à environ 2 % et 6 % ont été signalées en Corée et en Inde, respectivement.
Dans la mesure du possible, ces personnes doivent être dépistées pour cet allèle avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou des substances chimiquement apparentées. Si les patients de ces origines sont testés positifs pour l'allèle HLA-B*1502, l'utilisation de Tolep ne peut être envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques.
En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, plus de 15 % aux Philippines et en Malaisie), des tests dans les populations génétiquement à risque pour la présence de l'allèle HLA-B * 1502 peuvent être envisagés.
La prévalence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple dans les populations d'origine européenne, africaine, dans un échantillon de population hispanique et en japonais (
La présence de l'allèle HLA-B*1502 peut être un facteur de risque de développement du SJS/NET chez les patients chinois prenant d'autres médicaments antiépileptiques pouvant provoquer le SJS/TEN. Par conséquent, chez les patients positifs pour l'allèle HLA-B.*1502 , des précautions doivent être prises pour éviter l'utilisation d'autres médicaments pouvant causer un SJS/NET.
Allèle HLA-A * 3101 - dans la population d'origine européenne et dans la population japonaise
Certaines données suggèrent que l'allèle HLA-A * 3101 est associé à un risque accru d'effets indésirables cutanés induits par la carbamazépine, y compris SJS et TEN, éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS) ou pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) moins sévère et éruption maculopapuleuse chez personnes d'origine européenne et japonaise.
La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 varie considérablement selon les populations ethniques. L'allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10 % dans la population japonaise.
La présence de l'allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d'origine européenne, tandis que son absence peut réduire le risque de 5,0 % à 3,8%.
Les données sont insuffisantes pour étayer la recommandation de dépistage du HLA-A * 3101 avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou des substances chimiquement apparentées.
Si des patients d'origine européenne ou japonaise s'avèrent positifs pour l'allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de carbamazépine ou de substances chimiquement apparentées ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques.
Limites du dépistage génétique
Le dépistage génétique ne doit jamais remplacer "une observation clinique et une prise en charge adéquates des patients. De nombreux patients asiatiques positifs pour HLA-B * 1502 traités par Tolep ne développeront pas de SJS/TEN et chez les patients de toute origine ethnique négatifs pour HLA-B * 1502. " HLA-B * 1502, cependant, des épisodes de SJS / NET peuvent survenir.De même, de nombreux patients positifs pour l'allèle HLA-A * 3101 et traités par Tolep ne développeront pas de SJS, TEN, DRESS, AGEP ou d'éruption maculopapuleuse, et chez les patients avec toute origine ethnique négative pour l'allèle HLA-A * 3101, cependant, ces effets indésirables cutanés sévères peuvent survenir.
Hyponatrémie
Des taux de sodium sérique inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et ne nécessitant aucun ajustement du traitement, ont été observés chez jusqu'à 2,7 % des patients traités par Tolep. Les résultats des études cliniques montrent que les taux de sodium sérique reviennent à la normale après une réduction de la dose de Tolep, lorsque le traitement est arrêté ou lorsque le patient est traité de manière conservatrice (par exemple en limitant l'apport hydrique). ou chez les patients traités en concomitance avec des hypoglycémiants (par ex. diurétiques, desmopressine) ainsi que des anti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. indométhacine), la natrémie doit être mesurée avant le début du traitement. environ deux semaines et ensuite à intervalles mensuels au cours des trois premiers mois de traitement, ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque peuvent affecter principalement les patients âgés.
Les patients déjà sous Tolep qui commencent un traitement avec des médicaments qui abaissent les niveaux de sodium doivent subir les mêmes contrôles sur les niveaux de sodium sérique. En général, si des symptômes évocateurs d'hyponatrémie surviennent pendant le traitement par Tolep (voir rubrique 4.8), des mesures de la natrémie peuvent être décidées. Pour d'autres patients, ces tests peuvent faire partie des contrôles de laboratoire normaux.
