Ingrédients actifs : Dabigatran (dabigatran etexilate)
Pradaxa 110 mg gélules
Les notices de Pradaxa sont disponibles pour les conditionnements :- Pradaxa 75 mg gélules
- Pradaxa 110 mg gélules
- Pradaxa 150 mg gélules
Pourquoi Pradaxa est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Pradaxa est un médicament qui contient le principe actif dabigatran etexilate. Il bloque l'action d'une substance dans le corps qui est impliquée dans la formation de caillots sanguins.
Pradaxa est utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins dans les veines après une arthroplastie du genou ou de la hanche chez l'adulte.
Pradaxa est un médicament utilisé pour réduire le risque d'obstruction des vaisseaux sanguins du cerveau ou du reste du corps par la formation de caillots sanguins, chez les patients adultes présentant une altération du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) et des facteurs de risque supplémentaires. Pradaxa est un médicament qui fluidifie le sang, réduisant ainsi le risque de caillots sanguins.
Pradaxa est un médicament utilisé pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons et pour empêcher le retour des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons.
Contre-indications Quand Pradaxa ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Pradaxa
- si vous êtes allergique au dabigatran etexilate ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si votre fonction rénale est sévèrement réduite
- si vous avez des saignements continus.
- si vous avez une blessure à un organe qui augmente le risque de saignement grave.
- si vous avez une tendance accrue aux saignements, qui peut être congénitale, due à une cause inconnue ou due à d'autres médicaments.
- si vous avez une fonction hépatique sévèrement réduite ou une maladie du foie pouvant entraîner la mort d'une manière ou d'une autre.
- si vous prenez du kétoconazole ou de l'itraconazole par voie orale, des médicaments pour traiter les infections fongiques.
- si vous prenez de la cyclosporine, un médicament destiné à prévenir les épisodes de rejet après une transplantation d'organe.
- si vous prenez de la dronédarone, un médicament utilisé pour prévenir le retour du problème de rythme cardiaque irrégulier.
- si vous prenez des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins (par exemple warfarine, rivaroxaban, apixaban ou héparine), sauf lorsque vous passez d'un traitement anticoagulant à un autre ou lorsqu'un cathéter veineux artériel est placé et prenez de l'héparine pour le maintenir ouvert.
- si vous avez été implanté avec une valve cardiaque artificielle.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Pradaxa
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Pradaxa. Vous devrez peut-être également consulter votre médecin pendant le traitement par Pradaxa si vous présentez des symptômes ou si vous devez subir une intervention chirurgicale. Informez votre médecin si vous avez ou avez souffert d'un problème de santé ou d'une maladie, en particulier l'un de ceux inclus dans la liste suivante :
- si vous souffrez d'une maladie du foie associée à des tests sanguins anormaux, l'utilisation de Pradaxa n'est pas recommandée.
- si vous avez un risque accru de saignement comme cela pourrait être dans les situations suivantes :
- si vous avez eu des saignements récents.
- si vous avez subi une biopsie (ablation chirurgicale de tissus) au cours du mois précédent.
- si vous avez subi des blessures graves (par exemple, fracture osseuse, traumatisme crânien ou toute blessure nécessitant une intervention chirurgicale).
- si vous souffrez d'une inflammation de l'œsophage ou de l'estomac.
- si vous avez des problèmes de reflux du suc gastrique dans l'œsophage.
- si vous avez pris des médicaments pouvant augmenter le risque de saignement tels que l'aspirine (acide acétylsalicylique), le clopidogrel, le ticagrelor.
- si vous prenez des médicaments anti-inflammatoires tels que le diclofénac, l'ibuprofène, le piroxicam.
- si vous avez une infection cardiaque (endocardite bactérienne).
- si vous savez que votre fonction rénale est altérée ou si vous souffrez de déshydratation (les symptômes incluent une sensation de soif et une miction réduite d'urine foncée (concentrée)).
- si vous avez plus de 75 ans.
- s'il pèse 50 kg ou moins.
- si vous avez eu une crise cardiaque ou si vous avez reçu un diagnostic de maladie qui augmente votre risque de développer une crise cardiaque.
- si vous subissez une intervention chirurgicale planifiée. Pradaxa devra être arrêté temporairement en raison du risque accru de saignement pendant et peu après l'opération. Si possible Pradaxa doit être arrêté au moins 24 heures avant l'opération. Chez les patients présentant un risque accru de saignement, le médecin peut décider d'arrêter le traitement plus tôt.
- si vous subissez une intervention chirurgicale non programmée. Si possible, la chirurgie doit être reportée à 12 heures après la dernière dose de Pradaxa. Si la chirurgie ne peut pas être reportée, il peut y avoir un risque accru de saignement.Votre médecin évaluera le risque de saignement et l'urgence de la chirurgie.
- si vous avez un tube (cathéter) inséré dans votre dos : un tube peut être inséré dans votre dos, par ex. pour administrer des anesthésiques ou des analgésiques, pendant ou après une intervention chirurgicale. Si vous recevez Pradaxa après avoir retiré un cathéter, votre médecin vous contrôlera régulièrement.
- si vous tombez ou vous blessez pendant le traitement, surtout si vous recevez un coup à la tête, appelez immédiatement votre médecin. Votre médecin peut juger nécessaire de vous voir car vous pourriez présenter un risque élevé de saignement.
Enfants et adolescents
Pradaxa ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Pradaxa
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Par exemple:
- Médicaments réduisant la coagulation sanguine (par exemple warfarine, phenprocoumone, héparine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Médicaments anti-inflammatoires et analgésiques (par exemple l'aspirine)
- Le millepertuis, un médicament à base de plantes pour traiter la dépression
- Médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
- Rifampicine ou clarithromycine, deux antibiotiques
- Médicaments pour traiter les altérations du rythme cardiaque (par exemple, amiodarone, dronédarone, quinidine, vérapamil).
Prévention de la formation de caillots après une arthroplastie de la hanche et du genou
Si vous prenez des médicaments contenant de l'amiodarone, de la quinidine ou du vérapamil, vous devez prendre une dose réduite de Pradaxa de 150 mg une fois par jour sous forme de 2 gélules de 75 mg, car le risque de saignement peut augmenter. Pradaxa et ces médicaments doivent être pris ensemble.
Si vous prenez des médicaments contenant du vérapamil et que votre fonction rénale a diminué de plus de la moitié, vous devez prendre une dose réduite de Pradaxa de 75 mg car le risque de saignement peut augmenter.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins, qui se sont développés à la suite d'une altération du rythme cardiaque et Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention de caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons
Si vous prenez des médicaments contenant du vérapamil, vous devez prendre une dose réduite de Pradaxa de 220 mg en une gélule de 110 mg deux fois par jour, car le risque de saignement peut augmenter. Pradaxa et les médicaments contenant du vérapamil doivent être pris ensemble.
- Médicaments pour traiter les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, itraconazole, posaconazole) à moins qu'ils ne soient appliqués uniquement sur la peau
- Médicaments pour prévenir les épisodes directs après une transplantation d'organe (par exemple tacrolimus, cyclosporine)
- Médicaments viraux pour le SIDA (par exemple ritonavir)
- Médicaments pour traiter l'épilepsie (par exemple carbamazépine, phénytoïne)
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Les effets de Pradaxa sur la grossesse et le fœtus ne sont pas connus. Vous ne devez pas prendre Pradaxa si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous dise que vous pouvez le faire en toute sécurité. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez éviter de tomber enceinte pendant votre traitement par Pradaxa.
Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Pradaxa.
Conduire et utiliser des machines
Pradaxa n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Pradaxa contient du jaune orangé (E110)
Ce médicament contient un colorant appelé jaune orangé (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Pradaxa : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin.
Prenez Pradaxa comme recommandé pour les conditions suivantes :
Prévention de la formation de caillots sanguins après une chirurgie de remplacement du genou ou de la hanche
La dose recommandée est de 220 mg une fois par jour (prise sous forme de 2 gélules de 110 mg).
Si votre fonction rénale est réduite de plus de la moitié ou si vous avez 75 ans ou plus, la dose recommandée est de 150 mg une fois par jour (prise sous forme de 2 gélules de 75 mg).
Si vous prenez des médicaments contenant de l'amiodarone, de la quinidine ou du vérapamil, la dose recommandée est de 150 mg une fois par jour (prise sous forme de 2 gélules de 75 mg).
