Ingrédients actifs : Voriconazole
VFEND 40 mg/ml poudre pour suspension buvable
Les notices d'emballage Vfend sont disponibles pour les tailles d'emballage :- VFEND 50 mg comprimés pelliculés, VFEND 200 mg comprimés pelliculés
- VFEND 40 mg/ml poudre pour suspension buvable
Indications Pourquoi Vfend est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
VFEND contient le principe actif voriconazole. VFEND est un médicament antifongique. Il agit en arrêtant la croissance ou en tuant les champignons qui causent les infections.
Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants de plus de 2 ans) présentant :
aspergillose invasive (un type d'infection fongique causée par les espèces d'Aspergillus),
candidémie (un autre type d'infection fongique causée par des espèces de Candida) chez les patients non neutropéniques (patients qui n'ont pas un nombre anormalement bas de globules blancs),
infections sévères et invasives causées par les espèces de Candida, lorsque le champignon est résistant au fluconazole (un autre médicament antifongique),
infections fongiques graves causées par les espèces Scedosporium et Fusarium (deux espèces différentes de champignons).
VFEND est indiqué chez les patients présentant une aggravation des infections fongiques et potentiellement mortelles.
Prévention des infections fongiques chez les patients transplantés de moelle osseuse à haut risque.
Ce produit ne doit être utilisé que sous contrôle médical.
Contre-indications Quand Vfend ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais VFEND : si vous êtes allergique au voriconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Il est très important que vous informiez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre médicament, même non prescrit, ou des médicaments à base de plantes.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vfend
Les médicaments inclus dans la liste ci-dessous ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par VFEND :
- Terfénadine (pour les allergies)
- Astémizole (pour les allergies)
- Cisapride (pour les problèmes d'estomac)
- Pimozide (pour le traitement des maladies mentales)
- Quinidine (pour le rythme cardiaque irrégulier)
- Rifampicine (pour traiter la tuberculose)
- Efavirenz (pour le traitement du SIDA) à des doses de 400 mg ou plus une fois par jour
- Carbamazépine (pour traiter les convulsions)
- Phénobarbital (pour l'insomnie sévère et les convulsions)
- Alcaloïdes de l'ergot (p. ex., ergotamine, dihydroergotamine ; pour la migraine)
- Sirolimus (pour les patients transplantés)
- Ritonavir (pour le traitement du SIDA) à des doses de 400 mg et plus, deux fois par jour
- Millepertuis (millepertuis - supplément à base de plantes médicinales).
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre VFEND si :
- avez eu une réaction allergique à d'autres azoles.
- vous avez ou avez souffert d'une maladie du foie. Si vous avez des problèmes de foie, votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible de VFEND. Votre médecin devra contrôler votre fonction hépatique pendant le traitement par VFEND en effectuant des analyses de sang.
- vous savez que vous souffrez d'une maladie cardiaque, d'un rythme cardiaque irrégulier, d'un rythme cardiaque lent ou d'un "électrocardiogramme (ECG) anormal appelé" syndrome du QTc long ".
Vous devez éviter toute exposition au soleil et au soleil pendant le traitement. Il est important de couvrir les zones de peau exposées au soleil et d'utiliser des écrans solaires à facteur de protection élevé (FPS), car une sensibilité accrue de la peau aux rayons UV du soleil peut se produire. Ces précautions s'appliquent également aux enfants.
Pendant le traitement par VFEND :
informez votre médecin immédiatement si cela se développe
- coup de soleil
- réaction cutanée grave ou ampoules
- douleur osseuse
Si vous développez l'une des affections cutanées décrites ci-dessus, votre médecin peut vous orienter vers un dermatologue, qui pourra décider après la consultation qu'il est important de vous voir régulièrement. Avec l'utilisation à long terme de VFEND, il existe un faible risque de développer un cancer de la peau.
Votre médecin devra contrôler votre fonction hépatique et rénale en effectuant des analyses de sang.
Enfants et adolescents
VFEND ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Vfend
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même non prescrit.
Certains médicaments, lorsqu'ils sont pris en même temps que VFEND, peuvent modifier le mode d'action de VFEND, ou VFEND peut modifier le mode d'action de ces médicaments.
Informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants, car un traitement concomitant avec VFEND doit être évité si possible :
- Ritonavir (pour le traitement du SIDA) à des doses de 100 mg deux fois par jour
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces deux médicaments, car un traitement concomitant avec VFEND doit être évité si possible et un ajustement de la dose de voriconazole peut être nécessaire :
- Rifabutine (pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, votre numération globulaire et les effets indésirables de la rifabutine devront être surveillés.
- Phénytoïne (pour le traitement de l'épilepsie) Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne, vos concentrations sanguines de phénytoïne doivent être contrôlées pendant le traitement par VFEND et la dose que vous prenez peut être ajustée.
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments car une modification de la dose ou une surveillance de la dose peut être nécessaire pour voir si ces médicaments et/ou VFEND continuent d'avoir l'effet souhaité :
- Warfarine et autres anticoagulants (par exemple, phenprocoumon, acénocoumarol ; pour ralentir le processus de coagulation du sang)
- Ciclosporine (pour les patients transplantés)
- Tacrolimus (pour les patients transplantés)
- Sulfonylurées (par exemple, tolbutamide, glipizide et glyburide) (pour le diabète)
- Statines (par exemple, atorvastatine, simvastatine) (pour abaisser le cholestérol)
- Benzodiazépines (p. ex., midazolam, triazolam) (pour l'insomnie sévère et le stress)
- Oméprazole (pour le traitement des ulcères)
- Contraceptifs oraux (si vous prenez VFEND pendant que vous prenez des contraceptifs oraux, des effets secondaires tels que des nausées et des troubles menstruels peuvent survenir)
- Vinca-alcaloïdes (par exemple la vincristine et la vinblastine) (pour le traitement du cancer)
- Indinavir et autres inhibiteurs de la protéase du SIDA (pour le traitement du SIDA)
- Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex., éfavirenz, delavirdine, névirapine) (pour le traitement du SIDA) (certaines doses d'éfavirenz NE PEUVENT PAS être prises avec VFEND)
- Méthadone (pour le traitement de la dépendance à l'héroïne)
- Alfentanyl et fentanyl et autres opiacés à courte durée d'action tels que le sufentanyl (analgésiques utilisés pour les techniques chirurgicales)
- Oxycodone et autres opiacés à action prolongée tels que l'hydrocodone (utilisés pour traiter la douleur modérée à sévère)
- Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex., ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation)
- Fluconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques)
- Évérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein avancé et chez les patients transplantés)
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
VFEND ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf sur décision de votre médecin. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate. Contactez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant votre traitement par VFEND.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez de le devenir, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
VFEND peut provoquer une vision floue ou une sensibilité gênante à la lumière. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire et vous ne devez utiliser aucun outil ou machine. Dans ces cas, contactez votre médecin.
VFEND contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre VFEND.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Vfend : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Votre médecin déterminera la dose qui vous convient en fonction de votre poids et du type d'infection diagnostiquée.
La dose recommandée pour les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter la dose quotidienne à 300 mg deux fois par jour. Si vous avez une cirrhose légère à modérée, votre médecin peut décider de réduire votre dose.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :
En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer votre dose quotidienne.
- Les comprimés ne doivent être administrés que si l'enfant est capable d'avaler les comprimés.
Prenez la suspension au moins une heure avant ou deux heures après les repas.
Si vous ou votre enfant prenez VFEND pour prévenir des infections fongiques, votre médecin peut décider d'arrêter de prendre VFEND si vous ou votre enfant développez des effets secondaires liés au traitement.