Tous les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance cardiaque secondaire doivent faire contrôler leur poids régulièrement pour s'assurer qu'il n'y a pas de rétention d'eau. En cas de rétention d'eau ou d'aggravation des troubles cardiaques, les taux de sodium sérique doivent être surveillés. Si une hyponatrémie est observée, la réduction de l'apport hydrique peut représenter une "contre-mesure importante. Étant donné que le traitement par l'oxcarbazépine peut, dans de très rares cas, entraîner une aggravation de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (par exemple ventriculaire, arythmie) doivent être surveillé de près.
La fonction hépatique
De très rares épisodes d'hépatite ont été rapportés, qui se sont résolus favorablement dans la plupart des cas. Lorsqu'un effet hépatique est suspecté, la fonction hépatique doit être surveillée et l'arrêt du traitement par Tolep envisagé.
Effets hématologiques
De très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par Tolep depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).
L'arrêt du traitement doit être envisagé si des signes de dépression médullaire significative apparaissent.
Contraceptifs hormonaux
Les patientes en âge de procréer doivent être informées que l'utilisation concomitante de Tolep et de contraceptifs hormonaux peut annuler l'effet de ces derniers (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Tolep.
De l'alcool
Une extrême prudence est requise si des boissons alcoolisées sont consommées pendant la prise de Tolep en raison de l'effet sédatif additif possible.
Idées et comportements suicidaires
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients recevant des médicaments antiépileptiques dans leurs diverses indications. Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés versus placebo a également mis en évidence la présence d'une augmentation modeste du risque d'idées et de comportements suicidaires.
Le mécanisme de ce risque n'a pas été établi et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec Tolep.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé si tel est le cas. Les patients (et les soignants) doivent être informés d'informer leur médecin traitant si des signes d'idées ou de comportements suicidaires apparaissent.
Arrêt du traitement
Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, le traitement par Tolep doit être interrompu progressivement afin de minimiser le risque d'augmentation de la fréquence des crises.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Induction enzymatique
L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (un dérivé monohydroxylé MHD) sont de faibles inducteurs in vitro Et in vivo des enzymes du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP3A5, responsables du métabolisme de nombreux médicaments, tels que les immunosuppresseurs (par exemple la ciclosporine, le tacrolimus), les contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et certains autres médicaments antiépileptiques (par exemple la carbamazépine), entraînant ainsi une diminution de la concentration plasmatique taux de ces médicaments (voir le tableau ci-dessous qui résume les interactions avec d'autres médicaments antiépileptiques).
In vitro l'oxcarbazépine et la MHD sont de faibles inducteurs de l'enzyme UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques appartenant à cette famille ne sont pas connus). in vivo L'oxcarbazépine et le MHD peuvent avoir un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicaments qui sont éliminés principalement après conjugaison via l'enzyme UDP-glucuronyl transférase Lors de l'instauration du traitement ou du changement de dose de Tolep, le nouveau niveau d'induction peut prendre 2 à 3 semaines. .
À l'arrêt du traitement par Tolep, une réduction de la dose des médicaments concomitants peut être nécessaire après une évaluation clinique appropriée et/ou une surveillance des concentrations plasmatiques. L'induction est susceptible de diminuer progressivement sur 2 à 3 semaines après l'arrêt du traitement.
Contraceptifs hormonaux : il a été démontré que Tolep affecte les deux composants d'un contraceptif oral, l'éthinylestradiol (EE) et le lévonorgestrel (LNG).Les valeurs moyennes de l'ASC de l'EE et du LNG diminuent respectivement de 48-52 % et de 32-52 %. . Par conséquent, l'utilisation concomitante de Tolep et de contraceptifs hormonaux peut rendre ces derniers inefficaces (voir rubrique 4.4) D'autres méthodes de contraception, autres que hormonales, doivent être envisagées.
Inhibition enzymatique
L'oxcarbazépine et le MHD inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lorsque de fortes doses de Tolep et des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (par exemple la phénytoïne) sont administrés de manière concomitante. Les taux plasmatiques de phénytoïne augmentent jusqu'à 40 % après l'administration de Tolep à des doses supérieures à 1200 mg/jour (voir le tableau ci-dessous qui résume les interactions avec d'autres médicaments antiépileptiques).Dans ce cas, une réduction de la dose de phénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Médicaments antiépileptiques
Des interactions potentielles entre Tolep et d'autres médicaments antiépileptiques ont été observées au cours des études cliniques. L'effet de ces interactions sur les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmin est résumé dans le tableau suivant.
