Ingrédients actifs : Ranolazine
Ranexa 375 mg comprimés à libération prolongée
Ranexa 500 mg comprimés à libération prolongée
Ranexa 750 mg comprimés à libération prolongée
Pourquoi Ranexa est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Ranexa est un médicament utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'angine de poitrine, un trouble qui se manifeste par une douleur ou une gêne dans la poitrine située n'importe où dans la partie supérieure du tronc entre le cou et la partie supérieure de l'abdomen, souvent déclenchée par l'exercice. "activité physique ou excessive".
Parlez à votre médecin si vous ne vous sentez pas mieux ou si vous vous sentez moins bien.
Contre-indications Quand Ranexa ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Ranexa
- si vous êtes allergique à la ranolazine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous avez de graves problèmes rénaux.
- si vous avez des problèmes de foie modérés ou sévères.
- si vous utilisez certains médicaments pour traiter des infections bactériennes (clarithromycine, télithromycine), des infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole), une infection par le VIH (inhibiteurs de protéase), une dépression (néfazodone) ou des troubles du rythme cardiaque (par exemple quinidine, dofétilide ou sotalol ).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ranexa
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ranexa :
- si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés.
- si vous avez de légers problèmes de foie.
- si vous avez déjà eu un électrocardiogramme (ECG) anormal.
- si vous êtes âgé.
- si vous pesez peu (60 kg ou moins).
- si vous souffrez d'insuffisance cardiaque. Dans ces cas, votre médecin peut décider de vous administrer une dose plus faible ou de prendre d'autres précautions.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Ranexa
N'utilisez pas les médicaments suivants si vous prenez Ranexa :
- certains médicaments pour traiter les infections bactériennes (clarithromycine, télithromycine), les infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole), l'infection par le VIH (inhibiteurs de protéase), la dépression (néfazodone) ou les troubles du rythme cardiaque (par exemple quinidine, dofétilide ou sotalol).
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Ranexa si vous utilisez :
- certains médicaments pour traiter une "infection bactérienne (érythromycine) ou une" infection fongique (fluconazole), un médicament utilisé pour prévenir le rejet d'un organe transplanté (cyclosporine), ou si vous prenez des comprimés pour le cœur tels que le diltiazem ou le vérapamil. Ces médicaments peuvent augmenter le nombre d'effets indésirables, tels que vertiges, nausées ou vomissements, qui sont des effets indésirables possibles de Ranexa.Votre médecin peut décider de vous prescrire une dose réduite.
- médicaments pour traiter l'épilepsie ou un autre trouble neurologique (par exemple phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital) ; si vous prenez de la rifampicine pour une « infection (par exemple la tuberculose) ou le produit à base de plantes" millepertuis ", car ces médicaments peuvent réduire l'efficacité de Ranexa .
- médicaments pour le cœur contenant de la digoxine ou du métoprolol, car votre médecin peut décider de modifier la dose de ces médicaments pendant que vous prenez Ranexa.
- certains médicaments pour le traitement des allergies (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine), des troubles du rythme cardiaque (par exemple disopyramide, procaïnamide) et de la dépression (par exemple "imipramine, doxépine ou" amitriptyline), car ces médicaments peuvent altérer l'ECG.
- certains médicaments pour traiter la dépression (bupropion), la psychose, l'infection par le VIH (éfavirenz) ou le cancer (cyclophosphamide).
- certains médicaments pour traiter les taux élevés de cholestérol dans le sang (par exemple, simvastatine, lovastatine, atorvastatine). Ces médicaments peuvent provoquer des douleurs et des lésions musculaires. Votre médecin peut décider de modifier la dose de ces médicaments pendant que vous prenez Ranexa.
- certains médicaments utilisés pour prévenir le rejet de greffe d'organe (par exemple tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, évérolimus), car votre médecin peut décider de modifier la dose de ces médicaments pendant que vous prenez Ranexa.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Ranexa avec de la nourriture et des boissons
Ranexa peut être pris avec ou sans nourriture. Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Ranexa.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
Ne prenez pas Ranexa si vous êtes enceinte, sauf avis contraire de votre médecin.
L'heure du repas
Ne prenez pas Ranexa si vous allaitez. Demandez conseil à votre médecin si vous allaitez. Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de Ranexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Demandez conseil à votre médecin sur la conduite et l'utilisation de machines.
Ranexa peut provoquer des effets indésirables tels que vertiges (fréquent), vision trouble (peu fréquent), confusion (peu fréquent), hallucinations (peu fréquent), vision double (peu fréquent), coordination anormale (rare), qui pourraient affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines . Si vous présentez ces symptômes, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines avant qu'ils ne soient complètement résolus.
Ranexa 750 mg comprimés à libération prolongée contient la substance colorante azoïque E102. Cette substance colorante pourrait induire des réactions allergiques.
Ranexa 750 mg comprimés à libération prolongée contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains types de sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Ranexa : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Les comprimés doivent toujours être avalés entiers avec de l'eau. Vous ne devez pas écraser, sucer ou mâcher les comprimés ou les casser en deux, car cela pourrait affecter la façon dont le médicament est libéré du comprimé dans votre corps.
