Ingrédients actifs : Linaclotide
Constella 290 microgrammes gélules
Indications Pourquoi Constella est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Constella contient le principe actif linaclotide. Il est utilisé pour traiter les symptômes du syndrome du côlon irritable modéré à sévère (souvent simplement appelé "SCI") avec constipation chez les patients adultes.
Le SII est un trouble intestinal courant. Les principaux symptômes du SII avec constipation sont les suivants :
- douleurs abdominales ou gastriques,
- sensation de ballonnement,
- défécation peu fréquente avec des selles dures, petites ou en forme de boule.
Ces symptômes peuvent varier d'une personne à l'autre.
Comment fonctionne Constella
Constella agit localement dans vos intestins, aidant à soulager la douleur et l'enflure et à rétablir le fonctionnement normal de l'intestin. Il n'est pas absorbé par l'organisme mais se lie au récepteur de la guanylate cyclase C à la surface de l'intestin. En se liant à ce récepteur, il bloque la sensation de douleur et permet au liquide de pénétrer dans l'intestin depuis le corps, ramollissant ainsi les selles et augmentant les selles.
Contre-indications Quand Constella ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Constella
- Si vous êtes allergique au linaclotide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- Si vous ou votre médecin savez que vous souffrez d'une obstruction gastrique ou intestinale.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Constella
Votre médecin vous a prescrit ce médicament après avoir exclu d'autres affections, en particulier des affections intestinales et après avoir conclu que vous souffrez du SCI avec constipation. Étant donné que ces autres affections peuvent présenter les mêmes symptômes que le SII, il est important que vous en informiez rapidement le médecin pour tout changement ou irrégularité des symptômes.
Si vous avez une diarrhée sévère ou prolongée (selles liquides fréquentes pendant 7 jours ou plus), arrêtez de prendre Constella et contactez votre médecin.Assurez-vous de prendre beaucoup de liquides pour compenser la perte de liquides et d'électrolytes tels que le potassium due à la diarrhée.
Faites particulièrement attention si vous avez plus de 65 ans, car vous courez un risque accru de développer une diarrhée.
Soyez également particulièrement prudent si vous souffrez d'une diarrhée sévère ou prolongée et que vous souffrez d'un problème médical supplémentaire tel que l'hypertension, des antécédents de maladie cardiaque et vasculaire (par exemple, des crises cardiaques antérieures) ou le diabète.
Adressez-vous à votre médecin si vous souffrez d'une inflammation intestinale telle que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, car Constella n'est pas recommandé chez ces patients
Enfants et adolescents
Ne pas administrer aux enfants et adolescents de moins de 18 ans car la sécurité et l'efficacité de Constella dans cette tranche d'âge n'ont pas été établies.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Constella
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
- Certains médicaments n'agissent pas efficacement en cas de diarrhée sévère ou prolongée, tels que :
- Contraceptifs oraux : en cas de diarrhée sévère, l'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite et l'utilisation d'une autre méthode contraceptive est recommandée. Lisez la notice du contraceptif oral que vous prenez
Médicaments qui nécessitent un dosage précis et exact, tels que la lévothyroxine (une hormone pour traiter la fonction réduite de la glande thyroïde)
- Certains médicaments peuvent augmenter le risque de diarrhée lorsqu'ils sont pris avec Constella, tels que :
- Médicaments pour traiter les ulcères d'estomac ou la production excessive d'acide dans l'estomac, appelés inhibiteurs de la pompe à protons
- Médicaments pour traiter la douleur et l'inflammation, appelés AINS
- Laxatifs
Constella avec des aliments
Constella produit des selles plus fréquentes et de la diarrhée (selles plus molles) lorsqu'il est pris avec de la nourriture que lorsqu'il est pris à jeun
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Constella chez les femmes enceintes ou allaitantes.
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte, suspectez ou envisagez de le devenir, à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.
