Ingrédients actifs : Chlorambucil
LEUKERAN 2 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Leukeran est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
LEUKERAN contient le principe actif chlorambucil qui appartient à une classe de médicaments appelés antinéoplasiques (médicaments utilisés dans le traitement des tumeurs malignes).
LEUKERAN est indiqué dans le traitement de :
- Maladie de Hodgkin (tumeur maligne des ganglions lymphatiques)
- Certaines formes de lymphomes non hodgkiniens (un autre type de tumeur maligne des ganglions lymphatiques)
- Leucémie lymphoïde chronique (tumeur maligne des lymphocytes, cellules sanguines appartenant au groupe des globules blancs)
- Macroglobulinémie de Waldenström (type de lymphome dans lequel les cellules cancéreuses produisent une grande quantité d'une protéine anormale appelée macroglobuline)
Contre-indications Quand Leukeran ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais LEUKERAN - si vous êtes allergique au chlorambucil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Leukeran
LEUKERAN est un agent cytotoxique actif (destructeur de cellules) destiné à être utilisé uniquement sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'administration de tels médicaments.
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir LEUKERAN si :
- avez eu ou subissez une vaccination avec des vaccins dits « vivants ». Leukeran provoque un affaiblissement du système immunitaire et l'administration concomitante de ce type de vaccin doit être évitée car des infections graves ou mortelles peuvent survenir.
- est un candidat potentiel pour une greffe de moelle osseuse (greffe de cellules souches autologues), car l'utilisation à long terme de chlorambucil peut diminuer le nombre de cellules souches disponibles.
- vous avez récemment (au moins 4 semaines) reçu une radiothérapie ou si vous avez reçu d'autres agents cytotoxiques, vous ne devez pas recevoir LEUKERAN
- si vous souffrez d'une maladie du foie, car les signes et symptômes de toxicité doivent être étroitement surveillés. De plus, si vous souffrez d'une insuffisance hépatique sévère, votre médecin en tiendra compte lors de la détermination de la dose de Leukeran qui vous convient le mieux.
- avez une maladie rénale
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Leukeran
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
En particulier:
- vous avez eu ou devez subir une vaccination (voir rubrique Mises en garde et précautions).
- fludarabine, pentostatine et cladribine (médicaments anticancéreux qui bloquent la multiplication cellulaire), car la prise de ces médicaments avec LEUKERAN a augmenté la cytotoxicité du chlorambucil in vitro.
LEUKERAN avec des aliments, boissons et alcool
Les comprimés de chlorambucil doivent être administrés par voie orale et doivent être pris quotidiennement à jeun (au moins une heure avant les repas ou trois heures après les repas).
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Dans la mesure du possible, ne prenez pas de chlorambucil pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre.
Le médecin de chaque patiente évaluera le risque pour le fœtus par rapport aux bénéfices thérapeutiques attendus pour la mère.
L'heure du repas
Les mères sous traitement par LEUKERAN ne doivent pas allaiter.
La fertilité
Ce médicament peut provoquer la disparition du cycle menstruel normal et la suppression de la fonction ovarienne (blocage de l'ovulation, c'est-à-dire la libération de l'ovule par les ovaires) chez la femme.
Chez l'homme, ce médicament peut provoquer l'arrêt de la production de spermatozoïdes, bien qu'une dose totale d'au moins 400 mg soit considérée comme nécessaire.
Une reprise de la spermatogenèse (production de spermatozoïdes) à des degrés divers a été observée chez des patients atteints de lymphome après des traitements par des doses totales de chlorambucil égales à 410-2600 mg.
Des précautions contraceptives adéquates doivent être utilisées lorsque l'un ou l'autre des partenaires reçoit LEUKERAN.
Conduire et utiliser des machines
Il n'y a pas de données sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
LEUKERAN contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Leukeran : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou selon les directives de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin.
la maladie de Hodgkin
Adultes
Utilisé en tant que médicament unique, dans le traitement palliatif (agit sur les symptômes mais pas sur la cause de la maladie) de la maladie à l'état avancé, il est généralement administré à des doses de 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines.
