Ingrédients actifs : Sildénafil
Revatio 0,8 mg/ml solution injectable
Les notices d'emballage Revatio sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Revatio 20 mg comprimés pelliculés
- Revatio 0,8 mg/ml solution injectable
- Revatio 10 mg/ml poudre pour suspension buvable
Pourquoi Revatio est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
evatio contient le principe actif sildénafil qui appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5).
Revatio réduit la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons en dilatant les vaisseaux sanguins des poumons. Revatio est utilisé pour traiter les adultes et les enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans présentant une pression élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension artérielle pulmonaire).
Revatio solution injectable est une formulation alternative de Revatio pour les patients qui sont temporairement incapables de prendre les comprimés Revatio.
Contre-indications Quand Revatio ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Revatio
- si vous êtes allergique au sildénafil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous prenez des médicaments contenant des nitrates ou si vous prenez des substances qui libèrent de l'oxyde nitrique, comme le nitrate d'amyle (« poppers »). Ces médicaments sont souvent utilisés pour soulager les crises de douleur thoracique (ou « angine de poitrine »). Revatio peut provoquer une augmentation considérable des effets de ces médicaments. Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien
- si vous prenez du riociguat. Ce médicament est utilisé pour traiter "l'hypertension artérielle pulmonaire (c'est-à-dire l'hypertension artérielle dans les poumons) et l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (c'est-à-dire l'hypertension artérielle dans les poumons secondaire à des caillots sanguins). Il a été démontré que les inhibiteurs de la PDE5 aiment Revatio, ils augmentent la effet hypotenseur de ce médicament.Si vous prenez du riociguat ou si vous n'êtes pas sûr, veuillez en informer votre médecin.
- si vous avez récemment eu un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou si vous avez eu une maladie hépatique grave ou une pression artérielle très basse (<90/50 mmHg).
- si vous prenez un médicament pour traiter les infections fongiques, tel que le kétoconazole ou l'itraconazole ou des médicaments contenant du ritonavir (pour le VIH).
- si vous avez déjà eu une perte de vision causée par un problème de flux sanguin vers le nerf de l'œil appelé neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revatio
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revatio si :
- la maladie est due à l'obstruction ou au rétrécissement d'une veine pulmonaire plutôt qu'à une « artère ».
- avez un grave problème cardiaque.
- vous avez des problèmes de ventricule cardiaque.
- avez une pression artérielle élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons.
- avoir une pression artérielle basse au repos.
- vous perdez de grandes quantités de fluides corporels (déshydratation), ce qui peut survenir lorsque vous transpirez beaucoup ou lorsque vous ne buvez pas suffisamment de fluides. Cela peut arriver si vous êtes malade avec de la fièvre, des vomissements ou de la diarrhée.
- avez une maladie oculaire héréditaire rare (rétinite pigmentaire).
- avez une « anomalie des globules rouges (drépanocytose), une tumeur des globules sanguins (leucémie), une tumeur de la moelle osseuse (myélome multiple) ou toute autre maladie ou déformation du pénis.
- vous souffrez actuellement d'un ulcère à l'estomac, d'un trouble de la coagulation (comme l'hémophilie) ou d'un problème de saignement de nez.
- vous prenez des médicaments pour la dysfonction érectile.
Lorsqu'il est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile (DE), avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, les effets secondaires visuels suivants ont été rapportés, avec une fréquence inconnue : diminution ou perte partielle, soudaine, temporaire ou permanente de la vision dans un ou les deux yeux .
Si vous constatez une diminution ou une perte soudaine de la vision, arrêtez de prendre Revatio et contactez immédiatement votre médecin.
Des érections prolongées et parfois douloureuses ont été rapportées chez des hommes après avoir pris du sildenfil. Si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures en continu, arrêtez de prendre Revatio et contactez immédiatement votre médecin.
Précautions particulières pour les patients souffrant de problèmes rénaux ou hépatiques
Si vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques, vous devez en informer votre médecin car votre dose devra peut-être être ajustée.
Enfants et adolescents
Revatio ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Revatio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
- Médicaments contenant des nitrates ou des substances qui libèrent de l'oxyde nitrique, comme le nitrate d'amyle (« poppers »). Ces médicaments sont souvent utilisés pour soulager les crises d'angine de poitrine ou les « douleurs thoraciques » (voir rubrique 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revatio).
- Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez déjà du riociguat.
- Traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (ex : bosentan, iloprost) demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Revatio.
- Médicaments contenant du millepertuis (médicament à base de plantes), de la rifampicine (utilisée pour traiter les infections bactériennes), de la carbamazépine, de la phénytoïne et du phénobarbital (également utilisé pour l'épilepsie).
- Médicaments qui inhibent la coagulation du sang (par exemple la warfarine), même si aucun effet secondaire n'a été démontré.
- Médicaments contenant de l'érythromycine, de la clarithromycine, de la télithromycine (ce sont des antibiotiques utilisés pour traiter certaines infections bactériennes), du saquinavir (pour le VIH) ou de la néfazodone (pour la dépression), car un ajustement de la dose peut être nécessaire.
- Traitement par alpha-bloquant (par ex. doxazosine) pour le traitement de l'hypertension artérielle ou des problèmes de prostate, car l'association des deux médicaments peut provoquer des symptômes entraînant une baisse de la tension artérielle (par ex. étourdissements, étourdissements).
Avertissements Il est important de savoir que :
Revatio avec nourriture et boisson
Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Revatio.
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez de le devenir, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Revatio ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Revatio ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer à moins qu'elles n'utilisent des méthodes contraceptives adéquates.
