Ingrédients actifs : Trastuzumab
Herceptin 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les notices d'emballage d'Herceptin sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Herceptin 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
- Herceptin 600 mg solution injectable en flacon
- Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration
Pourquoi Herceptin est-il utilisé? Pourquoi est-ce?
Herceptin contient le principe actif trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux se lient à des protéines ou à des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est présent en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses, stimulant leur croissance. Lorsque Herceptin se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et les fait mourir.
Votre médecin peut vous prescrire Herceptin pour le traitement du cancer du sein et de l'estomac si :
- Vous avez un cancer du sein à un stade précoce avec des niveaux élevés d'une protéine appelée HER2.
- Vous avez un cancer du sein métastatique (cancer du sein qui s'est propagé loin de la tumeur primitive) avec des niveaux élevés de HER2. Herceptin pourrait être prescrit en association avec les médicaments de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer du sein métastatique ou il pourrait être prescrit seul lorsque d'autres traitements se sont avérés inefficaces. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase pour traiter les patientes présentant des taux élevés de cancer du sein métastatique HER2 et récepteurs hormonaux positifs (cancer sensible à la présence d'hormones sexuelles féminines).
- Vous avez un cancer gastrique métastatique avec des taux élevés de HER2, en association avec les autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine.
Contre-indications Quand Herceptin ne doit pas être utilisé
N'utilisez pas Herceptin si :
- vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de souris) ou à l'un des autres ingrédients.
- si vous avez de graves problèmes respiratoires au repos en raison d'un cancer ou si vous avez besoin d'un traitement à l'oxygène.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Herceptin
Votre médecin surveillera étroitement votre traitement.
Contrôles cardiaques
Le traitement par Herceptin administré seul ou avec un taxane peut affecter votre cœur, surtout si vous avez déjà pris une « anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Votre fonction cardiaque sera donc vérifiée en premier lieu. , pendant (tous les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) un traitement par Herceptin Si vous présentez des signes d'insuffisance cardiaque (c'est-à-dire que le cœur ne pompe pas correctement votre sang), vous devrez peut-être arrêter de prendre Herceptin.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Herceptin si :
- avez eu une insuffisance cardiaque, une maladie coronarienne, une maladie des valves cardiaques (souffle cardiaque), une hypertension artérielle, avez pris ou prenez actuellement des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle.
- avez pris ou prenez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problèmes cardiaques lors de la prise d'Herceptin.
- vous souffrez d'essoufflement, surtout si vous prenez actuellement un taxane. Herceptin peut provoquer des difficultés respiratoires, surtout la première fois qu'il est administré. Cela peut être plus grave si vous souffrez déjà d'essoufflement. Très rarement, des patients présentant de graves difficultés respiratoires avant le traitement sont décédés lorsqu'ils ont reçu Herceptin.
- avez déjà reçu d'autres traitements contre le cancer.
Si vous recevez un traitement par Herceptin en association avec d'autres médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluorouracile ou le cisplatine, vous devez également lire la notice de ces médicaments.
Enfants et adolescents
Herceptin est déconseillé aux moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Herceptin
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de l'organisme. Par conséquent, vous devez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère que vous avez pris Herceptin si vous commencez un nouveau médicament dans les 7 mois suivant l'arrêt du traitement.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
- Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
- Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement.
- Votre médecin discutera avec vous des risques et des avantages de la prise d'Herceptin pendant la grossesse.Dans de rares cas, une diminution du liquide (amniotique) entourant le bébé en développement dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes traitées par Herceptin. Cette condition pourrait être nocive pour le bébé in utero et a été associée à une maturation pulmonaire incomplète, ce qui a entraîné la mort du fœtus.
L'heure du repas
N'allaitez pas pendant que vous prenez Herceptin et pendant 7 mois après la dernière dose d'Herceptin car Herceptin peut passer au bébé par le lait maternel.Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
On ne sait pas si Herceptin affectera votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, si vous ressentez des symptômes tels que des frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Herceptin : Posologie
Avant de commencer le traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls les patients présentant des taux élevés de HER2 seront traités par Herceptin. Herceptin ne doit être administré que par un médecin ou une infirmière. Votre médecin vous prescrira la dose et le schéma thérapeutique qui vous conviennent. La dose d'Herceptin dépend de votre poids corporel.
Il existe deux types (formulations) différents d'Herceptin :
- l'un est administré par perfusion dans une veine (perfusion intraveineuse)
- l'autre est administré par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
Il est important de vérifier l'étiquette du produit pour s'assurer que la formulation correcte prescrite par votre médecin est administrée.La formulation intraveineuse d'Herceptin n'est pas destinée à une administration sous-cutanée et ne doit être administrée que par injection intraveineuse.
La formulation intraveineuse d'Herceptin est administrée sous forme de « perfusion intraveineuse (« goutte-à-goutte ») directement dans vos veines. La première dose de votre traitement est administrée sur une période de 90 minutes et vous serez observé par un professionnel de la santé pendant l'administration au cas où vous développeriez une effet indésirable. Si la première dose est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »). Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin déterminera discutez-en avec elle.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer gastrique métastatique, Herceptin est administré toutes les 3 semaines. Herceptin peut également être administré une fois par semaine pour le traitement du cancer du sein métastatique.
Afin d'éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament préparé et administré est de l'Herceptin (trastuzumab) et non du trastuzumab emtansine.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Herceptin
Il n'y a pas d'effets connus pouvant être attribués à un surdosage d'Herceptin.
Si vous arrêtez d'utiliser Herceptin
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d'abord à votre médecin.Toutes les doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre schéma posologique).Cela aide le médicament à fonctionner de manière optimale.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de l'organisme. Par conséquent, votre médecin peut décider de continuer à surveiller votre fonction cardiaque même après la fin du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Herceptin
Comme tous les médicaments, Herceptin est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains de ces effets secondaires peuvent être graves et nécessiter une hospitalisation.
Des réactions telles que des frissons, de la fièvre et d'autres symptômes pseudo-grippaux peuvent survenir au cours de la perfusion d'Herceptin. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10). Les autres symptômes liés à la perfusion sont : nausées, vomissements, douleur, augmentation de la masse musculaire tension et tremblements, maux de tête, vertiges, difficultés respiratoires, respiration sifflante, pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque (palpitations, rythme cardiaque rapide ou irrégulier), gonflement du visage ou des lèvres, éruption cutanée et sensation de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être sévères et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse ("goutte-à-goutte" dans la veine) et pendant les premières heures après le début de la perfusion. Ils sont généralement temporaires. Vous serez surveillé par un professionnel de santé pendant la perfusion et pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des autres perfusions. Si vous présentez une réaction, la perfusion sera ralentie ou arrêtée et vous pourrez recevoir un traitement pour contrer les effets indésirables. La perfusion peut être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes commencent plus de six heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive, contactez immédiatement votre médecin. Parfois, les symptômes peuvent s'améliorer puis s'aggraver plus tard.
D'autres effets indésirables peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par Herceptin, et pas seulement en relation avec une perfusion. Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir pendant le traitement et occasionnellement après la fin du traitement et peuvent être graves. Ils comprennent un affaiblissement du muscle cardiaque qui peut entraîner une insuffisance cardiaque, une inflammation (gonflement, rougeur, chaleur et douleur) de la muqueuse du cœur et des troubles du rythme cardiaque. Cela peut entraîner des symptômes tels que :
- essoufflement (même la nuit),
- la toux,
- rétention d'eau (gonflement) dans les jambes ou les bras,
- palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers).
Votre médecin surveillera votre cœur régulièrement pendant le traitement, mais vous devez informer votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus à la fin du traitement par Herceptin, vous devez consulter votre médecin et l'informer de votre précédent traitement par Herceptin.