LEUKERAN est normalement utilisé en association et divers schémas thérapeutiques ont été utilisés. LEUKERAN a été utilisé comme alternative à la moutarde azotée, avec une réduction de la toxicité mais avec des effets thérapeutiques similaires.
Enfants
LEUKERAN peut être utilisé pour traiter la maladie de Hodgkin chez les enfants. Les schémas de traitement sont similaires à ceux utilisés pour les adultes.
Lymphomes non hodgkiniens
Adultes
Utilisé en monothérapie dans le traitement palliatif de la maladie avancée, il est initialement administré à des doses de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines, le traitement d'entretien est effectué en réduisant la posologie quotidienne ou avec des cures intermittentes.
LEUKERAN est utile dans le traitement des lymphomes lymphocytaires avancés et diffus et en cas de rechute après radiothérapie. Il n'y a pas de différence significative dans le taux de réponse obtenu avec le chlorambucil seul ou en association avec une chimiothérapie dans le cas des lymphomes lymphocytaires non hodgkiniens avancés.
Enfants
LEUKERAN peut être utilisé pour traiter les lymphomes non hodgkiniens chez les enfants. Les schémas de traitement sont similaires à ceux utilisés pour les adultes.
La leucémie lymphocytaire chronique
Adultes
Le traitement par Leukeran est généralement commencé après que vous ayez ressenti des symptômes ou lorsqu'il y a des signes d'altération de la fonction de la moelle osseuse (mais pas d'insuffisance médullaire), comme indiqué par la numération globulaire. LEUKERAN est initialement administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à ce que le nombre de globules blancs soit inférieur à 10 000 par mm3.
Le traitement peut être repris 4 semaines après la fin du premier cycle et poursuivi à la dose de 0,1 mg/kg/jour.
Normalement, chez un certain nombre de patients après environ 2 ans de traitement, le nombre de globules blancs a tendance à se normaliser, la rate et les ganglions lymphatiques deviennent impalpables et le pourcentage de lymphocytes dans la moelle osseuse est réduit à moins de 20 %.
Si vous présentez des signes d'insuffisance médullaire, ils doivent être traités initialement par la prednisolone et il doit y avoir des signes de récupération de la fonction médullaire avant de commencer le traitement par LEUKERAN. Le traitement intermittent à fortes doses a été comparé aux doses quotidiennes de LEUKERAN, mais aucune différence significative n'a été observée dans la réponse thérapeutique ou dans la fréquence des effets indésirables entre les deux groupes de traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström
Adultes
LEUKERAN est le traitement de choix de la macroglobulinémie de Waldenström.
Les doses initiales sont d'environ 6-12 mg/jour jusqu'à ce que la leucopénie soit observée ; par la suite, des doses de 2 à 8 mg / jour sont adoptées.
Manipulation sûre des comprimés LEUKERAN
La manipulation des comprimés de LEUKERAN doit suivre les recommandations décrites pour les médicaments cytotoxiques conformément à la réglementation en vigueur.
Tant que l'enveloppe extérieure du comprimé est intacte, il n'y a aucun risque à manipuler les comprimés LEUKERAN.
Les comprimés de LEUKERAN ne doivent pas être divisés.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Leukeran
La pancytopénie réversible (diminution de toutes les cellules sanguines) est le principal signe d'un surdosage accidentel de chlorambucil.
Des réactions sévères du système nerveux central telles qu'un comportement agité et une ataxie (perte de contrôle des mouvements) pouvant aller jusqu'à des convulsions généralisées peuvent survenir.
Traitement
Puisqu'il n'y a pas d'antidote, l'état sanguin doit être soigneusement surveillé et toutes les mesures générales de soutien doivent être prises en conjonction avec des transfusions sanguines si nécessaire.
En cas d'ingestion/prise accidentelle d'une dose excessive de Leukeran, informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Leukeran
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Il n'y a pas de documentation clinique actuelle pour ce produit à utiliser pour soutenir la détermination de la fréquence des effets indésirables.
Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de la dose reçue et également selon que le chlorambucil est administré en association avec d'autres agents thérapeutiques. Les effets indésirables rapportés avec Leukeran sont classés ci-dessous par ordre de fréquence :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- Leucopénie (diminution des globules blancs), neutropénie (diminution des neutrophiles), thrombocytopénie (diminution des plaquettes), pancytopénie (diminution de toutes les cellules sanguines) ou insuffisance médullaire (bloc de moelle osseuse)
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Cancers secondaires aigus du sang (en particulier la leucémie et le syndrome myélodysplasique, qui est une altération de la fonction de la moelle osseuse se manifestant par une mauvaise formation ou un dysfonctionnement des cellules sanguines), en particulier après un traitement à long terme.
- Anémie
- Convulsions chez les enfants ayant un problème rénal connu sous le nom de syndrome néphrotique.
- Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée et ulcérations buccales.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Dermatite
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- Réactions allergiques telles que urticaire et œdème de Quincke après la première administration ou les suivantes. Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En de rares occasions, une évolution des éruptions cutanées vers des affections graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, a été rapportée.
- Convulsions (les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs peuvent être particulièrement sensibles), crises focales partielles et/ou généralisées chez les enfants et les adultes qui ont reçu du chlorambucil avec des doses thérapeutiques quotidiennes ou avec des régimes intermittents à haute dose.
- Hépatotoxicité, ictère.
- Fièvre médicamenteuse.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
- Insuffisance médullaire irréversible. Bien que la myélosuppression (diminution de l'activité de la moelle osseuse) se produise fréquemment, elle est généralement réversible, à condition que le traitement soit arrêté à temps.
- Troubles du mouvement, y compris tremblements, contractions musculaires et myoclonies (contraction musculaire courte et involontaire) en l'absence de convulsions. Neuropathies périphériques (dysfonctionnement ou problèmes des nerfs périphériques).
- Fibrose pulmonaire interstitielle (transformation du tissu pulmonaire en tissu cicatriciel), pneumonie interstitielle (inflammation et cicatrisation progressive des poumons). Une fibrose pulmonaire interstitielle sévère a parfois été rapportée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique sous traitement à long terme par le chlorambucil, mais peut régresser après l'arrêt du traitement.
- Cystite bactérienne (inflammation de la vessie non causée par des bactéries).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
- Absence de menstruation (aménorrhée)
- Absence de spermatozoïdes (azoospermie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.it/it/responsable . En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au produit non ouvert et correctement conservé.
Entreposer dans un endroit sec.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Composition
- L'ingrédient actif est le chlorambucil. Un comprimé pelliculé contient 2 mg de chlorambucil.
- Les autres composants sont : Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, acide stéarique.
- Pelliculage du comprimé : hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune synthétique, oxyde de fer rouge synthétique, macrogol.
Description de l'apparence de LEUKERAN et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés en flacons de 25 comprimés.
Les informations suivantes sont destinées uniquement aux professionnels de santé
Surveillance
Étant donné que LEUKERAN peut provoquer une aplasie médullaire irréversible (blocage total de l'activité de la moelle osseuse), les analyses sanguines des patients traités doivent être étroitement surveillées par des contrôles hebdomadaires complets.A doses thérapeutiques, LEUKERAN réduit le nombre de lymphocytes et a moins d'effet sur la numération globulaire. des neutrophiles, des plaquettes et des taux d'hémoglobine. Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement au premier signe d'une réduction des neutrophiles, mais il convient de noter que la réduction peut se poursuivre pendant 10 jours ou plus après la dernière dose.
Lorsqu'il existe une infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse (remplacement de la moelle osseuse par des lymphocytes) ou lorsqu'elle est hypoplasique (mauvais fonctionnement dans la production de cellules sanguines), la dose journalière ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg de poids corporel.
Les enfants atteints d'un syndrome néphrotique (maladie rénale impliquant une perte de protéines dans l'urine), les patients auxquels on a prescrit des traitements intermittents à haute dose et les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques doivent être étroitement surveillés après l'administration de LEUKERAN, car ils peuvent présenter un risque plus élevé de convulsions.
Mutagenèse et cancérogenèse
Il a été démontré que le chlorambucil cause des dommages aux chromatides ou aux chromosomes chez l'homme.