Ne prenez pas Constella si vous allaitez, à moins que votre médecin ne vous le dise.
Conduire et utiliser des machines
Constella n'affecte pas l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Constella : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est d'une capsule une fois par jour. La gélule doit être prise au moins 30 minutes avant un repas.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Constella
Si vous avez pris plus de Constella que vous n'auriez dû
L'effet le plus probable si vous avez pris plus de Constella que vous n'auriez dû est la diarrhée. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris plus de médicament que vous n'auriez dû.
Si vous oubliez de prendre Constella
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Prenez votre prochaine dose à l'heure prévue et continuez comme d'habitude.
Si vous arrêtez de prendre Constella
Avant d'arrêter le traitement, il est préférable d'en discuter avec votre médecin. Cependant, le traitement Constella peut être arrêté en toute sécurité à tout moment.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Constella
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
- la diarrhée
La diarrhée est généralement de courte durée; si, toutefois, vous présentez une diarrhée sévère ou prolongée (selles liquides fréquentes pendant 7 jours ou plus) et vous vous sentez étourdi, étourdi ou évanoui, arrêtez Constella et contactez votre médecin.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- douleurs abdominales ou à l'estomac
- sensation de ballonnement
- air
- grippe gastro-intestinale (gastro-entérite virale)
- avoir le vertige
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- manque de contrôle dans la défécation (incontinence fécale)
- urgence de déféquer
- sensation d'étourdissement en se levant rapidement
- déshydratation
- taux réduit de potassium dans le sang
- appétit réduit
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- réduction du bicarbonate dans le sang
Effets indésirables de fréquence inconnue
- éruption
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Une fois le flacon ouvert, les gélules doivent être utilisées dans les 18 semaines.
Ne pas stocker au-dessus de 30ºC. Gardez le flacon bien fermé pour le protéger de l'humidité.
Avertissement : Le flacon contient un ou plusieurs récipients scellés contenant du gel de silice pour garder les gélules au sec. Gardez ces contenants dans la bouteille. Ne les ingérez pas.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes de détérioration sur le flacon ou une modification de l'apparence des gélules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Constella
- L'ingrédient actif est le linaclotide. Chaque gélule contient 290 microgrammes de linaclotide.
- Les autres ingrédients sont :
Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, hypromellose, chlorure de calcium dihydraté et leucine.
Enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), oxyde de titane jaune (E172) et gélatine.
Encre de capsule : gomme laque, propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, hydroxyde de potassium, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer noir (E172).
A quoi ressemble Constella et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules de Constella sont des gélules opaques blanches à blanc orangé, marquées « 290 » à l'encre grise.
Ils sont conditionnés dans une bouteille blanche en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un sceau inviolable et un bouchon de sécurité enfant, ainsi qu'un ou plusieurs récipients déshydratants contenant du gel de silice.
Chaque flacon contient 10, 28, 60 ou 90 capsules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GÉLULES DURES CONSTELLA 290 mcg
▼ Médicament faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule contient 290 mcg de linaclotide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Gélule opaque blanche à blanc-orange (18 mm x 6,35 mm) marquée « 290 » à l'encre grise.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Constella est indiqué dans le traitement symptomatique du syndrome du côlon irritable modéré à sévère avec constipation (SCI-C) chez l'adulte.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose recommandée est d'une capsule (290 mcg) une fois par jour.
Les médecins doivent évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement. L'efficacité du linaclotide a été établie dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Si les patients ne présentent pas d'amélioration de leurs symptômes après 4 semaines de traitement, le patient doit être revu et le bénéfice réévalué. les risques de la poursuite du traitement.
Populations particulières
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Chez les patients âgés, bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire, le traitement doit être étroitement surveillé et réévalué périodiquement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du linaclotide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Constella ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Mode d'administration
Pour usage oral. La gélule doit être prise au moins 30 minutes avant un repas (voir rubrique 4.5).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité au linaclotide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Constella ne doit être utilisé que lorsque les conditions organiques ont été exclues et qu'un diagnostic de SII-C modéré à sévère a été établi (voir rubrique 5.1).