Effets indésirables très fréquents d'Herceptin (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
- infections
- la diarrhée
- constipation
- brûlures thoraciques (dyspepsie)
- la faiblesse
- démangeaison de la peau
- douleur thoracique
- douleur abdominale
- douleur articulaire
- faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre les infections) parfois associé à de la fièvre
- douleurs musculaires
- conjonctivite
- déchirure excessive
- saignement de nez
- un nez qui coule
- perte de cheveux
- tremblement
- les bouffées de chaleur
- vertiges
- problèmes d'ongles
- perte de poids
- perte d'appétit
- incapacité à dormir (insomnie)
- Goût altéré
- Faible nombre de plaquettes
- Engourdissement ou picotement des doigts et des orteils
- Rougeur, gonflement ou cloques dans la bouche et/ou la gorge
- Douleur, gonflement, rougeur ou engourdissement des mains et/ou des pieds
Effets indésirables fréquents d'Herceptin (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- réactions allergiques
- sécheresse de la bouche et de la peau
- infections de la gorge
- yeux secs
- infections de la vessie et de la peau
- transpiration
- Zona
- fatigue et malaise
- inflammation des sinus
- été anxieux
- inflammation du pancréas ou du foie
- dépression
- troubles rénaux
- changements dans la pensée
- augmentation du tonus ou de la tension musculaire (hypertonie)
- asthme
- douleur dans les bras et/ou les jambes
- troubles pulmonaires
- démangeaisons
- mal au dos
- somnolence
- la douleur du cou
- ecchymoses
- douleur osseuse
- les hémorroïdes
- acné
- démanger
- crampes dans les jambes
Les effets indésirables peu fréquents d'Herceptin peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- surdité
- éruption cutanée avec papules
Effets indésirables rares d'Herceptin : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :
- la faiblesse
- jaunisse
- inflammation / cicatrisation des poumons
Autres effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'Herceptin : la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles :
- anomalies ou changements dans la coagulation du sang
- réactions anaphylactiques
- niveaux élevés de potassium
- gonflement du cerveau
- gonflement ou saignement derrière les yeux
- gonflement de la membrane cardiaque
- rythme cardiaque lent
- choc
- rythme cardiaque anormal
- détresse respiratoire
- arrêt respiratoire
- accumulation aiguë de liquide dans les poumons
- rétrécissement aigu des voies respiratoires
- abaissement anormal des niveaux d'oxygène dans le sang
- gonflement de la gorge
- difficulté à respirer en position couchée
- dommages au foie / échec
- gonflement du visage, des lèvres et de la gorge
- insuffisance rénale diminution anormale des niveaux de liquide autour du bébé dans l'utérus
- échec du développement pulmonaire dans l'utérus
- développement anormal des reins dans l'utérus
Certains des effets secondaires qui surviennent peuvent être dus au cancer du sein. Si vous recevez Herceptin en association avec une chimiothérapie, certains de ces effets secondaires peuvent également être dus à la chimiothérapie.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N'utilisez pas Herceptin si vous remarquez des particules ou des changements de couleur avant l'administration.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Herceptin
- La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient 150 mg de trastuzumab qui doivent être dissous dans 7,2 ml d'eau pour préparations injectables.La solution obtenue contient environ 21 mg/ml de trastuzumab.
- Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, dihydraté, -tréhalose, polysorbate 20.
A quoi ressemble Herceptin et contenu de l'emballage extérieur
Herceptin est une poudre pour solution à diluer pour perfusion qui est fournie dans un flacon en verre scellé avec un bouchon en caoutchouc qui contient 150 mg de trastuzumab. La poudre est un culot lyophilisé blanc à jaune clair. Chaque paquet contient 1 flacon de poudre.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HERCEPTIN 150 MG POUDRE POUR CONCENTRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, anticorps monoclonal IgG1 humanisé, produit par culture de cellules de mammifères (cellules d'ovaire de hamster chinois) en suspension, purifié par chromatographie d'affinité et échange d'ions, avec des procédures d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
Herceptin solution reconstituée contient 21 mg/ml de trastuzumab.
Pour la liste complète des excipients (voir rubrique 6.1).
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche à jaune clair.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique (CMB) HER2 positif :
• en monothérapie pour le traitement des patients ayant reçu au moins deux protocoles de chimiothérapie pour une maladie métastatique. La chimiothérapie précédemment administrée doit avoir contenu au moins une anthracycline et un taxane, sauf si le patient est inapte à de tels traitements. Les patients ayant des récepteurs hormonaux positifs doivent également avoir échoué à répondre à l'hormonothérapie, à moins que le patient ne soit pas apte à de tels traitements.
• en association avec le paclitaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique et pour lesquels le traitement par anthracyclines n'est pas indiqué.
• en association avec le docétaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• en association avec un inhibiteur de l'aromatase dans le traitement des patientes ménopausées avec un MBC positif pour les récepteurs hormonaux non préalablement traités par trastuzumab.
Cancer du sein à un stade précoce
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce (EBC) HER2 positif :
• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (le cas échéant) (voir rubrique 5.1)
• après chimiothérapie adjuvante par doxorubicine et cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel.
• en association avec une chimiothérapie adjuvante par docétaxel et carboplatine.
• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, dans la maladie localement avancée (y compris la forme inflammatoire) ou dans les tumeurs > 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou à un stade précoce dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique
Herceptin en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2 positif n'ayant pas reçu auparavant de traitement anticancéreux pour une maladie métastatique.
Herceptin ne doit être administré qu'aux patients atteints d'un cancer gastrique métastatique (CMG) dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie comme un résultat IHC2 + et confirmée par un résultat SISH ou FISH, ou définie comme un résultat IHC3 +. Des méthodes de détermination précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
La mesure de l'expression de HER2 est obligatoire avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et ne doit être administré que par un professionnel de santé. .
Il est important de vérifier l'étiquetage du médicament pour s'assurer que la formulation correcte (dose fixe intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient comme prescrit. La formulation intraveineuse d'Herceptin n'est pas destinée à une administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
Le passage d'un traitement par Herceptin en formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin sous forme sous-cutanée et vice versa, administré toutes les trois semaines (q3w), a été étudié dans l'étude MO22982 (voir rubrique 4.8).
Afin d'éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour vous assurer que le médicament que vous préparez et administrez est bien Herceptin (trastuzumab) et non Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Dosage
Cancer du sein métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée à des intervalles de trois semaines est de 6 mg/kg de poids corporel, commençant trois semaines après la dose de charge.
Gestion hebdomadaire
La dose de charge initiale recommandée d'Herceptin est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Herceptin est de 2 mg/kg de poids corporel, en commençant une semaine après la dose de charge.
Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel ont été administrés le lendemain de la première dose d'Herceptin (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes d'Herceptin si la précédente La dose d'Herceptin a été bien tolérée.
Administration en association avec un inhibiteur de l'aromatase
Dans l'étude pivot (BO16216), Herceptin et l'anastrozole ont été administrés à partir du jour 1. Il n'y avait aucune restriction quant au moment d'administration de Herceptin et de l'anastrozole (pour la dose, voir le RCP de l'anastrozole ou d'autres inhibiteurs de l'aromatase. ).
Cancer du sein à un stade précoce
Administration toutes les trois semaines et hebdomadaire
Lorsqu'il est administré trois fois par semaine, la dose de charge initiale recommandée d'Herceptin est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Herceptin à des intervalles de trois semaines est de 6 mg/kg de poids corporel, commençant trois semaines après la dose de charge.
En administration hebdomadaire (dose de charge initiale de 4 mg/kg suivie de 2 mg/kg une fois par semaine) en concomitance avec le paclitaxel après chimiothérapie par doxorubicine et cyclophosphamide.
Voir rubrique 5.1 pour la dose de chimiothérapie d'association.
Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée à des intervalles de trois semaines est de 6 mg/kg de poids corporel, commençant trois semaines après la dose de charge.
Cancer du sein métastatique et de stade précoce et cancer gastrique métastatique
Durée du traitement
Les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent être traitées par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce doivent être traitées par Herceptin pendant 1 an ou jusqu'à la récidive, selon la première éventualité.Il n'est pas recommandé de prolonger le traitement de l'EBC pendant plus d'un an (voir rubrique 5.1).