Résumé des interactions entre Tolep et d'autres médicaments antiépileptiques
* Les résultats préliminaires indiquent que l'oxcarbazépine peut entraîner une diminution des concentrations de lamotrigine, peut-être importante chez les enfants. Cependant, cette interaction potentielle de l'oxcarbazépine semble être moindre que celle observée avec l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne.
Les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (c'est-à-dire la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) sont capables de réduire les taux plasmatiques de MHD chez l'adulte (29-40 %) ; chez les enfants âgés de 4 à 12 ans, la clairance de la MHD augmente d'environ 35 % lorsque l'un des trois médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques est administré, par rapport à la monothérapie. Le traitement concomitant par Tolep et la lamotrigine a été associé à un risque accru d'événements indésirables (nausées, somnolence, étourdissements et maux de tête). Lorsqu'un ou plusieurs médicaments antiépileptiques sont co-administrés avec Tolep, un ajustement prudent de la dose et/ou une surveillance des concentrations plasmatiques peuvent être nécessaires, en particulier chez les patients pédiatriques traités de manière concomitante par la lamotrigine.
Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avec Tolep.
Interactions avec d'autres médicaments
La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du MHD.
Une interaction entre l'oxcarbazépine et les inhibiteurs de la MAO est théoriquement possible, sur la base d'une relation structurelle entre l'oxcarbazépine et les antidépresseurs tricycliques.
Les patients sous antidépresseur tricyclique ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.
L'administration d'oxcarbazépine et de lithium peut entraîner une augmentation de la neurotoxicité.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Risques liés à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général :
Les patientes susceptibles de devenir enceintes ou en âge de procréer doivent recevoir l'avis d'un spécialiste.
La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévaluée lorsque la patiente envisage une grossesse.
Il a été montré que chez les personnes nées de femmes épileptiques l'incidence des malformations est deux à trois fois plus élevée qu'à une fréquence d'environ 3% de la population générale.Une augmentation des malformations avec la polythérapie n'a pas été observée dans la population traitée. la mesure dans laquelle le traitement est responsable de la maladie a été clarifiée.
De plus, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, car l'aggravation de la maladie est nocive à la fois pour la mère et le fœtus.
Risques associés à l'oxcarbazépine :
Les données cliniques d'exposition pendant la grossesse sont encore insuffisantes pour évaluer le potentiel tératogène de l'oxcarbazépine. Dans les études animales, une incidence accrue de mortalité embryonnaire, de retard de croissance et de présence de malformations a été observée à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
Prenant tout cela en considération :
- Si les patientes prenant Tolep tombent enceintes ou envisagent de le devenir, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée.Les doses efficaces les plus faibles doivent être administrées, et une monothérapie est préférable, si possible, au moins pendant les trois premiers mois de la grossesse . . .
- Les patientes doivent être averties que le risque de malformations peut augmenter et doivent pouvoir bénéficier d'un dépistage prénatal.
- Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, car l'aggravation de la maladie est nocive à la fois pour la mère et le fœtus.
Surveillance et prévention
Les médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à une carence en acide folique, l'un des facteurs possibles responsables d'anomalies fœtales. L'administration supplémentaire d'acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. L'efficacité de cette administration complémentaire n'étant pas prouvée, l'opportunité d'un diagnostic prénatal spécifique peut également être envisagée chez les femmes sous traitement complémentaire par acide folique.
Des données provenant d'un nombre limité de femmes indiquent que pendant la grossesse, en raison des changements physiologiques qui se produisent, les taux plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine (le dérivé monohydroxylé, MHD) peuvent diminuer progressivement. Par conséquent, chez les femmes recevant un traitement par Tolep pendant la grossesse, il est recommandé de surveiller étroitement la réponse clinique et d'envisager une surveillance des concentrations plasmatiques de MHD pour assurer un contrôle adéquat des crises pendant la grossesse. Une surveillance des concentrations plasmatiques de MHD peut également être envisagée après l'accouchement, en particulier si les doses de médicament ont été augmentées pendant la grossesse.
