Ingrédients actifs : Linagliptine
Trajenta 5 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi Trajenta est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Trajenta contient le principe actif linagliptine, qui appartient à une classe de médicaments appelés « antidiabétiques oraux ». Les antidiabétiques oraux sont utilisés pour traiter l'hyperglycémie.
Ces médicaments agissent en aidant l'organisme à abaisser le taux de sucre dans le sang.Trajenta est utilisé dans le « diabète de type 2 » chez les adultes, si la maladie ne peut pas être contrôlée de manière adéquate avec un médicament antidiabétique oral (metformine ou sulfonylurée) ou avec uniquement un régime alimentaire et de l'exercice. Trajenta peut être utilisé avec d'autres médicaments antidiabétiques (insuline, metformine ou sulfonylurées, par exemple glimépiride, glipizide).
Il est important que vous continuiez à suivre les conseils que vous recevez de votre médecin ou de votre infirmière concernant l'alimentation et l'exercice.
Contre-indications Quand Trajenta ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Trajenta
- si vous êtes allergique à la linagliptine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trajenta
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Trajenta si :
- si vous souffrez de diabète de type 1 (le corps ne produit pas d'insuline) ou d'acidocétose diabétique (une complication du diabète avec une glycémie élevée, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements). Trajenta ne doit pas être utilisé pour traiter ces affections.
- vous prenez un médicament antidiabétique appelé « sulfamide hypoglycémiant » (par exemple glimépiride, glipizide), votre médecin peut décider de réduire la dose de sulfamide hypoglycémiant si vous le prenez avec Trajenta, afin d'éviter une glycémie trop basse.
- avez eu des réactions allergiques à tout autre médicament que vous prenez pour contrôler la quantité de sucre dans votre sang.
- avez une maladie pancréatique ou avez déjà eu une maladie du pancréas.
Si vous ressentez des symptômes de pancréatite aiguë, tels que des douleurs abdominales persistantes et sévères, vous devriez consulter un médecin.
Les lésions cutanées caractéristiques du diabète sont une complication fréquente de cette maladie. Il vous est conseillé de suivre les recommandations de votre médecin ou infirmier/ère pour les soins de la peau et des pieds.
Enfants et adolescents
Trajenta n'est pas recommandé pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
personnes agées
L'expérience chez les patients de plus de 80 ans est limitée
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Trajenta
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'un des ingrédients actifs suivants :
- Carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne. Ceux-ci peuvent être utilisés pour contrôler les convulsions ou la douleur chronique.
- Rifampicine. Il s'agit d'un antibiotique utilisé pour traiter des infections telles que la tuberculose.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Il est préférable d'éviter de prendre Trajenta si vous êtes enceinte. On ne sait pas si Trajenta est dangereux pour le fœtus.
On ne sait pas si Trajenta passe dans le lait maternel humain.
Conduire et utiliser des machines
Trajenta n'a aucune influence connue sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La prise de Trajenta en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants et/ou insuline peut provoquer une glycémie trop basse (hypoglycémie), ce qui peut affecter votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à travailler sans barrières de protection.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Trajenta : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée de Trajenta est d'un comprimé à 5 mg une fois par jour.
Vous pouvez prendre Trajenta indépendamment de la nourriture.
Votre médecin peut vous prescrire Trajenta en association avec un autre médicament antidiabétique oral. N'oubliez pas de prendre tous les médicaments prescrits par votre médecin afin d'obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Trajenta
Si vous avez pris plus de Trajenta que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Trajenta que vous n'auriez dû, consultez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Trajenta
- Si vous oubliez de prendre une dose de Trajenta, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il est presque l'heure de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Ne prenez jamais deux doses le même jour.