Réduction posologique
Aucune réduction de dose d'Herceptin n'a été effectuée dans les essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement par Herceptin pendant les périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant cette période pour détecter les complications liées à la neutropénie. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour réduire ou retarder la posologie.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue ≥ 10 points par rapport à la valeur initiale et tombe en dessous de 50 %, le dosage doit être suspendu et l'évaluation de la FEVG doit être répétée dans un délai d'environ 3 semaines.Si la FEVG ne s'améliore pas ou diminue davantage, ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que les bénéfices pour le patient individuel l'emportent sur les risques. Tous ces patients devront être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Doses oubliées
Si le patient a oublié une dose d'Herceptin pendant une semaine ou moins, la dose d'entretien habituelle d'Herceptin (hebdomadaire : 2 mg/kg, toutes les 3 semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. N'attendez pas le prochain cycle programmé. Les doses d'entretien suivantes d'Herceptin doivent être administrées 7 ou 21 jours plus tard, selon le schéma posologique respectif : une fois par semaine ou toutes les trois semaines.
Si le patient a oublié une dose d'Herceptin pendant plus d'une semaine, une nouvelle dose de charge d'Herceptin doit être administrée dans environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg, administration toutes les 3 semaines : 8 mg/kg) dès que possible. Les doses d'entretien suivantes d'Herceptin (administration hebdomadaire : 2 mg/kg, administration toutes les 3 semaines : 6 mg/kg, respectivement) doivent être administrées 7 ou 21 jours plus tard selon le schéma posologique respectif : hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez la population âgée et chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'âge et l'insuffisance rénale n'ont pas modifié la disponibilité du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique d'Herceptin dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
La dose de charge d'Herceptin doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse ou en bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse d'Herceptin doit être administrée par des professionnels de santé formés à la prise en charge de l'anaphylaxie et en présence de matériel d'urgence. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre et frissons ou d'autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8. Ces symptômes peuvent être contrôlé en arrêtant la perfusion ou en ralentissant le débit. La perfusion peut être reprise une fois les symptômes soulagés.
Si la dose de charge initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
Pour les instructions sur la reconstitution de la formulation intraveineuse d'Herceptin avant administration, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines de souris ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Patients présentant une dyspnée sévère au repos, due à des complications de tumeurs malignes avancées, ou patients nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier médical du patient.
Le test de HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir une validation adéquate des procédures analytiques (voir rubrique 5.1).
Il n'existe actuellement aucune donnée d'essais cliniques sur le retraitement de patients précédemment exposés à Herceptin pour un traitement adjuvant.
Dysfonctionnement cardiaque
Considération générale
Les patients traités par Herceptin présentent un risque accru de développer une ICC (classe II-IV selon Association cardiaque de New York [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces événements ont été observés chez des patients traités par Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après une chimiothérapie par anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine). Ils sont d'intensité modérée à sévère et ont été associés au décès (voir paragraphe 4.8). En outre, une prudence particulière doit être observée lors du traitement de patients présentant un risque cardiaque accru, par ex. hypertension, maladie coronarienne confirmée, CHF, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) vieillesse.
Tous les candidats au traitement par Herceptin, mais en particulier les patients précédemment exposés à un traitement à l'anthracycline et au cyclophosphamide (AC), doivent subir une évaluation de l'état cardiaque de base, y compris l'anamnèse et l'examen physique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme et/ou un balayage d'acquisition à portes multiples (MUGA) ou IRM. La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. L'évaluation de la fonction cardiaque, réalisée à la manière de la première, doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de toutes les données disponibles (voir rubrique 5.2), le trastuzumab peut rester dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par Herceptin peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Si possible, les médecins doivent éviter le traitement par anthracycline jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients qui ont eu des problèmes cardiologiques après le dépistage initial. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement chez tous les patients (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent bénéficier d'une surveillance plus fréquente (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Dans le cas de patients qui signalent une diminution continue de la fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin doit envisager d'interrompre le traitement si aucun bénéfice clinique du traitement par Herceptin n'a été observé.
L'innocuité de la poursuite ou de la reprise d'Herceptin chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudiée dans des études prospectives. Si la FEVG diminue ≥ 10 points par rapport à la valeur initiale et tombe en dessous de 50 %, l'administration doit être suspendue et la FEVG doit être réévaluée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG le fait. ne s'améliore pas ou diminue davantage, ou qu'une ICC symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que les bénéfices pour le patient individuel ne soient considérés comme supérieurs aux risques. Ces patients doivent être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique survient pendant le traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec des thérapies médicamenteuses standard pour l'ICC. La plupart des patients qui ont développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études pivots se sont améliorés avec un traitement standard avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et un bêta-bloquant La plupart des patients présentant des symptômes cardiaques et des preuves d'un bénéfice clinique associé à Herceptin le traitement a continué le traitement sans autre événement clinique cardiaque.
Cancer du sein métastatique
Herceptin ne doit pas être administré en concomitance avec des anthracyclines dans le cadre du MBC.
Les patients atteints de MBC qui ont déjà reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec l'utilisation concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines.
Cancer du sein à un stade précoce
Pour les patients atteints d'EBC, le bilan cardiologique, réalisé à la manière du premier, doit être répété tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Une surveillance supplémentaire est recommandée chez les patients recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline, qui doit avoir lieu chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière administration d'Herceptin, ou plus longtemps si une diminution continue de la FEVG est observée.
Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine nécessitant un traitement médical, d'ICC antérieure ou actuelle (classe NYHA II-IV), de cardiomyopathie FEVG, d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical, de cardiopathie valvulaire cliniquement pertinente, d'hypertension mal contrôlée (hypertension contrôlée par un traitement médical standard approprié) et un épanchement péricardique hémodynamiquement significatif ont été exclus des études pivots de traitement EBC adjuvant et néoadjuvant avec Herceptin. Par conséquent, aucun traitement ne peut être recommandé chez ces patients.
Traitement adjuvant
Herceptin ne doit pas être co-administré avec des anthracyclines dans le cadre d'un traitement adjuvant.
Une incidence accrue d'événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce lorsque Herceptin était administré après une chimiothérapie à base d'anthracycline par rapport à l'administration avec un schéma posologique de docétaxel et de carboplatine non anthracycline et était plus prononcée lorsque Herceptin était administré en même temps que les taxanes. qu'en cas d'administration séquentielle aux taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus au cours des 18 premiers mois. Dans l'une des 3 études pivots dans lesquelles un suivre médiane de 5,5 ans (BCIRG006), une augmentation soutenue du taux cumulé d'événements cardiaques symptomatiques ou de FEVG a été observée chez les patients ayant reçu Herceptin en concomitance avec un taxane après un traitement par anthracyclines jusqu'à 2,37 % contre environ 1 % dans les deux comparaisons. bras (anthracycline plus cyclophosphamide suivi d'un taxane et taxane, carboplatine et Herceptin).
Quatre grandes études menées dans le cadre d'un traitement adjuvant ont identifié des facteurs de risque cardiaque, notamment : un âge avancé (> 50 ans), une faible FEVG (antihypertenseurs. Chez les patients traités par Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque est associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracyclines administrée avant le début du traitement par Herceptin et un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg / m2.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients EBC candidats à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en association avec des anthracyclines uniquement chez les patients naïfs de chimiothérapie et uniquement avec des schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline, c'est-à-dire des doses cumulées maximales de doxorubicine 180 mg/m2 ou d'épirubicine 360 mg/m2.
Si les patients ont été traités de manière concomitante avec un cycle complet d'anthracyclines à faible dose et d'Herceptin dans le cadre néoadjuvant, aucune autre chimiothérapie cytotoxique ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision concernant la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire doit être prise en fonction de facteurs individuels.
À ce jour, l'expérience de l'administration concomitante de trastuzumab avec des schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline est limitée à deux études (MO16432 et BO22227).
Dans l'étude pivot MO16432, Herceptin a été administré en concomitance avec une chimiothérapie néoadjuvante, contenant trois cures de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m2).
L'incidence de dysfonctionnement cardiaque symptomatique était de 1,7 % dans le bras contenant Herceptin.
L'étude pivot BO22227 a été conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par Herceptin en formulation sous-cutanée par rapport à Herceptin en formulation intraveineuse sur la base des co-critères principaux de pharmacocinétique et d'efficacité (Cul du cycle 8 pré-dose de trastuzumab, et taux de pCR à la chirurgie définitive, respectivement) (voir rubrique 5.1 du RCP d'Herceptin formulation sous-cutanée). Dans l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en concomitance avec une chimiothérapie néoadjuvante contenant quatre cures d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2) ; à un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0 % dans le bras Herceptin intraveineux.