Arrêtez d'allaiter lorsque vous commencez le traitement par Revatio. Revatio ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent car on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
Revatio peut provoquer des étourdissements et peut affecter la vision. Avant de conduire et d'utiliser des machines, vous devez savoir comment vous réagissez à ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Revatio : Posologie
Revatio est administré par voie intraveineuse et vous sera toujours administré par un médecin ou une infirmière. Votre médecin déterminera la durée du traitement et la dose de Revatio que vous devrez administrer chaque jour et surveillera votre réponse au traitement et votre état clinique. La dose habituelle est de 10 mg (correspondant à 12,5 ml) trois fois par jour.
Une injection intraveineuse de Revatio sera administrée pour remplacer les comprimés de Revatio.
Si vous oubliez d'utiliser Revatio
Comme ce médicament vous sera administré sous étroite surveillance médicale, il est peu probable qu'une dose soit oubliée. Cependant, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous pensez qu'une dose a été oubliée. Une double dose ne doit pas être administrée pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Revatio
L'arrêt brutal du traitement par Revatio peut aggraver vos symptômes.Votre médecin peut réduire votre dose pendant quelques jours avant d'arrêter complètement le traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Revatio
Si vous craignez d'avoir reçu trop de Revatio, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Prendre plus de Revatio que vous n'auriez dû peut augmenter le risque d'effets indésirables connus.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Revatio
Comme tous les médicaments, Revatio est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants, vous devez arrêter de prendre Revatio et contacter immédiatement votre médecin :
- si vous ressentez une diminution ou une perte soudaine de la vision (fréquence indéterminée)
- si vous avez une érection qui dure en continu pendant plus de 4 heures Des érections prolongées et parfois douloureuses ont été rapportées avec le sildénafil avec une fréquence inconnue.
Adultes
Les effets secondaires rapportés dans un essai clinique avec Revatio injectable sont similaires à ceux rapportés dans les essais cliniques avec Revatio comprimés. pression et nausées.
Dans les études cliniques, les effets indésirables fréquemment rapportés par les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) étaient des rougeurs du visage et des nausées.
Dans les études contrôlées menées avec les comprimés Revatio, les effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) étaient des maux de tête, des bouffées vasomotrices, une indigestion, une diarrhée et des douleurs dans les bras ou les jambes.
Les effets indésirables fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) incluent : infections sous-cutanées, symptômes grippaux, sinusite, diminution du nombre de globules rouges (anémie), rétention d'eau, troubles du sommeil, asie, maux de tête, tremblements, sensation de piqûre, brûlure sensation, diminution du sens du toucher, saignement à l'arrière de l'œil, effets sur la vision, vision floue et sensibilité à la lumière, effets sur la perception des couleurs, irritation des yeux, inflammation/rougeur des yeux, vertiges, bronchite, saignement de nez, augmentation des écoulements nasaux , toux, nez bouché, inflammation de l'estomac, gastro-entérite, brûlures d'estomac, hémorroïdes, distension abdominale, bouche sèche, perte de cheveux, rougeur de la peau, sueurs nocturnes, douleurs musculaires, maux de dos et augmentation de la température corporelle.
Les effets indésirables peu fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) incluent : diminution de l'acuité visuelle, vision double, sensation anormale dans l'œil, saignement du pénis, sang dans le sperme et/ou l'urine et développement excessif du sein masculin.
Des éruptions cutanées, « diminution ou perte soudaine de l'audition » et une diminution de la pression artérielle, dont la fréquence n'est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles), ont également été rapportées.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et la boîte, après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Revatio ne nécessite aucune condition particulière de stockage.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient Revatio
L'ingrédient actif est le sildénafil. Chaque ml de solution contient 0,8 mg de sildénafil (sous forme de citrate). Chaque flacon de 20 ml contient 10 mg de sildénafil (sous forme de citrate). Les autres composants sont du glucose et de l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Revatio et contenu de l'emballage extérieur
Chaque boîte de Revatio solution injectable contient un flacon en verre transparent de 20 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule en aluminium.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REVATIO 0,8 MG/ML SOLUTION POUR INJECTION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 0,8 mg de sildénafil (sous forme de citrate). Chaque flacon de 20 ml contient 12,5 ml de solution (10 mg de sildénafil, sous forme de citrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide et incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Revatio solution injectable est indiqué dans le traitement des patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'hypertension artérielle pulmonaire actuellement traités par Revatio par voie orale et qui sont temporairement incapables de prendre un traitement par voie orale, mais qui sont néanmoins stables à un moment donné. et du point de vue hémodynamique.
Revatio (oral) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle II et III de l'OMS afin d'améliorer la capacité à faire de l'exercice.L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primitive et l'hypertension pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.En cas de détérioration clinique malgré le traitement par Revatio, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Revatio solution injectable doit être administré aux patients déjà traités par Revatio par voie orale en remplacement de la voie orale lorsque les patients sont temporairement incapables de prendre Revatio par voie orale.
La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 12,5 ml (10 mg) TID n'ont pas été établies.
Dosage
Adultes
La dose recommandée est de 10 mg (correspondant à 12,5 ml) trois fois par jour à administrer en bolus intraveineux (voir rubrique 6.6).
Une dose de 10 mg de Revatio solution injectable doit fournir une exposition au sildénafil et à son métabolite N-desméthyl et des effets pharmacologiques comparables à la dose orale de 20 mg.
Patients traités par d'autres médicaments
En général, tout ajustement posologique ne doit être effectué qu'après une "évaluation prudente du rapport bénéfice/risque. Une réduction de la dose à 10 mg deux fois par jour doit être envisagée lors de l'administration de sildénafil à des patients déjà traités par des inhibiteurs médicamenteux du CYP3A4, tels que l'érythromycine ou le saquinavir. Une réduction de la dose à 10 mg une fois par jour est recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.Pour l'utilisation du sildénafil avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4, voir rubrique 4.3. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires lorsque le sildénafil est co-administré avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. L'efficacité clinique mesurée par la distance parcourue en 6 minutes peut être plus faible chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe A et B). Une réduction de la dose à 10 mg deux fois par jour ne doit être envisagée qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque si le traitement n'est pas bien toléré.