Si vous arrêtez d'utiliser Trajenta
N'arrêtez pas d'utiliser Trajenta sans d'abord consulter votre médecin. Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter lorsque vous arrêtez de prendre Trajenta.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Trajenta
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Certains symptômes nécessitent une attention médicale immédiate
Vous devez arrêter de prendre Trajenta et consulter immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants d'hypoglycémie : tremblements, transpiration, anxiété, vision trouble, picotements aux lèvres, pâleur, changement d'humeur ou confusion (hypoglycémie). L'hypoglycémie (fréquence : très fréquente, pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) est un effet indésirable connu de l'association de Trajenta avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant.
Certains patients ont présenté des réactions allergiques (hypersensibilité ; fréquence indéterminée), qui peuvent être graves et peuvent inclure une respiration sifflante et un essoufflement (hyperréactivité bronchique ; fréquence indéterminée). Certains patients ont présenté des éruptions cutanées (fréquence peu fréquente), de l'urticaire (fréquence rare) et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler (œdème de Quincke ; fréquence rare). Si vous présentez l'un des signes de la maladie mentionnés ci-dessus, arrêtez de prendre Trajenta et contactez immédiatement votre médecin.Votre médecin peut vous prescrire un médicament pour traiter la réaction allergique et un autre médicament pour le diabète.
Certains patients ont présenté une inflammation du pancréas (pancréatite ; fréquence indéterminée, ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
ARRÊTEZ de prendre Trajenta et contactez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires graves suivants :
- Douleurs sévères et persistantes dans l'abdomen (région de l'estomac), qui peuvent affecter le dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceux-ci pourraient être des signes d'une inflammation du pancréas (pancréatite).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de Trajenta seul :
- Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), toux, augmentation des taux plasmatiques de l'enzyme amylase.
- Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : réactions allergiques (hypersensibilité).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de Trajenta et de metformine :
- Peu fréquent : inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), réactions allergiques (hypersensibilité), toux.
Certains patients ont présenté les effets secondaires suivants lors de la prise de Trajenta et de l'insuline :
- Peu fréquent : inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), toux, pancréatite, constipation, augmentation des taux plasmatiques de l'enzyme amylase.
- Fréquence indéterminée : réactions allergiques (hypersensibilité).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de Trajenta, de metformine et d'un sulfamide hypoglycémiant :
- Fréquence indéterminée : inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), réactions allergiques (hypersensibilité), toux, augmentation des taux plasmatiques de l'enzyme amylase.
Les autres effets secondaires de Trajenta comprennent :
- Fréquence indéterminée : cloques de la peau (pemphigoïde bulleuse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
N'utilisez pas Trajenta si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou présente des signes d'altération.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Trajenta
- La substance active est la linagliptine. Chaque comprimé enrobé (comprimé) contient 5 mg de linagliptine
- Les autres composants sont Noyau du comprimé : Mannitol, amidon prégélatinisé, amidon de maïs, copovidone, stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol, oxyde de fer rouge (E172)
Description de l'apparence de Trajenta et contenu de l'emballage
- Les comprimés Trajenta à 5 mg sont des comprimés pelliculés ronds de 8 mm de diamètre, rouge clair, portant l'inscription « D5 » gravée sur une face et le logo Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre.
- Trajenta est disponible sous forme de plaquettes thermoformées perforées en aluminium/aluminium pour dose unitaire. Les boîtes contiennent 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et 120 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TRAJENTA 5 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire.Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 5 mg de linagliptine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rond, de 8 mm de diamètre, rouge clair, gravé « D5 » sur une face et du logo Boehringer Ingelheim gravé sur l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Trajenta est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie chez l'adulte :
en monothérapie
• chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime et l'exercice seuls et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison d'une intolérance ou contre-indiquée en raison d'une insuffisance rénale.
comme thérapie combinée
• en association avec la metformine, lorsque le régime alimentaire et l'exercice, associés à la metformine seule, ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.
• en association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, lorsqu'un régime alimentaire et de l'exercice physique, associés à un traitement combiné de ces deux médicaments, n'assurent pas un contrôle glycémique adéquat.