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée.
Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
Des effets indésirables graves liés à la perfusion d'Herceptin ont été rapportés, notamment dyspnée, hypotension, respiration sifflante, hypertension, bronchospasme, tachyarythmie supraventriculaire, diminution de la saturation en oxygène, anaphylaxie, détresse respiratoire, urticaire et angio-œdème (voir rubrique 4.8). La prémédication peut être utilisée pour réduire le risque de tels événements. La plupart de ces événements surviennent pendant ou dans les 2,5 heures suivant le début de la première perfusion. En cas de réaction à la perfusion, la perfusion d'Herceptin doit être arrêtée ou le débit de perfusion ralenti et le patient doit être surveillé jusqu'à la résolution de tous les symptômes observés (voir rubrique 4.2 ). Ces symptômes peuvent être traités avec un analgésique/antipyrétique tel que la mépéridine ou le paracétamol, ou avec un antihistaminique tel que la diphenhydramine. La plupart des patients ont présenté une résolution des symptômes et ont par la suite reçu d'autres perfusions d'Herceptin. Les réactions graves ont été traitées avec succès avec traitement de soutien, tel que l'oxygène, les bêta-agonistes et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une évolution clinique aboutissant à une issue fatale. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de tumeurs avancées et de comorbidités, peuvent être plus à risque plus élevé de subir une réaction fatale à la perfusion. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3).
Des améliorations initiales suivies d'une aggravation clinique et de réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des décès sont survenus dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. Dans de très rares cas, des patients ont présenté des réactions à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion d'Herceptin. Les patients doivent être avertis de la possibilité de tels une apparition retardée et doivent être informés de contacter leur médecin si cela se produit.
Événements pulmonaires
Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés avec l'utilisation d'Herceptin depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont parfois été fatals. Des cas de pneumopathie interstitielle incluant des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie ont également été rapportés. inflammation, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème pulmonaire aigu et insuffisance respiratoire. Les facteurs de risque associés à la maladie pulmonaire interstitielle comprennent un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres traitements antinéoplasiques tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie, pour lesquels une telle association est déjà connue Ces événements peuvent survenir dans le contexte d'une réaction à la perfusion ou avoir un début retardé. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de tumeurs avancées et de comorbidités, peuvent être plus à risque de subir des événements. Ces patients nti ne doit donc pas être traité par Herceptin (voir rubrique 4.3). En cas d'inflammation pulmonaire, des précautions doivent être observées, en particulier chez les patients traités de manière concomitante par des taxanes.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre Herceptin et les médicaments co-administrés dans les études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres antinéoplasiques
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif suggèrent que l'exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (et leurs principaux métabolites 6-α hydroxyl-paclitaxel, POH et doxorubicinol, DOL) n'a pas été altérée par la présence de trastuzumab (dose de charge IV 8 mg/kg ou 4 m/kg suivie de 6 mg/kg q3w ou 2 mg/kg q1w IV, respectivement).
Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition totale d'un métabolite de la doxorubicine (7-désoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D).La bioactivité de la D7D et l'effet clinique de l'augmentation de ce métabolite n'étaient pas clairs.
Les données de l'étude JP16003, à un seul bras avec Herceptin (dose de charge IV de 4 mg/kg et IV 2 mg/kg par semaine) et le docétaxel (60 mg/m2 IV), réalisée chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, suggèrent qu'un l'administration d'Herceptin n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. JP19959 est une sous-étude de l'étude BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients japonais de sexe masculin et féminin atteints d'un cancer gastrique avancé pour étudier le profil pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine administrés avec ou sans Herceptin. Les résultats de cette sous-étude suggèrent que l'exposition aux métabolites bioactifs (par exemple 5-FU) de la capécitabine n'a pas été altérée par l'utilisation concomitante de cisplatine en monothérapie ou de cisplatine avec Herceptin. Cependant, la capécitabine elle-même a montré des concentrations plus élevées et une demi-vie plus longue lorsqu'elle était associée à Herceptin. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de capécitabine ou de capécitabine en association avec Herceptin.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif métastatique ou localement avancé inopérable ont suggéré que le trastuzumab n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effets des antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du trastuzumab
La comparaison des concentrations sériques simulées de trastuzumab après Herceptin en monothérapie (4 mg/kg dose de charge/2 mg/kg toutes les 1 semaines en IV) et des concentrations sériques observées chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (étude JP16003) a montré que l'administration concomitante de docétaxel n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Une comparaison des données pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d'une étude de phase III (H0648g), dans lesquelles les patients ont reçu un traitement concomitant par Herceptin et paclitaxel, et deux études de phase II dans lesquelles Herceptin a été administré en monothérapie (W016229 et MO16982), chez les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, indique que les concentrations sériques minimales individuelles et moyennes de trastuzumab varient au sein et entre les études, mais l'effet de l'administration concomitante de paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'est pas clair. Une comparaison des données pharmacocinétiques du trastuzumab de l'étude M77004 dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif ont reçu un traitement concomitant par Herceptin, paclitaxel et doxorubicine, et les données pharmacocinétiques du trastuzumab dans les études où Herceptin a été administré seul (H0649g) ou en association avec l'anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g), a suggéré que la doxorubicine et le paclitaxel n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 ont suggéré que le carboplatine n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
L'administration concomitante d'anastrozole ne semble pas avoir affecté la pharmacocinétique du trastuzumab.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après la fin du traitement (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études de reproduction ont été menées sur des singes cynomolgus à des doses jusqu'à 25 fois la dose d'entretien hebdomadaire humaine de 2 mg/kg d'Herceptin en formulation intraveineuse et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou d'effet nocif sur le fœtus. Un transfert placentaire du trastuzumab a été observé au cours de la période de développement précoce du fœtus (jours 20-50 de la gestation ) et tardivement (jours 120-150 de la gestation). On ne sait pas si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction. Comme les études de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire les effets chez les " mâles, Herceptin doit être évité pendant la grossesse à moins que les avantages potentiels pour la mère l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.
Des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénale en association avec un oligohydramnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale fatale, ont été rapportés après la commercialisation chez des femmes enceintes traitées par Herceptin. En cas de grossesse, la femme doit être informée de la possibilité de nuire au fœtus. Une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est souhaitable si une femme enceinte est traitée par Herceptin ou si une grossesse survient pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière dose du médicament.
L'heure du repas
Une étude chez le singe Cynomolgus pendant l'allaitement, à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme de 2 mg/kg d'Herceptin en formulation intraveineuse, a montré que le trastuzumab est sécrété dans le lait. La présence de trastuzumab dans le sérum de singe nouveau-né n'a été associée à aucun effet indésirable sur la croissance ou le développement de la naissance à 1 mois. On ne sait pas si le trastuzumab est sécrété dans le lait maternel humain. Étant donné que l'IgG1 humaine est sécrétée dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nouveau-né est inconnu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et pendant les 7 mois suivant la dernière dose.
La fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Herceptin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il doit être conseillé aux patients qui développent des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.4) de ne pas conduire de véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l'utilisation d'Herceptin (formulation intraveineuse et formulation sous-cutanée) incluent : dysfonctionnement cardiaque, réactions à la perfusion, hématotoxicité (en particulier neutropénie), infections et effets indésirables pulmonaires.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans cette section, les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés avec l'utilisation d'Herceptin par voie intraveineuse seul ou en association avec une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots et dans le cadre de la post-commercialisation.
Tous les termes inclus font référence au pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Herceptin intraveineux seul ou en association à une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots (N = 8386) et au cours de la période post-commercialisation
+ Indique les effets indésirables rapportés en association avec une issue fatale.
1 Indique les effets indésirables signalés en grande partie en association avec les réactions liées à la perfusion. Aucun pourcentage spécifique n'est disponible pour ceux-ci.
* Observé avec une thérapie combinée après un traitement avec des anthracyclines, en association avec des taxanes.