Instructions pour la reconstitution de la suspension
Il est recommandé que la reconstitution de la suspension VFEND soit effectuée par le pharmacien avant la délivrance du médicament.
La suspension VFEND est reconstituée si elle est sous forme liquide. Si elle ressemble à une poudre sèche, la suspension buvable doit être reconstituée selon les instructions ci-dessous :
- Agiter le flacon pour rendre la poudre complètement disponible.
- Retirez le capuchon.
- Ajoutez 2 cuillères (la cuillère est incluse dans l'emballage) d'eau (46 ml au total) dans la bouteille. Remplissez le gobelet doseur jusqu'au repère puis versez l'eau dans le flacon.Vous devez toujours ajouter un total de 46 ml d'eau, quelle que soit la dose que vous prenez.
- Remettez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant environ 1 minute. Après reconstitution, le volume total de la suspension doit être de 75 ml.
- Retirez le capuchon. Appuyez sur l'adaptateur du flacon dans le goulot du flacon (comme indiqué sur la figure ci-dessous).L'adaptateur est utilisé pour remplir la seringue avec le médicament contenu dans le flacon. Remettez le bouchon sur la bouteille.
- Inscrivez la date de péremption de la suspension reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).La suspension non utilisée doit être jetée 14 jours après reconstitution.
Mode d'emploi
Votre pharmacien vous indiquera comment doser le médicament à l'aide de la seringue multidose incluse dans l'emballage. Lisez les instructions ci-dessous avant d'utiliser la suspension VFEND.
- Agiter le flacon fermé contenant la suspension reconstituée pendant environ 10 secondes à chaque fois avant utilisation.Retirer le capuchon.
- Lorsque le flacon est droit, sur une surface plane, insérez l'embout de la seringue dans l'adaptateur.
- Retournez le flacon en laissant la position de la seringue inchangée. Tirez lentement le piston de la seringue jusqu'au repère indiquant la dose à prendre. Pour mesurer la dose avec précision, le haut de l'anneau noir doit être aligné avec le repère gradué de la seringue.
- Si vous voyez de grosses bulles, repoussez lentement le piston dans la seringue. Cela repoussera le médicament dans le flacon. Répétez l'étape 3.
- Remettez le flacon en position verticale, en laissant la position de la seringue inchangée. Retirez la seringue du flacon.
- Insérez l'embout de la seringue dans votre bouche. Placer l'embout de la seringue vers l'intérieur de la joue. Poussez LENTEMENT le piston de la seringue. Ne renversez pas le médicament rapidement. Si le médicament doit être administré à un enfant, assurez-vous que l'enfant est assis ou tenu droit avant l'administration.
- Replacez le bouchon du flacon en laissant l'adaptateur branché. Rincez la seringue.
Lavage et stockage des seringues
- La seringue doit être rincée à chaque utilisation. Retirez le piston de la seringue et rincez les deux composants avec de l'eau chaude savonneuse. Puis rincer à l'eau.
- Séchez les deux composants. Insérez le piston dans la seringue. Conservez-le dans un endroit sec et sûr avec le médicament.
Si vous oubliez de prendre VFEND
Il est important de prendre vos comprimés de VFEND régulièrement à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez votre dose suivante au bon moment. Ne prenez pas de dose double pour compenser les doses oubliées.
Si vous arrêtez de prendre VFEND
Il a été démontré que la prise des doses au bon moment peut augmenter considérablement l'efficacité de votre médicament. Par conséquent, à moins que votre médecin ne vous ait dit d'arrêter le traitement, il est important de continuer à prendre VFEND correctement, comme décrit ci-dessus.
Continuez à prendre VFEND jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter. N'arrêtez pas le traitement plus tôt que prévu car l'infection peut ne pas guérir. Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou ceux qui ont des infections difficiles à traiter peuvent nécessiter un traitement à long terme pour empêcher la réapparition de l'infection.
Lorsque le traitement par VFEND est arrêté à la demande du médecin, aucun effet ne devrait se produire.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Vfend
Si vous avez pris plus de comprimés que prescrit (ou si quelqu'un d'autre prend vos comprimés), contactez votre médecin ou rendez-vous au service des urgences le plus proche. Emportez votre boîte de comprimés de VFEND avec vous. Vérifiez s'il y a une intolérance lumineuse anormale s'il a pris plus de VFEND qu'il n'aurait dû.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Vfend
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si des effets secondaires surviennent, la plupart seront probablement mineurs et transitoires. Cependant, certains peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux.
Effets indésirables graves - Arrêtez de prendre VFEND et consultez immédiatement un médecin
- Éruption
- Jaunisse, tests anormaux de la fonction hépatique
- Pancréatite
Autres effets secondaires
Très fréquent : peut affecter plus de 1 personne sur 10
- Déficience visuelle (déficience visuelle, y compris vision floue, vision des couleurs altérée, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, maladie oculaire, vision en halo, cécité nocturne, vision oscillante, vision des étincelles, aura visuelle, acuité visuelle réduite, luminosité visuelle, perte partielle du champ visuel, taches devant les yeux)
- Fièvre
- Éruptions cutanées
- Nausées, vomissements, diarrhée
- Mal de tête
- Gonflement dans les extrémités
- Douleurs à l'estomac
- Difficulté à respirer
- Enzymes hépatiques élevées
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, fatigue
- Diminution, même sévère, du nombre de certains types de globules rouges (parfois liés au système immunitaire) et/ou blancs (parfois avec fièvre), diminution du nombre de cellules sanguines (appelées plaquettes) qui aident à la coagulation du sang
- Réactions allergiques ou réponse immunitaire exagérée
- Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang
- Anxiété, dépression, confusion, agitation, troubles du sommeil, hallucinations
- Convulsions, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales de la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, étourdissements
- Saignement dans l'oeil
- Problèmes de rythme cardiaque, y compris fréquence cardiaque très rapide, fréquence cardiaque très lente, évanouissement
- Pression artérielle basse, inflammation d'une veine (qui peut être associée à la formation d'un caillot sanguin)
- Difficulté respiratoire aiguë, douleur thoracique, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons
- Constipation, indigestion, inflammation des lèvres
- Jaunisse, inflammation du foie et lésions hépatiques
- Éruption cutanée pouvant entraîner de graves cloques et une desquamation de la peau, caractérisée par une "zone plate et rouge de la peau avec de petites bosses confluentes, une rougeur de la peau
- Démangeaison
- Perte de cheveux
- Mal au dos
- Insuffisance rénale, sang dans les urines, tests de fonction rénale anormaux
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100
- Symptômes pseudo-grippaux, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du tractus gastro-intestinal pouvant provoquer une diarrhée associée aux antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques
- Inflammation du tissu mince qui tapisse la paroi interne de l'abdomen et recouvre l'organe abdominal
- Glandes lymphatiques hypertrophiées (parfois douloureuses), insuffisance médullaire, augmentation des éosinophiles
- Fonction réduite des glandes surrénales, activité réduite de la glande thyroïde
- Modifications de la fonction cérébrale, symptômes de type Parkinson, lésions nerveuses entraînant des engourdissements, des douleurs, des picotements ou des brûlures dans les mains ou les pieds
- Problèmes d'équilibre et de coordination
- dème cérébral
- Vision double, affections oculaires graves, notamment : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements oculaires anormaux, lésions du nerf optique avec troubles de la vision, gonflement de la papille optique
- Sensibilité réduite au toucher
- Altération du goût
- Troubles de l'audition, bourdonnements d'oreilles, étourdissements
- Inflammation de certains organes internes - pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue
- Hypertrophie du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs de la vésicule biliaire
- Inflammation articulaire, inflammation des veines sous-cutanées (pouvant être associées à la formation de caillots sanguins)
- Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésions rénales
- Fréquence cardiaque très rapide ou battements manquants, parfois avec des impulsions électriques irrégulières
- Électrocardiogramme (ECG) avec facultés affaiblies
- Augmentation du cholestérol, augmentation de l'urée sanguine
- Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), y compris affections cutanées potentiellement mortelles provoquant des cloques douloureuses et des plaies de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche, inflammation de la peau, urticaire, coup de soleil ou réaction cutanée sévère après exposition à la lumière ou au soleil, rougeur et irritation de la peau, décoloration de la peau (rouge ou violacée) pouvant être causée par une faible numération plaquettaire, eczéma
- Réaction au site de perfusion
Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000
- Glande thyroïde hyperactive
- Détérioration de la fonction cérébrale en tant que complication grave d'une maladie du foie
- Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacité de la cornée, mouvement involontaire de l'œil
- Photosensibilité bulleuse
- Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique
- Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction (parfois fatals)
- Réaction allergique potentiellement mortelle
- Troubles du système de coagulation
- Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), y compris gonflement rapide (œdème) du derme, du tissu sous-cutané, des muqueuses et des tissus sous-muqueux, démangeaisons ou plaques douloureuses de la peau épaissie et rouge avec des squames argentées, irritation de la peau et des muqueuses, condition de la vie. peau menaçante qui détache de grandes parties de l'épiderme (la couche externe de la peau) des couches cutanées sous-jacentes
- Petites plaques de peau squameuse, parfois épaisse et sèche avec des pointes ou des « cornes »
Effets secondaires dont la fréquence n'est pas connue :
- Taches de rousseur et taches pigmentées
Les autres effets indésirables importants dont la fréquence n'est pas connue mais qui doivent être signalés immédiatement au médecin sont :
- Cancer de la peau
- Inflammation des tissus entourant les os
- Plaques rouges et squameuses ou lésions cutanées en forme d'anneau qui pourraient être les symptômes d'une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux disséminé
Comme il a été démontré que VFEND affecte le foie et les reins, votre médecin devra contrôler la fonction hépatique et rénale en effectuant des analyses de sang. Informez votre médecin si vous avez des douleurs à l'estomac ou si vos selles ont une consistance différente de la normale.
Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez des patients traités par VFEND pendant des périodes prolongées.
Un coup de soleil ou une réaction cutanée sévère suite à une exposition à la lumière ou au soleil a été rapporté plus fréquemment chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des troubles cutanés, votre médecin peut consulter un dermatologue qui pourra décider s'il est important pour vous ou votre enfant de poursuivre des visites régulières chez le dermatologue. Des enzymes hépatiques élevées ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.
Si l'un de ces effets indésirables persiste ou est gênant, veuillez en informer votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration. fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament .
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Poudre pour suspension buvable : A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur) avant reconstitution.
Suspension reconstituée :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Garder le récipient bien fermé.
La suspension non utilisée doit être jetée 14 jours après reconstitution.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient VFEND
- L'ingrédient actif est le voriconazole. Chaque flacon contient 45 g de poudre correspondant à 70 ml de suspension après reconstitution avec de l'eau selon les recommandations. Chaque ml de suspension reconstituée contient 40 mg de voriconazole (voir rubrique 3. « Comment prendre VFEND »).
- Les autres composants sont : saccharose, silice colloïdale, dioxyde de titane, gomme xanthane, citrate de sodium, benzoate de sodium, acide citrique, arôme naturel d'orange.
Description de ce à quoi ressemble VFEND et contenu de l'emballage
VFEND se présente sous la forme d'une poudre blanche à blanc cassé pour suspension buvable qui, après reconstitution avec de l'eau, correspond à une suspension blanche à blanc cassé aromatisée à l'orange.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
VFEND 40 MG/ML POUDRE POUR SUSPENSION ORALE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole après reconstitution avec de l'eau. Chaque flacon contient 3 g de voriconazole.
Excipients à effet notoire : chaque ml de suspension contient 0,54 g de saccharose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable. Poudre blanche à blanc cassé.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus dans les cas suivants :
Traitement de l'aspergillose invasive.
Traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques.
Traitement des infections sévères et invasives de Candidose résistant au fluconazole (y compris C. krusei). Traitement des infections fongiques graves causées par Scédosporium spp. Et Fusarium spp.
VFEND doit être administré principalement aux patients atteints d'infections évolutives mettant leur vie en danger.
Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients à haut risque subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés si nécessaire avant l'instauration du traitement et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).
VFEND est également disponible sous forme de comprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg, à 200 mg de poudre pour solution pour perfusion et à 200 mg de poudre et solvant pour solution pour perfusion.
Traitement
Adultes
Le traitement doit être initié avec la dose de charge spécifiée de VFEND intraveineux ou oral afin d'atteindre des concentrations plasmatiques proches du premier jour. régime permanent.
Sur la base de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), un passage de l'administration intraveineuse à l'administration orale est possible lorsque cela est cliniquement approprié.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant :
* Valable également pour les patients de 15 ans et plus
Durée du traitement
La durée du traitement doit être aussi courte que possible et doit être basée sur la réponse clinique et mycologique du patient. En cas d'exposition prolongée au voriconazole, c'est-à-dire supérieure à 180 jours (6 mois), le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Ajustement posologique (adultes)
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour par voie orale. Pour les patients pesant moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si le patient ne tolère pas le traitement avec une dose plus élevée, la dose orale doit être réduite de 50 mg à la fois à la dose d'entretien initiale de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients pesant moins de 40 kg).
S'il est utilisé pour la prophylaxie, se référer à ce qui suit.
Enfants (entre 2 ans et faible poids corporel (entre 12 et 14 ans et de poids corporel
Le voriconazole doit être administré à ces jeunes adolescents aux doses indiquées pour les enfants car ils peuvent métaboliser le voriconazole de manière plus similaire aux enfants qu'aux adultes.
Le schéma posologique recommandé est le suivant :
Remarque : Sur la base d'une « analyse pharmacocinétique de population menée sur 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à
Il est recommandé d'initier le traitement par administration intraveineuse et l'administration orale ne doit être envisagée qu'après une amélioration clinique significative. Il est à noter qu'une dose de 8 mg/kg administrée par voie intraveineuse entraîne une exposition au voriconazole environ 2 fois supérieure à une dose de 9 mg/kg administrée par voie orale.
Ces recommandations posologiques orales pour une utilisation chez les enfants sont basées sur des études menées avec la poudre de voriconazole pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal étant supposé limité chez les patients pédiatriques, l'absorption des comprimés peut être différente chez l'enfant et chez l'adulte. L'utilisation de la suspension buvable est donc recommandée chez les enfants âgés de 2 à
Tous les autres adolescents (entre 12 et 14 ans et poids corporel ≥ 50 kg ; entre 15 et 17 ans quel que soit le poids corporel)
Le voriconazole doit être administré aux doses recommandées pour les adultes.
Ajustement de la dose (Enfants [entre 2 et
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée progressivement par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement administrée). Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire progressivement la dose par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement donnée).
L'utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Prophylaxie chez les adultes et les enfants
La prophylaxie doit commencer le jour de la greffe et peut durer jusqu'à 100 jours. La prophylaxie doit être la plus courte possible en fonction du risque de développer une infection fongique invasive (IFI), définie par la présence d'une neutropénie ou d'une immunosuppression. Elle peut être poursuivie jusqu'à 180 jours après la transplantation en cas de poursuite de l'immunosuppression ou d'apparition d'une GvHD (maladie du greffon contre l'hôte) (voir rubrique 5.1).