• en association avec l'insuline, avec ou sans metformine, lorsque ce régime en monothérapie, associé à un régime alimentaire et à de l'exercice, ne permet pas un contrôle glycémique adéquat.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose de linagliptine est de 5 mg une fois par jour. Lorsque la linagliptine est ajoutée à la metformine, la dose de metformine doit être maintenue et la linagliptine doit être administrée de manière concomitante. Lorsque la linagliptine est utilisée en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique de Trajenta n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Les études pharmacocinétiques suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, mais l'expérience clinique chez ces patients fait défaut.
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Cependant, l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 80 ans est limitée et il convient d'être prudent dans le traitement de cette population.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la linagliptine chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Trajenta peut être pris avec ou sans repas à tout moment de la journée. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Général
Trajenta ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Hypoglycémie
La linagliptine en monothérapie a montré une « incidence d'hypoglycémie comparable à celle du placebo. placebo.
Lorsque la linagliptine a été ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant (metformine comme traitement de fond), l'incidence des hypoglycémies a été augmentée par rapport à celle du placebo (voir rubrique 4.8).
Les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est utilisée en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline. Une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée (voir rubrique 4.2).
Pancréatite
Des effets indésirables de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation avec la linagliptine.Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë : douleur abdominale sévère et persistante.pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Trajenta doit être interrompu.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Évaluation des interactions in vitro
La linagliptine est un compétiteur faible et un inhibiteur faible à modéré, basé sur un mécanisme, de l'isoenzyme CYP3A4, mais n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P
avec une faible puissance. Sur la base de ces résultats et des études d'interaction in vivo, il est peu probable que la linagliptine provoque des interactions avec d'autres substrats de la P-gp.
Évaluation des interactions in vivo
Effets d'autres médicaments sur la linagliptine
Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives résultant de la co-administration de médicaments est faible.
Metformine : L'administration concomitante de 850 mg de metformine en doses multiples trois fois par jour avec 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez des volontaires sains.
Sulfonylurées : la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la linagliptine 5 mg n'a pas été affectée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (glyburide).
Ritonavir : L'administration concomitante d'une dose orale unique de 5 mg de linagliptine et de doses orales multiples de 200 mg de ritonavir, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté l'ASC et la Cmax de la linagliptine d'environ deux à trois. supérieure à 1 % à la dose thérapeutique de linagliptine, ont été multipliées par 4 à 5 après co-administration avec le ritonavir. Des simulations de concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la linagliptine avec et sans ritonavir ont indiqué qu'une exposition accrue n'est pas associée à une augmentation de l'accumulation. Ces modifications de la pharmacocinétique de la linagliptine ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue. cliniquement pertinente avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et CYP3A4.
Rifampicine : La co-administration multiple de 5 mg de linagliptine avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a entraîné une diminution de 39,6 % et 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine, respectivement, à l'état d'équilibre et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 en aval. Par conséquent, la pleine efficacité de la linagliptine en association avec de puissants inducteurs de la P-gp peut ne pas être atteinte, en particulier si ceux-ci sont administrés à long terme. La co-administration avec d'autres inducteurs puissants de la glycoprotéine P et du CYP3A4, tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Effets de la linagliptine sur d'autres médicaments
Comme décrit ci-dessous, la linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine, du glyburide, de la simvastatine, de la warfarine, de la digoxine ou des contraceptifs oraux dans les études cliniques, fournissant des preuves in vivo une faible propension à provoquer des interactions avec les médicaments substrats des CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, la glycoprotéine P et le transporteur de cations organiques (OCT).
Metformine : La co-administration de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, substrat de l'OCT, n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport médié par l'OCT.
Sulfonylurées : L'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (glyburide) a entraîné une diminution cliniquement non significative de 14 % de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Étant donné que le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données soutiennent également la conclusion que la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9.Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (par exemple glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.