Revatio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L'utilisation de Revatio solution injectable n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans car les données de sécurité et d'efficacité sont insuffisantes.
Arrêt du traitement
Des données limitées suggèrent que l'arrêt brutal de Revatio par voie orale n'est pas associé à une aggravation soudaine de l'hypertension artérielle pulmonaire. Une surveillance intensive est recommandée pendant la période d'arrêt du traitement.
Mode d'administration
Revatio solution injectable est à usage intraveineux et doit être administré en bolus.
Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrate d'amyle) ou avec des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée en raison des effets hypotenseurs des nitrates (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulants de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).
Association avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Patients ayant perdu la vue d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, NOIANA), que cet événement soit ou non lié à l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée :
Insuffisance hépatique sévère,
Antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde,
Hypotension sévère (pression artérielle
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du sildénafil par voie intraveineuse chez les patients cliniquement ou hémodynamiquement instables. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
L'efficacité de Revatio n'a pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV).Si la situation clinique s'aggrave, les thérapies recommandées dans la phase sévère de la maladie (par exemple l'époprosténol) doivent être envisagées (voir paragraphe 4.2). .
Le rapport bénéfice/risque du sildénafil n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I de l'OMS.
Des études ont été menées avec le sildénafil dans les formes d'hypertension artérielle pulmonaire (Hypertension artérielle pulmonaire, HAP) liés à une maladie primaire (idiopathique) et dans les formes d'HTAP associées à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1). L'utilisation du sildénafil dans d'autres formes d'HTAP n'est pas recommandée.
Rétinite pigmentaire
La sécurité d'utilisation du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles dégénératifs héréditaires connus de la rétine, tels que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et par conséquent son utilisation n'est pas recommandée.
Action vasodilatatrice
Lorsqu'ils prescrivent du sildénafil, les médecins doivent examiner attentivement si les effets vasodilatateurs légers à modérés du sildénafil peuvent avoir des conséquences indésirables chez les patients atteints de certaines affections sous-jacentes, par exemple les patients hypotendus, les patients présentant une déplétion hydrique, une obstruction sévère à la sortie du ventricule gauche ou un dysfonctionnement autonome (voir rubrique 4.4).
Facteurs de risque cardiovasculaire
Des événements cardiovasculaires graves, notamment un infarctus du myocarde, un angor instable, une mort subite d'origine cardiaque, des arythmies ventriculaires, une hémorragie vasculaire cérébrale, un accident ischémique transitoire, une hypertension et une hypotension en association temporelle, ont été rapportés après la commercialisation du sildénafil chez des sujets masculins atteints de dysfonction érectile. de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements se sont produits pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et certains peu de temps après la prise de sildénafil en l'absence d'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres.
Priapisme
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des déformations anatomiques du pénis (par ex.
Des érections prolongées et un priapisme ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec le sildénafil. Si une érection persiste pendant plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien peuvent survenir et une perte permanente de fonction érectile (voir rubrique 4.8).
Crises vaso-occlusives chez les patients atteints d'anémie falciforme Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire à une anémie falciforme. Dans une étude clinique, des cas de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment par les patients prenant Revatio que par ceux recevant le placebo, entraînant l'arrêt prématuré de cette étude.
Événements liés à la fonction visuelle
Des cas de troubles visuels ont été rapportés spontanément en association avec l'utilisation de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE 5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affection rare, ont été rapportés à la fois spontanément et dans une étude observationnelle en association avec "l'utilisation de sildénafil et autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas de troubles visuels soudains, Revatio doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif envisagé (voir rubrique 4.3).
Alpha-bloquants
La prudence s'impose lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un alpha-bloquant car la co-administration peut provoquer une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir rubrique 4.5). Pour minimiser le développement d'une hypotension orthostatique, les patients doivent être stabilisés hémodynamiquement avec un traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par sildénafil. Les médecins doivent indiquer aux patients ce qu'ils doivent faire s'ils présentent des symptômes d'hypotension orthostatique.
Troubles de la coagulation
Des études sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium in vitro. Aucune information n'est disponible concernant la sécurité d'administration du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastroduodénal actif.
Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une « évaluation prudente des risques et des avantages ».
Antagonistes de la vitamine K
Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, un risque accru de saignement peut survenir lors de l'instauration d'un traitement par sildénafil chez les patients qui prennent déjà un antagoniste de la vitamine K, en particulier chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.
Maladie veino-occlusive
Aucune donnée n'est disponible sur le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire. Cependant, des cas d'œdème pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec les vasodilatateurs (principalement la prostacycline) utilisés chez ces patients. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent lors de l'administration de sildénafil à des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.
Utilisation du sildénafil avec le bosentan
L'efficacité du sildénafil chez les patients recevant déjà un traitement par bosentan n'a pas été démontrée avec certitude (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5
La sécurité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est co-administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, y compris le Viagra, n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.L'utilisation concomitante de tels médicaments n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Sauf indication contraire, des études d'interaction ont été réalisées chez des sujets adultes de sexe masculin en bonne santé traités par le sildénafil oral. Ces résultats sont valables pour d'autres populations de patients et voies d'administration.
Effets d'autres médicaments sur le sildénafil intraveineux
Les prédictions basées sur une modélisation pharmacocinétique suggèrent que les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4 devraient être inférieures à celles observées avec le sildénafil administré par voie orale.