Chez le nouveau-né
Des troubles de la coagulation causés par des médicaments antiépileptiques ont été rapportés chez des nouveau-nés. Par mesure de précaution, la vitamine K1 doit être administrée à titre préventif au cours des dernières semaines de grossesse, puis aux nouveau-nés.
L'heure du repas
L'oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont excrétés dans le lait maternel. Pour les deux composés, le rapport concentration lait/plasma était de 0,5. Les effets sur les nouveau-nés exposés à Tolep de cette manière ne sont pas connus. Par conséquent, Tolep ne doit pas être pris pendant l'allaitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'utilisation de Tolep a été associée à l'apparition d'effets indésirables tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avertis que leurs capacités physiques et/ou mentales requises pour conduire ou utiliser des machines pourraient être altérées.
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la somnolence, les maux de tête, les étourdissements, la diplopie, les nausées, les vomissements et la fatigue, survenus chez plus de 10 % des patients.
Les effets indésirables décrits ci-dessous, par système, se réfèrent aux événements indésirables rapportés dans les études cliniques évaluées liées au traitement par Tolep. De plus, les rapports d'effets indésirables cliniquement significatifs provenant des programmes de pharmacovigilance et d'utilisation compassionnelle post-commercialisation ont été examinés.
Estimation de fréquence *: Très commun: ≥ 1/10 ; Commun: ≥ 1/100 - ≥ 1/1.000 - ≥ 1/10.000 -
Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.
* basé sur la classification de fréquence CIOMS III
† Hyponatrémie cliniquement significative (sodium
Effets indésirables issus de notifications spontanées et de la littérature (fréquence indéterminée)
Les effets indésirables suivants découlent de l'expérience post-commercialisation avec Tolep et font référence à des notifications spontanées et à des cas décrits dans la littérature. Comme ces effets surviennent spontanément à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer avec certitude la fréquence qui est donc indiquée. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA Au sein de chaque classe, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.
Troubles du système immunitaire
Rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients recevant un traitement à long terme par Tolep. Le mécanisme par lequel Tolep affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.
04.9 Surdosage
Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale prise était d'environ 24 000 mg. Tous les patients se sont rétablis avec un traitement symptomatique seul. Les symptômes de surdosage comprennent la somnolence, les étourdissements, les nausées, les vomissements, l'hyperkinésie, l'hyponatrémie, l'ataxie et le nystagmus. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Les patients présentant des symptômes d'intoxication dus à un surdosage de Tolep doivent être traités par un traitement symptomatique et de soutien approprié, et le médicament doit éventuellement être éliminé par lavage gastrique et/ou inactivé par administration de charbon activé.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, dérivé du carboxamide, code ATC : N03AF02
Le principe actif de Tolep, l'oxcarbazépine, et son métabolite 10-monohydroxylé exercent un effet antiépileptique.
Les deux substances actives se sont révélées être des anticonvulsivants puissants et efficaces dans une série d'études pharmacologiques animales.
De plus, dans le modèle « chat enragé », les résultats obtenus sont révélateurs d'un potentiel effet psychotrope chez l'homme.
Les études animales, qui concernent le spectre d'activité de l'oxcarbazépine, indiquent une efficacité particulière dans les crises tonico-cloniques partielles et généralisées.
Le mécanisme d'action anticonvulsivant de l'oxcarbazépine et de son principal métabolite n'a été que partiellement élucidé ; cependant, on pense que, comme la carbamazépine, ces substances stabilisent les membranes neuronales surexcitées, inhibent les décharges neuronales répétitives et la transmission des impulsions synaptiques.
La substance active de Tolep ne montre pas d'auto-induction : la pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiquement actif ne changent pas après administration répétée.De plus, dans les études cliniques et pharmacocinétiques, l'oxcarbazépine s'est avérée avoir un potentiel d'induction enzymatique inférieur à celui de la carbamazépine. .
Aucune influence de Tolep sur le tracé EEG n'est évidente.
Tolep convient aussi bien en monothérapie qu'en association avec d'autres antiépileptiques (par exemple valproate, phénytoïne).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Absorption rapide et pratiquement complète, au plus 95%.