La posologie initiale chez l'adulte est d'un comprimé à 375 mg deux fois par jour.Après 2 à 4 semaines, le médecin peut augmenter la posologie pour obtenir l'effet souhaité. La posologie maximale de Ranexa est de 750 mg deux fois par jour.
Il est important que vous informiez votre médecin si vous ressentez des effets secondaires tels que des étourdissements, des nausées ou des vomissements. Votre médecin peut réduire votre dose ou, si cela ne suffit pas, arrêter votre traitement par Ranexa.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas prendre Ranexa.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Ranexa
Si vous avez pris plus de Ranexa que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés de Ranexa ou si vous prenez une dose plus élevée que celle recommandée par votre médecin, il est important que vous le lui disiez immédiatement. Si vous ne pouvez pas contacter votre médecin, rendez-vous à l'urgence la plus proche. Emportez tous les comprimés restants avec vous, y compris le contenant et la boîte, afin que le personnel hospitalier puisse facilement comprendre ce que vous prenez.
Si vous oubliez de prendre Ranexa
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez, sauf s'il est presque l'heure de votre prochaine dose (s'il vous reste moins de 6 heures). Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Ranexa
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Vous devez arrêter de prendre Ranexa et consulter immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants d'œdème de Quincke, qui est une affection rare mais parfois grave :
- gonflement du visage, de la langue ou de la gorge
- difficulté à avaler
- urticaire ou difficulté à respirer.
Informez votre médecin si vous ressentez des effets secondaires courants tels que des étourdissements, des nausées ou des vomissements. Votre médecin peut réduire votre dose ou arrêter le traitement par Ranexa.
Les autres effets secondaires que vous pouvez ressentir comprennent :
Effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 100) :
constipation
vertiges
mal de tête
la nausée,
il vomit
sentiment de faiblesse.
Effets indésirables peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000) :
sensibilité altérée
anxiété, troubles du sommeil, confusion, hallucinations
vision floue, troubles visuels, modifications des sens (du toucher ou du goût), tremblements, sensation de fatigue ou de léthargie, engourdissement ou somnolence, sensation de faiblesse ou d'évanouissement, vertiges en se levant
urine foncée, sang dans les urines, difficulté à uriner
déshydratation
difficulté à respirer, toux, saignement de nez
vision double
transpiration excessive, démangeaisons
sensation de gonflement ou de plénitude
bouffées de chaleur, hypotension artérielle
augmentation d'une substance appelée créatinine ou augmentation de l'urée sanguine, augmentation du nombre de plaquettes ou de globules blancs dans le sang, modifications du tracé ECG cardiaque
gonflement des articulations, douleur dans les extrémités
perte d'appétit et/ou perte de poids
crampes musculaires
sensation de bourdonnement dans les oreilles et/ou vertiges
douleur ou gêne à l'estomac, indigestion, sécheresse de la bouche ou de l'air intestinal.
Effets indésirables rares (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000) :
difficulté à uriner normalement
valeurs de laboratoire modifiées pour le foie
insuffisance rénale aiguë
altération de l'odorat, engourdissement de la bouche ou des lèvres, altération de l'audition
sueurs froides, éruption cutanée
problèmes de coordination
chute de la pression artérielle en position debout, diminution ou perte de conscience
désorientation
sensation de froid dans les mains et les jambes, urticaire, réaction allergique cutanée
impuissance
difficulté à marcher en raison d'un manque d'équilibre
inflammation du pancréas ou des intestins
perte de mémoire
serrement dans la gorge.
L'effet secondaire suivant a également été rapporté : Faiblesse musculaire
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur chaque plaquette de comprimés et à l'extérieur de la boîte et du flacon après « EXP ».
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Ranexa
L'ingrédient actif de Ranexa est la ranolazine. Chaque comprimé contient 375 mg, 500 mg ou 750 mg de ranolazine.
Les autres composants sont : hypromellose, stéarate de magnésium, copolymère d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique, cellulose microcristalline, hydroxyde de sodium, dioxyde de titane et cire de carnauba.
Selon la force du comprimé, l'enrobage contient également :
Comprimé à 375 mg : macrogol, polysorbate 80, bleu No. 2/ Laque aluminium E132 carmin indigo
Comprimé à 500 mg : macrogol, talc, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)
Comprimé à 750 mg : triacétate de glycérol, lactose monohydraté, bleu No. 1 / E133 laqué aluminium bleu vif FCF et jaune no. 5 / Laque d'aluminium tartrazine E102
A quoi ressemble Ranexa et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés à libération prolongée de Ranexa sont des comprimés ovales.
Les comprimés à 375 mg sont bleu clair avec 375 gravé sur une face.
Les comprimés à 500 mg sont orange clair et gravés 500 sur une face.
Les comprimés à 750 mg sont vert clair et gravés 750 sur une face.
Ranexa est fourni en boîtes de 30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées ou 60 comprimés en flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RANEXA 375 MG COMPRIMÉS À LIBÉRATION PROLONGÉE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 375 mg de ranolazine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé ovale bleu clair gravé CVT375 ou 375 sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Ranexa est indiqué chez l'adulte comme traitement d'appoint dans le traitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine stable qui ne sont pas suffisamment contrôlés ou ne tolèrent pas les traitements anti-angineux de première intention, tels que les bêta-bloquants et/ou les inhibiteurs calciques.