Dose
Le schéma posologique recommandé pour la prophylaxie est le même que celui utilisé pour le traitement des patients dans les groupes d'âge respectifs.Voir les tableaux de traitement ci-dessus.
Durée de la prophylaxie
L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation du voriconazole pendant plus de 180 jours n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques.
Une prophylaxie par le voriconazole d'une durée supérieure à 180 jours (6 mois) doit être soigneusement pesée en termes de rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les instructions suivantes sont valables à la fois pour le traitement et la prophylaxie.
Ajustement posologique
Pour une utilisation prophylactique, il est recommandé de ne pas ajuster la dose en cas de manque d'efficacité ou de survenue d'événements indésirables liés au traitement. En cas de survenue d'événements indésirables liés au traitement, l'arrêt doit être envisagé. voriconazole et l'utilisation éventuelle d'agents antifongiques alternatifs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ajustement de la dose en cas d'administration concomitante
La phénytoïne peut être administrée avec le voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg deux fois par jour par voie orale (de 100 mg à 200 mg deux fois par jour par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'administration de voriconazole avec la rifabutine doit être évitée si possible. Cependant, si cette association est strictement nécessaire, la dose d'entretien de
voriconazole par voie orale 200 mg à 350 mg, deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients pesant moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
L'éfavirenz peut être administré avec le voriconazole si la dose d'entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz est réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. À l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être reprise (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Patients atteints d'insuffisance rénale
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n'est pas affectée en cas d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie orale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).
Le voriconazole est éliminé par hémodialyse avec une clairance de 121 ml/min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier un ajustement de la dose.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'utilisation de voriconazole à des doses de charge standard est recommandée, mais la dose d'entretien doit être réduite de moitié (voir rubrique 5.2).
L'utilisation du voriconazole chez les patients atteints de cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C) n'a pas été étudiée.
Il existe des données limitées sur la sécurité de VFEND chez les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [AP] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).
L'utilisation du voriconazole a été associée à des augmentations des indices de la fonction hépatique et à la présence de signes cliniques d'atteinte hépatique, tels que la jaunisse ; par conséquent, il ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels. doivent être étroitement surveillés car une toxicité médicamenteuse peut se développer (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de VFEND chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
La poudre VFEND pour suspension buvable doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec la rifamipicine, la carbamazépine et le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique 4.5).
La co-administration de voriconazole à des doses standard avec l'éfavirenz à des doses de 400 mg ou plus une fois par jour est contre-indiquée car l'éfavirenz à ces doses réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains. Le voriconazole augmente également significativement les concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour les doses plus faibles, voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus, deux fois par jour) car le ritonavir à ces doses réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains (voir rubrique 4.5, pour les doses plus faibles, voir rubrique 4.4).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, car l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut provoquer un ergotisme (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible de provoquer une augmentation significative des concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Hypersensibilité
La prudence est recommandée lors de la prescription de VFEND à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres composés azolés (voir également rubrique 4.8).
Système cardiovasculaire
Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients sous voriconazole qui présentaient des facteurs de risque tels qu'antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et de médicaments concomitants pouvant avoir contribué à cet effet. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des affections potentiellement propices à une « arythmie telles que :
• Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc.
• Cardiomyopathie, en particulier en présence d'insuffisance cardiaque.
• Bradycardie sinusale.
• Arythmie symptomatique préexistante.
• Prise concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QTc. Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début du traitement et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique 4.2.). chez des volontaires sains pour examiner l'effet du voriconazole sur l'intervalle QTc avec des doses uniques jusqu'à 4 fois la dose quotidienne habituelle. Aucun patient n'a signalé un intervalle supérieur au seuil potentiellement pertinent sur le plan clinique de 500 ms (voir rubrique 5.1).
Hépatotoxicité
Dans les études cliniques, de rares cas de réactions hépatiques sévères ont été rapportés pendant le traitement par le voriconazole (y compris des manifestations cliniques d'hépatite, de cholestase et d'insuffisance hépatique fulminante, avec décès). Des épisodes de réactions hépatiques ont été principalement rapportés chez des patients présentant des affections cliniques sous-jacentes sévères (principalement des hémopathies malignes). Certaines réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients chez lesquels aucun autre facteur de risque n'a été identifié. Les cas de dysfonctionnement hépatique se sont généralement résolus à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique
La toxicité hépatique doit être étroitement surveillée chez les patients recevant VFEND. La prise en charge clinique doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier AST et ALT) au début du traitement par VFEND, et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement.La durée du traitement doit être la plus courte possible ; cependant, si le traitement est prolongé sur la base de l'évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.2), la fréquence de surveillance peut être réduite à une fois par mois en l'absence de modification des valeurs de la fonction hépatique.
En cas d'augmentation significative des valeurs des tests de la fonction hépatique, VFEND doit être arrêté à moins que, de l'avis du médecin, le rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient justifie une utilisation prolongée.
Une surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes. Effets indésirables affectant la vision
Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, notamment une vision floue, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables rénaux
La présence d'une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients gravement malades recevant VFEND. & EGRAVE; Les patients traités par voriconazole sont susceptibles d'être traités de manière concomitante avec des médicaments néphrotoxiques et ont donc des affections concomitantes pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Les patients doivent être surveillés pour tout développement d'insuffisance rénale. La surveillance doit inclure l'évaluation des paramètres de laboratoire, en particulier la créatinine sérique.
Surveillance de la fonction pancréatique
Les patients, en particulier les enfants, présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex., chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]) doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VFEND. Une surveillance de l'amylase sérique ou de la lipase sérique peut être envisagée dans cette situation clinique.
Effets indésirables dermatologiques
Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, pendant le traitement par VFEND. Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être étroitement surveillé et si les lésions s'aggravent, l'administration de VFEND doit être arrêtée.
De plus, l'utilisation de VFEND a été associée à des réactions cutanées de phototoxicité et de pseudoporphyrie.Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, d'éviter l'exposition directe au soleil pendant le traitement par VFEND et d'utiliser des mesures de protection appropriées, telles que des vêtements et des écrans solaires avec facteur de protection élevé (FPS).
Thérapie à long terme
En cas d'exposition prolongée (en thérapie ou en prophylaxie) au voriconazole, c'est-à-dire supérieure à 180 jours (6 mois), le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement étudié et les médecins doivent considérer la nécessité de limiter l'exposition au VFEND. rubriques 4.2 et 5.1). Les événements indésirables graves suivants ont été rapportés en rapport avec le traitement à long terme par VFEND :
Les Carcinome épidermoïde de la peau (SCC) a été signalée chez des patients, dont certains ont déjà signalé des réactions phototoxiques. En cas de survenue de réactions phototoxiques, une consultation multidisciplinaire doit être requise et le patient référé au dermatologue. L'arrêt de VFEND et l'utilisation d'agents antifongiques alternatifs doivent être envisagés.
le traitement par VFEND se poursuit malgré la survenue de lésions liées à la phototoxicité, il est nécessaire de réaliser une évaluation dermatologique systématique et périodique, afin de permettre une identification et une prise en charge rapide des lésions précancéreuses. VFEND doit être arrêté si des lésions cutanées précancéreuses ou un carcinome épidermoïde sont identifiés.
Là Périostite non infectieuse avec des niveaux élevés de fluorure et de phosphatase alcaline a été rapporté chez des patients transplantés. Si un patient développe des douleurs squelettiques et des anomalies radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt du VFEND après consultation multidisciplinaire doit être envisagé.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de 2 ans et plus. La fonction hépatique doit être surveillée chez les deux enfants. chez les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques entre 2 et malabsorption et un poids corporel très faible par rapport à l'âge. Dans ce cas, l'administration intraveineuse de voriconazole est recommandée.