Digoxine : La co-administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. La linagliptine n'est donc pas un inhibiteur du transport in vivo médiée par la glycoprotéine P.
Warfarine : Des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des deux énantiomères S (-) ou R (+) de la warfarine, substrat du CYP2C9, lorsqu'elles sont administrées en une seule dose.
Simvastatine : Des doses quotidiennes multiples de linagliptine chez des volontaires sains ont eu un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du substrat du CYP3A4, la simvastatine. Après l'administration quotidienne d'une dose supérieure à la dose thérapeutique de 10 mg de linagliptine en association avec 40 mg de simvastatine pendant 6 jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
Contraceptifs oraux: La co-administration avec la linagliptine 5 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Trajenta pendant la grossesse.
L'heure du repas
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de la linagliptine/des métabolites dans le lait. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Une décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/d'éviter le traitement par Trajenta doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement. pour le bébé et le bénéfice de la thérapie pour la femme.
La fertilité
Aucune étude sur l'effet de Trajenta sur la fertilité humaine n'a été réalisée Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Trajenta n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Cependant, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie en particulier en cas d'association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité de Trajenta a été évaluée chez un total de 6 602 patients atteints de diabète de type 2 ; parmi eux, 5 955 patients ont reçu la dose cible de 5 mg.
Dans les études contrôlées versus placebo, 6 666 patients ont été inclus et 4 302 patients ont été traités par la dose thérapeutique de 5 mg de linagliptine. 3 964 patients ont été exposés à la linagliptine 5 mg une fois par jour pendant ≥ 12 semaines.
Dans l'analyse regroupée des études contrôlées par placebo, l'incidence globale des événements indésirables chez les patients traités par placebo était similaire à celle observée chez les patients traités par linagliptine 5 mg (63,1 % versus 60,3 %).
L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables a été plus important chez les patients sous placebo que chez ceux sous linagliptine 5 mg (4,4 % versus 3,3 %).
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui a été observée chez 14,6 % des patients traités par la trithérapie linagliptine plus metformine plus sulfamide hypoglycémiant, contre 7,6 % chez les patients traités par placebo.
Dans les études contrôlées versus placebo, 6,2 % des patients ont présenté une « hypoglycémie » comme effet indésirable de la linagliptine. Parmi ceux-ci, 5,1 % étaient légers, 1,0 % modérés et 0,1 % ont été classés comme graves. Des cas de pancréatite ont été rapportés plus fréquemment chez les patients randomisés pour recevoir la linagliptine (5 événements chez 4 302 patients traités par la linagliptine contre 1 événement chez 2 364 patients traités par placebo ).
Tableau des effets indésirables
En raison de l'impact du traitement de fond sur les effets indésirables (par exemple hypoglycémie), les effets indésirables ont été analysés et présentés selon les schémas thérapeutiques respectifs (monothérapie, en plus de la metformine, en plus de la metformine et du sulfamide hypoglycémiant et en plus de l'insuline).
Les études contrôlées contre placebo comprenaient des études dans lesquelles la linagliptine était administrée sous forme de
• monothérapie à court terme jusqu'à 4 semaines
• monothérapie d'une durée ≥ 12 semaines
• en plus de la metformine
• en complément de metformine + sulfamide hypoglycémiant
• en complément de l'insuline avec ou sans metformine
Les effets indésirables, classés par classe de système d'organes et terminologie MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu 5 mg de linagliptine dans des études en double aveugle, en monothérapie ou en traitement d'appoint, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon le schéma thérapeutique (voir tableau 1 ).
Les effets indésirables sont répertoriés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100,
Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients recevant 5 mg de linagliptine par jour en monothérapie ou en traitement d'appoint (fréquences établies par l'analyse groupée d'études contrôlées par placebo) dans le cadre des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation
* Basé sur l'expérience post-commercialisation
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Symptômes
Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des volontaires sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose recommandée) ont généralement été bien tolérées. Il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Thérapie
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par exemple l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, le recours à une surveillance clinique et, si nécessaire, la mise en place de mesures cliniques.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH05.