04.2 Posologie et mode d'administration
Les patients doivent recevoir la notice de Ranexa et la fiche de sécurité du patient, avec l'avertissement de présenter cette dernière au professionnel de santé ainsi que la liste des médicaments à chaque visite.
Dosage
Ranexa est disponible en comprimés à libération prolongée de 375 mg, 500 mg et 750 mg.
Adultes
La dose initiale recommandée de Ranexa est de 375 mg deux fois par jour. Après 2 à 4 semaines, la dose doit être augmentée à 500 mg deux fois par jour et, en fonction de la réponse du patient, encore augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée de 750 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Si le patient présente des effets indésirables liés au traitement, tels que des étourdissements, des nausées ou des vomissements, la dose de Ranexa peut devoir être réduite à 500 mg ou 375 mg deux fois par jour. Si les symptômes ne disparaissent pas après réduction de la posologie, le traitement doit être interrompu.
Traitement concomitant par les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp)
Un ajustement prudent de la dose est recommandé chez les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple diltiazem, fluconazole, érythromycine) ou par des inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
La co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Insuffisance rénale
Un ajustement minutieux de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2). Ranexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Un ajustement prudent de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Ranexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
personnes agées
Des précautions doivent être prises lors de l'ajustement de la dose chez les patients âgés (voir rubrique 4.4). L'exposition à la ranolazine peut augmenter chez les personnes âgées en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir rubrique 5.2). L'incidence des événements indésirables était plus élevée chez les personnes âgées ( voir rubrique 4.8).
Patients souffrant d'insuffisance pondérale
L'incidence des événements indésirables était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance pondérale (≤ 60 kg).La prudence s'impose lors de l'ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance pondérale (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Insuffisance cardiaque congestive (CSC)
Des précautions doivent être prises lors de l'ajustement de la dose chez les patients présentant un CEC modéré ou sévère (classe NYHA III-IV) (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Ranexa chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés de Ranexa doivent être avalés entiers, sans les écraser, les casser ou les mâcher. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Administration concomitante d'anti-arythmiques de classe Ia (par exemple quinidine) ou de classe III (par exemple dofétilide, sotalol) autres que l'amiodarone.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Des précautions doivent être prises lors de la prescription ou de l'augmentation de la posologie de la ranolazine chez les patients chez lesquels « une exposition plus élevée est attendue : »
• administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5)
• administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2 et 4.5)
• insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2 et 5.2)
• insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
• patients âgés (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2)
• patients présentant une insuffisance pondérale (≤ 60 kg) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
• patients atteints d'un CEC modéré ou sévère (classe NYHA III-IV) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Des augmentations supplémentaires de l'exposition sont attendues chez les patients présentant plus d'un des facteurs ci-dessus. Des effets secondaires dose-dépendants sont susceptibles de se produire. Une surveillance fréquente des événements est nécessaire si Ranexa est utilisé chez des patients présentant une combinaison de plusieurs des facteurs ci-dessus. effets indésirables. , réduire la posologie et, si nécessaire, interrompre le traitement.
Le risque d'augmentation de l'exposition conduisant à des événements indésirables dans ces différents sous-groupes est plus élevé chez les patients ayant une faible activité du CYP2D6 (métaboliseurs lents, LM) que chez les sujets ayant de bons métaboliseurs du CYP2D6 (métaboliseurs rapides, MR) (voir rubrique 5.2). sont basées sur le risque signalé à un patient atteint de ML CYP2D6 et sont nécessaires lorsque le statut du CYP2D6 est inconnu. Chez les patients atteints d'une MR du CYP2D6, ces précautions sont moins nécessaires. Le patient CYP2D6 a été déterminé, par exemple par génotypage, ou est déjà connu sous le nom de MR , Ranexa peut être utilisé avec prudence chez les patients présentant une combinaison de plusieurs des facteurs de risque ci-dessus.
Allongement de l'intervalle QT
Une "analyse de population des données regroupées de patients et de volontaires sains a montré que l'estimation de la courbe du rapport de la concentration plasmatique au QTc était de 2,4 ms pour 1000 ng/mL, à peu près égale à une augmentation de 2, -7 ms pour la plage de concentration plasmatique correspondant à 500-1000 mg de ranolazine deux fois par jour. Par conséquent, il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long congénital, les patients présentant un allongement acquis de l'intervalle QT et les patients traités par des médicaments affectant l'intervalle QTc (voir aussi article 4.5).
Interactions médicamenteuses
Une faible efficacité est attendue en cas de co-administration avec des inducteurs du CYP3A4. Ranexa ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La fonction rénale diminue avec l'âge et il est donc important de surveiller la fonction rénale à intervalles réguliers pendant le traitement par ranolazine (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.2).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur la ranolazine
Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp
La ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de ranolazine. Lorsque les concentrations plasmatiques augmentent, le risque d'effets indésirables liés à la dose (par exemple nausées, vertiges) peut également augmenter.Le traitement concomitant par le kétoconazole 200 mg deux fois par jour a augmenté l'ASC de la ranolazine de 3,0 à 3,9 fois pendant le traitement. L'association de la ranolazine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le jus de pamplemousse est également un puissant inhibiteur du CYP3A4.