Des hémopathies malignes secondaires ont été rapportées (en particulier la leucémie, qui est un cancer des globules blancs et le syndrome myélodysplasique, qui est une altération de la fonction de la moelle osseuse, se manifestant par une diminution des cellules sanguines), en particulier après un traitement au long cours. (voir rubrique « Effets indésirables éventuels »).
Une comparaison entre les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées avec des agents alkylants par rapport à d'autres non traitées a montré que l'utilisation d'agents alkylants, y compris le chlorambucil, augmente considérablement l'incidence de la leucémie aiguë.
L'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë a également été rapportée chez une petite fraction de patientes recevant un traitement à long terme par le chlorambucil comme traitement adjuvant du cancer du sein. Le risque de développer une leucémie doit être mis en balance avec les bénéfices thérapeutiques potentiels de l'utilisation du chlorambucil.
Tératogénèse
LEUKERAN, comme d'autres agents cytotoxiques, est potentiellement tératogène (peut provoquer des malformations).
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LEUKERAN 2 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé pelliculé contient :
Ingrédient actif : chlorambucil 2 mg.
Excipient à effet notoire :
chaque comprimé contient également 67,65 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
LEUKERAN est indiqué dans le traitement de :
- La maladie de Hodgkin
- Certaines formes de lymphomes non hodgkiniens
- Leucémie lymphoïde chronique
- Macroglobulinémie de Waldenström
04.2 Posologie et mode d'administration
Pour une image détaillée des protocoles utilisés, il est conseillé de consulter la littérature pertinente.
LEUKERAN est un agent cytotoxique actif à utiliser uniquement sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'administration de tels médicaments.
Dosage
la maladie de Hodgkin
• Adultes
Utilisé comme médicament unique, dans le traitement palliatif de la maladie avancée, il est généralement administré à des doses de 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines.
LEUKERAN est normalement utilisé en association et divers schémas thérapeutiques ont été utilisés. LEUKERAN a été utilisé comme alternative à la moutarde azotée, avec une réduction de la toxicité mais avec des effets thérapeutiques similaires.
• Population pédiatrique
LEUKERAN peut être utilisé pour traiter la maladie de Hodgkin chez les enfants. Les schémas de traitement sont similaires à ceux utilisés pour les adultes.
Lymphomes non hodgkiniens
• Adultes
Utilisé en monothérapie dans le traitement palliatif de la maladie avancée, il est initialement administré à des doses de 0,1 à 0,2 mg / kg / jour pendant 4 à 8 semaines, le traitement d'entretien est effectué en réduisant la posologie quotidienne ou avec des cures intermittentes .
LEUKERAN est utile dans le traitement des patients atteints de lymphomes lymphocytaires avancés et diffus et en cas de rechute après radiothérapie. Il n'y a pas de différence significative dans le taux de réponse global obtenu avec le chlorambucil seul ou en association avec une chimiothérapie dans le cas des lymphomes lymphocytaires non hodgkiniens avancés.
• Population pédiatrique
LEUKERAN peut être utilisé dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens chez les patients pédiatriques. Les schémas de traitement sont similaires à ceux utilisés pour les adultes.
La leucémie lymphocytaire chronique
• Adultes
Le traitement par Leukeran est généralement instauré après que le patient a présenté des symptômes ou lorsqu'il y a des signes d'altération de la fonction médullaire (mais pas d'insuffisance médullaire), comme indiqué par la numération globulaire périphérique.
LEUKERAN est initialement administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à ce que le nombre de globules blancs soit inférieur à 10 000 par microlitre.
Le traitement peut être repris 4 semaines après la fin du premier cycle et poursuivi à la dose de 0,1 mg/kg/jour.
Normalement, chez un certain nombre de patients, après environ 2 ans de traitement, le nombre de globules blancs a tendance à se normaliser, la rate et les ganglions lymphatiques deviennent impalpables et le pourcentage de lymphocytes dans la moelle osseuse est réduit à moins de 20 %. Les patients présentant des signes d'insuffisance médullaire doivent d'abord être traités par la prednisolone et il doit y avoir des signes de récupération de la fonction médullaire avant de commencer le traitement par LEUKERAN.