Si vous prenez des médicaments contenant du vérapamil et que votre fonction rénale a diminué de plus de la moitié, vous devez prendre une dose réduite de Pradaxa de 75 mg car le risque de saignement peut augmenter.
Après une arthroplastie du genou
Vous devez commencer le traitement par Pradaxa dans les 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale, en prenant une seule gélule, puis deux gélules, une fois par jour, pour un total de 10 jours.
Après une arthroplastie de la hanche
Vous devez commencer le traitement par Pradaxa dans les 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale, en prenant une seule gélule, puis deux gélules, une fois par jour, pour un total de 28 à 35 jours.
Pour les deux chirurgies, le traitement ne doit pas être instauré en cas de saignement au site opératoire.Si le traitement ne peut être démarré que le lendemain de l'intervention, l'administration doit débuter par une dose de 2 gélules une fois par jour.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins qui se sont développés à la suite d'une altération du rythme cardiaque et Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention de la ré- formation de caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons
La dose recommandée est de 300 mg pris sous forme d'une gélule de 150 mg deux fois par jour.
Si vous avez 80 ans ou plus, la dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg sous forme d'une gélule de 110 mg deux fois par jour.
Si vous prenez des médicaments contenant du vérapamil, vous devez prendre une dose réduite de Pradaxa de 220 mg sous forme d'une gélule de 110 mg deux fois par jour, car le risque de saignement peut augmenter.
Si vous présentez un risque potentiel accru de saignement, votre médecin peut décider de vous prescrire une dose de 220 mg de Pradaxa sous forme d'une gélule de 110 mg deux fois par jour.
Pradaxa peut être pris avec ou sans nourriture. La gélule doit être avalée entière avec un verre d'eau pour assurer la libération gastrique. Ne pas casser, mâcher ou retirer les granulés de la gélule car cela peut augmenter le risque de saignement.
Lors de l'utilisation de Pradaxa sous blister, veuillez respecter les instructions suivantes
- retirer les gélules du blister en soulevant la feuille d'aluminium au dos.
- ne poussez pas les gélules à travers la plaquette thermoformée.
- la feuille d'aluminium du blister ne doit être soulevée que lorsqu'une gélule doit être retirée.
Lors de l'utilisation de Pradaxa conditionné en flacon, veuillez respecter les instructions suivantes
- le flacon s'ouvre en appuyant et en tournant le bouchon.
Changement de traitement anticoagulant
- Passage d'un traitement par Pradaxa à un traitement par anticoagulants administrés par injection :
Prévention de la formation de caillots sanguins après une chirurgie de remplacement du genou ou de la hanche
Ne commencez pas un traitement par des médicaments anticoagulants injectables (par exemple de l'héparine) avant que 24 heures se soient écoulées depuis la dernière administration de Pradaxa.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins qui se sont développés à la suite d'une altération du rythme cardiaque et Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention de la ré- formation de caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons
Ne commencez pas un traitement par des médicaments anticoagulants injectables (par exemple de l'héparine) avant que 12 heures se soient écoulées depuis la dernière administration de Pradaxa.
- Passage d'un traitement par anticoagulants administrés par injection à un traitement par Pradaxa :
Commencez à prendre Pradaxa 0 à 2 heures avant la date prévue de votre prochaine injection.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins qui se sont développés à la suite d'une altération du rythme cardiaque et Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention du sang caillots dans les veines des jambes et des poumons
- Passage du traitement par Pradaxa à un traitement par des anticoagulants contenant des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la phenprocoumone) : votre médecin doit vous demander de faire des analyses de sang et vous dire quand commencer le traitement par les antivitamines K.
- Passage d'un traitement par anticoagulants contenant des antagonistes de la vitamine K (par ex. phenprocoumone) à un traitement par Pradaxa : Arrêtez de prendre le médicament contenant l'antagoniste de la vitamine K. Votre médecin doit vous demander de faire des analyses de sang et vous dire quand commencer le traitement par Pradaxa.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Pradaxa
Si vous avez pris plus de Pradaxa que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Pradaxa que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de saignement. Votre médecin peut faire un test sanguin pour évaluer le risque de saignement.
Informez immédiatement votre médecin si vous avez pris plus de Pradaxa que prescrit. En cas d'épisode hémorragique, une intervention chirurgicale ou un traitement par transfusions sanguines peuvent être nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Pradaxa
Prévention de la formation de caillots sanguins après une chirurgie de remplacement du genou ou de la hanche
Continuez avec les doses quotidiennes restantes de Pradaxa à l'heure habituelle le lendemain. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins qui se sont développés à la suite d'une altération du rythme cardiaque et Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention du sang caillots dans les veines des jambes et des poumons
La dose oubliée peut toujours être prise jusqu'à 6 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 6 heures avant la dose suivante, la dose oubliée doit être sautée. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Pradaxa
Prenez Pradaxa exactement comme prescrit. N'arrêtez pas de prendre Pradaxa sans d'abord consulter votre médecin.L'arrêt de Pradaxa peut augmenter le risque de développer un caillot sanguin chez les patients traités après une arthroplastie de la hanche ou du genou.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Pradaxa
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Pradaxa agit sur le système de coagulation du sang, de sorte que la plupart des effets secondaires sont liés à des signes tels que des hématomes ou des saignements.
Des événements hémorragiques majeurs ou sévères peuvent survenir, ce sont les effets secondaires les plus graves, qui quelle que soit la localisation, peuvent être invalidants, mettre la vie en danger ou même entraîner la mort. Dans certains cas, ces saignements peuvent ne pas être évidents.
Si vous présentez des saignements qui ne disparaissent pas spontanément ou si vous présentez des symptômes de saignements excessifs (faiblesse exceptionnelle, sensation de fatigue, peau pâle, vertiges, maux de tête ou gonflement inexpliqué), consultez immédiatement votre médecin.
Votre médecin peut décider de vous faire examiner attentivement ou de modifier votre traitement.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une réaction allergique grave entraînant des difficultés respiratoires ou des étourdissements.