Les réactions de phototoxicité sont plus fréquentes dans la population pédiatrique. Sur la base des rapports reçus concernant une évolution vers le SCC, des mesures de photoprotection rigoureuses sont nécessaires dans cette population de patients et pour effectuer un suivi dermatologique, même après l'interruption du traitement.
Prophylaxie
En cas d'apparition d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant phototoxicité et SCC, troubles visuels sévères ou prolongés et périostite), l'arrêt du voriconazole et l'utilisation d'agents antifongiques alternatifs doivent être envisagés.
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450)
Lorsque la phénytoïne est co-administrée avec le voriconazole, une surveillance étroite des taux de phénytoïne est recommandée. L'utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques (voir rubrique 4.5).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
Lorsque le voriconazole est co-administré avec l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
Rifabutine (fort inducteur du CYP450)
Lorsque la rifabutine est co-administrée avec le voriconazole, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables provoqués par la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée. L'utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques (voir rubrique 4.5).
Ritonavir (puissant inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée à moins qu'une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Évérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp)
La co-administration de voriconazole avec l'évérolimus n'est pas recommandée car le voriconazole peut augmenter de manière significative les concentrations d'évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour permettre une dose recommandée dans cette situation (voir rubrique 4.5).
Méthadone (substrat du CYP3A4)
Étant donné que les taux de méthadone augmentent après l'administration concomitante de voriconazole, une surveillance fréquente des effets indésirables et des épisodes de toxicité liés à la méthadone, y compris l'allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas de co-administration avec le voriconazole. Une réduction de la dose de méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Opiacés à courte durée d'action (substrats du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'alfentanyl, de fentanyl et d'autres opioïdes à courte durée d'action de structure similaire à l'alfentanyl et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, le sufentanyl) doit être envisagée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Étant donné que la demi-vie de l'alfentanyl est multipliée par 4 lorsque l'alfentanyl est co-administré avec le voriconazole, et dans une étude indépendante publiée, l'utilisation concomitante de voriconazole avec le fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC moyenne 0-? une surveillance des effets indésirables associés à l'utilisation d'opioïdes (y compris une période de surveillance plus longue de la fonction respiratoire) peut être nécessaire.
Opiacés à action prolongée (substrats du CYP3A4)
Une réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opioïdes à longue durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, l'hydrocodone) doit être envisagée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec le voriconazole. Dans ces cas, une surveillance fréquente des effets indésirables associés à l'utilisation d'opioïdes peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Fluconazole (inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole par voie orale a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l'ASC du voriconazole chez des sujets sains. Aucune réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole pouvant éliminer cet effet n'a été déterminée Surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandé en cas d'administration concomitante avec le fluconazole (voir rubrique 4.5).
La poudre VFEND pour suspension buvable contient du saccharose et ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, un déficit en saccharose-isomaltase ou une malabsorption du glucose-galactose.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4, et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du voriconazole, respectivement, et il existe un potentiel pour le voriconazole d'augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Sauf indication contraire, des études d'interaction avec d'autres médicaments ont été réalisées chez des sujets masculins adultes en bonne santé utilisant des doses multiples de voriconazole par voie orale à une dose de 200 mg deux fois par jour (BID) jusqu'à atteindre la régime permanent. Ces résultats s'appliquent également à d'autres populations de patients et à d'autres voies d'administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients prenant des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc. La co-administration de ces médicaments est contre-indiquée car le voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, quinidine, cisapride , pimozide) (voir ci-dessous et rubrique 4.3).
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont répertoriées dans le tableau ci-dessous ("une fois par jour" est désigné par "QD", "deux fois par jour" par "BID", "trois fois par jour" par "TID" et "non déterminé" par "N / A"). Le sens des flèches pour chaque paramètre de
La pharmacocinétique est basée sur l'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques, qui peut se situer dans (↔), en dessous (?) ou au-dessus (& uarr) de la plage de 80 à 125 %. L'"astérisque (*) indique une" interaction mutuelle. L'ASCt, l'ASCt et l'ASC0-? représentent respectivement l'aire sous la courbe : dans un intervalle de doses, du temps zéro au temps avec une mesure détectable, et du temps zéro à l'infini.
Dans le tableau les interactions sont présentées dans l'ordre suivant : les contre-indications, les interactions qui nécessitent un ajustement posologique et une surveillance clinique et/ou biologique attentive, et enfin celles qui n'impliquent pas d'interactions pharmacocinétiques significatives mais qui peuvent avoir une pertinence clinique dans ce domaine thérapeutique.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de VFEND chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
VFEND ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les avantages ne l'emportent clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
L'heure du repas
L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été évaluée.L'allaitement doit être interrompu lors de l'instauration du traitement par VFEND.
La fertilité
Aucune limitation de la fertilité chez les rats mâles et femelles n'a été démontrée dans une étude animale (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
VFEND a des effets mineurs sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision floue, une perception visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lorsque ces symptômes surviennent.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole est basé sur une base de données globale de plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des études thérapeutiques et 279 dans des études prophylactiques). Il s'agit d'une population hétérogène qui comprend des patients atteints d'hémopathies malignes, des patients VIH atteints de candidose œsophagienne et d'infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie ou d'aspergillose et des volontaires sains. Sept cent cinq patients ont reçu un traitement par voriconazole pendant plus de 12 semaines et 164 d'entre eux ont été traités par voriconazole pendant plus de 6 mois.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles visuels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée.Aucune différence cliniquement significative n'a été trouvée lorsque les données de sécurité ont été analysées en fonction de l'âge, de la race ou du sexe.
Tableau des effets indésirables
Comme la plupart des études ont été réalisées en ouvert, tous les effets indésirables pouvant avoir une relation causale sont répertoriés dans le tableau ci-dessous et sont ventilés par classe de système d'organes et fréquence.
Les catégories de fréquence sont indiquées comme : Très fréquent (≥1 / 10), Fréquent (≥1 / 100 et
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets secondaires rapportés chez les sujets prenant du voriconazole :
* Effets secondaires identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation.
Description des effets indésirables sélectionnés
Troubles visuels
Dans les études cliniques, les cas de déficience visuelle ont été très fréquents avec le voriconazole. Dans les études thérapeutiques, les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole étaient très fréquents. Dans ces études cliniques, avec un traitement à court et à long terme, environ 21 % des sujets ont signalé une perception visuelle altérée / augmentée, une vision floue, une perception altérée des couleurs ou une photophobie. Ces troubles visuels étaient transitoires et complètement réversibles et la plupart se sont résolus spontanément dans les 60 minutes, sans aucun effet visuel cliniquement significatif à long terme observé.Ces effets ont été observés s'atténuer avec la poursuite du traitement par le voriconazole. Les troubles visuels étaient généralement légers, n'ont nécessité que rarement l'arrêt du traitement et n'ont pas été associés à des séquelles à long terme. Des troubles visuels peuvent être associés à une augmentation des concentrations plasmatiques et/ou des doses.
Le mécanisme d'action est inconnu, bien que le site d'action soit probablement situé dans la rétine. Dans une étude chez des volontaires sains étudiant l'impact du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a provoqué une réduction de l'amplitude de la trace à l'électrorétinogramme (ERG) . L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine.Les changements détectés dans l'ERG ne se sont pas aggravés au cours des 29 jours de traitement et ont complètement disparu lorsque le voriconazole a été arrêté.
Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions dermatologiques
Des réactions dermatologiques sont survenues fréquemment chez les patients traités par le voriconazole dans les essais cliniques, mais ces patients présentaient une maladie sous-jacente grave et prenaient d'autres médicaments en même temps. La plupart des cas d'éruption cutanée étaient d'intensité légère à modérée. Les patients ont rarement développé des réactions cutanées sévères, notamment un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique et un érythème polymorphe pendant le traitement par VFEND.