L'étendue de l'interaction devrait être réduite pour le sildénafil injectable car les interactions pour le sildénafil oral sont dues, au moins en partie, aux effets du métabolisme de premier passage avec l'administration orale.
Effets d'autres médicaments sur le sildénafil oral
Éducation in vitro
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil. Pour les recommandations posologiques, voir rubriques 4.2 et 4.3.
Éducation in vivo
La co-administration de sildénafil par voie orale et d'époprosténol par voie intraveineuse a été évaluée (voir rubriques 4.8 et 5.1).
L'efficacité et la sécurité du sildénafil co-administré avec d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple, ambrisentan, iloprost) n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de co-administration.
La sécurité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est co-administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE-5 n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).
L'analyse pharmacocinétique de population réalisée dans les essais cliniques dans l'hypertension artérielle pulmonaire indique une réduction de la clairance du sildénafil et/ou une augmentation de la biodisponibilité orale lorsqu'il est administré avec des substrats du CYP3A4 et l'association de substrats du CYP3A4 et de bêta-bloquants. Ce sont les seuls facteurs ayant un impact statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil oral chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. L'exposition au sildénafil chez les patients recevant des substrats du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 plus des bêta-bloquants était respectivement 43 % et 66 % plus élevée que chez les patients ne recevant pas ces classes de médicaments. Le sildénafil était 5 fois plus élevé avec la dose orale de 80 mg trois fois par jour. par rapport à l'exposition obtenue avec la dose orale de 20 mg trois fois par jour.Cette plage de concentrations correspond à l'augmentation de l'exposition au sildénafil observée dans les études d'interaction spécifiquement menées avec les inhibiteurs du CYP3A4 (à l'exclusion des plus puissants des inhibiteurs du CYP3A4, par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir).
Les inducteurs du CYP3A4 semblent avoir un impact significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil oral chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et cela a été confirmé dans l'étude d'interaction. in vivo menée avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.
Co-administration de bosentan (inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et peut-être aussi du CYP2C19) 125 mg deux fois par jour et du sildénafil oral 80 mg trois fois par jour (à régime permanent), réalisée pendant 6 jours chez des volontaires sains a entraîné une réduction de 63 % de l'ASC du sildénafil. Une analyse pharmacocinétique de population des données sur le sildénafil chez des patients 20 mg de sildénafil trois fois par jour ajoutés à une dose stable de bosentan (62,5 mg - 125 mg deux fois par jour) a indiqué une réduction de l'exposition au sildénafil lors de la co-administration de bosentan, similaire à celle observée chez des volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L'efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients utilisant de manière concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital,
Millepertuis et rifampicine.
L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH et d'un inhibiteur hautement spécifique du cytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois/jour) et de sildénafil par voie orale (100 mg en dose unique), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de sildénafil Cmax et une augmentation de 1 000 % (11 fois) de l'ASC plasmatique du sildénafil. À 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/mL, contre environ 5 ng/mL lorsque le sildénafil était administré seul. Ce résultat est cohérent avec les effets marqués que le ritonavir exerce sur un large éventail de substrats du cytochrome P450. Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, la co-administration de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour) de saquinavir, un inhibiteur de la protéase du VIH et inhibiteur du CYP3A4 et de sildénafil par voie orale (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de la ASC du sildénafil Le sildénafil n'a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2.
Lorsqu'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil a été co-administrée avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), il y a eu une augmentation de 182 % de l'exposition systémique au sildénafil (ASC). Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2. Chez des volontaires masculins sains, il n'y a eu aucun effet de l'azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours) sur l'ASC, la Cmax, le Tmax, la constante d'élimination ou la demi-vie du sildénafil oral ou de son principal métabolite circulant. la cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, et le sildénafil oral (50 mg) chez des volontaires sains, ont entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques de sildénafil. Un ajustement posologique est nécessaire.
Les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants tels que le kétoconazole et l'itraconazole devraient avoir des effets similaires à ceux du ritonavir (voir rubrique 4.3).Les inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone devraient avoir un effet intermédiaire entre celui du ritonavir et celui du CYP3A4 inhibiteurs tels que le saquinavir ou l'érythromycine, tandis qu'une augmentation de 7 fois de l'exposition au médicament est supposée. Par conséquent, des ajustements posologiques sont recommandés lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont utilisés (voir rubrique 4.2).
L'analyse pharmacocinétique de population chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire recevant du sildénafil par voie orale a suggéré que la co-administration de bêta-bloquants et de substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation supplémentaire de l'exposition au sildénafil par rapport aux substrats du CYP3A4 administrés seuls.
Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du CYP3A4 du métabolisme de la paroi intestinale et peut donc entraîner des augmentations modestes des concentrations plasmatiques orales de sildénafil. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, mais l'utilisation concomitante de sildénafil et de jus de pamplemousse n'est pas recommandée.
L'administration d'une dose unique d'antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) n'a pas modifié la biodisponibilité du sildénafil oral.
La co-administration de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 microgrammes et lévonorgestrel 150 microgrammes) n'a pas modifié la pharmacocinétique du sildénafil oral.
Le nicorandil est un hybride qui agit comme un nitrate et comme un médicament qui active les canaux potassiques. En tant que nitrate, il peut provoquer des interactions graves lorsqu'il est administré avec le sildénafil (voir rubrique 4.3).
Effets du sildénafil oral sur d'autres médicaments
Éducation in vitro
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM).
Il n'y a pas de données sur les interactions entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase, tels que la théophylline ou le dipyridamole.
Éducation in vivo
Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le sildénafil oral (50 mg) a été co-administré avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), tous deux métabolisés par le CYP2C9.
Le sildénafil oral n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition à l'atorvastatine (augmentation de 11 % de l'ASC), ce qui suggère que le sildénafil n'a aucun effet cliniquement pertinent sur le CYP3A4.