Les effets secondaires sont énumérés ci-dessous, regroupés selon la fréquence à laquelle ils surviennent.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Réduction de la quantité d'hémoglobine présente dans le sang (la substance contenue dans les globules rouges)
- Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Saignement pouvant survenir du nez, de l'estomac ou des intestins, du pénis/du vagin ou des voies urinaires (y compris du sang dans l'urine qui la rend rose ou rouge), des hémorroïdes, dans le rectum, sous la peau, dans une articulation, d'une plaie ou par la suite, après la chirurgie
- Formation d'hématome ou d'hématome qui survient après une « opération
- Présence de sang dans les selles, détectée par examen de laboratoire
- Réduction du nombre de globules rouges dans le sang
- Réduction de la proportion de globules rouges dans le sang
- Réaction allergique
- il vomit
- Diarrhée avec selles mal formées ou liquides
- Se sentir pas bien
- Exsudation d'une petite quantité de liquide de l'incision pratiquée à des fins chirurgicales
- Écoulement de la plaie (exsudation de liquide de la plaie chirurgicale)
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- Saignement
- Saignement pouvant survenir dans le cerveau, à partir d'une "incision chirurgicale, d'un site d'injection ou d'un site d'insertion de cathéter dans une veine
- Écoulement taché de sang du site d'insertion du cathéter dans une veine
- Expectoration de sang ou crachats tachés de sang
- Réduction du nombre de plaquettes dans le sang
- Diminution du nombre de globules rouges dans le sang après une « opération
- Réaction allergique sévère provoquant des difficultés respiratoires ou des étourdissements
- Réaction allergique grave qui provoque un gonflement du visage ou de la gorge
- Éruption cutanée notable avec des bosses rouge foncé, enflées et démangeaisons causées par une réaction allergique
- Altération soudaine de la peau qui change de couleur et d'apparence
- Démangeaison
- Ulcère gastro-intestinal (y compris ulcère de l'œsophage)
- Inflammation de l'œsophage et de l'estomac
- Reflux des sucs gastriques dans l'œsophage
- Douleur dans l'abdomen ou l'estomac
- Indigestion
- Difficulté à avaler
- Fluide d'une plaie
- Fluide provenant d'une plaie après une opération
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
- Difficulté à respirer ou respiration sifflante
Traitement des caillots sanguins dans les veines des jambes et des poumons, y compris la prévention de la reformation de caillots sanguins dans les veines des jambes et/ou des poumons
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- Saignement pouvant survenir au niveau du nez, de l'estomac ou des intestins, du rectum, du pénis/du vagin ou des voies urinaires (y compris du sang dans l'urine qui la rend rose ou rouge) ou sous la peau
- Indigestion
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- Saignement
- Saignement pouvant survenir dans une articulation à la suite d'une plaie
- Saignements pouvant survenir à cause des hémorroïdes
- Réduction du nombre de globules rouges dans le sang
- Formation d'hématome
- Expectoration de sang ou crachats tachés de sang
- Réaction allergique
- Altération soudaine de la peau qui change de couleur et d'apparence
- Démangeaison
- Ulcère gastro-intestinal
- Inflammation de l'œsophage et de l'estomac
- Reflux des sucs gastriques dans l'œsophage
- Se sentir pas bien
- il vomit
- Douleur dans l'abdomen ou l'estomac
- Diarrhée avec selles mal formées ou liquides
- Difficulté à avaler
- Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique
- Augmentation des enzymes hépatiques
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- Saignement pouvant survenir à partir d'une "incision chirurgicale ou d'un site d'injection ou d'un site d'insertion de cathéter dans une veine ou du cerveau
- Réduction du nombre de plaquettes dans le sang
- Réaction allergique sévère provoquant des difficultés respiratoires ou des étourdissements
- Réaction allergique grave qui provoque un gonflement du visage ou de la gorge
- Éruption cutanée notable avec des bosses rouge foncé, enflées et démangeaisons causées par une réaction allergique
- Difficulté à avaler
- Réduction du nombre de globules rouges dans le sang
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
- Difficulté à respirer ou respiration sifflante
- Réduction de la quantité d'hémoglobine présente dans le sang (la substance contenue dans les globules rouges)
- Réduction du nombre de globules rouges dans le sang
- Jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, causé par des problèmes de foie ou de sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Cela inclut tout effet indésirable non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration. Plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Prévention du blocage des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou dans le reste du corps en raison de la formation de caillots sanguins qui se développent à la suite d'une altération du rythme cardiaque : Dans une étude clinique, le taux de crises cardiaques était plus élevé avec Pradaxa qu'avec la warfarine. L'incidence globale était faible.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le blister ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ampoules : A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Flacon : Une fois ouvert, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois. Gardez le flacon bien fermé. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou dans les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Pradaxa
- La substance active est le dabigatran, qui est administré sous forme de dabigatran etexilate sous forme de mésylate de dabigatran etexilate, à la dose de 110 mg.
- Les autres composants sont l'acide tartrique, la gomme arabique, l'hypromellose, la diméthicone 350, le talc et l'hydroxypropylcellulose.
- L'enveloppe de la gélule contient du carraghénane, du chlorure de potassium, du dioxyde de titane, du carmin d'indigo, du jaune orangé (E110), de l'hypromellose et de l'eau purifiée.
- L'encre d'impression noire contient de la gomme laque, de l'alcool N-butylique, de l'alcool isopropylique, de l'éthanol dénaturé industriel, de l'oxyde de fer noir, de l'eau purifiée et du propylène glycol.
Description de l'apparence de Pradaxa et contenu de l'emballage extérieur
Pradaxa est une gélule.
Les gélules de Pradaxa 110 mg ont une coiffe bleu clair opaque et un corps crème opaque. Le logo Boehringer Ingelheim est imprimé sur le capuchon et le code "R110" sur le corps de la capsule.
Pradaxa 110 mg gélules sont disponibles en boîtes contenant 10x1, 30x1, 60x1 gélules, en conditionnement multiple contenant 3 boîtes de 60x1 gélules (180 gélules) ou en conditionnement multiple contenant 2 boîtes de 50x1 gélules (100 gélules) sous plaquettes thermoformées. d'aluminium divisible par dose unitaire.
Les gélules de Pradaxa 110 mg sont également disponibles en boîtes contenant 60 x 1 gélules sous plaquettes thermoformées blanches en aluminium à dose unitaire prédécoupées.
Les gélules Pradaxa 110 mg sont également disponibles dans des flacons en polypropylène (plastique) contenant 60 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PRADAXA 75 MG GÉLULES DURES
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 75 mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésylate).
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 2 mcg de jaune orangé (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Capsules avec capuchon bleu clair opaque et corps crème opaque de taille 2 remplies de pastilles jaunâtres. Le logo Boehringer Ingelheim est imprimé sur la tête, "R75" sur le corps.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Prévention primaire des épisodes thromboemboliques chez les patients adultes devant subir une arthroplastie totale de la hanche ou du genou élective.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique
Patients subissant une arthroplastie élective du genou
La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg une fois par jour, sous forme de 2 gélules de 110 mg. Le traitement doit commencer par voie orale dans les 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale avec une gélule de 110 mg et se poursuivre à partir du lendemain avec 2 gélules une fois par jour pour un total de 10 jours.
Patients subissant une arthroplastie élective de la hanche
La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg une fois par jour, sous forme de 2 gélules de 110 mg. Le traitement doit commencer par voie orale dans les 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale avec une gélule de 110 mg et se poursuivre à partir du lendemain avec 2 gélules une fois par jour pour un total de 28 à 35 jours.
Pour les groupes suivants, la dose quotidienne recommandée de Pradaxa est de 150 mg une fois par jour, sous forme de 2 gélules de 75 mg.
Le traitement doit commencer par voie orale dans les 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale avec une gélule de 75 mg et se poursuivre à partir du lendemain avec 2 gélules une fois par jour pour un total de 10 jours (arthroplastie du genou) ou 28 jours. -35 jours (arthroplastie de la hanche opération):
• Patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 ml/min [voir Insuffisance rénale (prévention primaire des épisodes de thromboembolie veineuse en chirurgie orthopédique)]
• Patients recevant simultanément du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine [voir Utilisation concomitante de Pradaxa avec des inhibiteurs faibles à modérés de la glycoprotéine P (P-gp), tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil (prévention primaire de la thromboembolie veineuse en chirurgie orthopédique)]
• Patients âgés de 75 ans et plus [voir Patients âgés (prévention primaire des épisodes de thromboembolie veineuse en chirurgie orthopédique)]
Pour les deux interventions, si l'hémostase n'est pas normale, le début du traitement doit être reporté. Si le traitement n'est pas commencé le jour de la chirurgie, il doit être débuté avec 2 gélules une fois par jour.
Évaluation de la fonction rénale (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique) :
Chez tous les patients :
• La fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (CrCL) avant le début du traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (c.
• La fonction rénale doit également être évaluée lorsqu'une diminution de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple, hypovolémie, déshydratation et en cas d'utilisation concomitante de certains médicaments).
La méthode utilisée pour estimer la fonction rénale (CrCL en mL/min) lors du développement clinique de Pradaxa était celle de Cockgroft-Gault. La formule est la suivante :
• Pour la créatinine exprimée en mcmol/l :
• Pour la créatinine exprimée en mg/dl :
Cette méthode est recommandée pour évaluer la CrCL des patients avant et pendant le traitement par Pradaxa.
Populations particulières
Insuffisance rénale (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Traitement par Pradaxa chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CrCLr
L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 ml/min) est limitée. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour sous forme de 2 gélules de 75 mg (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Utilisation concomitante de Pradaxa avec des inhibiteurs faibles à modérés de la glycoprotéine P (P-gp), tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil (prévention primaire de la thromboembolie veineuse en chirurgie orthopédique)
La dose de Pradaxa doit être réduite à 150 mg, pris une fois par jour sous forme de deux gélules de 75 mg, chez les patients recevant simultanément du dabigatran etexilate et de l'amiodarone, de la quinidine ou du vérapamil (voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans ce cas, Pradaxa et ces médicaments doivent être pris ensemble.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités de manière concomitante par le dabigatran etexilate et le vérapamil, une réduction de la dose de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Sujet âgé (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
L'expérience clinique est limitée chez les patients âgés (> 75 ans). Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour sous forme de deux gélules de 75 mg (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L'insuffisance rénale pouvant être fréquente chez les personnes âgées (âge > 75 ans), la fonction rénale doit être évaluée en calculant la CrCL avant le début du traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire
Insuffisance hépatique (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Les patients présentant des enzymes hépatiques élevées au-dessus de deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques évaluant la prévention de la TEV après une arthroplastie totale de la hanche ou du genou élective. Il n'y a pas d'expérience sur le traitement de cette sous-population de patients, et donc l'utilisation de Pradaxa n'est pas recommandée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique ou de maladie hépatique pouvant avoir un impact sur la survie (voir rubrique 4.3).