Le traitement intermittent à fortes doses a été comparé aux doses quotidiennes de LEUKERAN, mais aucune différence significative n'a été observée dans la réponse thérapeutique ou dans la fréquence des effets indésirables entre les deux groupes de traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström
• Adultes
LEUKERAN est l'un des traitements de premier choix de la macroglobulinémie de Waldenström. Les doses initiales sont d'environ 6-12 mg/jour jusqu'à ce que la leucopénie soit observée ; par la suite, des doses de 2 à 8 mg / jour sont adoptées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de toxicité. Le chlorambucil étant principalement métabolisé dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, les données sont insuffisantes pour émettre une recommandation posologique spécifique.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients âgés. Cependant, une surveillance des fonctions rénale et hépatique est recommandée. Il faut être prudent si ces fonctions sont compromises. Bien que l'expérience clinique n'ait montré aucune différence de réponse liée à l'âge, la posologie du médicament doit toujours être soigneusement ajustée chez les patients âgés, en commençant généralement le traitement avec la posologie la plus faible disponible.
Mode d'administration
Les comprimés de chlorambucil doivent être administrés par voie orale et doivent être pris quotidiennement à jeun (au moins une heure avant les repas ou trois heures après les repas).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
L'immunisation avec un vaccin contre un organisme vivant peut provoquer une infection chez les patients immunodéprimés. Par conséquent, l'immunisation avec un vaccin contre un organisme vivant n'est pas recommandée.
Les patients susceptibles de subir une autogreffe de cellules souches ne doivent pas être traités par le chlorambucil à long terme.
Manipulation sûre de LEUKERAN : voir rubrique 6.6.
Surveillance
Comme LEUKERAN peut provoquer une aplasie irréversible de la moelle osseuse, la numération globulaire des patients traités doit être soigneusement contrôlée par des contrôles complets hebdomadaires. Aux doses thérapeutiques, LEUKERAN réduit le nombre de lymphocytes et a moins d'effet sur les numérations neutrophiles et plaquettaires et les taux d'hémoglobine.
Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement au premier signe d'une réduction des neutrophiles, mais il convient de noter que la réduction peut se poursuivre pendant 10 jours ou plus après la dernière dose.
LEUKERAN ne doit pas être administré aux patients qui ont récemment (au moins quatre semaines) subi une radiothérapie ou qui ont reçu d'autres agents cytotoxiques.
Lorsqu'il existe une infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse ou lorsque celle-ci est hypoplasique, la dose journalière ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg de poids corporel.
Les patients pédiatriques atteints d'un syndrome néphrotique, les patients auxquels on a prescrit des schémas thérapeutiques intermittents à fortes doses et les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques doivent être étroitement surveillés après l'administration de Leukeran car ils peuvent présenter un risque plus élevé de convulsions.
Mutagenèse et cancérogenèse
Il a été démontré que le chlorambucil cause des dommages aux chromatides ou aux chromosomes chez l'homme.
Des hémopathies malignes secondaires (en particulier la leucémie et le syndrome myélodysplasique) ont été rapportées, en particulier après un traitement à long terme (voir rubrique 4.8).
Une comparaison entre les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées avec des agents alkylants par rapport à d'autres non traitées a montré que l'utilisation d'agents alkylants, y compris le chlorambucil, augmente considérablement l'incidence de la leucémie aiguë.
L'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë a également été rapportée chez une petite fraction de patientes recevant un traitement à long terme par le chlorambucil comme traitement adjuvant du cancer du sein.
Le risque leucémogène doit être mis en balance avec les bénéfices thérapeutiques potentiels lors de l'examen de l'utilisation du chlorambucil (voir rubrique 5.3).
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les vaccinations avec des vaccins d'organismes vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir rubrique 4.4).
Les analogues de purine (tels que la fludarabine, la pentostatine et la cladribine) ont augmenté la cytotoxicité du chlorambucil ex vivo; cependant, la signification clinique de cette constatation est inconnue.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation du chlorambucil pendant la grossesse doit être évitée dans la mesure du possible et particulièrement au cours du premier trimestre.Pour chaque cas individuel, il est bon d'évaluer le risque pour le fœtus avec les bénéfices thérapeutiques attendus pour la mère.