Les patients doivent être conscients de la survenue possible de diarrhée pendant le traitement. Il doit également leur être conseillé d'informer leur médecin en cas de diarrhée sévère ou prolongée (voir rubrique 4.8).
En cas de diarrhée prolongée (p. ex., pendant plus d'une semaine) ou sévère, un arrêt temporaire du linaclotide doit être envisagé jusqu'à la résolution de l'épisode de diarrhée et une attention médicale doit être recherchée. Une prudence particulière doit être exercée chez les patients sujets à des troubles hydriques ou électrolytiques ( par exemple, les personnes âgées, les patients atteints d'une maladie CV, le diabète, l'hypertension) et envisager le contrôle des électrolytes.
Le linaclotide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'affections inflammatoires chroniques du tractus intestinal, telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique ; par conséquent, l'utilisation de Constella chez ces patients n'est pas recommandée.
Patients âgés
Les données chez les patients âgés sont limitées (voir rubrique 5.1). En raison du risque accru de diarrhée observé dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8), une attention particulière doit être accordée à ces patients et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement et périodiquement évalué.
Population pédiatrique
Constella ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n'a pas été étudié dans cette population. Le récepteur GC-C étant connu pour être surexprimé à un très jeune âge, les enfants de moins de 2 ans peuvent être particulièrement sensibles aux effets du linaclotide.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée. Le linaclotide est rarement détectable dans le plasma après l'administration des doses cliniques et des études recommandées. in vitro ont démontré que le linaclotide n'est ni un substrat ni un inhibiteur/inducteur du système enzymatique du cytochrome P450 et n'interagit pas avec un certain nombre de transporteurs d'efflux et d'absorption courants (voir rubrique 5.2).
Une étude clinique d'interaction alimentaire chez des sujets sains a démontré que le linaclotide à des doses thérapeutiques était indétectable dans le plasma à la fois nourris et à jeun. La prise de Constella l'estomac plein a provoqué des selles plus fréquentes avec des selles molles, ainsi que plus d'événements indésirables gastro-intestinaux, par rapport à la prise à jeun (voir rubrique 5.1). La gélule doit être prise 30 minutes avant un repas (voir rubrique 4.2).
Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des laxatifs ou des AINS peut augmenter le risque de diarrhée.
En cas de diarrhée sévère ou prolongée, cela peut affecter l'absorption d'autres médicaments par voie orale. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite et l'utilisation d'une méthode de contraception supplémentaire est recommandée pour prévenir un éventuel échec de la contraception orale (voir la notice des contraceptifs oraux). contraceptif) Il convient d'être prudent lors de la prescription de médicaments absorbés dans le tractus intestinal à index thérapeutique étroit tels que la lévothyroxine, car leur efficacité peut être réduite.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du linaclotide chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation pendant la grossesse.
L'heure du repas
L'exposition systémique au linaclotide étant minime, l'excrétion dans le lait maternel est peu probable, bien que cela n'ait pas encore été évalué. Bien qu'aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'ait été observé aux doses thérapeutiques, en l'absence de données chez l'homme, l'utilisation pendant l'allaitement n'est pas recommandée.
La fertilité
Les études animales montrent qu'il n'y a pas d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Constella n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le linaclotide a été administré par voie orale à 1 166 patients atteints du SII-C dans le cadre d'essais cliniques contrôlés. Parmi ces patients, 892 ont reçu du linaclotide à la dose recommandée de 290 microgrammes par jour. L'exposition totale dans le plan de développement clinique dépassait 1 500 patients-années.L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec le traitement par Constella était la diarrhée, généralement d'intensité légère à modérée, survenant dans moins de 20 % Dans des cas rares et particulièrement graves, cela pouvait, par conséquent, entraîner l'apparition d'une déshydratation, d'une hypokaliémie, d'une diminution des bicarbonates sanguins, de vertiges et d'une hypotension orthostatique.