Poids (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
L'expérience clinique avec la dose recommandée chez les patients pesant 110 kg est très limitée Sur la base des données cliniques et cinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir paragraphe 4.4).
Sexe (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Sur la base des données cliniques et cinétiques disponibles, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Switching (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Du traitement par Pradaxa à un anticoagulant parentéral
Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose avant de passer de Pradaxa à un anticoagulant parentéral (voir rubrique 4.5).
Des anticoagulants parentéraux à Pradaxa
Suspendre l'anticoagulant parentéral et initier le dabigatran etexilate 0 à 2 heures avant la prochaine dose prévue du traitement initial ou à l'arrêt en cas de traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (ENF) intraveineuse) (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux chez les patients devant subir une arthroplastie totale de la hanche élective ou une arthroplastie totale du genou élective.
Dose oubliée (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Il est recommandé de poursuivre les doses quotidiennes restantes de dabigatran etexilate à la même heure le jour suivant.
Ne doublez pas les doses pour compenser une dose oubliée.
Mode d'administration (prévention primaire des épisodes thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique)
Pradaxa peut être pris avec ou sans nourriture. Pradaxa doit être avalé entier avec un verre d'eau pour faciliter la libération gastrique.
Les patients doivent être informés de ne pas ouvrir les gélules car cela peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr
• Saignement actif cliniquement significatif
• Blessures ou affections, si elles sont considérées comme un facteur de risque important d'hémorragie majeure. Ils peuvent inclure un ulcère gastro-intestinal actuel ou récent, un risque élevé de néoplasmes hémorragiques, une lésion cérébrale ou vertébrale récente, une chirurgie récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou ophtalmique, une hémorragie intracrânienne récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, des anévrismes vasculaires ou vasculaires intrarachidiens ou intracérébraux majeurs anomalies
• Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant tel que l'héparine non fractionnée (ENF), l'héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine etc.), les dérivés de l'héparine (fondaparinux etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban etc.) fabriqués sauf circonstances d'un changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque l'ENF est administré aux doses nécessaires au maintien d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5)
• Insuffisance hépatique ou maladie du foie pouvant avoir un impact sur la survie
• Traitement concomitant par kétoconazole, cyclosporine, itraconazole et dronédarone par voie systémique (voir rubrique 4.5)
• Prothèses valvulaires nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Insuffisance hépatique
Les patients présentant des enzymes hépatiques élevées au-dessus du double de la limite supérieure de la normale ont été exclus des essais cliniques contrôlés évaluant la prévention de la MTEV après une arthroplastie totale de la hanche ou du genou. recommandé dans cette population.
Risque de saignement
Le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence en cas de risque accru de saignement et en cas d'utilisation concomitante de substances qui altèrent l'hémostase en inhibant l'agrégation plaquettaire. Des saignements peuvent survenir à n'importe quel site du corps pendant le traitement par le dabigatran etexilate. Une baisse inexpliquée du taux d'hémoglobine et / ou l'hématocrite ou la pression artérielle doit inciter à rechercher le site de saignement.
Facteurs tels que diminution de la fonction rénale (30-50 mL/min CrCL), âge ≥ 75 ans, faible poids corporel des concentrations plasmatiques de dabigatran (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).
L'utilisation concomitante de ticagrelor augmente l'exposition au dabigatran et peut conduire à des interactions pharmacodynamiques pouvant entraîner une augmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.5).
L'utilisation d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'œsophagite, de gastrite ou de reflux gastro-œsophagien augmentent le risque d'hémorragie gastro-intestinale. les saignements gastro-intestinaux.
Le risque de saignement peut être augmenté chez les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (voir rubrique 4.5).
Une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie) est recommandée pendant le traitement, surtout si les facteurs de risque sont combinés (voir rubrique 5.1).
Le tableau 1 résume les facteurs qui peuvent augmenter le risque de saignement. Se référer également aux contre-indications de la rubrique 4.3.
Tableau 1 : Facteurs pouvant augmenter le risque de saignement
La présence de lésions, d'affections, d'interventions et/ou de traitements médicamenteux (tels que les AINS, les agents antiplaquettaires, les ISRS et les IRSN, voir rubrique 4.5), qui augmentent significativement le risque d'hémorragie majeure nécessite une évaluation « bénéfice-risque » minutieuse. Pradaxa doit ne doit être administré que si le bénéfice l'emporte sur le risque de saignement.
Pradaxa ne nécessite normalement pas de surveillance de routine des paramètres de coagulation. Cependant, l'évaluation de l'effet anticoagulant lié au dabigatran peut être utile pour éviter une exposition trop élevée au dabigatran en présence de facteurs de risque supplémentaires. Le test INR n'est pas fiable chez les patients traités par Pradaxa et une élévation de l'INR faussement positive a été rapportée. Par conséquent, le test INR ne doit pas être réalisé. Temps de thrombine plasmatique dilué (dTT), temps d'écarine (ECT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) peuvent fournir des informations utiles, mais les tests ne sont pas standardisés et les résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1).
Le tableau 2 montre les seuils au moment du creux des tests de coagulation qui peuvent être associés à un risque accru de saignement (voir rubrique 5.1).
Tableau 2 : Valeurs seuils au moment du creux des tests de coagulation pouvant être associées à une augmentation du risque hémorragique
Les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë doivent arrêter de prendre Pradaxa (voir rubrique 4.3).
Les données chez les patients de poids
En cas de saignement sévère, le traitement doit être arrêté et la source du saignement doit être recherchée (voir rubrique 4.9).
Les médicaments pouvant augmenter le risque d'hémorragie ne doivent pas être administrés en même temps ou doivent être administrés avec prudence avec Pradaxa (voir rubrique 4.5).
Utilisation de médicaments fibrinolytiques pour le traitement de l'AVC ischémique aigu
L'utilisation de médicaments fibrinolytiques pour le traitement de l'AVC ischémique aigu peut être envisagée si le patient a un dTT, ECT ou aPTT inférieur à la limite supérieure de la normale, selon la plage de référence locale.
Interactions avec les inducteurs de la P-gp
En cas d'administration concomitante d'inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phénytoïne), une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran peut être attendue et doit donc être évitée (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Chirurgie et interventions
Les patients sous dabigatran etexilate qui subissent une intervention chirurgicale ou des procédures invasives présentent un risque accru de saignement. Par conséquent, les interventions chirurgicales peuvent nécessiter la suspension temporaire du traitement.
La prudence et la surveillance de l'activité anticoagulante sont recommandées lorsque le traitement est temporairement suspendu en raison d'une intervention chirurgicale. La clairance du dabigatran chez les patients insuffisants rénaux peut prendre plus de temps (voir rubrique 5.2). Ceci doit être évalué avant chaque intervention. Dans de tels cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours altérée.
Phase préopératoire
Le tableau 3 résume les règles de retrait avant les interventions invasives ou chirurgicales.
Tableau 3 : Règles de retrait avant procédures invasives ou chirurgicales
Si une action urgente est requise, le dabigatran etexilate doit être temporairement suspendu. L'opération / intervention, si possible, doit être reportée au moins jusqu'à 12 heures après la dernière dose prise. Si la chirurgie ne peut pas être reportée, il peut y avoir un risque accru de saignement.Ce risque de saignement doit être mis en balance avec l'urgence de la chirurgie.
Rachianesthésie / anesthésie péridurale / ponction lombaire
Les procédures telles que la rachianesthésie nécessitent des fonctions hémostatiques normales.
Le risque d'hématome rachidien ou péridural peut être augmenté en cas de ponction traumatique ou répétée et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux.Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit s'écouler avant l'administration de la première dose de dabigatran etexilate. Ces patients nécessitent une observation fréquente des signes et symptômes neurologiques d'un hématome rachidien ou épidural.
Phase post-opératoire
L'administration de dabigatran etexilate doit être reprise dès que possible après la procédure invasive ou chirurgicale, à condition qu'il ait été établi que la situation clinique permet une hémostase adéquate.