Aucune interaction n'a été observée entre le sildénafil (dose orale unique de 100 mg) et l'acénocoumarol.
Le sildénafil oral (50 mg) n'a pas potentialisé l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique (150 mg).
Le sildénafil oral (50 mg) n'a pas potentialisé les effets hypotenseurs de l'alcool chez des volontaires sains dont le taux d'alcoolémie maximal était en moyenne de 80 mg/dl.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, le sildénafil oral à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC du bosentan (125 mg deux fois par jour). patients sous traitement de fond par le bosentan (62,5 mg - 125 mg deux fois par jour) ont indiqué une augmentation (20 % (IC à 95 % : 9,8 - 30,8) de « l'ASC du bosentan lorsqu'il est co-administré avec le sildénafil à l'état d'équilibre (20 mg trois fois par jour) ), inférieur à celui observé chez des volontaires sains lors d'une co-administration avec 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans une étude d'interaction spécifique, dans laquelle le sildénafil oral (100 mg) a été co-administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, la réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal était de 8 mm Hg. La réduction supplémentaire correspondante de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal était de 7 mm Hg. les réductions de la pression artérielle étaient comparables à celles observées lorsque le sildénafil était administré seul à des volontaires sains.
Dans trois études d'interactions spécifiques, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil oral (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés de manière concomitante chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée par le traitement. populations, des réductions moyennes supplémentaires de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus dorsal de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle debout ont été observées, respectivement. de 6/6 mmHg, 11 /4 mmHg et 4/5 mmHg. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés ensemble chez des patients stabilisés sous traitement à la doxazosine, de rares cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été rapportés. les patients traités par alpha-bloquants peuvent provoquer une hypotension symptomatique. et les personnes sensibles (voir rubrique 4.4).
Le sildénafil (dose orale unique de 100 mg) n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir, qui est un substrat/inhibiteur du CYP3A4. Conformément aux effets établis sur la voie monoxyde d'azote/cGMP (voir rubrique 5.1), il a été observé que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et par conséquent, la co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). .
Riociguat : Des études précliniques ont montré un effet hypotenseur systémique additif lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Des études cliniques ont montré que le riociguat augmentait l'effet hypotenseur des inhibiteurs de la PDE 5. Il n'y avait aucune preuve d'un effet clinique favorable de l'association dans la population étudiée. L'utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le sildénafil oral n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 mcg et lévonorgestrel 150 mcg).
Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
En raison du manque de données sur les effets de Revatio chez les femmes enceintes, Revatio n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'utilisent également des mesures contraceptives adéquates.
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Les études animales ont montré une toxicité sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
En raison du manque de données, Revatio ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de stricte nécessité.
L'heure du repas
On ne sait pas si le sildénafil passe dans le lait maternel. Revatio ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
La fertilité
Les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études de fertilité conventionnelles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Revatio affecte modérément l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Comme des étourdissements et des troubles de la vision ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent à Revatio avant de conduire ou d'utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables observés avec l'utilisation de Revatio par voie intraveineuse sont similaires à ceux associés à l'utilisation de Revatio par voie orale. Étant donné que des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de Revatio par voie intraveineuse et que les deux formulations orales de 20 mg et de 10 mg par voie intraveineuse devraient résulter d'expositions plasmatiques similaires sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, les informations de sécurité pour Revatio injectable sont corroborées par celles disponibles pour Revatio oral. .
Administration intraveineuse
Une dose de 10 mg de Revatio solution injectable devrait entraîner une exposition totale au sildénafil libre et à son métabolite N-desméthyl et des effets pharmacologiques combinés comparables à ceux d'une dose orale de 20 mg.
L'étude A1481262 est une étude monocentrique, à dose unique, en ouvert menée pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique d'une dose intraveineuse unique de sildénafil (10 mg) administrée par injection bolus à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) déjà en traitement et stabilisé par Revatio oral 20 mg trois fois par jour.
Au total, 10 patients atteints d'HTAP ont été inclus et ont terminé l'étude. Les changements posturaux moyens de la pression artérielle systolique et diastolique au fil du temps étaient faibles (la fréquence cardiaque n'était pas cliniquement significative. Deux sujets ont signalé un total de 3 effets indésirables (rougeurs du visage, flatulences et bouffées de chaleur). sujet atteint de cardiomyopathie ischémique sévère qui a signalé une fibrillation ventriculaire et est décédé 6 jours après l'étude. Cet événement a été jugé sans rapport avec le médicament à l'étude.
Administration par voie orale
Dans l'étude pivot contrôlée versus placebo de Revatio dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés pour recevoir et traités par Revatio par voie orale à des doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour et 70 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo. était de 12 semaines. Chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour, la fréquence globale d'arrêt du traitement était de 2,9 %, 3,0 % et 8,5 %, respectivement, contre 2,9 % avec le placebo. 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 ont été inclus dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour ont été administrées (4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) et après 3 ans 87 % des 183 les patients suivant le traitement de l'étude prenaient Revatio 80 mg TID.
Dans une étude contrôlée versus placebo menée avec Revatio en traitement d'appoint à l'époprosténol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients ont été traités par Revatio par voie orale (titration prédéterminée à partir de 20 mg et passant à 40 mg puis à 80 mg, trois fois par jour, sur la base de la tolérance) et de l'époprosténol et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale d'arrêt du traitement chez les patients traités par sildénafil/époprosténol en raison d'événements indésirables était de 5,2 % contre 10,7 % chez les patients traités par placebo/époprosténol. Les effets indésirables non signalés précédemment, qui sont survenus plus fréquemment dans le groupe de traitement sildénafil/époprosténol, étaient une hyperémie oculaire, une vision floue, une congestion nasale, des sueurs nocturnes, des maux de dos et une bouche sèche. Des événements indésirables connus tels que maux de tête, rougeurs du visage, douleurs dans les extrémités et œdème ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par sildénafil/époprosténol que chez les patients traités par placebo/époprosténol. Parmi les sujets qui ont terminé l'étude initiale, 242 ont été inscrits dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg TID ont été administrées et après 3 ans, 68 % des 133 patients suivant le traitement de l'étude prenaient Revatio 80 mg TID.