Les autres effets indésirables fréquents (> 1 %) étaient des douleurs abdominales, une distension abdominale et des flatulences.
Tableau des effets indésirables
Dans les essais cliniques contrôlés, à la dose recommandée de 290 microgrammes par jour, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des fréquences correspondant à : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Description des effets indésirables sélectionnés
La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent et est compatible avec l'action pharmacologique du principe actif. Dans les études cliniques, 2 % des patients traités ont présenté une diarrhée sévère et 5 % des patients ont arrêté pour cause de diarrhée.
La plupart des cas de diarrhée signalés étaient d'intensité légère (43 %) à modérée (47 %); 2% des patients traités avaient une diarrhée sévère. Environ la moitié des épisodes de diarrhée ont commencé au cours de la première semaine de traitement.
Chez environ un tiers des patients, la diarrhée s'est résolue en sept jours ; cependant, chez 80 patients (50 %), la durée de la diarrhée était supérieure à 28 jours (représentant 9,9 % de tous les patients traités par linaclotide).
Dans les essais cliniques, cinq pour cent des patients ont interrompu le traitement en raison de la diarrhée. Chez les patients dont la diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement, elle s'est résolue en quelques jours après l'arrêt du traitement.
Les patients âgés (> 65 ans), hypertendus et diabétiques ont signalé des diarrhées plus fréquemment que la population générale du SII-C incluse dans les essais cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
Un surdosage peut provoquer des symptômes résultant d'un excès des effets pharmacodynamiques connus du médicament, principalement des diarrhées. Dans une étude menée chez des volontaires sains ayant reçu une « dose unique de 2 897 mcg (jusqu'à 10 fois la dose thérapeutique recommandée), le profil de sécurité chez ces sujets était cohérent avec celui de la population générale, la diarrhée étant l'événement indésirable le plus important. .communément appelé.
En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et, si nécessaire, des mesures de soutien doivent être prises.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments contre la constipation.
Code ATC : A06AX04.
Mécanisme d'action
Le linaclotide est un agoniste des récepteurs de la guanylate cyclase C (GC-C) avec une activité analgésique viscérale et sécrétoire.
Le linaclotide est un peptide synthétique de 14 acides aminés structurellement apparenté à la famille des peptides guanyline endogènes. Le linaclotide et son métabolite actif se lient au récepteur GC-C sur la surface luminale de l'épithélium intestinal.Grâce à son action au niveau du GC-C, il a été démontré que le linaclotide réduit la douleur viscérale et augmente le transit gastro-intestinal dans les modèles animaux et augmente transit du côlon chez l'homme. L'activation de la GC-C entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), à la fois aux niveaux extracellulaire et intracellulaire. La cGMP extracellulaire diminue l'activité des fibres douloureuses, réduisant la douleur viscérale dans les modèles animaux. Le cGMP intracellulaire induit la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale, par l'activation du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), qui implique l'augmentation du liquide intestinal et l'accélération du transit.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude d'interactions alimentaires croisées, Constella 290 mcg a été administré pendant 7 jours à la fois à jeun et nourris à 18 sujets en bonne santé. La prise de Constella immédiatement après un petit-déjeuner très gras a entraîné des selles plus fréquentes avec des selles molles, ainsi que plus d'événements indésirables gastro-intestinaux, par rapport à la prise à jeun.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du linaclotide a été établie dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, de phase III chez des patients atteints du SII-C. Dans une étude clinique (étude 1), 802 patients ont été traités par Constella 290 mcg ou un placebo une fois par jour. pendant 26 semaines. Dans la deuxième étude clinique (étude 2), 800 patients ont été traités pendant 12 semaines puis re-randomisés pour une période de traitement supplémentaire de 4 semaines. Au cours de la période de référence de pré-traitement de 2 semaines, les patients avaient une moyenne score de douleur abdominale de 5,6 (sur une échelle de 0 à 10) avec 2,2 % de jours sans douleur abdominale, un score moyen de ballonnements de 6,6 (sur une échelle de 0 à 10) et une moyenne de 1,8 selles spontanées (SBM) / la semaine.