Concentration plasmatique : en raison du métabolisme rapide, la concentration plasmatique d'oxcarbazépine est négligeable et le métabolite pharmacologiquement actif (10-hydroxy-10,11-dihydro-5-carbamoyl-5H-dibenzazépine = dérivé 10-monohydroxy) prédomine.
Après des doses orales uniques de 150 à 600 mg d'oxcarbazépine, l'ASC plasmatique du métabolite 10-monohydroxy montre une corrélation linéaire avec la dose administrée.
Chez les patients épileptiques, des doses quotidiennes d'oxcarbazépine allant de 600 à 5400 mg produisent des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du métabolite actif allant de 2,1 à 36,7 g/ml. Les pics plasmatiques du métabolite actif sont atteints, après administration unique, en 4 heures. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et de son métabolite actif reste inchangée même après administration orale répétée.
Chez les enfants, les concentrations à l'état d'équilibre sont comparables à celles des adultes.
Distribution
Volume de distribution : 0,8 l/kg (métabolite actif).
Liaison aux protéines : 38 % (métabolite actif).
Métabolisme
L'oxcarbazépine est rapidement réduite en grande partie en son métabolite pharmacologiquement actif, le dérivé 10-monohydroxy (présent à la fois libre et conjugué, représentant environ 60 % des composés excrétés par les reins).
Métabolites mineurs : glucuronide direct et sulfate d'oxcarbazépine et métabolite 10,11-dihydroxy (environ 5 à 15 % chacun) Oxcarbazépine inchangée : moins de 0,3 %.
Élimination
Élimination complète dans les 10 jours. Plus de 95 % de la dose administrée est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites ; environ 3% avec des matières fécales.
Demi-vie d'élimination 8-13 heures (métabolite actif).
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données précliniques obtenues à partir des études de toxicité à doses répétées, de sécurité pharmacologique et de génotoxicité menées avec l'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (dérivé monohydroxylé, MHD), n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans les études à doses répétées menées chez le rat, mais pas chez la souris et le chien. Comme aucun effet similaire n'a été signalé chez l'homme, la signification clinique de ces résultats chez le rat reste inconnue.
Des tests d'immunostimulation menés chez la souris ont montré que le MHD (et dans une moindre mesure l'oxcarbazépine) peut induire une hypersensibilité retardée.
Des études chez l'animal ont révélé, à des doses toxiques pour la mère, une augmentation de l'incidence de la mortalité embryonnaire et parfois du retard de croissance anté et/ou postnatal. des malformations fœtales chez le rat sont survenues à des doses également toxiques pour la mère (voir rubrique 4.6).
Dans les études de cancérogénicité, des tumeurs du foie (rat et souris), des testicules et des cellules granuleuses du tractus génital femelle (rat) ont été induites chez les animaux traités. L'apparition de tumeurs hépatiques était très probablement une conséquence de l'induction d'enzymes microsomales hépatiques, un effet inducteur qui, bien qu'il ne puisse être exclu, est faible ou absent chez les patients traités par Tolep. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par des concentrations élevées de lutéinisant. Étant donné que cette augmentation n'est pas observée chez l'homme, on pense que ces tumeurs n'ont aucune pertinence clinique. Dans l'étude de cancérogénicité menée avec le MHD chez le rat, une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col et vagin) a été observée. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition comparables à ceux attendus en pratique. Le mécanisme du développement de ces tumeurs n'a pas été élucidé, donc la signification clinique de ces tumeurs n'est pas connue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, hypromellose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, stéarate de magnésium, carmellose sodique.
06.2 Incompatibilité
Aucun connu.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées en PVC ou PVC/PCTFE non toxiques
Boîte de 50 comprimés sécables de 300 mg.
Boîte de 50 comprimés sécables de 600 mg.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
TOLEP 300 mg comprimés - 50 comprimés sécables A.I.C. n.: 028304018
TOLEP 600 mg comprimés - 50 comprimés sécables A.I.C. n.: 028304020
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Première autorisation : 31.10.1994
Renouvellement : 15.11.2009
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Détermination AIFA du 04.04.2014