Les patients à haut risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, en particulier les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Patients à haut risque de mortalité due à la chirurgie et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques
Les données d'efficacité et de sécurité disponibles pour le dabigatran chez ces patients sont limitées et doivent donc être traités avec prudence.
Chirurgie d'une fracture de la hanche
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Pradaxa chez les patients subissant une chirurgie pour fracture de la hanche. Par conséquent, le traitement n'est pas recommandé.
Teintures
Les gélules de Pradaxa contiennent un colorant jaune orangé (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Anticoagulants et agents antiplaquettaires
Il n'y a pas ou peu d'expérience avec les traitements suivants qui peuvent augmenter le risque de saignement en cas d'utilisation concomitante avec Pradaxa : anticoagulants tels que l'héparine non fractionnée (ENF), l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et les dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), médicament thrombolytique et les antagonistes de la vitamine K, le rivaroxaban ou d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.3) et les agents antiplaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique 4.4).
L'ENF peut être administré aux doses nécessaires au maintien d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.3).
Clopidogrel : Dans une étude de phase I chez de jeunes volontaires masculins sains, l'administration concomitante de dabigatran etexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel seul. De plus, les « AUC?, Ss et Cmax, ss et mesures de coagulation pour l'effet du dabigatran ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire en tant que mesure de l'effet du clopidogrel » sont restés essentiellement inchangés lorsque l'on compare le traitement combiné et les mono-traitements respectifs : Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, l'ASC, le ss et la Cmax du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (voir rubrique 4.4).
AAS : L'effet de l'administration concomitante de dabigatran etexilate et d'AAS sur le risque hémorragique a été étudié chez des patients atteints de fibrillation auriculaire dans une étude de phase II dans laquelle une co-administration randomisée d'AAS a été appliquée. Sur la base d'une analyse de régression logistique de l'AAS. la co-administration d'AAS et de dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour peut augmenter le risque de tout type de saignement de 12 % à 18 % et 24 % avec 81 mg et 325 mg d'AAS, respectivement (voir rubrique 4.4).
AINS : il a été démontré que les AINS administrés comme analgésiques à courte durée d'action pendant la période périopératoire ne sont pas associés à un risque accru de saignement lorsqu'ils sont associés au dabigatran etexilate. L'utilisation chronique d'AINS a augmenté le risque de saignement d'environ 50 % avec les deux dabigatran etexilate. et la warfarine. Par conséquent, en raison du risque d'hémorragie, en particulier avec les AINS ayant une demi-vie d'élimination > 12 heures, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée (voir rubrique 4.4).
HBPM : L'utilisation concomitante d'HBPM telles que l'énoxaparine et le dabigatran etexilate n'a pas été spécifiquement évaluée. dose d'énoxaparine, l'exposition au dabigatran a été légèrement plus faible qu'après administration de dabigatran etexilate seul (dose unique de 220 mg).Une activité anti-FXa/FIIa plus importante a été observée après administration de dabigatran etexilate précédée d'un prétraitement par énoxaparine versus traitement par dabigatran etexilate seul. On pense que cela est dû à un effet moteur du traitement par l'énoxaparine et n'est pas considéré comme cliniquement pertinent. Les résultats d'autres tests d'activité anticoagulante liés au dabigatran n'ont pas été significativement modifiés par le prétraitement par l'énoxaparine.
Interactions liées au profil métabolique du dabigatran etexilate et du dabigatran
Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont aucun effet. in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Par conséquent, aucune interaction avec des médicaments apparentés et le dabigatran n'est attendue.
Interactions avec les transporteurs
Inhibiteurs de la P-gp
Le dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp (tels que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor) est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran.
Sauf prescription expresse contraire, une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie) est requise lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. Un test de coagulation permet d'identifier les patients présentant un risque accru de saignement en raison d'une « exposition accrue au dabigatran (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Les inhibiteurs puissants de la P-gp suivants sont contre-indiqués : kétoconazole, cyclosporine, itraconazole et dronédarone administrés par voie systémique (voir rubrique 4.3). Un traitement concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé. Inhibiteurs de la P-gp provenant de médicaments faibles modérés (par exemple amiodarone, posaconazole, quinidine, et ticagrelor) doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Kétoconazole : le kétoconazole après une dose orale unique de 400 mg a augmenté l'ASC0-∞ totale et la Cmax du dabigatran de 138 % et 135 %, respectivement, et de 153 % et 149 %, respectivement, après plusieurs doses orales de 400 mg de kétoconazole une fois du quotidien. Le temps jusqu'au pic, la demi-vie terminale et le temps de séjour moyen n'ont pas été modifiés par le kétoconazole (voir rubrique 4.4).L'utilisation concomitante avec le kétoconazole par voie systémique est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Dronédarone : Lorsque le dabigatran etexilate et la dronédarone ont été co-administrés, les valeurs totales du dabigatran ASC0-∞ et Cmax ont augmenté d'environ 2,4 fois et 2,3 fois (+ 136 % et 125 %), respectivement, après des doses multiples de 400. mg de dronédarone bid et environ 2,1 fois et 1,9 fois (+ 114 % et 87 %), respectivement, après une dose unique de 400 mg La demi-vie terminale et la clairance rénale du dabigatran n'ont pas été affectées par la dronédarone. doses de dronédarone ont été administrées 2 heures après le dabigatran etexilate, les augmentations de l'ASC0-∞ du dabigatran ont été respectivement de 1,3 et 1,6 fois. Le traitement concomitant par la dronédarone est contre-indiqué.
Amiodarone : Lorsque Pradaxa a été co-administré avec une dose orale unique de 600 mg d'amiodarone, la quantité et le taux d'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif DEA étaient essentiellement inchangés. L'ASC et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement d'environ 60 % et 50 %. Le mécanisme d'interaction n'est pas complètement élucidé. Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, l'interaction médicamenteuse potentielle peut persister pendant des semaines après l'arrêt de l'amiodarone (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention de la TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou, la dose de Pradaxa doit être réduite à 150 mg une fois par jour sous forme de 2 gélules de 75 mg en cas de traitement concomitant par le dabigatran etexilate et l'amiodarone (voir rubrique 4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à l'amiodarone, en particulier en cas de saignement et avec des précautions supplémentaires en cas d'insuffisance rénale légère à modérée.
Quinidine : La quinidine a été administrée à des doses de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1 000 mg. Le dabigatran etexilate a été administré deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le troisième jour avec ou sans quinidine. L'ASC, ss et la Cmax, ss du dabigatran ont augmenté en moyenne de 53 % et 56 %, respectivement, avec l'administration concomitante de quinidine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients traités pour la prévention de la TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou, la dose de Pradaxa doit être réduite à 150 mg une fois par jour sous forme de 2 gélules de 75 mg en cas de traitement concomitant par le dabigatran etexilate et la quinidine (voir rubrique 4.2). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la quinidine, en particulier en cas de saignement et avec des précautions supplémentaires en cas d'insuffisance rénale légère à modérée.
Vérapamil : Lorsque le dabigatran etexilate (150 mg) a été co-administré avec le vérapamil par voie orale, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont augmenté, mais l'ampleur de cette modification variait avec le moment de l'administration et la formulation du vérapamil (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'augmentation maximale de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil, administrée une heure avant la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 180 % et de l'ASC d'environ 150 %). L'effet a été progressivement diminué avec l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d'environ 90 % et de l'ASC d'environ 70 %) ou avec l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d'environ 60 % et augmentation de l'ASC d'environ 50%).
Par conséquent, une surveillance clinique attentive (recherche de signes de saignement ou d'anémie) est requise lorsque le dabigatran est co-administré avec le vérapamil. Chez les patients ayant une fonction rénale normale après une arthroplastie de la hanche ou du genou traités simultanément par le dabigatran etexilate et le vérapamil, la dose de Pradaxa doit être réduite à 150 mg en 2 gélules de 75 mg une fois par jour. dabigatran etexilate et vérapamil, une réduction de la dose de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au vérapamil, en particulier en cas de saignement et avec des précautions supplémentaires en cas de patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil a été administré 2 heures après la prise de dabigatran etexilate (augmentation d'environ 10 % de la Cmax et d'environ 20 % d'augmentation de l'ASC). Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures (voir rubrique 4.4).