Si un patient développe une éruption cutanée, celle-ci doit être étroitement surveillée et le traitement par VFEND doit être interrompu si les lésions s'aggravent. Des réactions de photosensibilité ont été rapportées, en particulier lors de traitements à long terme (voir rubrique 4.4).
Des cas de carcinome épidermoïde de la peau ont été rapportés chez des patients traités par VFEND pendant des périodes prolongées ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4).
Test de la fonction du foie
Dans le programme clinique du voriconazole, l'incidence globale des anomalies significatives des transaminases était de 13,5 % (258/1918) chez les sujets traités par le voriconazole. Des altérations des indices de la fonction hépatique peuvent être associées à une augmentation des concentrations plasmatiques et/ou plasmatiques ou des doses.
La plupart des anomalies des tests de la fonction hépatique se sont résorbées pendant le traitement sans ajustement posologique ou après ajustement posologique, y compris l'arrêt du traitement.
Le traitement par le voriconazole a rarement été associé à des cas graves d'hépatotoxicité chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves. Parmi ceux-ci, il y a eu quelques cas d'ictère et de rares cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique ayant entraîné le décès du patient (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie
Dans une étude ouverte, comparative et multicentrique comparant le voriconazole et l'itraconazole en prophylaxie primaire chez les adultes et les adolescents subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sans IFI préalable certaine ou probable, l'arrêt définitif du voriconazole en raison d'événements indésirables a été rapporté chez 39,3 % des cas contre 39,6 % des cas pour le bras itraconazole. Les événements indésirables hépatiques liés au traitement ont entraîné l'arrêt du médicament à l'étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par le voriconazole et 18 sujets (7,1 %) traités par l'itraconazole.
Population pédiatrique
L'innocuité du voriconazole a été étudiée chez 285 patients pédiatriques âgés de 2 ans présentant des arythmies, une pancréatite, une augmentation des taux de bilirubine dans le sang, une augmentation des enzymes hépatiques, des éruptions cutanées et un œdème papillaire. Des cas de pancréatite chez des patients pédiatriques ont été rapportés au cours de la phase de commercialisation du produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Il y a eu 3 cas de surdosage accidentel dans les études cliniques. Tous ces cas sont survenus chez des patients pédiatriques qui ont reçu le médicament par voie intraveineuse à une dose cinq fois supérieure à la dose maximale recommandée. Le seul effet indésirable qui s'est produit a été un seul cas de photophobie d'une durée de 10 minutes.
L'antidote du voriconazole n'est pas connu.
Le voriconazole est éliminé par dialyse avec une clairance de 121 ml/min. En cas de surdosage, la dialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques à usage systémique, dérivés du triazole, code ATC : J02AC03.
Mécanisme d'action
Le voriconazole est un antifongique triazolé. Son mécanisme d'action principal est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P-450 fongique, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. membrane cellulaire fongique et peut être à l'origine de l'activité antifongique du voriconazole. Il était évident que le voriconazole est plus sélectif pour les enzymes du cytochrome P-450 fongique que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifère.
Corrélation pharmacocinétique-pharmacodynamique
Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets individuels calculée dans toutes les études était de 2425 ng/mL (intervalle interquartile 1193 à 4380 ng/mL) et 3742 ng/mL, respectivement (intervalle interquartile de 2027 à 6302 ng/ml). Dans les essais cliniques, aucune corrélation positive n'a été trouvée entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale et l'efficacité et cette corrélation n'a pas été évaluée dans les études de prophylaxie.
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données des essais cliniques ont identifié des associations positives entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique et les troubles visuels. Les ajustements de dose n'ont pas été évalués dans les études de prophylaxie.
Efficacité et sécurité cliniques
Le voriconazole in vitro montre une "activité antifongique à large spectre avec une" puissance antifongique élevée contre les espèces de Candidose (incluant le C. krusei, résistantes au fluconazole et aux souches résistantes de C. glabrata Et C. albicans) et une "activité fongicide contre toutes les espèces de Aspergillus étudié. De plus, le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre les agents pathogènes fongiques émergents, y compris ceux tels que lo Scédosporium ou la Fusarium qui ont une sensibilité limitée aux antifongiques actuellement disponibles.
L'efficacité clinique (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée pour Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; pour Candidose spp., inclus C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis C. inconspicua, Et C. guilliermondii ; pour Scédosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans e pour Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioïdes immitis, Conidiobole coronatus, Cryptococcus neoformans, Exsérohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Pénicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Et Trichosporon spp., y compris les infections par T. beigelii.
L'activité in vitro contre les souches fongiques d'isolement clinique a été observée pour Acremonium spp., Alternaria spp., bipolaire spp., Cladophialophora spp. Et Histoplasma capsulatum, avec la plupart des souches inhibées par des concentrations de voriconazole comprises entre 0,05 et 2 mcg/ml.
L'activité a été démontrée in vitro contre les agents pathogènes suivants, mais la signification clinique est inconnue : Curvulaire spp. Et Sporothrix spp.
Points d'arrêt
Des échantillons pour les cultures fongiques et d'autres tests de laboratoire importants (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant de commencer le traitement pour pouvoir isoler et identifier les micro-organismes responsables de l'infection.Le traitement peut être commencé avant les résultats des cultures et autres tests de laboratoire sont disponibles ; cependant, une fois les résultats disponibles, le traitement anti-infectieux devra être ajusté en conséquence.
Les espèces fongiques pathogènes les plus fréquemment impliquées dans les infections chez l'homme comprennent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata Et C. Krusei; tous présentent des concentrations minimales inhibitrices (CMI) inférieures à 1 mg/L vis-à-vis du voriconazole.
Cependant, l'entreprise in vitro du voriconazole contre diverses espèces de Candidose ce n'est pas uniforme. Spécifiquement pour C. glabrata, les CMI du voriconazole des souches résistantes au fluconazole sont proportionnellement plus élevées que les CMI relatives des souches sensibles au fluconazole. Par conséquent, toute tentative d'identification de l'espèce doit être Candidose. Si un test de sensibilité est disponible in vitro aux antifongiques, les résultats de la CMI peuvent être interprétés en utilisant les seuils établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).
Points d'arrêt EUCAST
Expérience clinique
Le succès clinique dans cette section est défini comme une réponse partielle ou complète.
Infections de Aspergillus - efficacité chez les patients atteints d'aspergillose et de mauvais pronostic
Le voriconazole possède une activité fongicide in vitro envers Aspergillus spp. L'augmentation de l'efficacité et de la survie chez les patients traités par le voriconazole par rapport à ceux traités par l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement primaire de l'aspergillose invasive aiguë a été démontrée dans une étude multicentrique randomisée en ouvert chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. avec une dose de charge de 6 mg / kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg / kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Le traitement a ensuite été remplacé par la formulation orale, à une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole par voie intraveineuse était de 10 jours (intervalle de 2 à 85 jours). Après un traitement par voriconazole par voie intraveineuse, la durée médiane du traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle de 2 à 232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes, signes attribuables, anomalies radiographiques/bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53 % des patients traités par le voriconazole contre 31 % des patients traités par un comparateur. Le taux de survie pour le voriconazole à 84 jours était significativement plus élevé que pour le médicament de comparaison et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps jusqu'au décès et pour le temps écoulé jusqu'à l'arrêt du traitement en raison de la toxicité du médicament. .