Mécanisme d'action
La linagliptine est un inhibiteur de l'enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme impliquée dans l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) . Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP 4. Les deux incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau de base tout au long de la journée et les niveaux augmentent immédiatement après l'alimentation.Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse de l'insuline et sa sécrétion par les cellules bêta pancréatiques en présence de niveaux normaux et élevés d'insuline dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques, ce qui entraîne une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se lie très efficacement à la DPP-4 de manière réversible et entraîne ainsi une augmentation et une prolongation soutenues des taux d'incrétine active. La linagliptine glucose-dépendante augmente la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion de glucagon, entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie du glucose.La linagliptine se lie sélectivement à la DPP-4 et se manifeste in vitro sélectivité > 10 000 fois celle de DPP-8 ou DPP-9.
Efficacité et sécurité cliniques
Huit études contrôlées randomisées de phase III ont été menées auprès de 5 239 patients diabétiques de type 2, dont 3 319 ont été traités par la linagliptine pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Ces études ont inclus 929 patients âgés ou âgés de plus de 65 ans prenant de la linagliptine. insuffisance rénale et 143 patients atteints d'insuffisance rénale modérée ont également pris de la linagliptine. La linagliptine prise une fois par jour a produit des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, sans changement cliniquement pertinent du poids corporel. Des réductions similaires de l'hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) ont été observées dans les sous-groupes, y compris ceux liés au sexe, à l'âge, à l'insuffisance rénale et à l'indice de masse corporelle (IMC). Un niveau de base d'HbA1c plus élevé était associé à une réduction plus importante de l'HbA1c. Dans les études regroupées, il y avait une différence significative dans la réduction de l'HbA1c entre les patients asiatiques (0,8 %) et les patients caucasiens (0,5 %).
Linagliptine en monothérapie chez les patients qui ne peuvent pas être traités par la metformine
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle de 24 semaines.Le traitement par la linagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de l'HbA1c (variation de -0,69 % versus placebo), chez les patients atteints de HbA1c initiale d'environ 8 %. La linagliptine a également montré des améliorations significatives de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie après les repas (PPG) à 2 heures par rapport au placebo. L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la linagliptine était similaire à celle des patients traité par placebo.
L'efficacité et l'innocuité de la linagliptine en monothérapie ont également été évaluées dans une étude de 18 semaines en double aveugle contrôlée par placebo chez des patients pour lesquels le traitement par metformie est inapproprié, en raison d'une intolérance ou d'une contre-indication comme cause d'insuffisance rénale. La linagliptine a produit des améliorations significatives de l'HbA1c (-0,57% de variation par rapport au placebo), à partir d'une moyenne initiale d'HbA1c de 8,09 %. La linagliptine a également montré des améliorations significatives de la glycémie à jeun (GFP) par rapport au placebo. similaire à celui des patients traités par placebo.
Linagliptine en association avec la metformine en association
L'efficacité et l'innocuité de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 24 semaines. La linagliptine a produit des améliorations significatives de l'HbA1c (-0,64 % de variation par rapport au placebo). La linagliptine a également montré des améliorations significatives de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie après les repas (PPG) à 2 heures par rapport au placebo. L'incidence de l'hypoglycémie observée chez les patients traités par la linagliptine était similaire à celle observée chez les patients traités par placebo.
Linagliptine en association avec la metformine et la sulfonylurée en association
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la linagliptine 5 mg versus placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par une association de metformine et de sulfonylurée. La linagliptine a produit des améliorations significatives de l'HbA1c (-0,62 % de variation par rapport au placebo), à partir d'une moyenne initiale d'HbA1c de 8,14 %. .