Dans les deux études contrôlées par placebo avec Revatio par voie orale, les événements indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée.Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec l'utilisation de Revatio (pourcentage supérieur ou égal à 10 %) par rapport au placebo étaient les maux de tête, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la diarrhée et les douleurs dans les extrémités.
Tableau des effets indésirables
Effets indésirables survenus avec > 1 % chez les patients traités par Revatio et qui étaient plus fréquents (différence > 1 %) avec Revatio dans l'étude pivot pivot ou les données regroupées pour Revatio, couvrant les deux études contrôlées contre placebo dans l'hypertension artérielle pulmonaire, à orales de 20, 40 ou 80 mg TID, sont répertoriées dans le tableau ci-dessous regroupées par classe et fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
Les rapports d'expérience post-commercialisation sont indiqués en italique.
* Ces événements/réactions indésirables ont été rapportés chez des patients recevant du sildénafil pour un dysfonctionnement
mâle érectile (DEM).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Dans les études sur des volontaires avec des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés avec des doses plus faibles, mais le taux d'incidence et la gravité des événements ont augmenté. Avec des doses orales uniques de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale et troubles visuels) est augmentée.En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être utilisées.
L'hémodialyse n'accélère pas la clairance rénale car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans l'urine.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04BE03
Mécanisme d'action
Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc, l'enzyme responsable de la dégradation de la GMPc. En plus de la présence de cette enzyme dans le corps carveineux du pénis, la PDE5 est également présente dans le muscle lisse. Par conséquent, le sildénafil augmente la GMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, entraînant un relâchement.Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, une vasodilatation de la circulation systémique.
Effets pharmacodynamiques
Études in vitro ont démontré que le sildénafil a une sélectivité pour la PDE5. Son effet est plus élevé pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases. Il a une sélectivité 10 fois plus élevée que celle de la PDE6, qui est impliquée dans la phototransduction de la rétine. Il a une sélectivité 80 fois supérieure à celle de la PDE1 et plus de 700 fois supérieure à celle de la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. Concrètement, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 4 000 fois supérieure à celle de la PDE3, la isoenzyme cAMP phosphodiestérase spécifique impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Le sildénafil provoque des baisses légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Après administration orale chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension systémique, la variation moyenne des pressions systolique et diastolique par rapport à la valeur initiale a été respectivement de 9,4 mm Hg et 9,1 mm Hg. Après administration chronique de 80 mg trois fois Effets hypotenseurs mineurs (une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg) ont été observées chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. À la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour par voie orale, aucune réduction de la pression artérielle systolique ou diastolique n'a été observée. L'administration de doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg à des volontaires sains n'a produit aucun effet cliniquement pertinent sur l'ECG. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement pertinent sur l'ECG n'a été rapporté.
Dans une étude sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de maladie coronarienne sévère (Maladie de l'artère coronaire, CAD) (sténose d'au moins une "artère coronaire> 70%), les valeurs moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique au repos ont diminué de 7% et 6% respectivement par rapport à la ligne de base. La pression pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a pas modifié cardiaque et n'altère pas la circulation sanguine dans les artères coronaires sténosées.
Chez certains sujets, à l'aide du test Farnsworth-Munsell 100 HUE, une "heure après l'administration d'une dose de 100 mg, des altérations légères et transitoires de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été détectées, sans effets évidents. 2 heures après administration. On suppose que le mécanisme sous-jacent à cette altération de la perception des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction dans la rétine. Le sildénafil n'altère pas l'acuité visuelle ou le sens des couleurs. Dans une étude contrôlée contre placebo chez un petit nombre de patients (n = 9) présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce documentée, l'utilisation du sildénafil (dose unique de 100 mg) n'a montré aucun effet cliniquement significatif. altérations des tests de vue effectués (acuité visuelle, réticule d'Amsler, capacité à percevoir les couleurs avec simulation de feux tricolores, périmétrie Humphrey et photostress).
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité du sildénafil intraveineux chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Une dose de 10 mg de Revatio solution injectable devrait entraîner une exposition totale au sildénafil libre et à son métabolite N-desméthyl et des effets pharmacologiques combinés comparables à ceux d'une dose orale de 20 mg. Cette considération est basée uniquement sur les données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Les conséquences d'une exposition ultérieure plus faible au métabolite actif N-déméthylé observées après administration intraveineuse répétée n'ont pas été documentées. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour démontrer que ces formulations ont une « efficacité chevauchante ».
L'étude A1481262 est une étude monocentrique, à dose unique, en ouvert visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique d'une dose intraveineuse unique de sildénafil (10 mg) administrée par injection bolus à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) déjà en traité et stabilisé par Revatio oral 20 mg TID.