Description des effets indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe II-IV) est un effet indésirable courant associé à l'utilisation d'Herceptin et a été associé à une issue fatale (voir rubrique 4.4). Des signes et symptômes de dysfonctionnement cardiaque tels que dyspnée, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, galop s3, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par Herceptin (voir rubrique 4.4).
Dans 3 essais cliniques pivots avec Herceptin comme adjuvant administré en association avec une chimiothérapie, l'incidence des dysfonctionnements cardiaques de grade 3/4 (en particulier l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique) était similaire chez les patients recevant une chimiothérapie seule (par exemple ceux qui n'avaient pas reçu Herceptin) et chez les patients recevant Herceptin de manière séquentielle après un taxane (0,3-0,4 %). Le pourcentage le plus élevé a été observé chez les patients recevant Herceptin en concomitance avec un taxane (2,0 %). rubrique 4.4).
Lorsque Herceptin a été administré après la fin de la chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV a été observée chez 0,6 % des patients du bras traité pendant un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348 après un suivi médian de 8 ans, l'incidence d'ICC sévère (classes NYHA III et IV) dans le bras Herceptin 1 an était de 0,8 % et le taux de dysfonction ventriculaire gauche était légèrement symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %. .
Une réversibilité sévère de l'ICC a été observée chez 71,4% des patients traités par Herceptin (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives de la FEVG ≥50% après l'événement).La réversibilité a été démontrée chez 79,5% des patients légèrement symptomatiques et asymptomatiques. dysfonctionnement ventriculaire gauche Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin.
Dans les études pivots sur le traitement de la maladie métastatique avec la formulation intraveineuse d'Herceptin, l'incidence du dysfonctionnement cardiaque variait entre 9 % et 12 % lorsque le médicament était administré en association avec le paclitaxel, contre 1 % à 4 % pour le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de 6 à 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque est survenu chez les patients recevant Herceptin en association avec des anthracyclines/cyclophosphamide (27 %) et était significativement plus élevé qu'avec des anthracyclines/cyclophosphamide seuls (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec surveillance prospective de la fonction cardiaque, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique s'est avérée être de 2,2 % chez les patients traités par Herceptin et le docétaxel par rapport à 0 % chez les patients traités par le docétaxel en monothérapie. Une partie des patients (79 % ) qui ont développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces essais cliniques s'est amélioré après avoir reçu un traitement médical standard pour une insuffisance cardiaque congestive.
Réactions à la perfusion, réactions de type allergique et hypersensibilité
On estime qu'environ 40 % des patients traités par Herceptin présenteront une forme de réaction à la perfusion. Cependant, la plupart des réactions à la perfusion sont d'intensité légère à modérée (système de notation NCI-CTC) et ont tendance à survenir au début du traitement, c'est-à-dire au cours des perfusions. , deux et trois, avec moins de fréquence dans les perfusions suivantes. Ces réactions incluent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une hypotension, une respiration sifflante, un bronchospasme, une tachycardie, une saturation en oxygène réduite, une détresse respiratoire, des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements et des maux de tête (voir rubrique 4.4). selon l'indication, la méthode d'acquisition des données et l'administration de trastuzumab en concomitance avec une chimiothérapie ou une monothérapie.
Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant des interventions supplémentaires immédiates peuvent généralement survenir au cours de la première et de la deuxième perfusion d'Herceptin (voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
La neutropénie fébrile et la leucopénie sont des événements très fréquemment observés. Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : anémie, thrombocytopénie et neutropénie. La fréquence des épisodes d'hypoprothrombinémie est inconnue. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement par anthracyclines.
Événements pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires sévères surviennent en association avec l'utilisation d'Herceptin et ont été associés à une issue fatale.Ceux-ci incluent, sans s'y limiter, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une inflammation pulmonaire, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, une œdème et insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).
Les détails sur les mesures de minimisation des risques qui sont conformes au plan européen de gestion des risques sont présentés dans les mises en garde spéciales et précautions d'emploi (section 4.4).
Immunogénicité
Dans le cadre d'un traitement EBC néoadjuvant-adjuvant, 8,1 % (24/296) des patients traités par Herceptin par voie intraveineuse ont développé des anticorps contre le trastuzumab (indépendamment de la présence d'anticorps au départ). Des anticorps neutralisants anti-trastuzumab ont été détectés dans des échantillons post-inclusion chez 2 des 24 patients traités par Herceptin par voie intraveineuse.
La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue ; cependant, la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée par la réponse pathologique complète [pCR]) et l'innocuité d'Herceptin intraveineux déterminée par la survenue de réactions liées à l'administration (ARR) n'ont pas semblé être compromises par ces anticorps.
Il n'y a pas de données d'immunogénicité disponibles pour Herceptin dans le cancer gastrique.
Passage d'un traitement par Herceptin formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin forme sous-cutanée et vice versa
L'étude MO22982 a examiné la transition du traitement par la formulation intraveineuse d'Herceptin au traitement par la formulation sous-cutanée d'Herceptin avec pour objectif principal d'évaluer la préférence des patients pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de trastuzumab. L'essai a analysé 2 cohortes (une traitée avec la formulation sous-cutanée en flacon et l'autre avec la formulation sous-cutanée via un dispositif d'administration) en utilisant une conception croisée à 2 bras, dans laquelle 488 patients ont été randomisés pour recevoir l'une des deux séquences de traitement Herceptin différentes administrées chaque trois semaines (iv [Cycles 1-4] → sc [Cycles 5-8] ou sc [Cycles 1-4] → iv [Cycles 5-8]) Sujets naïfs de traitement par Herceptin IV (20,3 %) ou ayant déjà été exposés à Herceptin IV (79,7%) Pour la séquence IV → sc (cohortes combinées de formulation de flacon sous-cutané et de formulation de dispositif d'administration sous-cutanée) les taux liés aux événements indésirables (de tous grades) ont été respectivement décrits avant le passage (cycles 1-4) et après le passage (cycles 5-8) comme 53,8% vs 56,4% ; pour la séquence sc → ev (cohortes combinées de scin flacon et s.c. via un dispositif d'administration), les taux d'événements indésirables (tous grades) ont été décrits avant le changement et après le changement comme étant de 65,4 % contre 48,7%.
Avant le changement (cycles 1 à 4), les taux d'apparition d'événements indésirables graves, d'événements indésirables de grade 3 et d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables étaient faibles (
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques humaines. Des doses uniques d'Herceptin, utilisé seul, supérieures à 10 mg/kg n'ont pas été administrées dans les études cliniques. Jusqu'à ce niveau, les doses ont été bien tolérées.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC03
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épithélial humain (HER2). Une surexpression de HER2 est observée dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein Études sur les taux de positivité de HER2 dans le cancer gastrique (GC) détecté par immunohistochimie (IHC) et hybridation in situ fluorescent (FISH) ou hybridation in situ chromogéniques (CISH) ont montré qu'il existe une « grande variabilité de la positivité HER2 dans une plage de 6,8 % à 34,0 % pour IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour FISH ». Des études ont montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein avec surexpression de HER2 ont une survie sans maladie plus courte que les patientes atteintes de cancer sans surexpression de HER2. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut être libéré dans la circulation sanguine et mesuré dans des échantillons de sérum.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec "une haute affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région périmembranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe la signalisation indépendante du ligand de HER2 et empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2 Par conséquent, le trastuzumab a démontré, à la fois in vitro que chez les animaux, pour pouvoir inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps à médiation cellulaire (ADCC). In vitro Il a été démontré que l'ADCC médiée par le trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules tumorales présentant une surexpression de HER2 par rapport aux cellules tumorales qui ne surexpriment pas HER2.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients cancéreux présentant une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé. La surexpression de HER2 doit être détectée par examen immunohistochimique (IHC) de coupes tumorales fixées (voir rubrique 4.4) L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogène (CISH) de coupes tumorales fixées. Les patients qui présentent une surexpression marquée de HER2 avec une indication d'un score IHC de 3+ ou un résultat FISH ou CISH positif sont des candidats pour un traitement par Herceptin.
Pour garantir des résultats précis et reproductibles, les tests doivent être effectués dans des laboratoires spécialisés capables de garantir la validation des procédures analytiques.