Le diltiazem, un inhibiteur de puissance moyenne du CYP3A4, à des doses allant de 180 à 360 mg une fois par jour, provoque des augmentations dose-dépendantes des concentrations moyennes de ranolazine à l'état d'équilibre de 1,5 à 2,4 fois. Chez les patients traités par le diltiazem et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 de puissance moyenne, tels que l'érythromycine ou le fluconazole, un ajustement prudent de la posologie de Ranexa est recommandé.Il peut être nécessaire de réduire la dose de Ranexa (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La ranolazine est un substrat de la P-gp. Les inhibiteurs de la P-gp tels que la cyclosporine ou le vérapamil augmentent les taux plasmatiques de ranolazine. Le vérapamil, à une dose de 120 mg trois fois par jour, augmente les concentrations de ranolazine à l'état d'équilibre de 2,2 fois. Un ajustement prudent de la dose de Ranexa est recommandé chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp. Il peut être nécessaire de réduire la dose de Ranexa (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inducteurs du CYP3A4
La rifampicine à une dose de 600 mg une fois par jour réduit les concentrations de ranolazine à l'état d'équilibre d'environ 95 %. Le traitement par Ranexa doit être évité pendant l'administration d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP2D6
La ranolazine est partiellement métabolisée par le CYP2D6, de sorte que les inhibiteurs de cette enzyme peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du médicament. La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, à une dose de 20 mg une fois par jour a augmenté les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de ranolazine à une dose de 1000 mg deux fois par jour en moyenne 1,2 fois. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. À la dose de 500 mg deux fois par jour, l'administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP2D6 pourrait entraîner une augmentation de l'ASC de la ranolazine d'environ 62 %.
Effets de la ranolazine sur d'autres médicaments
La ranolazine est un inhibiteur modéré/fort de la P-gp et un inhibiteur léger du CYP3A4 et peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp ou du CYP3A4. La distribution tissulaire des médicaments véhiculés par la P-gp pourrait être augmentée.
Un ajustement de la dose des substrats sensibles au CYP3A4 (par exemple, simvasastatine, lovastatine) et des substrats sensibles au CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) peut être nécessaire, car RANEXA peut augmenter la concentration plasmatique de ces médicaments.
Sur la base des données disponibles, la ranolazine semble être un inhibiteur léger du CYP2D6. Ranexa 750 mg deux fois par jour augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol de 1,8 fois. Par conséquent, l'exposition au métoprolol ou à d'autres substrats du CYP2D6 (par exemple, propafénone et flécaïnide ou, dans une moindre mesure, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques) peut être augmentée lors de l'administration concomitante avec Ranexa et des doses plus faibles de ces médicaments peuvent être nécessaires.
La capacité inhibitrice du CYP2B6 n'a pas été évaluée. La prudence est recommandée lors de la co-administration avec des substrats du CYP2B6 (par exemple, bupropion, éfavirenz, cyclophosphamide).
Digoxine
Une augmentation moyenne de 1,5 fois des concentrations plasmatiques de digoxine a été rapportée suite à l'administration concomitante de Ranexa et de digoxine. Par conséquent, une surveillance des taux de digoxine est nécessaire après le début et l'arrêt du traitement par Ranexa.
Simvastatine
Le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement du CYP3A4. Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté les concentrations plasmatiques de simvastatine sous forme de lactone et d'acide d'environ 2 fois. La rhabdomyolyse a été associée à des doses élevées de simvastatine et des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant Ranexa et la simvastatine depuis la commercialisation. Limitez la dose de simvastatine à 20 mg une fois par jour chez les patients prenant Ranexa à n'importe quelle dose.
Atorvastatine
Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté la Cmax et l'ASC de l'atorvastatine 80 mg une fois par jour de 1,4 et 1,3 fois, respectivement, et a modifié la Cmax et l'ASC des métabolites de l'atorvastatine de moins de 35 %. En cas d'administration concomitante de Ranexa, il est recommandé de limiter la dose d'atorvastatine et d'effectuer une surveillance clinique appropriée.
En cas d'administration concomitante de Ranexa, il est recommandé de limiter la dose des autres statines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple la lovastatine).
Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, évérolimus
Des augmentations des concentrations plasmatiques de tacrolimus, un substrat du CYP3A4, ont été observées chez des patients après l'administration de ranolazine. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus pendant la co-administration de Ranexa et de tacrolimus et d'ajuster la dose de tacrolimus en conséquence. Ceci est également recommandé dans le cas d'autres substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (par exemple ciclosporine, sirolimus, évérolimus).
Médicaments transportés par l'OCT2 (transporteur de cations organiques 2) : L'exposition plasmatique à la metformine (1000 mg deux fois par jour) a été multipliée par 1,4 et 1,8 fois chez les sujets diabétiques de type 2 en cas d'administration concomitante de RANEXA 500 mg et 1000 mg deux fois par jour, respectivement. L'exposition d'autres substrats d'OCT2 - par exemple le pindolol et la varénicline - peut être affectée dans une mesure similaire.