Clarithromycine : lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en association avec le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 19 % et de la Cmax d'environ 15 % a été observée sans effet sur la sécurité clinique. dabigatran, une interaction cliniquement significative ne peut être exclue en cas d'association avec la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine et en particulier en cas d'hémorragie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Ticagrélor : Lorsqu'une dose unique de 75 mg de dabigatran etexilate a été administrée en même temps qu'une dose initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASC et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement de 1,73 et 1,95 fois (+73 % et 95 %). mg de ticagrélor bid, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est de 1,56 et 1,46 fois (+ 56 % et 46 %) pour l'ASC et la Cmax, respectivement.
L'administration concomitante d'une dose initiale de 180 mg de ticagrélor et de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) a augmenté l'ASC?, Ss et Cmax, ss du dabigatran de 1,49 fois et 1,65 fois, respectivement (+ 49 % et 65 %), par rapport à l'administration de dabigatran etexilate seul. Lorsqu'une dose initiale de 180 mg de ticagrelor a été administrée 2 heures après l'administration de 110 mg de dabigatran etexilate (état d'équilibre), l'augmentation de l'ASC?, Ss et Cmax, ss du dabigatran a été réduite à 1,27 fois, respectivement, et 1,23 fois (+ 27 % et 23 %), par rapport à l'administration de dabigatran etexilate seul. Cette administration échelonnée est celle recommandée pour débuter le ticagrélor avec une dose initiale.
L'administration concomitante de 90 mg de ticagrélor deux fois par jour (dose d'entretien) avec 110 mg de dabigatran etexilate a augmenté l'ASC?, Ss et Cmax, ss ajustés du dabigatran de 1,26 fois et 1,29 fois, respectivement, par rapport à l'administration de dabigatran etexilate seul.
Les puissants inhibiteurs de la P-gp suivants n'ont pas été étudiés cliniquement, mais sur la base des données de vitro un effet similaire à celui du kétoconazole est attendu :
Itraconazole et cyclosporine, qui sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
Il a été démontré in vitro que le tacrolimus a un effet inhibiteur sur la P-gp similaire à celui observé pour l'itraconazole et la cyclosporine. Le dabigatran etexilate n'a pas été étudié cliniquement en association avec le tacrolimus. Cependant, les données cliniques limitées disponibles avec un autre substrat de la P-gp (évérolimus) suggèrent que l'inhibition de la P-gp avec le tacrolimus est plus faible que celle observée avec les inhibiteurs puissants de la P-gp. Sur la base de ces données, un traitement concomitant avec le tacrolimus n'est pas recommandé. .
Le posaconazole inhibe également partiellement la P-gp, mais n'a pas été étudié cliniquement. La co-administration de Pradaxa et du posaconazole doit être effectuée avec prudence.
Inducteurs de P-gp
L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (tel que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phénytoïne) peut diminuer les concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Rifampicine : La pré-administration de l'inducteur rifampicine à une dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a réduit le pic total de dabigatran et l'exposition totale de 65,5 % et 67 %, respectivement. L'effet inducteur a été diminué entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur de référence dans le septième jour suivant l'arrêt du traitement par la rifampicine. Aucune augmentation de la biodisponibilité n'a été observée après 7 jours supplémentaires.
Autres médicaments affectant la P-gp
Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir et ses combinaisons avec d'autres inhibiteurs de protéase affectent la P-gp (à la fois en tant qu'inhibiteurs et en tant qu'inducteurs). Comme ils n'ont pas été étudiés, ils ne sont pas recommandés pour un traitement concomitant avec Pradaxa.
Substrat de P-gp
Digoxine : Dans une étude portant sur 24 patients en bonne santé, lorsque Pradaxa a été co-administré avec la digoxine, aucune modification de la digoxine ni aucune modification clinique significative de l'exposition au dabigatran n'ont été observées.
Utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
Les ISRS et les IRSN ont augmenté le risque de saignement dans tous les groupes de traitement de l'étude RE-LY.
pH gastrique
Pantoprazole : lorsque Pradaxa a été administré en association avec le pantoprazole, une réduction d'environ 30 % de l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du dabigatran a été observée. Le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été observés. administrés avec Pradaxa dans les essais cliniques et un traitement concomitant par IPP n'a pas semblé réduire l'efficacité de Pradaxa.
Ranitidine : L'administration de ranitidine avec Pradaxa n'a aucun effet cliniquement pertinent sur l'absorption du dabigatran.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant leur traitement par dabigatran etexilate.
Grossesse
Les données disponibles sur l'utilisation du dabigatran etexilate chez la femme enceinte sont limitées.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Pradaxa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données cliniques concernant les effets du dabigatran sur les nourrissons allaités.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Pradaxa.
La fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.
Dans les études animales, un effet sur la fertilité des femelles sous la forme d'une diminution de l'implantation et d'une augmentation des pertes préimplantatoires a été observé à une dose de 70 mg/kg (exposition plasmatique 5 fois celle des patients). Aucun autre effet sur la fertilité féminine n'a été observé. Aucune influence sur la fertilité masculine n'a été trouvée. À des doses toxiques pour la mère (exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel fœtal et de la viabilité embryo-fœtale avec une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans les études prénatales et postnatales, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à une exposition plasmatique 4 fois plus élevée que chez les patientes).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pradaxa n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au total, 10 795 patients ont été traités dans 6 études de prévention de la TEV contrôlées activement avec au moins un dosage du médicament à l'étude. Parmi ces 6 684 patients ont été traités avec 150 mg ou 220 mg de Pradaxa par jour.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des saignements survenus chez environ 14 % des patients au total ; la fréquence des saignements majeurs (y compris les saignements de la plaie) est inférieure à 2 %.
Bien que survenant rarement dans les essais cliniques, des événements hémorragiques majeurs ou graves peuvent survenir qui, quelle que soit leur localisation, peuvent être invalidants, mettre la vie en danger ou même entraîner la mort.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 4 présente les effets indésirables classés par classe de système d'organes (SOC) et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
Tableau 4 : Effets indésirables
Saignement
Le tableau 5 rapporte le nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques pendant la période de traitement de prévention de la TEV dans les deux essais cliniques pivots, en fonction de la dose.
Tableau 5 : Nombre (%) de patients présentant des effets indésirables hémorragiques
Les définitions des effets indésirables de saignement majeur dans les études RE-NOVATE et RE-MODEL étaient les suivantes :
• saignement mortel
• saignements cliniquement manifestes associés à une baisse du taux d'hémoglobine ≥ 20 g/l (correspondant à 1,24 mmol/l) tous deux supérieurs à l'attendu
• saignements cliniquement manifestes supérieurs aux prévisions et nécessitant une transfusion de ≥ 2 unités d'érythrocytes ou de sang total supérieures aux prévisions
• saignements rétropéritonéaux, intracrâniens, intraoculaires ou intrarachidiens symptomatiques
• saignement ayant nécessité l'arrêt du traitement
• saignement ayant nécessité une nouvelle intervention chirurgicale.
Des tests objectifs étaient nécessaires pour les saignements rétropéritonéaux (échographie ou tomodensitométrie (TDM)) et les saignements intrarachidiens (TDM ou imagerie par résonance magnétique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
Des doses de dabigatran etexilate supérieures à celles recommandées exposent le patient à un risque hémorragique accru.
Si un surdosage est suspecté, des tests de coagulation peuvent aider à déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Un test dTT calibré quantitatif ou des mesures dTT répétées permettent de prédire quand certains niveaux de dabigatran seront atteints (voir rubrique 5.1) même si d'autres mesures ont été prises, par ex. dialyse.
Une activité anticoagulante excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement par Pradaxa. Il n'existe pas d'antidote spécifique au dabigatran. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être suspendu et la cause de l'hémorragie recherchée.Le dabigatran étant principalement excrété par les reins, une diurèse adéquate doit être maintenue. Un traitement de soutien approprié tel que l'hémostase chirurgicale et la restauration du volume sanguin doit être entrepris, à la discrétion du médecin.