Le système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC est celui indiqué dans le Tableau 2 :
Tableau 2 Système recommandé pour la notation des schémas de marquage IHC dans le cancer du sein
En général, le test FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du Gène HER2 de la cellule tumorale si le chromosome 17 n'est pas utilisé comme référence.
En général, le test CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules cancéreuses.
Pour obtenir des instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, reportez-vous aux brochures jointes aux packs de tests FISH et CISH validés. Les recommandations officielles sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toute autre méthode pouvant être utilisée pour évaluer l'expression de la protéine ou du gène HER2, les analyses ne doivent être effectuées que par des laboratoires qui assurent une performance optimale des méthodes validées. De telles méthodes doivent être claires, précises et suffisamment exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et doivent être capables de distinguer une surexpression modérée (niveau 2+) de la surexpression élevée (niveau 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique
Seul un test précis et validé doit être utilisé pour déterminer la surexpression de HER2 ou l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée comme premier test et, dans les cas où l'évaluation de l'amplification du gène HER2 est également requise, une technique d'hybridation in situ d'ions d'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Cependant, la technologie SISH est recommandée pour permettre une évaluation parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Pour assurer la validation des procédures d'évaluation et la production de résultats précis et reproductibles, le test HER2 doit être réalisé dans un laboratoire avec du personnel formé. Des instructions complètes sur la réalisation du test et l'interprétation des résultats doivent être trouvées dans la fiche d'information sur le produit fournie avec les tests utilisés pour l'évaluation HER2.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient IHC3+ ou FISH positives ont été définis comme HER2-positifs et donc inclus dans l'étude. Sur la base des résultats de l'étude clinique, les effets positifs étaient limités aux patients présentant un niveau plus élevé de surexpression de la protéine HER2, défini comme 3+ avec IHC ou 2+ avec IHC et un résultat FISH positif.
Dans une étude de comparaison méthodologique (étude D008548), un degré élevé de concordance (> 95 %) a été observé entre les techniques SISH et FISH pour la détermination de l'amplification du gène HER2 chez les patients atteints de cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être déterminée par examen immunohistochimique (IHC) de coupes tumorales fixées. L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant SISH ou FISH, sur des coupes tumorales fixes.
Le système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC est celui indiqué dans le tableau 3 :
Tableau 3 Système recommandé pour la notation des schémas de marquage IHC dans le cancer gastrique
En général, les tests SISH ou FISH sont considérés comme positifs si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Herceptin a été utilisé seul dans des essais cliniques chez des patients atteints de MBC présentant des tumeurs caractérisées par une surexpression de HER2 et un échec d'un ou plusieurs schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter les patients naïfs de chimiothérapie pour une maladie métastatique. Les patients prétraités par chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par paclitaxel (175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures) avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivot avec le docétaxel (100 mg/m2 administré en perfusion de 1 heure) avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu auparavant de traitement adjuvant par anthracyclines n'a pas été étudiée.Cependant, l'association d'Herceptin plus docétaxel a été efficace, que les patients aient reçu auparavant un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode utilisée pour analyser la surexpression de HER2 et déterminer l'éligibilité des patientes à participer aux essais cliniques pivots d'Herceptin en monothérapie et d'Herceptin plus paclitaxel a utilisé la coloration immunohistochimique HER2 de matériel fixé provenant de tumeurs du sein à l'aide d'anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Ces tissus ont été fixés dans du formol. ou fixateur de Bouin. Cette méthode de dosage utilisée dans les études cliniques et réalisée dans un laboratoire central utilisait une échelle de 0 à 3+. Les patients classés par une coloration 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que ceux avec une coloration 0 ou 1+ ont été exclus Plus de 70 % des patients inclus avaient 3+ « surexpression ». Les données acquises suggèrent que les effets bénéfiques étaient plus importants chez les patients présentant des niveaux plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode de test utilisée pour déterminer la positivité de HER2 dans l'étude pivot avec le docétaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie.Une minorité de patients ont été testés par hybridation. in situ en fluorescence (FISH). Dans cette étude, 87 % des patients inclus étaient caractérisés par une maladie IHC3+, et 95 % par une maladie IHC3+ et/ou FISH-positive.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les résultats d'efficacité des études en monothérapie et en association sont résumés dans le Tableau 4 :
Tableau 4 Résultats d'efficacité des études de monothérapie et de thérapie combinée
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1 Etude H0649g : IHC3 + sous-populations de patients
2 Etude H0648g : Sous-populations de patients IHC3 +
3 Etude M77001 : Population en intention de traiter, résultats à 24 mois
Traitement combiné Herceptin avec anastrozole
Herceptin a été étudié en association avec l'anastrozole pour le traitement de première intention des patientes ménopausées atteintes d'un MBC surexprimant HER2 positif pour les récepteurs hormonaux (par exemple, les récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou les récepteurs de la progestérone (PR)). La survie sans progression a doublé dans le bras Herceptin en association avec l'anastrozole par rapport au bras anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, les améliorations observées dans le bras association étaient : réponse totale (16,5% versus 6,7%), bénéfice clinique (42,7% versus 27,9%), délai de progression (4, 8 mois versus 2,4 mois). Il n'y avait pas de différence entre les deux bras en termes de temps de réponse et de durée de réponse. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois pour les patients du bras combiné. La différence n'était pas statistiquement significative, cependant plus de la moitié des patients inclus dans le bras anastrozole seul ont été traités avec un régime contenant de l'Herceptin après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité des études non comparatives en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 5 ci-dessous :
Tableau 5 Résultats d'efficacité des études non comparatives menées en monothérapie et en association
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge 6 mg/kg par semaine 3 fois ; suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
Le taux de progression hépatique a été significativement réduit chez les patients traités par l'association Herceptin-paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p = 0,004). Plus de patients traités par Herceptin et paclitaxel ont présenté une progression du système nerveux central par rapport aux patients traités par paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein à un stade précoce (réglage adjuvant)
Le cancer du sein à un stade précoce est défini comme un cancer du sein primitif invasif et non métastatique.
L'utilisation d'Herceptin dans le cadre d'un traitement adjuvant a été étudiée dans 4 grandes études multicentriques randomisées :
• L'étude BO16348 a été conçue pour comparer le traitement par Herceptin toutes les trois semaines pendant un et deux ans par rapport à l'observation uniquement chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie standard et radiothérapie (le cas échéant). Une comparaison a également été faite entre le traitement par Herceptin pendant un an et le traitement par Herceptin pendant deux ans. Les patients destinés à recevoir Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
• Les études NSAPB B-31 et NCCTG N9831 comprenant une analyse groupée ont été conçues pour évaluer l'utilité clinique de l'association du traitement Herceptin avec le paclitaxel après une chimiothérapie AC ; en outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout séquentiel d'Herceptin par rapport à la chimiothérapie AC → P chez les patients avec EBC HER2 positif après la chirurgie.
• L'étude BCIRG 006 a été conçue pour évaluer l'association du traitement par Herceptin avec le docétaxel après chimiothérapie AC ou le docétaxel et le carboplatine chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie.
Le cancer du sein initial dans l'étude HERA était limité à un adénocarcinome du sein primitif invasif opérable avec des ganglions lymphatiques axillaires positifs ou des ganglions lymphatiques axillaires négatifs, s'il s'agissait d'une tumeur d'au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse regroupée du NSAPB B-31 et du NCCTG N9831, l'EBC était limitée aux femmes atteintes d'un cancer du sein opérable à haut risque, défini comme HER2 positif et ganglion lymphatique axillaire positif ou HER2 positif et ganglion lymphatique axillaire négatif avec des caractéristiques à haut risque (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille tumorale > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, l'EBC HER2 positif était limité aux patients avec ou sans envahissement ganglionnaire à haut risque défini comme l'absence d'atteinte ganglionnaire (pN0) et au moins 1 des éléments suivants : taille de la tumeur supérieure à 2 cm, récepteurs des œstrogènes et pour progestérone négative, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge
Le tableau 6 résume les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et 8 ans** :
Tableau 6 Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
* Le critère d'évaluation principal de la SSM à 1 an versus observation a atteint la limite statistique par défaut
** Analyse finale (y compris le crossover de 52 % des patients du bras d'observation à Herceptin)
*** Il existe un écart global de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients randomisés après la date limite pour l'analyse de suivi médian de 12 mois
Les résultats de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont dépassé la limite statistique prédéterminée du protocole de comparaison d'Herceptin pendant 1 an versus observation.Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC 95% 0,44-0,67) ce qui se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans récidive à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85, 8% versus 78,2%) en faveur du bras Herceptin.