Comme pour tous les autres traitements de chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être utilisées lorsque l'un ou l'autre des partenaires reçoit LEUKERAN.
L'heure du repas
Les mères sous traitement par LEUKERAN ne doivent pas allaiter
La fertilité
Le chlorambucil peut entraîner une suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée a été rapportée après un traitement médicamenteux. Une azoospermie a également été observée à la suite d'un traitement au chlorambucil, bien qu'une dose totale d'au moins 400 mg soit considérée comme nécessaire.
Une reprise de la spermatogenèse à des degrés divers a été observée chez les patients atteints de lymphome après des traitements avec des doses totales de chlorambucil égales à 410-2600 mg.
Tératogénicité
LEUKERAN, comme les autres agents cytotoxiques, est potentiellement tératogène (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n'y a pas de données sur les effets du chlorambucil sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Il n'y a pas de documentation clinique actuelle pour ce produit à utiliser pour soutenir la détermination de la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de la dose reçue et également selon que le chlorambucil est administré en association avec d'autres agents thérapeutiques.
Les effets indésirables ont été classés selon la classe de système d'organes et selon la convention de fréquence : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
1 Bien que l'insuffisance médullaire soit fréquente, elle est généralement réversible, à condition que le traitement soit arrêté à temps.
3 Les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques peuvent être particulièrement sensibles.
3 Une fibrose pulmonaire interstitielle sévère a parfois été rapportée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique sous traitement à long terme par le chlorambucil, mais peut régresser après l'arrêt du traitement.
4 Une évolution des éruptions cutanées vers des affections sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, a été rapportée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Symptômes
La pancytopénie réversible est le principal signe d'un surdosage accidentel de chlorambucil. Les manifestations de la toxicité neurologique vont du comportement agité et de l'ataxie aux convulsions généralisées.
Traitement
Puisqu'il n'y a pas d'antidote, l'état sanguin doit être soigneusement surveillé et toutes les mesures générales de soutien doivent être prises en conjonction avec des transfusions sanguines si nécessaire.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : médicaments antinéoplasiques et immunomodulateurs - cytostatiques - substances alkylantes - analogues de la moutarde à l'azote.
Code ATC : L01AA02.
Mécanisme d'action
Le chlorambucil est un dérivé de la moutarde aromatique azotée qui agit comme un agent alkylant bifonctionnel. En plus de l'interférence avec la réplication de l'ADN, le chlorambucil induit l'apoptose cellulaire par l'accumulation de p53 cytosolique et l'activation subséquente du promoteur de l'apoptose (Bax).
Effets pharmacodynamiques
L'effet cytotoxique du chlorambucil est dû à la fois au chlorambucil lui-même et à son principal métabolite, la moutarde à l'acide phénylacétique (voir rubrique 5.2).
Mécanisme de résistance
Le chlorambucil est un dérivé de la moutarde aromatique azotée, et une résistance à la moutarde azotée a été rapportée suite à : des altérations du transport de ces agents et de leurs métabolites par diverses protéines multirésistantes, des altérations de la cinétique de lien croisé ADN formé par ces agents et modifications de l'apoptose et altération de l'activité de réparation de l'ADN. Le chlorambucil n'est pas un substrat de la protéine multi-résistante 1 (MRP1 ou ABCC1), mais son glutathion conjugué est des substrats de MRP1 (ABCC1) et MRP2 (ABCC2).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le chlorambucil est bien absorbé par diffusion passive à partir du tractus gastro-intestinal et est mesurable dans les 15 à 30 minutes suivant son administration. La biodisponibilité du chlorambucil par voie orale est d'environ 70 à 100 % après l'administration de doses uniques de 10 à 200 mg. Dans une étude portant sur 12 patients ayant reçu environ 0,2 mg/kg de chlorambucil par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne ajustée en fonction de la dose (492 + 160 nanogrammes/ml) variait de 0,25 à 2 heures après l'administration.
Conformément à l'absorption rapide attendue du chlorambucil, la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du chlorambucil plasmatique s'est avérée relativement faible après des doses orales allant de 15 à 70 mg (variabilité de 2 fois l'ASC intra-patient à 2 à 4 fois inter-patient). variabilité).