Il existe un risque théorique qu'un traitement concomitant par la ranolazine et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc induise une interaction pharmacodynamique, augmentant le risque d'arythmies ventriculaires possibles. Ces médicaments comprennent certains antihistaminiques, tels que la terfénadine, l'astémizole ou la mizolastine, certains antiarythmiques, tels que la quinidine, le disopyramide ou la procaïnamide, l'érythromycine et les antidépresseurs tricycliques, tels que l'imipramine, la doxépine ou l'amitriptyline.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données adéquates concernant l'utilisation de la ranolazine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes pour montrer des effets sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Ranexa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si clairement nécessaire.
L'heure du repas
On ne sait pas si la ranolazine est excrétée dans le lait maternel. L'excrétion de la ranolazine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.Ranexa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
La fertilité
Chez l'animal, les études de reproduction n'ont indiqué aucun effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3). L'effet de la ranolazine sur la fertilité humaine n'est pas connu.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de Ranexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ranexa peut provoquer des étourdissements, une vision floue, une diplopie, un état confusionnel, une coordination anormale et des hallucinations (voir rubrique 4.8) qui peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à l'aide de machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets secondaires chez les patients prenant Ranexa sont généralement légers ou modérés et se développent souvent au cours des deux premières semaines de traitement. Ils ont été signalés dans le programme de développement clinique de phase III, impliquant un total de 1030 patients atteints d'angine chronique traités par Ranexa.
Vous trouverez ci-dessous une liste d'événements indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement, classés par système, organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100,
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation.
Troubles psychiatriques
Rare: anxiété, insomnie, confusion, hallucinations.
Rare: désorientation.
Troubles du système nerveux
Commun: vertiges, maux de tête.
Rare: léthargie, syncope, hypoesthésie, somnolence, tremblements, vertiges posturaux, paresthésie.
Rare: amnésie, abaissement du niveau de conscience, perte de conscience, coordination anormale, démarche anormale, parosmie.
Troubles oculaires
Rare: vision trouble, troubles visuels, diplopie.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Rare: vertiges, acouphènes.
Rare: déficience auditive.
Pathologies vasculaires
Rare: bouffées de chaleur, hypotension.
Rare: froid dans les extrémités, hypotension orthostatique.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare: dyspnée, toux, épistaxis.
Rare: serrement dans la gorge.
Problèmes gastro-intestinaux
Commun: constipation, vomissements, nausées.
Rare: douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulences, gêne gastrique.
Rare: pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: démangeaisons, hyperhidrose.
Rare: œdème de Quincke, dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, éruption cutanée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare: douleurs dans les extrémités, crampes musculaires, gonflement des articulations.
Troubles rénaux et urinaires
Rare: dysurie, hématurie, chromaturie.
Rare: insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire.
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Rare: dysérection.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Commun: asthénie.
Rare: fatigue, œdème périphérique.
Tests diagnostiques
Rare: augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l'urée sanguine, allongement de l'intervalle QT corrigé, augmentation du nombre de plaquettes ou de globules blancs, perte de poids.
Rare: élévation des enzymes hépatiques.
Le profil des événements indésirables était généralement similaire dans l'étude MERLIN-TIMI 36. Une insuffisance rénale aiguë a également été rapportée dans cette étude à long terme, avec une incidence de moins de 1 % à la fois chez les patients traités par la ranolazine et sous placebo. être considéré comme le plus à risque d'événements indésirables pendant le traitement avec d'autres médicaments anti-angineux, tels que les patients diabétiques, ceux souffrant d'insuffisance cardiaque de classe I et II, ou atteints d'une maladie obstructive des voies respiratoires a confirmé que ces conditions ne sont pas associées à des augmentations cliniquement significatives de l'incidence de événements indésirables.
Patients âgés, présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance pondérale
En général, les événements indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ; cependant, le type d'événements dans ces sous-groupes était similaire à celui observé dans la population générale. Parmi les événements les plus fréquemment rapportés, les événements suivants sont survenus avec Ranexa (fréquences corrigées versus placebo), plus souvent chez les patients âgés (≥ 75 ans) que chez les patients plus jeunes (
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30-80 mL/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min), les événements les plus fréquemment rapportés, fréquences corrigées par rapport au placebo, comprennent : constipation (8 % vs 4 %), étourdissements (7 % vs 5 %) et nausées (4 % vs 2 %).
En général, le type et la fréquence des événements indésirables rapportés par les patients de faible poids corporel (≤ 60 kg) étaient similaires à ceux des patients de poids corporel plus élevé (> 60 kg) ; cependant, les fréquences corrigées du placebo des événements indésirables courants suivants étaient plus élevées chez les patients de faible poids que chez les patients de poids plus élevé : nausées (14 % contre 2 %), vomissements (6 % contre 1 %) et hypotension (4 % contre 2 %).