Au total, 10 patients atteints d'HTAP ont été inclus et ont terminé l'étude. Huit sujets ont pris du bosentan et un sujet a été traité par du tréprostinil en plus du bosentan et du Revatio. Après l'administration, la pression artérielle et la fréquence cardiaque en position assise et debout ont été enregistrées à 30, 60, 120, 180 et 360 minutes après l'administration. Les changements moyens par rapport à la ligne de base de la pression artérielle en position assise étaient plus importants à 1 heure, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) et -3,0 mmHg (SD ± 4,9) respectivement pour la pression systolique et diastolique. Les changements posturaux moyens de la pression artérielle systolique et diastolique au fil du temps étaient faibles (
Efficacité du sildénafil oral chez les patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 278 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire primitive, d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif et d'hypertension artérielle pulmonaire après réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La population étudiée était composée de 68 (25 %) hommes et 209 ( 75%) femmes avec un âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18-81 ans) et avec une mesure de distance de 6 minutes au départ entre 100 et 450 mètres (inclus) (moyenne = 344 mètres). Une hypertension pulmonaire primitive a été diagnostiquée chez 175 patients (63 %), une hypertension artérielle pulmonaire avec maladie du tissu conjonctif a été diagnostiquée chez 84 patients (30 %) et une hypertension artérielle pulmonaire après chirurgie a été diagnostiquée chez 18 patients (7 %) réparatrice de malformations cardiaques congénitales. . La plupart des patients appartenaient à la classe fonctionnelle II (107/277 ; 39 %) ou III (160/277 ; 58 %) de l'OMS avec une distance de marche moyenne en 6 minutes au départ de 378 et 326 mètres, respectivement ; moins de patients étaient de classe I (1/277 ; 0,4 %) ou IV (9/277 ; 3 %) Patients avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ventricule gauche
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients qui aurait pu inclure une combinaison d'anticoagulants, de digoxine, d'inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée en traitement d'appoint et l'ajout d'arginine n'était pas non plus autorisé. à 6 minutes de marche (6MWD) après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans les 3 groupes traités par sildénafil par rapport au placebo. Les augmentations corrigées du placebo de 6MWD étaient de 45 mètres (p
Une fois analysée par classe fonctionnelle de l'OMS, une augmentation statistiquement significative de 6MWD a été observée dans le groupe de dose de 20 mg. Pour les classes II et III, des augmentations corrigées du placebo de 49 mètres (p = 0,0007) et 45 mètres (p = 0,0031), respectivement, ont été observées.
L'amélioration de la 6MWD était évidente après 4 semaines de traitement et cet effet s'est maintenu aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes basés sur l'étiologie (hypertension artérielle pulmonaire primitive et maladie du tissu conjonctif associée), classe fonctionnelle de l'OMS, sexe, race, zone géographique, pression artérielle pulmonaire moyenne (Pression artérielle pulmonaire moyenne - mPAP) et l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (Indice de résistance vasculaire pulmonaire - PVRI).
Les patients recevant toutes les doses de sildénafil ont obtenu des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux patients traités par placebo. Les effets du traitement corrigé par placebo sur la mPAP étaient de - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) et - 5,1 mmHg (p
Une plus grande proportion de patients recevant chacune des doses de sildénafil (c. à 12 semaines, par rapport au placebo (7 %). Les rapports de cotes respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p
Données de survie à long terme dans la population naïve
Les patients inclus dans l'étude principale avec le sildénafil oral étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. Après 3 ans, 87 % des patients prenaient une dose de 80 mg TID. Au total, 207 patients ont été traités par Revatio dans l'étude principale et leur survie à long terme a été évaluée pendant au moins 3 ans. Les estimations de survie de Kaplan-Meier à 2 et 3 ans étaient respectivement de 96 %, 91 % et 82 %.Chez les patients de classe fonctionnelle OMS II à l'inclusion, la survie à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 99 %, 91 % et 84 % et pour les patients de classe fonctionnelle III de l'OMS à l'inclusion, elle était respectivement de 94 %, 90 % et 81 % .
Efficacité du sildénafil oral chez les patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (lorsque Revatio est utilisé en association avec l'époprosténol)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été réalisée chez 267 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire stabilisée par l'époprosténol par voie intraveineuse. avec une maladie du tissu conjonctif (55/267 ; 21 %). La plupart des patients appartenaient à la classe fonctionnelle II de l'OMS (68/267 ; 26 %) ou III (175/267 ; 267, 1 %) ou IV (16/267 ; 6 %) au départ ; pour un petit nombre de patients (5/267 ; 2 %), la classe fonctionnelle de l'OMS n'était pas Note.
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par placebo ou sildénafil (avec une titration prédéterminée à partir de 20 mg et augmentant jusqu'à 40 mg jusqu'à 80 mg, trois fois par jour, en fonction de la tolérance) lorsqu'ils étaient utilisés en association avec l'époprosténol par voie intraveineuse. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le changement entre l'inclusion et la semaine 16 dans le test de distance de marche de 6 minutes. Il y avait un bénéfice clinique statistiquement significatif du sildénafil par rapport au placebo dans une distance de marche de 6 minutes. Augmentation moyenne corrigée du placebo sur une distance de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95 % : 10,8, 41,2) (p = 0,0009).Pour les patients avec une distance de marche initiale ≥ 325 mètres, l'effet du traitement a été de 38,4 mètres en faveur du sildénafil ; pour les patients avec une distance parcourue au départ
Les patients traités par sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) par rapport aux patients traités par placebo. Un effet thérapeutique moyen corrigé du placebo de -3,9 mmHg a été observé en faveur du sildénafil (IC à 95 % : -5,7 ; -2,1) (p = 0,0003). randomisation à l'apparition du premier événement d'aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, instauration d'un traitement par bosentan ou détérioration clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil a significativement prolongé le délai d'aggravation clinique de l'hypertension artérielle pulmonaire par rapport au placebo (p = 0,0074). Des événements d'aggravation clinique sont survenus chez 23 patients du groupe placebo (17,6 %), contre 8 patients dans le groupe de traitement par sildénafil (6,0 %).