Les caractéristiques de la population de patients incluse dans l'essai clinique de phase III étaient les suivantes : âge moyen de 43,9 ans [âgés de 18 à 87 ans avec 5,3 % ≥ 65 ans], 90,1 % de sexe féminin. Tous les patients répondaient aux critères de Rome II pour le SCI-C et devaient rapporter un score moyen de douleur abdominale ≥ 3 sur une échelle d'évaluation numérique de 0 à 10 points (critères correspondant à une population avec SCI modéré à sévère),
Les critères d'évaluation co-primaires dans les deux essais cliniques étaient le taux de réponse du SII avec soulagement à 12 semaines et le taux de réponse à la douleur abdominale/malaise à 12 semaines.Le taux de réponse du SCI avec soulagement correspondait à un patient qui était considérablement ou complètement soulagé de la douleur pendant au moins 50 % de la période de traitement ; une réponse avec douleur/inconfort abdominal correspondait à un patient avec une amélioration de 30 % ou plus pendant au moins 50 % de la période de traitement.
Pour les données sur 12 semaines, l'étude 1 montre que 39 % des patients traités par le linaclotide contre 17 % des patients traités par placebo ont montré une réponse au degré de soulagement du SII (p
Pour les données à 26 semaines, l'étude 1 montre que 37% et 54% des patients traités par linaclotide contre 17% et 36% des patients traités par placebo ont montré une réponse au degré de soulagement du SII (p
Dans les deux études, ces améliorations ont été observées dès la semaine 1 et se sont maintenues tout au long de la période de traitement. Il n'a pas été démontré que le linaclotide provoquait un effet rebond lorsque le traitement était arrêté après 3 mois de traitement constant.
Les autres signes et symptômes du SCI-C, y compris l'enflure, la fréquence des selles spontanées complètes (CSBM), la tension, la consistance des selles, se sont améliorés chez les patients traités par linaclotide par rapport aux patients traités par placebo (p
Effet de Constella sur les symptômes du SCI-C au cours des 12 premières semaines de traitement dans les essais cliniques combinés d'efficacité de phase 3 (études 1 et 2).
* p
CSBM : défécation spontanée complète
Le traitement par linaclotide a également produit des améliorations significatives de la qualité de vie validée spécifique à la maladie (IBS-QoL ; p 14 points de différence) a été obtenue chez 54 % des patients traités par le linaclotide contre 39 % des patients traités avec le placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études cliniques avec Constella dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans la constipation fonctionnelle. Voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
En général, le linaclotide est peu détectable dans le plasma après des doses thérapeutiques orales et, par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques standard ne peuvent pas être calculés.
Après des doses uniques jusqu'à un maximum de 966 microgrammes et des doses multiples jusqu'à 290 microgrammes de linaclotide, aucune concentration plasmatique de la molécule mère ou du métabolite actif (des-tyrosine) n'a été détectée. Lorsque 2 897 mcg ont été administrés au jour 8, après une dose de 290 mcg/jour pendant une période de 7 jours, le linaclotide était détectable chez seulement 2 des 18 sujets à des concentrations juste au-dessus de la limite inférieure de quantification de 0,2 ng/mL ( les concentrations variaient de 0,212 à 0,735 ng/mL). Dans les deux études pivots de phase III, dans lesquelles les patients ont été traités avec 290 microgrammes de linaclotide une fois par jour, le linaclotide a été détecté chez seulement 2 des 162 patients environ 2 heures après la dose initiale de linaclotide (les concentrations allaient de 0,241 ng/mL à 0,239 ng/ mL) et chez aucun des 162 patients après 4 semaines de traitement.Le métabolite actif n'a jamais été détecté chez aucun des 162 patients.