Linagliptine en association avec l'insuline
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine 5 mg en association avec l'insuline seule ou en association avec la metformine et/ou la pioglitazone ont été évaluées dans une étude de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo. La linagliptine a produit des améliorations significatives de la pression artérielle. HbA1c (-0,65 % par rapport au placebo), à partir d'une HbA1c moyenne initiale de 8,3 %. La linagliptine a également entraîné des améliorations significatives de la glycémie à jeun (FPG) et une proportion plus élevée de patients a atteint un poids corporel cible d'HbA1c entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques étaient négligeables. L'incidence L'hypoglycémie observée chez les patients traités par la linagliptine était similaire à celle observée chez les patients traités par placebo (linagliptine 22,2 % ; placebo 21,2 %).
Données à 24 mois sur la linagliptine en association avec la metformine versus le glimépiride
Dans une étude comparant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de 5 mg de linagliptine ou de glimépiride (dose moyenne 3 mg) à la metformine seule, chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant, la réduction moyenne de l'HbA1c était de - 0,16 % avec la linagliptine (moyenne d'HbA1c initiale de 7,69 % ) et -0,36 % avec le glimépiride (HbA1c moyenne à l'inclusion 7,69 %), avec une différence moyenne de traitement de 0,20 % (IC à 97,5 % : 0,09 ; 0,299). L'incidence de l'hypoglycémie dans le groupe linagliptine (7,5 %) était significativement plus faible que dans le groupe glimépiride (36,1 %). glimépiride (-1,39 contre +1,29 kg).
Linagliptine en association chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, données contrôlées par placebo sur 12 semaines (traitement de fond stable) et prolongation de 40 semaines contrôlée par placebo (traitement de fond variable)
L'efficacité et l'innocuité de la linagliptine ont également été évaluées chez des patients diabétiques de type 2 atteints d'insuffisance rénale sévère dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo dans laquelle les traitements hypoglycémiants de fond sont restés stables. La plupart des patients (80,5 %) ont reçu de l'insuline comme traitement de fond. traitement, seul ou en association avec d'autres agents antidiabétiques oraux tels que la sulfonylurée, le glinide et la pioglitazone.
Cela a été suivi d'une période de suivi supplémentaire de 40 semaines de traitement au cours de laquelle des ajustements posologiques des médicaments antidiabétiques ont été autorisés.
La linagliptine a produit des améliorations significatives de l'HbA1c (variation de -0,59% par rapport au placebo après 12 semaines), à partir d'une moyenne initiale d'HbA1c de 8,2%.La différence observée de l'HbA1c par rapport au placebo était de -0, 72% après 52 semaines.
Il n'y avait pas de différences significatives de poids corporel entre les groupes. L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la linagliptine était plus élevée que chez les patients traités par placebo, en raison d'une augmentation des hypoglycémies asymptomatiques.Il n'y avait pas de différence entre les groupes quant à l'incidence des hypoglycémies sévères.
Linagliptine en association chez le sujet âgé (≥ 70 ans) diabétique de type 2
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine chez les personnes âgées (≥ 70 ans) atteintes de diabète de type 2 ont été évaluées dans une étude en double aveugle de 24 semaines. Les patients ont reçu de la metformine et/ou de la sulfonylurée et/ou de l'insuline comme traitement de fond. produits sont restés stables pendant les 12 premières semaines, après quoi des ajustements de dose ont été autorisés. La linagliptine a produit des améliorations significatives de l'HbA1c (variation de -0,64 % par rapport au placebo après 24 semaines) par rapport à une HbA1c moyenne initiale de 7,8 %. glycémie à jeun (FPG) par rapport au placebo Les tendances du poids corporel n'étaient pas significativement différentes entre les groupes.