Résultats de laboratoire
De petites élévations réversibles des taux de créatinine sérique sans pertinence clinique ont été observées chez des sujets sains et chez des patients traités par Ranexa, sans toxicité rénale associée. Une étude sur la fonction rénale chez des volontaires sains a montré une diminution de la clairance de la créatinine sans altérer le taux de filtration glomérulaire, compatible avec l'inhibition de la sécrétion de créatinine dans les tubules rénaux.
04.9 Surdosage
Dans une étude de tolérance orale à dose élevée chez des patients souffrant d'angine de poitrine, l'incidence des étourdissements, des nausées et des vomissements a augmenté de manière dose-dépendante. En plus de ces événements indésirables, dans une étude avec surdosage intraveineux chez des volontaires sains. Diplopie, léthargie et syncope ont été observés En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et recevoir un traitement symptomatique et de soutien.
Environ 62 % de la ranolazine sont liés aux protéines plasmatiques et, par conséquent, une clairance complète par hémodialyse est peu probable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres préparations cardiaques, code ATC : C01EB18
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la ranolazine est en grande partie inconnu. Certains des effets anti-angineux de la ranolazine peuvent résulter de l'inhibition du courant sodique tardif dans les cellules cardiaques, ce qui réduirait l'accumulation intracellulaire de sodium et par conséquent diminuerait la surcharge intracellulaire de calcium En réduisant le courant sodique tardif, la ranolazine est pensé pour réduire ces déséquilibres ioniques intracellulaires au cours de l'ischémie. On suppose que cette réduction de la surcharge calcique intracellulaire améliore la relaxation myocardique et donc conduit à une moindre rigidité du ventricule gauche en diastole. La preuve clinique de l'inhibition tardive du courant sodique par la ranolazine est fournie par une étude en ouvert chez 5 patients atteints du syndrome du QT long (LQT3 avec mutation du gène SCN5A δKPQ) montrant un raccourcissement significatif de l'intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique.
Ces effets ne sont pas liés à des modifications de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle, ou à une vasodilatation.
Effets pharmacodynamiques
Effets hémodynamiques
Réductions minimales de la fréquence cardiaque moyenne (battements par minute) et de la pression artérielle systolique moyenne (
Effets électrocardiographiques
Des allongements de l'intervalle QTc liés à la dose et à la concentration plasmatique (environ 6 ms avec 1 000 mg deux fois par jour), des réductions de l'amplitude des ondes T et, dans certains cas, des ondes T entaillées ont été observés chez des patients traités par Ranexa. pense que ces effets de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface sont consécutives à l'inhibition du courant rapide de rectification potassique, qui prolonge le potentiel d'action ventriculaire, et à l'inhibition du courant sodique tardif, qui raccourcit le potentiel d'action ventriculaire. Une "analyse de population des données regroupées de 1308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc par rapport à la ligne de base de 2,4 ms pour une concentration plasmatique de ranolazine de 1 000 ng/mL. Cette valeur est cohérente avec les données d'essais cliniques pivots dans lesquels les changements moyens par rapport à L'intervalle de base du QTcF (correction de Fridericia) après des doses allant de 500 à 750 mg deux fois par jour était respectivement de 1,9 et 4,9 ms. Le gradient est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.
Dans une vaste étude de résultats (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6 560 patients atteints de SCA UA/NSTEMI, il n'y avait pas de différence entre Ranexa et le placebo en ce qui concerne le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine : placebo 0,99), de mort subite d'origine cardiaque (relative risque ranolazine : placebo 0,87) ou dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0 % vs 3,1 %).
Dans l'étude MERLIN-TIMI 36, aucun effet proarythmique n'a été observé chez 3162 patients traités par Ranexa sur la base d'une surveillance Holter de 7 jours. L'incidence des arythmies était significativement plus faible chez les patients traités par Ranexa (80 %) que chez ceux traités par placebo (87 %), y compris une tachycardie ventriculaire ≥ 8 battements (5 % vs 8 %).
Efficacité et sécurité cliniques
Des études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de Ranexa dans le traitement des patients souffrant d'angor chronique, soit seul, soit lorsque le bénéfice obtenu avec d'autres médicaments anti-angineux n'était pas optimal.
Dans l'étude pivot CARISA, Ranexa a été ajouté au traitement par l'aténolol 50 mg par jour, l'amlodipine 5 mg par jour ou le diltiazem 180 mg par jour. Huit cent vingt-trois patients (23 % de femmes) ont été randomisés pour recevoir soit 750 mg deux fois par jour, soit 1000 mg deux fois par jour de Ranexa ou un placebo pendant 12 semaines. Aux deux doses, Ranexa, utilisé comme traitement d'appoint, s'est avéré plus efficace que le placebo pour prolonger la durée de l'exercice au point bas jusqu'à 12 semaines, mais il n'y a eu aucune différence dans la durée de l'exercice entre les deux doses (24 secondes versus placebo). ; p 0,03).
Ranexa a entraîné des réductions significatives du nombre de crises d'angine de poitrine par semaine et de la consommation de nitroglycérine à action rapide par rapport au placebo. Aucune tolérance à la ranolazine n'a été développée au cours du traitement et aucune augmentation du rebond des crises d'angor n'a été observée après un arrêt brutal. À la dose de 1000 mg deux fois par jour, l'amélioration de la durée de l'exercice chez les femmes était d'environ 33 % de l'amélioration chez les hommes. Cependant, les hommes et les femmes ont connu des réductions similaires de la fréquence des crises d'angine et de la consommation de nitroglycérine. Compte tenu des effets secondaires dose-dépendants et d'une efficacité similaire avec 750 et 1000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.