Données de survie à long terme dans l'étude de base avec l'époprosténol
Les patients inclus dans l'étude de traitement d'appoint à l'époprosténol étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. À 3 ans, 68 % des patients prenaient une dose de 80 mg TID. Au total, 134 patients ont été traités par Revatio dans l'étude initiale et leur survie à long terme a été évaluée pour un minimum de 3 ans. Dans cette population, les estimations de survie de Kaplan-Meier à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 92%, 81% et 74%.
Efficacité et sécurité chez les patients adultes atteints d'HTAP (utilisation en association avec le bosentan)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints d'HTAP (classes fonctionnelles II et III de l'OMS) qui étaient sous bosentan depuis au moins trois mois. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec le bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un changement de 6MWD par rapport à l'inclusion à la semaine 12. Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative dans le changement moyen par rapport à l'inclusion de 6MWD trouvé entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et le placebo (13, 62 m (95 % IC : -3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC à 95 % : -1,78 à 29,95), respectivement).
Des différences de 6MWD ont été observées entre les patients atteints d'HTAP primaire et les patients atteints d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Pour les sujets atteints d'HTAP primaire (67 sujets), les variations moyennes par rapport à l'inclusion étaient de 26,39 m (IC à 95 % : 10,70 à 42,08) et de 11,84 m (IC à 95 % : -8,83 à 32,52), pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement. Cependant, pour les sujets atteints d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (36 sujets), les changements moyens par rapport aux valeurs initiales étaient de -18,32 m (IC à 95 % : -65,66 à 29,02) et de 17,50 m (IC à 95 % : -9,41 à 44,41), pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement.
Dans l'ensemble, les événements indésirables étaient généralement similaires entre les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan vs bosentan seul) et cohérents avec le profil de sécurité connu du sildénafil pris en monothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne du sildénafil oral est de 41 % (intervalle de 25 à 63 %). Dans l'étude A1481262, une Cmax, une CL et une ASC (0-8) de 248 ng/mL, 30,3 L/h et 330 ng h/mL ont été observées, respectivement. La Cmax et l'ASC (0-8) du métabolite N-desméthyl étaient respectivement de 30,8 ng/mL et 147 ng h/mL.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre du sildénafil (Vss), c'est-à-dire la distribution tissulaire, est de 105 l. Après l'utilisation de doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale moyenne à maximale de sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng/ml.
Le sildénafil et son principal métabolite circulant, le N-déméthyle, sont liés à 96 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament.
Biotransformation
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite est dérivé de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité pour la phosphodiestérase similaire à celui du sildénafil et une puissance in vitro pour la PDE5 environ 50 % de celle du médicament inchangé.
Le métabolite N-desméthyl est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 heures.
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé sont d'environ 72 % de celles du sildénafil après administration orale de 20 mg trois fois par jour (d'où une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet résultant sur l'efficacité est inconnu. Chez les volontaires sains, les taux plasmatiques du métabolite N-desméthyl après administration intraveineuse sont significativement inférieurs à ceux observés après administration orale. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du métabolite N-desméthyl sont d'environ 16 % par rapport à 61. % observé avec le sildénafil après administration intraveineuse et orale.
Élimination
La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l/h et la demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée). dans une moindre mesure dans les urines (environ 13 % de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients
personnes agées
Une réduction de la clairance du sildénafil a été observée chez des volontaires sains âgés (≥ 65 ans), avec des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-desméthyl environ 90 % plus élevées que celles trouvées chez des volontaires sains plus jeunes (18-45 ans). En raison des différences liées à l'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de sildénafil libre était d'environ 40 %.
Insuffisance rénale
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml/min), aucune altération de la pharmacocinétique du sildénafil n'a été observée après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
De plus, l'ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé ont été significativement augmentées de 200 % et 79 %, respectivement, chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), une réduction de la clairance du sildénafil a été observée, entraînant une augmentation de l'ASC (85 %) et de la Cmax (47 %), par rapport aux volontaires âgés. ne pas avoir d'insuffisance hépatique. De plus, l'ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé ont été significativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les patients atteints de cirrhose par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
Pharmacocinétique de population
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50 % plus élevées sur la plage de doses orales étudiées de 20 à 80 mg trois fois par jour par rapport aux volontaires sains, soit une double augmentation de la Cmin par rapport aux volontaires sains. Ces deux données suggèrent une clairance plus faible et/ou une biodisponibilité orale plus élevée du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction et le développement.
Chez les chiots de souris traités avec 60 mg/kg de sildénafil avant et après la naissance, une réduction de la taille des chiots, une réduction du poids des chiots au jour 1 et une réduction de la survie au jour 4 avec une « exposition médicamenteuse environ cinquante fois supérieure à l'exposition humaine attendue. avec la dose intraveineuse de 10 mg trois fois par jour. Des effets dans les études non cliniques ont été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour une utilisation clinique.
Il n'y a eu aucun effet indésirable, avec une pertinence possible pour une utilisation clinique, chez les animaux à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents qui n'ont pas été également observés dans les études cliniques.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
G | ucose
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Chaque boîte contient un flacon en verre transparent de type I de 20 ml avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule en aluminium.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Ce médicament ne nécessite pas de dilution ou de reconstitution particulière avant utilisation. Un flacon de 20 ml contient 10 mg de sildénafil (sous forme de citrate). La dose recommandée de 10 mg nécessite un volume de 12,5 ml et doit être administrée en bolus.
La compatibilité physico-chimique a été démontrée pour les diluants suivants :
solution de glucose à 5 %
Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
Solution de Ringer lactate
Solution de glucose à 5% / solution de chlorure de sodium à 0,45%
Solution de glucose à 5% / solution de Ringer lactate
Solution de glucose à 5% / solution de chlorure de potassium à 20 mEq
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni.
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/05/318/002
036982027
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 octobre 2005
Dernière date de renouvellement : 23 septembre 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE juillet 2016