Risque cardiovasculaire
Dans une méta-analyse prospective évaluée de manière indépendante des événements cardiovasculaires de 19 essais cliniques (d'une durée allant de 18 semaines à 24 mois), impliquant 9 459 patients atteints de diabète de type 2, le traitement par la linagliptine n'a pas été associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. Le critère d'évaluation principal, consistant en : la survenue d'un événement ou le délai jusqu'au premier événement de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral non mortel ou d'hospitalisation pour angor instable, n'était pas significativement plus faible pour la linagliptine que dans le groupe de comparaison traité. une association de principe actif et de placebo [hazard ratio 0,78 (intervalle de confiance à 95 % 0,55 ; 1,12)]. Au total, 60 événements primaires sont survenus dans le groupe linagliptine et 62 dans les groupes comparateurs. À ce jour, il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque cardiovasculaire, mais le nombre d'événements dans les essais cliniques ne permet pas de tirer des conclusions définitives.Cependant, les événements cardiovasculaires étaient similaires entre la linagliptine et le placebo (1,03 % avec la linagliptine contre 1,35 % avec le placebo).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec la linagliptine dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la linagliptine a été largement caractérisée chez des sujets sains et chez des patients diabétiques de type 2. Après administration orale d'une dose de 5 mg à des patients sains ou à des volontaires, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) survenant 1,5 heures après prendre la dose.
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière triphasique avec une longue demi-vie terminale (demi-vie terminale de la linagliptine supérieure à 100 heures), qui est principalement liée à la liaison saturable étroite de la linagliptine à la DPP-4 et qui ne contribue pas à accumulation de drogue. .
La demi-vie efficace d'accumulation de la linagliptine, déterminée après administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'environ 12 heures. Après une administration une fois par jour de 5 mg de linagliptine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dès la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté d'environ 33 % après des doses à l'état d'équilibre de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation de l'ASC de la linagliptine intra-individuelle et interindividuelle étaient faibles (12,6 %, respectivement et 28,5 %). Étant donné que la liaison de la linagliptine à la DPP-4 est dépendante de la concentration, la pharmacocinétique de la linagliptine basée sur l'exposition totale n'est pas linéaire ; en fait, l'ASC plasmatique totale de la linagliptine a augmenté dans une moindre mesure que la proportionnalité de la dose. augmente presque proportionnellement à la dose.La pharmacocinétique de la linagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %.La co-administration d'un repas riche en graisses avec la linaglitpine a prolongé le temps nécessaire pour atteindre la Cmax de 2 heures et réduit la Cmax de 15 %, mais aucun effet sur l'ASC0-72h n'a été observé. Aucune modification cliniquement significative de la Cmax et du Tmax n'est attendue ; par conséquent, la linagliptine peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
En raison de la liaison tissulaire, le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains est d'environ 1 110 litres, ce qui indique que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration et diminue d'environ 99 % à 1 nmol/L à 75-89 % à ≥ 30 nmol/L, reflétant la saturation de la liaison de la DPP-4 avec une augmentation de la concentration de la linagliptine À des concentrations élevées, où la DPP- 4 est complètement saturé, 70 à 80 % de la linagliptine étaient liés à des protéines plasmatiques autres que la DPP-4, donc 30 à 20 % se trouvaient dans le plasma libre.
Biotransformation
Après une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine.Un métabolite majeur a été détecté avec une exposition relative de 13,3 % à la linagliptine à l'état d'équilibre, qui était pharmacologiquement inactif et ne contribue donc pas à l'activité inhibitrice de la linagliptine sur la DPP-4 plasmatique.
Élimination
Après une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml/ min.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude ouverte à doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (dose de 5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale classés sur la base de la clairance de la créatinine comme légère (50 à l'hémodialyse. De plus, les patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère (la clairance de la créatinine a été évaluée par des mesures de la clairance urinaire de la créatinine sur 24 heures ou a été estimée à partir de la créatininémie). basé sur la formule de Cockcroft-Gault :
ClCr = (140 - âge) x poids / 72 x créatinine sérique [x 0,85 pour les patientes], où l'âge est exprimé en années, le poids en kg et la créatinine sérique en mg/dl.