Dans une deuxième étude, appelée ERICA, Ranexa a été ajouté au traitement avec 10 mg par jour d'amlodipine (la dose maximale indiquée). Cinq cent soixante-cinq patients ont été randomisés pour recevoir un traitement initial par Ranexa à la dose de 500 mg deux fois par jour ou avec un placebo pendant 1 semaine, suivi de 6 semaines de traitement par Ranexa à la dose de 1000 mg deux fois par jour ou avec un placebo, dans en plus d'un traitement concomitant par 10 mg par jour d'amlodipine. De plus, 45% de la population étudiée ont également pris des nitrates à action prolongée. Ranexa a entraîné des réductions significatives du nombre de crises d'angine par semaine (p = 0,028) et de la consommation de nitroglycérine à action rapide (p = 0,014) par rapport au placebo.Le nombre moyen de crises d'angine de poitrine et celui de comprimés de nitroglycérine consommés sont tous deux tombés à environ une par semaine.
Dans la principale étude de recherche de dose, appelée MARISA, la ranolazine a été utilisée seule. Cent quatre-vingt-onze patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Ranexa à la dose de 500 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour, 1500 mg deux fois par jour et le placebo correspondant, pendant 1 semaine chacun, en cross-over. Ranexa était significativement supérieur au placebo pour ce qui est de prolonger la durée de l'exercice, le temps jusqu'à l'angine et le temps jusqu'à la dépression du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées ; une corrélation entre la dose et la réponse a été observée. L'amélioration de la durée de l'exercice était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine, de 24 secondes avec 500 mg deux fois par jour à 46 secondes avec 1500 mg deux fois par jour, montrant une réponse liée à la dose. a été atteint dans le groupe 1500 mg ; cependant, cela a conduit à une augmentation excessive des effets indésirables, de sorte que le dosage de 1500 mg n'a pas été examiné plus avant.
Dans une vaste étude de résultats (MERLIN-TIMI 36), chez 6 560 patients atteints de SCA UA / NSTEMI, il n'y avait pas de différence dans le risque de mortalité toutes causes (risque relatif ranolazine : placebo 0,99), de mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine : placebo 0,87) ou dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% vs 3,1%) entre Ranexa et le placebo, lorsqu'il est ajouté au traitement médical standard (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, nitrates, agents antiplaquettaires, hypolipémiants et IEC) . Dans l'étude MERLIN-TIMI 36, environ la moitié des patients avaient des antécédents d'angor. Les résultats ont montré que la durée de l'exercice était de 31 secondes plus longue chez les patients sous ranolazine que chez les patients sous placebo (p = 0,002). Le Seattle Angina Questionnaire a démontré des effets significatifs sur plusieurs aspects, y compris la fréquence de l'angine (p
Dans les essais cliniques contrôlés, les non-caucasiens étaient représentés dans un pourcentage limité, de sorte qu'aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité et la sécurité dans cette catégorie de patients.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, les concentrations maximales de Ranexa (Cmax) sont généralement observées à 2 à 6 heures d'intervalle. L'état d'équilibre est généralement atteint en 3 jours avec une administration deux fois par jour.
Absorption
Après administration orale de comprimés de ranolazine à libération immédiate, la biodisponibilité absolue moyenne était comprise entre 35 et 50 %, avec une « large variabilité interindividuelle ». En augmentant la dose de 500 mg à 1000 mg deux fois par jour, l'ASC à l'état d'équilibre a augmenté de 2,5 à 3. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, après l'administration de 500 mg deux fois par jour, la Cmax à l'état d'équilibre était en moyenne de 1770 (SD 1040) ng / mL et l'ASC0-12 à l'état d'équilibre étaient en moyenne de 13 700 (SD 8290) ng xh / mL. La nourriture n'affecte pas le taux et l'étendue de l'absorption de la ranolazine.
Distribution
Environ 62 % de la ranolazine sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide, et faiblement à l'albumine. Le volume de distribution (Vss) moyen à l'état d'équilibre est d'environ 180 litres.
Élimination
La ranolazine est éliminée principalement par métabolisme. Moins de 5 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Après administration orale d'une dose unique de 500 mg de [14C]-ranolazine à des volontaires sains, 73 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 25 % dans les selles.
La clairance de la ranolazine est dose-dépendante et diminue au fur et à mesure qu'elle « augmente ». La demi-vie d'élimination après administration intraveineuse est d'environ 2 à 3 heures. La demi-vie terminale à l'état d'équilibre après administration orale de ranolazine est d'environ 7 heures, l'élimination étant limitée par la vitesse d'absorption.