L'absorption du chlorambucil est réduite lorsqu'il est pris après un repas. Dans une étude portant sur dix patients, la prise alimentaire a augmenté le temps médian pour atteindre une Cmax supérieure à 100 %, réduit les concentrations plasmatiques maximales de plus de 100 %. 50 % et réduit l'ASC moyenne ( 0-?) D'environ 27 % (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le chlorambucil a un volume de distribution d'environ 0,14-0,24 L / kg.
Le chlorambucil se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (98 %) et se lie de manière covalente aux globules rouges.
Biotransformation
Le chlorambucil est largement métabolisé dans le foie par monodichloroéthylation et ?-oxydation, formant la moutarde à l'acide phénylacétique (PAAM) comme principal métabolite, qui possède une activité alkylante chez les animaux.Le chlorambucil et le PAAM se dégradent. in vivo formant des dérivés monohydroxy et dihydroxy. Il réagit également avec le glutathion pour former des conjugués mono- et diglutathion du chlorambucil.
Après administration d'environ 0,2 mg/kg de chlorambucil par voie orale, le PAAM a été détecté dans le plasma de certains patients dès 15 minutes et la concentration plasmatique moyenne ajustée à la dose (Cmax) était de 306 ± 73 nanogrammes./ml a été observée en 1- 3 heures.
Élimination
La phase terminale de la demi-vie d'élimination du chlorambucil est comprise entre 1,3 et 1,5 heures et est d'environ 1,8 heures pour le PAAM. Le degré d'excrétion rénale du chlorambucil inchangé et du PAAM est très faible : moins de 1 % de la dose administrée. de chacun est excrété dans l'urine dans les 24 heures, la dose restante étant principalement éliminée sous forme de dérivés monohydroxy et dihydroxy.
05.3 Données de sécurité précliniques
Cancérogénicité et mutagenèse
Comme d'autres agents cytotoxiques, le chlorambucil est mutagène dans les tests de génotoxicité in vitro et in vivo, et est cancérigène chez les animaux et les humains.
Toxicologie de la reproduction
Il a été démontré que le chlorambucil chez le rat endommage la spermatogenèse et provoque une atrophie testiculaire.
Tératogénicité
Il a été démontré que le chlorambucil induit des anomalies du développement telles qu'une queue courte ou tordue, une microcéphalie ou une exencéphalie, des anomalies digitales telles que l'ectro-, la brachi-, la syn- et la polydactylie, et des anomalies des os longs telles que la réduction de la longueur, l'absence d'un ou plusieurs composants, absence totale de sites d'ossification dans l'embryon de souris et de rat suite à une administration orale unique de 4-20 mg/kg.Le chlorambucil a également été montré pour induire des anomalies rénales chez la progéniture des rats suite à une injection intrapéritonéale unique de 3-6 mg/kg .
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette : cellulose microcristalline, lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, acide stéarique. Revêtement du comprimé : hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune synthétique, oxyde de fer rouge synthétique, macrogol.
06.2 Incompatibilité
Les incompatibilités avec d'autres médicaments sont inconnues.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Entreposer dans un endroit sec.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
LEUKERAN 2 mg est présenté sous forme de comprimés bruns, ronds et biconvexes dans des flacons en verre ambré munis d'une fermeture de sécurité enfant de 25 comprimés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Manipulation sûre des comprimés LEUKERAN
La manipulation des comprimés LEUKERAN doit suivre les recommandations relatives aux médicaments cytotoxiques conformément à la réglementation en vigueur.
Tant que l'enveloppe extérieure du comprimé est intacte, il n'y a aucun risque à manipuler les comprimés LEUKERAN.
Les comprimés de LEUKERAN ne doivent pas être divisés.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Aspen Pharma Trading Limited
3016, promenade du lac,
Campus d'affaires Citywest,
Dublin 24, Irlande.
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Flacon de 25 comprimés pelliculés à 2 mg : A.I.C. 024790026
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Flacon de 25 comprimés pelliculés à 2 mg : 28 mars 2001 / mai 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Octobre 2015