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère était similaire à celle des sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de 1,7 fois de l'exposition a été observée par rapport au contrôle. a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les prédictions de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont indiqué une exposition similaire à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée de manière thérapeutiquement significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Chez les patients non diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (selon la classification de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine étaient similaires à celles de leurs témoins sains après administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine Pas d'ajustement posologique de linagliptine est proposé chez les patients diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. Dans une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II, l'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine. Des études cliniques préalables à l'AMM ont été menées avec des valeurs d'IMC allant jusqu'à 40 kg/m2.
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Dans une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine.
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge jusqu'à 80 ans, car l'âge n'a eu aucun impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine dans une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. sujets âgés (65-80 ans, le patient le plus âgé avait 78 ans). ) présentaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a encore été menée pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine chez les patients pédiatriques.
Course
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de la race. Dans une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'ascendance caucasienne, hispanique, africaine et asiatique, la race n'a eu aucun effet apparent sur les concentrations plasmatiques de linagliptine.De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine étaient similaires dans les études cliniques de phase I consacrées à des sujets sains. Volontaires japonais, chinois et caucasiens.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal sont les principaux organes cibles de la toxicité chez la souris et le rat à des doses répétées de linagliptine 300 fois supérieures à l'exposition humaine.
Chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs, la thyroïde et les organes lymphatiques ont été observés à des niveaux supérieurs à 1 500 fois l'exposition humaine. les reins, l'estomac, les organes reproducteurs, le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques étaient des organes cibles pour la toxicité chez les macaques de Buffon à des niveaux supérieurs à 450 fois l'exposition humaine. À des niveaux dépassant 100 fois l'exposition humaine, le principal résultat chez ces singes était une irritation de l'estomac.
La linagliptine et ses principaux métabolites ne présentent aucun potentiel génotoxique.
Des études de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat et la souris n'ont montré aucun signe de cancérogénicité chez le rat ou la souris mâle. Seulement chez les souris femelles, il y avait une incidence significativement plus élevée de lymphome malin à la dose la plus élevée (> 200 fois l'exposition humaine), mais cela n'est pas considéré comme pertinent pour l'homme (explication : incidence non liée au traitement, mais en raison de la forte variabilité de Sur la base de ces études, il n'y a pas de risque de cancérogénicité chez l'homme.
La NOAEL pour la fertilité, le développement embryonnaire précoce et la tératogénicité chez les rats a été fixée à > 900 fois l'exposition humaine. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin à > 1 000 fois l'exposition humaine. Une NOAEL de 78 fois l'exposition humaine a été dérivée pour la toxicité embryo-fœtale chez le lapin, et pour la toxicité maternelle, la NOAEL était de 2,1 fois l'exposition humaine.
Par conséquent, la linagliptine est considérée comme peu susceptible d'affecter la reproduction lors d'expositions thérapeutiques chez l'homme.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
Mannitol
Amidon prégélatinisé (de maïs)
Fécule de maïs
Copovidone
Stéarate de magnésium
Film de revêtement
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Macrogol
Oxyde de fer rouge (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées unidoses perforées aluminium/aluminium, en boîtes contenant 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et 120 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Boehringer Ingelheim International GmbH
Rue Binger 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/11/707/001 (10 comprimés)
041401011
UE / 1/11/707/002 (14 comprimés)
041401023
UE / 1/11/707/003 (28 comprimés)
041401035
UE / 1/11/707/004 (30 comprimés)
041401047
UE / 1/11/707/005 (56 comprimés)
041401050
UE / 1/11/707/006 (60 comprimés)
041401062
UE / 1/11/707/007 (84 comprimés)
041401074
UE / 1/11/707/008 (90 comprimés)
041401086
UE / 1/11/707/009 (98 comprimés)
041401098
UE / 1/11/707/010 (100 comprimés)
041401100
UE / 1/11/707/011 (120 comprimés)
041401112
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 août 2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE Septembre 2014