Après un suivi médian de 8 ans, une analyse finale a été réalisée qui a révélé que le traitement par Herceptin pendant un an était associé à une réduction du risque de 24% par rapport à l'observation seule (HR = 0,76, IC à 95% 0,67 - 0,86). se traduit par un bénéfice absolu en termes de taux de survie sans progression à 8 ans de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement par Herceptin pendant un an.
Dans cette analyse finale, la prolongation du traitement par Herceptin pendant deux ans n'a montré aucun bénéfice supplémentaire par rapport au traitement pendant 1 an [HR DFS dans la population en intention de traiter (ITT) à 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % : 0,87 - 1,13), valeur p = 0,90 et SG HR = 0,98 (0,83 - 1,15) ; valeur p = 0,78] .Le taux de dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement à 2 ans (8,1 % contre 4,6 % dans le bras de traitement à 1 an). Plus de patients ont eu au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement à 2 ans (20,4 %) que dans le bras de traitement à 1 an (16,3 %).
Dans les études NSAPB B-31 et NCCTG N9831, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés de façon concomitante comme suit :
• doxorubicine push intraveineuse, 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
• cyclophosphamide intraveineux, 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré comme suit :
• paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois par semaine pendant 12 semaines,
ou
• paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse regroupée du NSAPB B-31 et du NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la SSM* sont résumés dans le Tableau 7. La durée médiane de suivi était de 1,8 an pour les patients du bras AC → P et 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 7 Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse regroupée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS *
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
* À la durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
** La valeur p pour OS n'a pas dépassé la limite statistique prédéterminée pour la comparaison AC → PH versus AC → P.
Par rapport à l "point final primaire, SSM, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le rapport de risque se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans de 11,8 % (87,2 % contre 75,4 %) en faveur du bras AC → PH (Herceptine).
Au moment d'une mise à jour de l'innocuité, après un suivi médian de 3,5 à 3,8 ans, une "analyse de la DFS a reconfirmé l'étendue du bénéfice montré dans l'analyse finale de la DFS. croisement d'Herceptin dans le bras contrôle, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a également entraîné une réduction de 37 % du risque de récidive de la maladie.
L'analyse finale de la SG planifiée à partir de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 a été réalisée au moment de 707 décès (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC → PH). Comparé à celui observé avec le traitement AC → P, le traitement AC → PH a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 - 0,74] ; valeur p log-rank
Les résultats de la SG finale de l'analyse regroupée de NSABP B-31 et NCCTG 9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 Analyse finale de la survie globale à partir de l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse DFS a également été réalisée dans l'analyse finale de la SG issue de l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG N9831. Les résultats mis à jour de l'analyse DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 - 0,69]) ont montré une Bénéfice de la SSM similaire à celui observé dans l'analyse primaire définitive de la SSM, malgré un passage de 24,8 % des patients dans le bras AC → P au traitement par Herceptin. Un taux de survie sans maladie de 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 % - 79,1 % ) dans le bras AC → PH a été estimé à 8 ans, avec un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC → P.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré en association avec le docétaxel, après une chimiothérapie par AC (AC → DH) ou en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré comme suit :
• docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
ou
• docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du premier cycle, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
suivie par:
• carboplatine - à l'ASC cible = 6 mg/ml/min administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes répétée toutes les 3 semaines pour un total de six cycles
Herceptin a été administré une fois par semaine en association avec une chimiothérapie et toutes les 3 semaines par la suite pour un total de 52 semaines.
Les résultats d'efficacité du BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée médiane de suivi était de 2,9 ans dans le bras AC → D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC → DH et DCarbH.
Tableau 9 Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre CA → DH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; AC → DH = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivie du docétaxel en association avec le trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 10 Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre DCarbH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Dans l'étude BCIRG 006 concernant le "point final primaire, DFS, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de survie sans récidive à 3 ans, de 5,8 points de pourcentage (86,7% versus 80,9%) en faveur du bras AC → DH (Herceptin) et de 4,6 points de pourcentage (85,5% versus 80,9%) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) par rapport à AC → D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC DH (AC TH) et 217/1073 dans le bras AC → D (AC T) avaient un indice de performance de Karnofsky ≤ 90 ( 80 ou 90). Aucun bénéfice de survie sans maladie (SSM) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16 ; IC à 95 % [0,73, 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) versus AC. D (AC T) ; hazard ratio 0,97 ; IC à 95 % [0,60, 1,55] pour le bras AC DH (AC TH) versus AC D).
De plus, une analyse a été menée post-hoc données exploratoires issues de l'analyse conjointe (JA) du NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, combinant la SSM et les événements cardiaques symptomatiques, résumées dans le Tableau 11 :
Tableau 11 Analyse post-hoc exploration des résultats de l'analyse conjointe (JA) du NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, associant DFS et événements cardiaques symptomatiques
A : doxurobicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Glucide : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
* Au moment de l'analyse finale de la SSM, la durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC → P et de 2,0 ans dans le bras AC → PH.
Cancer du sein à un stade précoce (contexte néoadjuvant-adjuvant)
A ce jour, aucun résultat n'est disponible comparant l'efficacité d'Herceptin administré avec une chimiothérapie dans le cadre adjuvant versus le cadre néoadjuvant/adjuvant.
Dans le cadre d'un traitement néoadjuvant-adjuvant, l'étude MO16432, essai clinique multicentrique, randomisé, a été conçue pour évaluer l'efficacité clinique de l'administration concomitante d'Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante contenant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'Herceptin en adjuvant. à un total de 1 an de traitement. L'étude a inclus des patients avec un EBC nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients atteints de tumeurs HER2+ ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante en concomitance avec Herceptin néoadjuvant-adjuvant ou une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg en entretien toutes les 3 semaines) a été administré en même temps que 10 cures de chimiothérapie néoadjuvante comme suit :
• Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles,
suivie par
• Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivie par
• CMF aux jours 1 et 8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
• cures supplémentaires d'Herceptin en adjuvant (à la fin d'un an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le Tableau 12. La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin était de 3,8 ans.
Tableau 12 Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
* défini comme l'absence de carcinome invasif du sein et des ganglions lymphatiques axillaires
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %) a été estimé.
Cancer gastrique métastatique
Herceptin a été étudié dans une étude ToGA de phase III randomisée en ouvert (BO18255) en association avec une chimiothérapie versus chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée comme suit :
• capécitabine - 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
ou
• 5-fluorouracile intraveineux - 800 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 5 jours, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle)
Chacun des deux médicaments a été administré avec :
• cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, administré le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le Tableau 13 :
Tableau 13 Résultats d'efficacité de l'étude BO18225
FP + H : Fluoropyrimidine / Cisplatine + Herceptine
PF : fluoropyrimidine / cisplatine
un rapport de cotes
Des patients non préalablement traités pour un adénocarcinome HER2 positif inopérable localement avancé ou en rechute et/ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne, non candidats à un traitement curatif, ont été inclus dans l'étude. L"point final le principal était la survie globale, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, un total de 349 patients randomisés était décédé : 182 patients (62,8 %) dans le bras contrôle et 167 patients (56,8 %) dans le bras traitement liés à la tumeur sous-jacente.