Des concentrés du complexe prothrombique activé (par exemple FEIBA) ou du facteur VIIa recombinant ou des concentrés des facteurs de coagulation II, IX et X peuvent être envisagés. Il existe des preuves expérimentales soutenant le rôle de ces médicaments dans la lutte contre l'effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilité dans le cadre clinique et également sur le risque possible de thromboembolie rebond sont très limitées.Les tests de coagulation peuvent devenir peu fiables après l'administration. des médicaments contrastant l'effet anticoagulant. Il convient d'être prudent lors de l'interprétation des résultats de ces tests. L'administration de concentrés plaquettaires doit également être envisagée si une thrombocytopénie survient ou si des agents antiplaquettaires à longue durée d'action ont été utilisés. Tous les traitements symptomatiques doivent être administrés conformément au jugement du médecin.
En fonction des disponibilités locales, en cas d'hémorragie majeure, l'opportunité de consulter un spécialiste de la coagulation doit être envisagée.
Comme la liaison aux protéines est faible, le dabigatran peut être dialysé ; l'expérience clinique démontrant l'utilité de cette approche dans les essais cliniques est limitée (voir rubrique 5.2).
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine.
Code ATC : B01AE07.
Mécanisme d'action
Le dabigatran etexilate est un petit promédicament moléculaire qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran par hydrolyse catalysée par une estérase dans le plasma et le foie. Le dabigatran est un puissant inhibiteur direct, compétitif et réversible de la thrombine et constitue le principal principe actif présent dans le plasma.
Puisque la thrombine (sérine protéase) permet la conversion du fibrinogène en fibrine dans la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de thrombus. Le dabigatran inhibe la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Effets pharmacodynamiques
Des études menées sur des animaux in vivo Et ex vivo ont démontré l'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après administration intraveineuse et du dabigatran etexilate après administration orale dans divers modèles animaux de thrombose.
Il existe une corrélation claire entre la concentration plasmatique de dabigatran et l'ampleur de l'effet anticoagulant, sur la base des données des études de phase II. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), l'ECT et l'aPTT.
Le dosage calibré du temps de thrombine (dTT) pour le dabigatran sur plasma dilué fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran qui peut être comparée aux concentrations plasmatiques attendues de dabigatran.
L'ECT peut fournir une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
Le test aPTT est largement utilisé et fournit une indication approximative de l'intensité de l'effet anticoagulant obtenu avec le dabigatran.Cependant, le test aPTT est caractérisé par une sensibilité limitée et n'est pas indiqué pour la quantification exacte de l'effet anticoagulant, en particulier à des concentrations plasmatiques élevées. par dabigatran. Les valeurs aPTT élevées doivent être interprétées avec prudence.
En général, on peut affirmer que ces mesures de l'activité anticoagulante reflètent les niveaux de dabigatran et peuvent fournir des indications pour évaluer le risque de saignement, c'est-à-dire dépasser la limite du 90e percentile des niveaux de dabigatran au moment du creux ou des aPTT mesurés au moment du creux sont considérés comme associés avec un risque accru de saignement.
A l'état d'équilibre (après 3 jours) la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au moment du pic, mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran etexilate, était de 70,8 ng/ml, avec un intervalle de 35, 2-162 ng/ml ( 25e -75e centile).
La moyenne géométrique de la concentration de dabigatran au creux de la vague, mesurée à la fin de la période d'administration (c'est-à-dire 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran), était en moyenne de 22,0 ng/mL, avec une plage de 13, 0-35,7 ng/mL ( 25e-75e centile).
Chez les patients traités pour la prévention de la MTEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou par 220 mg de dabigatran etexilate une fois par jour,
• le 90e percentile des concentrations plasmatiques de dabigatran, mesurées au moment du creux (20-28 heures après la dose précédente), était de 67 ng/mL (voir rubriques 4.4 et 4.9),
• le 90e percentile du TCA au temps minimum (20-28 heures après la dose précédente) était de 51 secondes, soit 1,3 fois la limite supérieure de la normale.
L'ECT n'a pas été mesurée chez les patients traités pour la prévention de la TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou avec 220 mg de dabigatran etexilate une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Origines ethniques
Aucune différence interethnique pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois.
Essais cliniques sur la prophylaxie de la thromboembolie veineuse (TEV) après une arthroplastie majeure
Dans 2 grandes études randomisées, en groupes parallèles, en double aveugle, de confirmation de dose, les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure (un pour une arthroplastie du genou et un pour une arthroplastie de la hanche) ont été traités par Pradaxa 75 mg ou 110 mg dans un délai de 1 à 4 heures après la chirurgie et donc avec 150 ou 220 mg par jour, l'hémostase ayant été évaluée normale ou avec 40 mg d'énoxaparine la veille de la chirurgie et donc quotidiennement.
Dans l'étude RE-MODEL (prothèse du genou) la durée du traitement était de 6 à 10 jours et dans l'étude RE-NOVATE (prothèse de la hanche) elle était de 28 à 35 jours. Un total de 2 076 (prothèse de la hanche) ont été traités respectivement. et 3 494 patients (prothèse de hanche).
La combinaison de tous les épisodes de TEV (qui comprenait l'EP, la TVP proximale et distale, à la fois symptomatique et asymptomatique détectée par phlébographie de routine) et la mortalité toutes causes étaient les critères d'évaluation principaux des deux études.
La combinaison de tous les épisodes majeurs de TEV (y compris l'EP, les TVP proximales symptomatiques et asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et la mortalité liée à la TEV étaient un critère d'évaluation secondaire considéré comme ayant une plus grande pertinence clinique.
Les résultats des deux études ont démontré que l'effet antithrombotique de Pradaxa 220 mg et 150 mg était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur la TEV totale et la mortalité toutes causes. La dose de 150 mg était légèrement inférieure à celle de l'énoxaparine (tableau 6).De meilleurs résultats ont été observés avec la dose de 220 mg où l'incidence estimée des épisodes majeurs de MTEV était légèrement meilleure qu'avec l'énoxaparine (tableau 6).
Des études cliniques ont été menées sur une population de patients d'âge moyen > 65 ans.
Aucune différence d'efficacité et d'innocuité n'a été trouvée entre les hommes et les femmes dans les essais cliniques de phase 3.
Parmi la population de patients participant aux études RE-MODEL et RE-NOVATE (5 539 patients traités), 51 % souffraient d'hypertension concomitante, 9 % de diabète concomitant, 9 % de maladie coronarienne et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. . Aucune de ces affections ne s'est avérée interférer avec les effets du dabigatran sur la prévention de la TEV ou la fréquence des saignements.
Les données pour le principal critère d'évaluation de la mortalité liée à la MTEV et à la MTEV étaient homogènes par rapport au paramètre d'évaluation principal de l'efficacité et sont présentées dans le tableau 6.
Les données finales pour la TEV totale et la mortalité toutes causes sont présentées dans le tableau 7.
Les données relatives aux critères d'évaluation des saignements jugés majeurs sont répertoriées dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 6 : Analyse de la TEV majeure et de la mortalité liée à la TEV au cours de la période de traitement dans les études de chirurgie orthopédique RE-MODEL et RE-NOVATE
Tableau 7 : Analyse de la TEV totale et de la mortalité toutes causes pendant la période de traitement des études de chirurgie orthopédique RE-NOVATE et RE-MODEL
Tableau 8 : Épisodes hémorragiques majeurs (ESM) après traitement dans les études individuelles RE-MODEL et RE-NOVATE
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Pradaxa dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour la prévention des épisodes thromboemboliques dans l'indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
Études cliniques pour la prévention de la thromboembolie chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
Une étude de phase II a évalué le dabigatran etexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant subi une chirurgie valvulaire mécanique en partie récente (c'est-à-dire enrôlés pendant l'hospitalisation) et en partie une chirurgie valvulaire mécanique mécanique pendant plus de trois mois. Plus d'événements thromboemboliques (principalement accident vasculaire cérébral et thrombose valvulaire symptomatique/asymptomatique) et plus d'événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran etexilate qu'avec la warfarine. Chez les patients en postopératoire immédiat, les saignements majeurs se sont manifestés principalement par des épanchements péricardiques hémorragiques, en particulier chez les patients qui ont commencé le dabigatran etexilate peu de temps (c'est-à-dire au jour 3) après la chirurgie de prothèse valvulaire cardiaque (voir paragraphe 4.3).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement et complètement transformé en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage du promédicament dabigatran etexilate par hydrolyse catalysée par une estérase en la substance active dabigatran est la réaction métabolique prédominante. La biodisponibilité absolue du dabigatran après administration orale de Pradaxa est d'environ 6,5 %.