Cette étude a confirmé les résultats d'une précédente étude prospective dans laquelle un résultat positif avait été obtenu chez des sujets présentant des facteurs de risque de mauvais pronostic, notamment une maladie du greffon contre l'hôte et, en particulier, des localisations cérébrales (normalement associées à une mortalité d'environ 100 %) .
Ces études comprenaient le traitement de l'aspergillose à localisation cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse et d'organe solide, avec des hémopathies malignes, un cancer et le SIDA.
Candidémie chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole versus l'amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement primaire de la candidémie a été démontrée dans une étude comparative en ouvert. 370 patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) avec une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude.248 pour 9 patients du groupe voriconazole et 5 du groupe amphotéricine B suivi par fluconazole, la présence d'une infection fongique systémique documentée a également été démontrée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude. La durée médiane de traitement était de 15 jours pour les deux bras de traitement. Dans l'analyse primaire, le succès clinique, évalué en aveugle par un comité de revue des données (CRD) pour l'étude des médicaments, a été défini comme la résolution/l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques d'infection avec éradication de Candidose du sang et des tissus profonds infectés 12 semaines après la fin du traitement. Les patients qui n'ont pas été évalués 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, le succès clinique a été trouvé chez 41 % des patients dans les deux groupes de traitement.
En analyse secondaire, l'évaluation retenue par le Comité de Revue des Données (CRD), qui a pris en compte l'état clinique du patient lors de la dernière visite réalisée selon le calendrier prévu par l'étude (fin de traitement ou 2, 6 ou 12 semaines après la fin du traitement), a montré un succès clinique du voriconazole contre un schéma thérapeutique par amphotéricine B suivie de fluconazole respectivement à 65% et 71%.
L'évaluation du succès clinique par l'investigateur à chacune des visites de l'étude est présentée dans le tableau suivant.
Infections graves de Candidose réfractaire
L'étude a inclus 55 patients atteints d'infections systémiques sévères Candidose réfractaire (y compris candidémie, candidose disséminée et autres candidoses invasives) pour lesquels un traitement antifongique antérieur, en particulier avec le fluconazole, n'avait pas été efficace. Une réponse positive a été obtenue chez 24 patients (dans 15 cas la réponse était complète et dans 9 cas elle était partielle). Dans les espèces non albicans résistant au fluconazole, un résultat positif a été observé dans 3 cas sur 3 de C. krusei (réponse complète) et dans 6 cas sur 8 de C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Les données d'efficacité clinique sont étayées par un nombre limité de données de sensibilité.
Infections de Scédosporium Et Fusarium
Le voriconazole s'est avéré efficace contre les agents pathogènes fongiques rares suivants :
Scédosporium spp. : Une réponse positive au traitement par le voriconazole a été observée chez 16 (6 réponses complètes et 10 réponses partielles) des 28 patients atteints de S. apiospermum et chez 2 (dans les deux cas des réponses partielles) des 7 patients avec S. prolificans. De plus, une réponse positive a été observée chez 1 des 3 patients atteints d'infections causées par plus d'un organisme, y compris Scédosporium spp.
Fusarium spp. : Sept des 17 patients (3 réponses complètes et 4 réponses partielles) ont été traités avec succès par le voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 avaient une "infection oculaire, 1 avait une infection des sinus et 3 avaient une" infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose avaient une infection causée par différents micro-organismes ; chez 2 d'entre eux, le résultat du traitement était positif.
La plupart des patients recevant du voriconazole pour le traitement des infections rares susmentionnées étaient intolérants ou réfractaires à un traitement antifongique antérieur.
Prophylaxie primaire des infections fongiques invasives - Efficacité chez les patients subissant une allogreffe de cellules souches (GCSH) sans antécédents d'infection fongique invasive (IFI) certaine ou probable.
Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique comparative en ouvert chez des adultes et des adolescents greffe de cellules allogéniques Cellules souches hématopoïétiques (HSCT) sans IFI préalable certain ou probable. Le succès de l'étude a été défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie médicamenteuse à l'étude pendant 100 jours après la transplantation (GCSH) (sans interruption > 14 jours) et la survie sans apparition d'IFI certaine ou probable pendant 180 jours après la transplantation (GCSH). Le groupe en intention de traiter (MITT) comprenait 465 patients ayant subi une greffe allogénique (GCSH), dont 45 % atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM). 58 % des patients suivaient un régime de conditionnement myéloablatif. La prophylaxie médicamenteuse de l'étude a commencé immédiatement après la transplantation ( GCSH) : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients de l'itraconazole. La durée moyenne de la prophylaxie médicamenteuse à l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe MITT.
Les taux de réussite et d'autres critères d'évaluation secondaires sont indiqués dans le tableau suivant:
* Critère d'évaluation principal de l'étude
** Différence de proportions, IC 95% et p-value obtenus après correction pour randomisation
Le taux d'apparition de l'IFI avant le jour 180 et le critère d'évaluation principal de l'étude, le succès au jour 180, pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) et subissant un traitement de conditionnement myélolablatif, respectivement, sont indiqués dans le tableau suivant :
LMA
* Critère d'évaluation principal de l'étude
** Non-infériorité démontrée avec une marge de 5%
*** Différence de proportions et IC 95% obtenus après correction pour randomisation
Régimes de conditionnement myéloablatif
* Critère d'évaluation principal de l'étude
** Non-infériorité démontrée avec une marge de 5%
*** Différence de proportions et IC 95% obtenus après correction pour randomisation
Prophylaxie secondaire des IFI - Efficacité chez les patients subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui ne sont pas sujets à une infection fongique invasive (IFI) certaine ou probable.
Le voriconazole a été étudié en tant que médicament prophylactique secondaire dans une étude multicentrique ouverte, non comparative chez des patients adultes subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avec une IFI antérieure certaine ou probable. Le critère d'évaluation principal était le taux de survenue d'IFI certaines ou probables au cours de la première année après la GCSH. Le groupe MITT a inclus 40 patients avec IFI antérieurs, dont 31 avec aspergillose, 5 avec candidose et 4 avec d'autres types d'IFI. la prophylaxie médicamenteuse était de 95,5 jours pour le groupe MITT.
Une IFI certaine ou probable s'est développée chez 7,5 % (3/40) des patients au cours de la première année après une GCSH, dont un patient avec une candidémie, un avec une scedosporiose (les deux rechutes d'une précédente IFI) et un avec une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0% (32/40) au jour 180 et de 70,0% (28/40) après 1 an.
Durée du traitement
Dans les essais cliniques, 705 patients ont été traités par le voriconazole pendant plus de 12 semaines, et 164 d'entre eux ont pris le médicament pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Soixante et un patients pédiatriques âgés de 9 mois à 15 ans atteints d'infections fongiques invasives connues ou probables ont été traités par voriconazole. Cette population comprenait 34 patients âgés de 2 à
La plupart (57/61) n'avaient pas répondu aux traitements antifongiques antérieurs. Les essais thérapeutiques ont inclus 5 patients âgés de 12 à 15 ans, tandis que les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre des programmes d'utilisation compassionnelle. Les maladies sous-jacentes chez ces patients comprenaient des hémopathies malignes (27 patients) et une maladie granulomateuse chronique (14 patients). L'infection fongique la plus souvent traitée était l'aspergillose (43/61 ; 70 %).