Distribution
Étant donné que le linaclotide est rarement détectable dans le plasma après des doses thérapeutiques, aucune étude de distribution standard n'a été menée. La distribution du linaclotide devrait être négligeable ou non systémique.
Biotransformation
Le linaclotide est métabolisé localement dans le tractus gastro-intestinal en son principal métabolite, la des-tyrosine. Le linaclotide et le métabolite actif des-tyrosine sont tous deux réduits et protéolysés par voie enzymatique dans le tractus gastro-intestinal en peptides plus petits et en acides aminés naturels.
L'activité inhibitrice potentielle du linaclotide et de son principal métabolite actif MM-419447 sur les transporteurs d'efflux humains BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4 et les transporteurs d'absorption humaine OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 et OCTN1 a été examinée in vitro. Les résultats de cette étude ont démontré qu'aucun des peptides n'est un inhibiteur des transporteurs communs d'efflux et d'absorption étudiés à des concentrations cliniquement pertinentes.
L'effet du linaclotide et de ses métabolites pour inhiber les enzymes intestinales communes (CYP2C9 et CYP3A4) et les enzymes hépatiques (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ou pour induire les enzymes hépatiques (CYP1A2, 2B6 et 3A4 / 5 ) a été étudié in vitro. Les résultats de ces études ont démontré que le linaclotide et le métabolite des-tyrosine ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450.
Élimination
Après une dose unique de 2 897 mcg de linaclotide au jour 8, après une administration de 290 mcg/jour pendant 7 jours chez 18 volontaires sains, environ 3 à 5 % de la dose ont été récupérés dans les selles, pratiquement tous sous forme de métabolite actif. des-tyrosine.
Âge et sexe
Aucune étude clinique n'a été menée pour déterminer l'impact de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique clinique du linaclotide, car il est rarement détectable dans le plasma. Le sexe ne devrait pas avoir d'impact sur la dose. Pour les informations sur l'âge, voir rubriques 4.2., 4.4. , et 4.8.
Insuffisance rénale
Constella n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Le linaclotide est rarement détectable dans le plasma. Par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas affecter la clairance de la molécule mère ou de son métabolite.
Insuffisance hépatique
Constella n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le linaclotide est rarement détectable dans le plasma et n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450. Par conséquent, l'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter le métabolisme ou la clairance de la molécule mère ou de son métabolite.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études pharmacologiques conventionnelles sur la sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, le potentiel cancérigène, la toxicité pour la reproduction et le développement.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules
la cellulose microcristalline;
hypromellose;
chlorure de calcium dihydraté;
leucine.
Coquille de capsule
dioxyde de titane (E171);
gelée;
oxyde de fer rouge (E172);
oxyde de fer jaune (E172).
Encre capsule
Gomme laque;
propylène glycol;
solution d'ammoniaque concentrée;
l'hydroxyde de potassium;
dioxyde de titane (E171);
oxyde de fer noir (E172).
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
Bouteille non ouverte : 3 ans.
Une fois le flacon ouvert, les gélules doivent être utilisées dans les 18 semaines.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C. Gardez le flacon bien fermé pour le protéger de l'humidité.
Le flacon contient un ou plusieurs récipients scellés, contenant du gel de silice pour maintenir les capsules anhydres. Gardez les contenants dans la bouteille.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un sceau inviolable et un bouchon de sécurité enfant, avec un ou plusieurs récipients déshydratants contenant du gel de silice.
Boîtes de : 10, 28, 60 et 90 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Parc commercial et technologique de Clonshaugh,
Dublin D17 E400
Irlande
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/12/801/001
042491011
UE / 1/12/801/002
042491023
UE / 1/12/801/003
042491035
UE / 1/12/801/004
042491047
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 novembre 2012