Après administration orale de Pradaxa à des volontaires sains, le profil pharmacocinétique du dabigatran dans le plasma est caractérisé par une augmentation rapide des concentrations plasmatiques, la Cmax atteignant 0,5 à 2,0 heures après l'administration.
Absorption
Une étude évaluant l'absorption postopératoire du dabigatran etexilate, 1 à 3 heures après la chirurgie, a démontré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, démontrant un profil concentration plasmatique-temps sans pic de concentration plasmatique élevé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 6 heures après l'administration dans une période postopératoire en raison de facteurs tels que l'anesthésie, la parésie intestinale et les effets chirurgicaux, quelle que soit la formulation orale du médicament. Dans une autre étude, il a été montré qu'une absorption lente et retardée se produit généralement uniquement le jour de la chirurgie.Dans les jours qui suivent l'absorption du dabigatran est rapide avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 2 heures après l'administration du médicament.
Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate, mais retardent de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique.
Lorsque les pastilles sont prises sans la gélule HPMC (hydroxypropylméthylcellulose), la biodisponibilité orale peut augmenter de 75 % par rapport à la formulation de référence avec la gélule. Par conséquent, l'intégrité des gélules HPMC doit toujours être préservée pendant l'utilisation clinique pour éviter une augmentation involontaire de la biodisponibilité du dabigatran etexilate. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas prendre leur contenu seul (par exemple saupoudré sur de la nourriture ou versé dans une boisson) (voir rubrique 4.2).
Distribution
Une liaison indépendante à faible concentration (34 à 35 %) du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines a été observée. Le volume de distribution du dabigatran de 60 à 70 l dépasse le volume des liquides organiques totaux, ce qui indique une distribution tissulaire modérée du dabigatran.
La Cmax et l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps étaient proportionnelles à la dose.Les concentrations plasmatiques de dabigatran ont montré une baisse bi-exponentielle avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez les sujets âgés en bonne santé. Après des doses multiples, une "demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures" a été observée. La demi-vie était indépendante de la dose. La demi-vie est prolongée si la fonction rénale est altérée, comme indiqué dans le tableau 9.
Biotransformation
Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés après l'administration d'une dose intraveineuse unique de dabigatran radioactif à des sujets masculins sains. Après une dose intraveineuse, la radioactivité dérivée du dabigatran a été éliminée principalement dans les urines (85 %). L'excrétion fécale a été estimée à 6 % de la dose administrée.La récupération totale de la radioactivité variait de 88 à 94 % de la dose administrée dans les 168 heures suivant l'administration.
Le dabigatran est sujet à une conjugaison avec la formation d'acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position 1-O, 2-O, 3-O, 4-O des acylglucuronides, chacun étant estimé à moins de 10 % du dabigatran total dans le plasma. Les traces d'autres métabolites ne sont détectables que par des méthodes analytiques très sensibles. Le dabigatran est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines à un débit d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans les études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de Pradaxa est environ 2,7 fois plus élevée chez les volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) que chez ceux sans insuffisance rénale.
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10 - 30 ml/min), l'exposition au dabigatran (ASC) était environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que celle observée dans une population sans insuffisance rénale. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Tableau 9 : Demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets présentant une insuffisance rénale.
La clairance du dabigatran par hémodialyse a été examinée chez 7 patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRT) sans fibrillation auriculaire. La dialyse a été réalisée à un débit de dialysat de 700 ml/min, pendant une durée de quatre heures, et à un débit sanguin de 200 ml/min et de 350-390 ml/min. Cela a entraîné une suppression de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de substance éliminée par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu'à 300 ml/min. L'activité anticoagulante du dabigatran diminuait avec la diminution des concentrations plasmatiques et la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'était pas modifiée par la procédure.
Patients âgés
Des études pharmacocinétiques spécifiques de phase I menées chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la Cmax par rapport aux sujets jeunes.
L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY avec une concentration résiduelle plus élevée d'environ 31 % chez les sujets âgés de 75 ans et plus et une concentration minimale d'environ 22 % chez les sujets âgés.
Insuffisance hépatique
Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) par rapport à 12 sujets témoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Poids
Les concentrations de dabigatran au moment du creux étaient environ 20 % inférieures chez les patients dont le poids corporel était > 100 kg par rapport aux patients dont le poids corporel était compris entre 50 et 100 kg. La plupart des patients (80,8 %) avaient un poids corporel ≥ 50 kg et
Taper
L'exposition aux substances actives dans les études de prévention primaire de la TEV était environ 40 % à 50 % plus élevée chez les patientes et aucun ajustement posologique n'est recommandé.
l'origine ethnique
Aucune différence interethnique pertinente n'a été observée entre les Caucasiens, les Afro-Américains, les Hispaniques, les Japonais ou les Chinois en ce qui concerne la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dabigatran.
Interactions pharmacocinétiques
Le pro-médicament dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais pas le dabigatran. Pour cette raison, utilisation concomitante avec des inhibiteurs du transporteur P-gp (amiodarone, vérapamil, clarithromycine, quinidine, dronédarone, ticagrelor et kétoconazole) et avec des inducteurs (rifampicine) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Les études d'interactions in vitro n'ont montré aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450.Ceci a été confirmé par des études in vivo réalisées sur des volontaires sains, dans lesquelles aucune interaction n'a été mise en évidence entre ce traitement et les substances actives suivantes : atorvastatine (CYP3A4), digoxine (interaction avec le transporteur P-gp) et diclofénac (CYP2C9).
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données d'études non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.
Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient dus à l'effet pharmacodynamique amplifié du dabigatran.
Un effet sur la fertilité féminine sous la forme d'une diminution de l'implantation et d'une augmentation des pertes préimplantatoires a été observé aux doses de 70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patientes). À des doses toxiques pour la mère (5 à 10 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel et de la viabilité fœtale avec une augmentation des modifications fœtales a été observée chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et postnatale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée aux doses toxiques pour la mère (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois supérieur à celui observé chez les patientes).
Dans les études de toxicité à vie chez le rat et la souris, il n'y avait aucune preuve d'un potentiel tumorigène du dabigatran jusqu'à une dose maximale de 200 mg/kg.
Le dabigatran, la molécule active du mésylate de dabigatran etexilate, est persistant dans l'environnement.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules
• L'acide tartrique
• de la gomme arabique
• Hypromellose
• Diméthicone 350
• Talc
• Hydroxypropylcellulose
Capsule
• Carraghénane
• Chlorure de potassium
• Le dioxyde de titane
• Carmin indigo (E132)
• Jaune orangé (E110)
• Hypromellose
Encre noire pour l'impression
• Gomme laque
• Oxyde de fer noir (E172)
• L'hydroxyde de potassium
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
Blister et bouteille: 3 années.
Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois.
06.4 Précautions particulières de conservation
Cloque
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Flacon
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité Conserver le flacon bien fermé.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Boîtes contenant 10 x 1, 30 x 1 ou 60 x 1 gélules sous plaquettes thermoformées prédécoupées. En complément, des boîtes contenant 6 plaquettes thermoformées blanches en aluminium, divisibles par dose unitaire (60 x 1). Le blister est constitué d'une couche supérieure d'aluminium recouverte de copolymères polychlorure de vinyle-polyvinyle acétate (PVCAC acrylates) en contact avec le produit et d'une couche inférieure d'aluminium recouverte de polychlorure de vinyle (PVC) en contact avec le produit.
Flacon en polypropylène avec bouchon à vis contenant 60 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Lors de l'utilisation de Pradaxa conditionné sous blister, les instructions suivantes doivent être respectées :
• La gélule doit être retirée du blister en soulevant la feuille d'aluminium au dos.
• La gélule ne doit pas être poussée à travers le blister.
• La feuille d'aluminium du blister ne doit être soulevée que lorsqu'une gélule est nécessaire.
Lors de l'utilisation des capsules conditionnées en flacon, les instructions suivantes doivent être respectées :
• Le flacon s'ouvre en appuyant et en tournant le bouchon.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Boehringer Ingelheim International GmbH
Rue Binger 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/08/442/001
038451011
UE/1/08/442/002
038451023
UE/1/08/442/003
038451035
UE/1/08/442/004
038451047
UE/1/08/442/017
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 mars 2008
Date du dernier renouvellement : 17 janvier 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
18 décembre 2014