Études cliniques sur l'intervalle QTc
Une étude randomisée, croisée, à dose unique versus placebo a été réalisée pour évaluer l'effet sur l'intervalle QTc chez des volontaires sains traités par kétoconazole et trois doses de voriconazole administrées par voie orale. voriconazole étaient de 5,1, 4,8 et 8,2 ms pour le voriconazole et 7,0 ms pour le kétoconazole 800 mg, respectivement. Aucun sujet dans aucun groupe n'a signalé une augmentation de l'intervalle QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale. Aucun sujet n'a présenté un intervalle potentiellement pertinent sur le plan clinique supérieur au seuil de 500 msec.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
La pharmacocinétique du voriconazole a été étudiée chez des sujets sains, dans des populations particulières et chez des patients. Lors de l'administration orale de doses de 200 mg à 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des tumeurs malignes des tissus lymphatiques et hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques observées d'absorption, d'accumulation et non linéaire rapides et constantes la pharmacocinétique était en accord avec celles observées chez des volontaires sains.
La pharmacocinétique du voriconazole n'est pas linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Pour cette raison, lorsque les doses sont augmentées, il y a une "exposition au médicament qui n'est pas proportionnelle à la dose, mais plus élevée. On estime qu'en moyenne une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour. jour conduit à une augmentation de 2,5 fois de l'exposition au médicament (ASCt). La dose d'entretien orale de 200 mg (ou 100 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) entraîne une « exposition au voriconazole similaire à l'administration intraveineuse de 3 mg/kg. Une dose d'entretien orale de 300 mg (ou 150 mg pour les patients ayant une de poids corporel inférieur à 40 kg) entraîne une « exposition similaire à l'administration de 4 mg/kg par voie intraveineuse. Lors de l'administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de régime permanent sont atteints dans les 24 heures suivant l'administration. Si la dose de charge n'est pas administrée, une accumulation se produit avec l'administration de doses multiples deux fois par jour et les concentrations régime permanent de voriconazole sont atteints au jour 6 chez la plupart des sujets.
Absorption
Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 heures après l'administration. & EACUTE; La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale a été estimée à 96 %. Lorsque plusieurs doses de voriconazole sont administrées avec un repas riche en graisses, la Cmax et l'ASCt sont réduites de 34 % et 24 %, respectivement.
L'absorption du voriconazole n'est pas affectée par les modifications du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution du voriconazole allo régime permanent est de 4,6 l/kg, ce qui suggère une « large distribution tissulaire. La liaison aux protéines plasmatiques est de 58 %.
Biotransformation
Vous étudiez in vitro ont démontré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-sujet de la pharmacocinétique du voriconazole est élevée.
Études in vivo indiquent que le CYP2C19 est considérablement impliqué dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20 % des populations asiatiques devraient être de faibles métaboliseurs. Les métaboliseurs lents devraient être de 3 à 5 % pour les populations caucasiennes et afro-américaines. Des études chez des sujets sains de race blanche et japonaise ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, "une exposition au voriconazole (ASCt) 4 fois plus élevée que leurs homologues homozygotes qui sont de bons métaboliseurs. Les sujets qui sont de bons métaboliseurs hétérozygotes ont une" exposition au voriconazole en moyenne 2 fois supérieure. plus élevé que leurs homologues homozygotes qui sont de bons métaboliseurs.
Le principal métabolite est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radiomarqués circulants dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue donc pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par le foie et moins de 2 % de la dose est éliminé sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est récupérée dans les urines après plusieurs doses intraveineuses et 83 % dans les urines après plusieurs doses orales. La plupart (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 heures suivant l'administration orale ou intraveineuse.
La demi-vie terminale du voriconazole est dose-dépendante et est d'environ 6 heures après l'administration de 200 mg (par voie orale).La pharmacocinétique n'étant pas linéaire, la demi-vie terminale n'est pas utile pour prédire l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients
Sexe d'appartenance
Dans une étude orale à doses multiples, la Cmax et l'ASCt chez les jeunes femmes en bonne santé étaient respectivement 83 % et 113 % plus élevées que chez les jeunes hommes sains (18-45 ans). sujets masculins âgés et femmes âgées en bonne santé (âge ≥ 65 ans).
Aucun ajustement posologique n'a été effectué dans le programme clinique en fonction du sexe du patient. Le profil de sécurité et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient comparables. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
personnes agées
Dans une étude à doses multiples orales, la Cmax et l'ASCt chez les sujets âgés en bonne santé (âge ≥ 65 ans) étaient respectivement 61 % et 86 % plus élevées que chez les sujets jeunes en bonne santé (18-45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASCt n'a été observée entre les femmes âgées en bonne santé (âge ≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans).
Aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction de l'âge dans les études thérapeutiques. Une corrélation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Le profil de sécurité du voriconazole chez les patients jeunes et âgés est similaire et aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2) .
Population pédiatrique
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur une « analyse des données pharmacocinétiques de population obtenues auprès de 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à
Une comparaison des données pharmacocinétiques dans les populations de patients pédiatriques et adultes a montré que l'exposition totale prédite (ASCt) chez les enfants suite à l'administration d'une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à celle trouvée chez les adultes après l'administration d'une dose intraveineuse de 6 mg/kg. Les expositions totales prédites chez les enfants après l'administration de doses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse étaient comparables à celles trouvées chez les adultes après l'administration de doses intraveineuses de 3 et 4 mg/kg deux fois par jour, respectivement. l'exposition chez l'enfant après administration d'une dose d'entretien de 9 mg/kg (jusqu'à un maximum de 350 mg) deux fois par jour par voie orale était comparable à celle observée chez l'adulte après administration de 200 mg deux fois par jour oralement. L'administration d'une dose intraveineuse de 8 mg/kg entraînera une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
La dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes reflète la plus grande capacité d'élimination des patients pédiatriques en raison d'un rapport masse hépatique/poids corporel plus élevé. Cependant, la biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour l'âge.Dans ce cas, le voriconazole par voie intraveineuse est recommandé.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des patients adolescents étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant les mêmes schémas thérapeutiques. Cependant, une exposition au voriconazole plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents de faible poids corporel que chez les adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de manière plus similaire chez les enfants que chez les adultes. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique, population, adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses indiquées pour les enfants (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Dans une étude à dose unique orale (200 mg) réalisée chez des sujets ayant une fonction rénale normale et chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 41-60 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine des protéines plasmatiques), l'insuffisance rénale est similaire chez les sujets présentant divers degrés de insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique (200 mg), l'ASC était de 233 % plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'a pas été affectée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude à doses multiples orales, l'ASCt était similaire chez les sujets atteints de cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) traités avec une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale traités avec 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité à doses répétées menées avec le voriconazole ont indiqué que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres agents antifongiques, des cas d'hépatotoxicité sont survenus à des expositions plasmatiques similaires à celles obtenues avec des doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a causé des changements même minimes dans les glandes surrénales. Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de potentiel cancérogène n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.
Dans les études de reproduction, le voriconazole s'est révélé tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des expositions systémiques égales à celles obtenues avec des doses thérapeutiques chez l'homme. , le voriconazole prolongeait la durée de la gestation et du travail, produisait une dystocie avec pour conséquence une mortalité maternelle et réduisait la survie périnatale des chiots. Les effets sur l'administration sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques à l'espèce impliquant la réduction des taux d'œstradiol et sont cohérents avec ceux observés avec d'autres antifongiques de la classe des azoles. L'administration de voriconazole n'a pas induit de limitation de la fertilité chez les rats mâles ou femelles à des niveaux d'exposition similaires à ceux obtenus avec des doses thérapeutiques utilisées chez l'homme.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Partie interne:
Lactose monohydraté
Amidon prégélatinisé
Croscarmellose sodique
povidone
Stéarate de magnésium
Recouvrement:
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Triacétate de glycérol
06.2 Incompatibilité
Non pertinent
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Récipients en PEHD contenant 2, 30 ou 100 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées PVC/Aluminium en paquet de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/02/212/013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mars 2002
Date du dernier renouvellement : 21 février 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE juin 2014
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