L'analyse post-hoc en sous-groupe indique que les effets positifs du traitement sont limités aux tumeurs avec des niveaux plus élevés de protéine HER2 (IHC 2 + / FISH + ou IHC 3+).La survie globale médiane dans le sous-groupe avec des niveaux élevés de surexpression de HER2 était de 11,8 mois contre 16 mois, HR 0,65 (IC 95 % 0,51-0,83) et la survie sans progression était de 5,5 mois versus 7,6 mois, HR 0,64 (IC 95 % 0,51-0,79) dans le bras PF versus le bras FP + H, respectivement. la survie globale était de 0,75 (IC à 95 % 0,51-1,1) dans le groupe IHC2+/FISH+ et de 0,58 (IC à 95 % 0,41-0,81) dans le groupe IHC3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire de sous-groupe réalisée dans l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait aucun avantage apparent de survie globale à l'ajout d'Herceptin chez les patients avec ECOG PS 2 à l'inclusion [HR 0,96 (IC à 95 % 0, 51-1,79)], non mesurable [ HR 1,78 (IC à 95 % 0,87-3,66)] et une maladie localement avancée [HR 1,20 (IC à 95 % 0,29 à 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Herceptin dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le cancer de l'estomac et du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée par l'analyse d'un modèle pharmacocinétique de population à l'aide des données regroupées de 1 582 sujets atteints de MBC, d'EBC ou d'un cancer gastrique avancé (AGC) ou d'autres cancers HER2-positifs, et de volontaires sains, dans 18 études de phase I, II et III. dans lequel Herceptin a été administré par voie IV. Un modèle à deux compartiments avec élimination linéaire et non linéaire parallèle du compartiment central a été utilisé pour décrire le profil concentration/temps. En raison de l'élimination non linéaire, la clairance totale a augmenté avec la diminution de la concentration. Par conséquent, aucune valeur de demi-vie constante pour le trastuzumab ne peut être déduite. t1 / 2 diminue avec des concentrations décroissantes sur une plage de doses (voir tableau 16). Les patients atteints de MBC et d'EBC avaient des valeurs similaires de paramètres pharmacocinétiques [par exemple clairance (CL), volume de compartiment au centre (Vc) et l'exposition à l'état d'équilibre prédite par la population (Cmin, Cmax et AUC)]. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour le MBC, de 0,112 L/jour pour l'EBC et de 0,176 L/jour pour l'AGC. pour la constante de Michaelis-Menten (Km) pour les patients avec MBC, EBC et AGC. Le volume du compartiment central était de 2,62 l pour les patients avec MBC et EBC et de 3,63 l pour les patients avec AGC. En plus de la forme tumorale primaire, la le modèle pharmacocinétique de population final a identifié le poids corporel, l'aspartate aminotransférase sérique et l'albumine comme covariant statistiquement les effets significatifs affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'ampleur de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab a suggéré un effet cliniquement significatif peu probable sur les concentrations de trastuzumab.
Les valeurs d'exposition prédites à partir de la pharmacocinétique de la population (médiane avec le 5e - 95e percentile) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques à des concentrations cliniquement pertinentes (Cmax et Cmin) pour les patients atteints de MBC, EBC et AGC traités par les schémas posologiques approuvés q1w (dosage hebdomadaire) et q3w (dosage toutes les trois semaines) sont présentés dans le tableau 14 (cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).
Tableau 14 Valeurs pharmacocinétiques d'exposition prédites de la population au cycle 1 (médiane 5e - 95e percentile) pour les schémas Herceptin IV chez les patients MBC, EBC et AGC
Tableau 15 Valeurs d'exposition pharmacocinétique à l'état d'équilibre prédites dans la population (5e - 95e centile) pour les schémas Herceptin IV chez les patients MBC, EBC et AGC
* Cmin, ss - Cmin en régime permanent
** Cmax, ss = Cmax en régime permanent
*** temps à 90 % de l'état d'équilibre
Tableau 16 Valeurs des paramètres pharmacocinétiques prédites dans la population à l'état d'équilibre pour les régimes IV d'Herceptin chez les patients MBC, EBC et AGC
Lavage au trastuzumab
La période de sevrage du trastuzumab a été évaluée après administration intraveineuse toutes les 1 semaines ou toutes les 3 semaines à l'aide du modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des patients atteindront des concentrations
Antigène soluble circulant
Des analyses exploratoires des covariables avec des informations pour un seul sous-groupe de patients ont suggéré que les sujets avec des niveaux plus élevés d'antigène soluble HER2-ECD (SHED) avaient une clairance non linéaire plus rapide (Km inférieur) (p SGOT / AST ; l'impact de l'antigène soluble sur la clairance est attribuable à Niveaux SGOT/AST.
Il n'y a pas de données sur le niveau de domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène soluble) dans le sérum de patients atteints de cancer gastrique.
05.3 Données de sécurité précliniques
Il n'y a eu aucune preuve de toxicité liée à une dose unique ou répétée dans les études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, ni de toxicité pour la reproduction dans les études de tératologie, de fécondité féminine ou de toxicité au cours de la dernière période de gestation/passage placentaire. Herceptin n'est pas génotoxique.A L'étude du tréhalose, l'un des principaux excipients de la formulation, n'a révélé aucune toxicité.
Des études animales à long terme n'ont pas été réalisées pour déterminer le potentiel cancérigène d'Herceptin ou pour déterminer ses effets sur la fertilité masculine.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Chlorhydrate de L-histidine
L-histidine
a, a-tréhalose dihydraté
polysorbate 20
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Ne pas diluer avec des solutions de glucose car elles provoquent l'agrégation de la protéine.
06.3 Durée de validité
4 années
Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, la solution reconstituée reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures entre 2°C et 8°C. Les résidus de la solution reconstituée doivent être éliminés.
Les solutions d'Herceptin pour perfusion en sachets de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant 9 mg/mL (0,9 %) de solution de chlorure de sodium injectable restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à des températures ne dépassant pas 30°C.
D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion d'Herceptin doivent être utilisées immédiatement. Le produit ne doit pas être conservé une fois reconstitué et dilué, sauf si cela a été fait dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation sont à la charge de l'utilisateur.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C)
Pour les conditions de stockage après première ouverture, voir rubriques 6.3 et 6.6.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Fiole d'Herceptine:
Un flacon en verre transparent de type I de 15 ml avec un bouchon en caoutchouc butyle laminé à film fluoré contient 150 mg de trastuzumab.
Chaque pack contient un flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Respecter les techniques aseptiques appropriées. Chaque flacon d'Herceptin est reconstitué avec 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Eviter l'utilisation d'autres solvants pour la reconstitution. Cela donne 7,4 mL de solution unidose, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab, avec un pH d'environ 6,0. Un surplus de volume de 4 % garantit l'aspiration depuis le flacon du produit programmé. dose de 150 mg.
Herceptin doit être manipulé avec précaution pendant la procédure de reconstitution. Un moussage excessif provoqué lors de la reconstitution ou de l'agitation de la solution reconstituée peut entraîner des problèmes avec la quantité d'Herceptin pouvant être retirée du flacon.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
Instructions pour la reconstitution:
1) À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement 7,2 mL d'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant l'Herceptin lyophilisé, en dirigeant le jet vers la substance lyophilisée.
2) Agiter lentement le flacon pour faciliter la reconstitution. NE SECOUEZ PAS !
Une légère formation de mousse pendant la reconstitution n'est pas inhabituelle. Laisser le flacon debout pendant environ 5 minutes. Une fois reconstitué, Herceptin prend l'apparence d'une solution limpide, incolore à jaune clair, sans particules visibles.
Déterminer le volume de solution nécessaire :
• sur la base d'une dose de charge de 4 mg de trastuzumab/kg de poids corporel, ou d'une dose hebdomadaire ultérieure de 2 mg de trastuzumab/kg de poids corporel :
• sur la base d'une dose de charge de 8 mg de trastuzumab/kg de poids corporel, ou d'une dose ultérieure de 6 mg de trastuzumab/kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Retirez la quantité requise de solution du flacon et ajoutez-la à la poche de perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %. N'utilisez pas de solutions contenant du glucose (voir rubrique 6.2). Le sac doit être soigneusement inversé pour mélanger la solution afin d'éviter la formation de mousse. Une fois préparée, la perfusion doit être administrée immédiatement.Si diluée selon des méthodes aseptiques, elle peut être conservée pendant 24 heures (à conserver à une température inférieure à 30°C).
Les solutions pour administration parentérale doivent être inspectées visuellement pour détecter toute particule ou décoloration avant l'administration.
Herceptin est à usage unique, car le produit ne contient aucun agent de conservation. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Herceptin et les sachets en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/00/145/001
034949014
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2000
Date du dernier renouvellement : 28 août 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Septembre 2015