Biotransformation
La ranolazine est rapidement et largement métabolisée. Chez les jeunes adultes en bonne santé, la ranolazine représente environ 13 % de la radioactivité plasmatique après une administration orale unique de 500 mg de [14C]-ranolazine. Chez l'homme, plusieurs métabolites ont été identifiés dans le plasma, l'urine (plus de 100) et les fèces. 14 voies principales ont été identifiées, dont les plus importantes sont la O-déméthylation et la N-désalkylation. In vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la ranolazine est principalement métabolisée par le CYP3A4, mais également par le CYP2D6. À une dose de 500 mg deux fois par jour, les sujets avec une faible activité du CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) ont rapporté une ASC 62 % plus élevée que les sujets avec de bons métaboliseurs du CYP2D6 (métaboliseurs rapides, MR). La différence correspondante à la dose de 1000 mg deux fois par jour était de 25. %.
Populations particulières de patients
L'influence de plusieurs facteurs sur la pharmacocinétique de la ranolazine a été étudiée dans une évaluation pharmacocinétique de population chez 928 patients souffrant d'angine de poitrine et des sujets sains.
Taper: le sexe n'a montré aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques.
Patients âgés: L'âge en soi n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur les paramètres pharmacocinétiques.Cependant, l'exposition à la ranolazine peut augmenter chez les personnes âgées en raison de la réduction de la fonction rénale liée à l'âge.
Poids: Par rapport aux sujets pesant 70 kg, l'exposition a été estimée à environ 1,4 fois plus élevée chez les sujets pesant 40 kg.
CSC: dans les SCC des classes NYHA III et IV, les concentrations plasmatiques ont été estimées à environ 1,3 fois plus élevées.
Insuffisance rénale: Dans une étude évaluant l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ranolazine, l'ASC de la ranolazine était en moyenne 1,7 à 2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère que chez les sujets présentant une fonction rénale normale. Une « grande variabilité interindividuelle » de l'ASC a été observée chez les sujets insuffisants rénaux. L'ASC des métabolites augmentait avec une diminution de la fonction rénale. L'ASC d'un métabolite pharmacologiquement actif de la ranolazine était multipliée par 5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de 1,2 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée chez les sujets présentant une insuffisance modérée (clairance de la créatinine de 40 ml/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10-30 ml/min) une augmentation de 1,3 à 1,8 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée.
L'influence de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n'a pas été évaluée.
Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'ASC de la ranolazine est restée inchangée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, mais a été multipliée par 1,8 chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. L'allongement de l'intervalle QT était plus prononcé chez ces patients.
Population pédiatrique: Les paramètres pharmacocinétiques de la ranolazine n'ont pas été étudiés dans la population pédiatrique (
05.3 Données de sécurité précliniques
Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais trouvés chez les animaux à des niveaux similaires à ceux d'une exposition clinique sont les suivants : chez le rat et le chien, la ranolazine a été associée à des convulsions et à une mortalité accrue à des concentrations plasmatiques environ 3 fois supérieures au maximum clinique proposé. dose.
Des études de toxicité chronique chez le rat ont indiqué que le traitement est associé à des modifications surrénales, pour des expositions légèrement supérieures à celles observées chez les patients. Cet effet est associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de cholestérol. Chez l'homme, aucune altération ou effet similaire sur l'axe corticosurrénal n'a été identifié.
Dans les études de cancérogénicité à long terme avec des doses de ranolazine allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (150 mg/m2/jour) chez la souris et jusqu'à 150 mg/kg/jour (900 mg/m2/jour) chez le rat n'ont pas entraîné d'augmentations significatives En termes de mg/m2 ces doses sont respectivement de 0,1 et 0,8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 2 grammes et représentent les doses maximales tolérées chez l'homme de ces espèces.
Des signes de toxicité embryonnaire et maternelle, mais pas de tératogénicité, ont été observés avec des doses de ranolazine allant jusqu'à 400 mg/kg/jour (2400 mg/m2/jour) chez le rat et jusqu'à 150 mg/kg/jour (1800 mg/jour) . m2/jour) chez le lapin. Ces doses correspondent respectivement à 2,7 et 2 fois la dose humaine maximale recommandée.
Les études animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects de la ranolazine sur la fertilité mâle ou femelle.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Excipients pour tous les comprimés de ranolazine à libération prolongée:
cire de carnauba
hypromellose
stéarate de magnésium
copolymère d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique (1 : 1)
la cellulose microcristalline
hydroxyde de sodium
le dioxyde de titane
Excipients supplémentaires pour le comprimé à 375 mg:
macrogol
polysorbate 80
bleu n.m. 2/ Laque aluminium E132 carmin indigo
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
Emballage sous blister : 5 ans.
Bouteille : 4 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquette PVC/PVDC/aluminium de 10 comprimés par plaquette. Chaque boîte contient 3, 6 ou 10 plaquettes thermoformées (30, 60 ou 100 comprimés) ou un flacon en PEHD de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembourg
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/462/001 60 comprimés sous blister - AIC : 038917011
EU/1/08/462/002 60 comprimés en flacon - AIC : 038917023
EU/1/08/462/007 30 comprimés sous blister - AIC : 038917074
EU/1/08/462/008 100 comprimés sous blister - AIC : 038917086
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 09 juillet 2008
Date du dernier renouvellement : 06 mars 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
avril 2013
