Ingrédients actifs : Rituximab
MabThera 100 mg solution à diluer pour perfusion
Les notices d'emballage de Mabthera sont disponibles pour les tailles d'emballage :- MabThera 100 mg solution à diluer pour perfusion
- MabThera 500 mg solution à diluer pour perfusion
- MabThera 1400 mg solution pour injection sous-cutanée
Indications Pourquoi Mabthera est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que MabThera
MabThera contient le principe actif « rituximab », un type de protéine appelé « anticorps monoclonal » qui se lie à la surface de certains globules blancs, appelés lymphocytes B. Lorsque le rituximab se lie à la surface de ces cellules, il les tue.
Dans quel cas MabThera est-il utilisé
MabThera peut être utilisé pour traiter de nombreuses affections différentes chez les adultes. Votre médecin peut vous prescrire MabThera pour traiter :
a) Lymphome non hodgkinien
Le lymphome non hodgkinien est une maladie du tissu lymphatique (partie du système immunitaire) qui implique les lymphocytes B, un type particulier de globules blancs.
MabThera peut être administré en monothérapie (seul) ou avec d'autres médicaments appelés collectivement « chimiothérapie ».
Chez les patients dont le traitement s'avère efficace, MabThera peut être utilisé comme traitement d'entretien pendant 2 ans après la fin du traitement initial.
b) Leucémie lymphatique chronique
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme la plus courante de leucémie de l'adulte. La LLC implique un lymphocyte particulier, la cellule B, qui prend naissance dans la moelle osseuse et mûrit dans les ganglions lymphatiques. Les patients atteints de LLC ont trop de lymphocytes anormaux, qui deviennent eux s'accumulent principalement dans la moelle osseuse et le sang. La prolifération de ces lymphocytes B anormaux est à l'origine des symptômes que vous pourriez avoir. MabThera en association avec une chimiothérapie détruit ces cellules qui sont progressivement éliminées de l'organisme par des processus biologiques.
c) Polyarthrite rhumatoïde
MabThera est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui affecte les articulations. Les lymphocytes B sont responsables de certains des symptômes que vous présentez. MabThera est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez les personnes qui ont essayé d'autres médicaments mais qui ont cessé de fonctionner, n'ont pas fonctionné assez bien ou ont provoqué des effets indésirables. MabThera est généralement pris avec un autre médicament appelé méthotrexate. MabThera ralentit les lésions articulaires causées par la polyarthrite rhumatoïde. et augmente la capacité d'effectuer des activités quotidiennes normales.
La meilleure réponse à MabThera a été observée chez ceux qui ont un test sanguin positif pour le facteur rhumatoïde (RF) et/ou le peptide citrulliné anticyclique (anti-CCP). Les deux tests sont généralement positifs dans la polyarthrite rhumatoïde et aident à confirmer le diagnostic.
d) Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
MabThera est utilisé pour l'induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite (anciennement appelée maladie de Wegener) ou de la polyangéite microscopique, en association avec des glucocorticoïdes.La granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique sont deux formes d'inflammation des vaisseaux sanguins qui affectent principalement les poumons et les reins, mais peut également affecter d'autres organes. Les lymphocytes B sont impliqués dans la cause de ces affections.
Contre-indications Quand Mabthera ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais MabThera :
- si vous êtes allergique au rituximab, à d'autres protéines similaires au rituximab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous souffrez actuellement d'une « infection active grave ;
- si votre système immunitaire est faible ;
- si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque sévère ou d'une maladie cardiaque grave non contrôlée et si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique.
Ne prenez pas MabThera si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous. En cas de doute, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mabthera
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera :
- si vous avez eu une hépatite dans le passé ou pourriez l'avoir maintenant, car dans un petit nombre de cas, MabThera pourrait provoquer la réactivation de l'hépatite B, qui dans de très rares cas peut être fatale. Les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite B seront étroitement surveillés par le médecin pour tout signe de cette infection;
- si vous avez déjà eu des problèmes cardiaques (tels qu'angine, palpitations ou insuffisance cardiaque) ou avez eu des problèmes respiratoires.
Si l'un des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.Votre médecin devra peut-être vous accorder une attention particulière pendant que vous prenez MabThera.
Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde, de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique, parlez-en à votre médecin.
- si vous pensez avoir une infection, même aussi légère qu'un rhume. Les cellules affectées par MabThera sont utilisées pour combattre les infections et vous devez attendre que l'infection disparaisse avant de prendre MabThera. Informez également votre médecin si vous avez eu de nombreuses infections dans le passé ou si vous souffrez d'infections graves ;
- si vous pensez avoir besoin de vaccinations dans un avenir immédiat, y compris les vaccinations nécessaires pour voyager dans d'autres pays.Certains vaccins ne doivent pas être administrés en même temps que MabThera ou dans les mois qui suivent la prise de MabThera. Votre médecin déterminera si vous pouvez recevoir des vaccins avant de prendre MabThera.
Enfants et adolescents
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'administrer ce médicament si vous ou votre enfant avez moins de 18 ans, car peu d'informations sont actuellement disponibles concernant l'utilisation de MabThera chez les enfants et les adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Mabthera
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments en vente libre et les médicaments à base de plantes, car MabThera peut affecter l'action de certains médicaments et vice versa.
En particulier, dites à votre médecin :
- si vous prenez des médicaments pour traiter l'hypertension, il peut vous être demandé d'arrêter de prendre ces médicaments pendant 12 heures avant de prendre MabThera, car certaines personnes subissent une chute de la pression artérielle pendant le traitement par MabThera ;
- si vous avez déjà pris des médicaments qui affectent le système immunitaire, tels que la chimiothérapie ou des médicaments immunosuppresseurs.
Si l'un des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Vous devez informer votre médecin ou votre infirmier/ère si vous êtes enceinte, suspectez ou envisagez de le devenir, car MabThera peut traverser la barrière placentaire et affecter le bébé.
S'il existe une possibilité que vous deveniez enceinte, vous et votre partenaire devrez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par MabThera et dans les 12 mois suivant le dernier traitement par MabThera.
MabThera peut passer dans le lait maternel, vous ne devez donc pas allaiter pendant le traitement avec ce médicament, ni pendant 12 mois après avoir reçu votre dernier traitement avec MabThera.
Conduire et utiliser des machines
On ne sait pas si MabThera affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des outils ou des machines.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Mabthera : Posologie
Administration
MabThera vous sera administré par un médecin ou un infirmier/ère expérimenté(e) dans l'utilisation de ce traitement, qui vous surveillera étroitement pendant l'administration de ce médicament afin de détecter tout effet indésirable.
MabThera sera toujours administré en perfusion goutte à goutte dans une veine (perfusion intraveineuse).
Médicaments administrés avant chaque perfusion de MabThera
Vous recevrez d'autres médicaments (prémédication) avant la perfusion de MabThera pour éviter ou réduire la survenue d'éventuels effets indésirables.
Combien et à quelle fréquence vous recevrez une thérapie
a) Si vous êtes traité pour un lymphome non hodgkinien
- Si vous ne recevez que MabThera
MabThera vous sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines. Des traitements répétés avec MabThera sont possibles.
- Si vous recevez MabThera en association avec une chimiothérapie
Vous recevrez MabThera le jour même de la chimiothérapie ; leur administration a généralement lieu toutes les 3 semaines pour un maximum de 8 fois
- Si vous répondez bien au traitement, MabThera peut vous être administré en traitement d'entretien tous les 2 à 3 mois pendant deux ans. En fonction de votre réponse au médicament, votre médecin peut modifier ce schéma d'administration.
b) Si vous êtes traité pour une leucémie lymphoïde chronique
Si vous êtes traité par MabThera en association avec une chimiothérapie, vous recevrez des perfusions de MabThera le jour 0 du cycle 1, puis le jour 1 de chaque cycle pour un total de 6 cycles. Chaque cycle dure 28 jours. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.Votre médecin décidera si vous devez recevoir un traitement de soutien concomitant.
c) Si vous êtes traité pour une polyarthrite rhumatoïde
Chaque cycle de traitement consiste en deux perfusions distinctes, administrées à 2 semaines d'intervalle. Des traitements répétés avec MabThera sont possibles. En fonction des signes et symptômes de votre maladie, votre médecin décidera quand vous administrerez d'autres traitements. Cela pourrait arriver dans plusieurs mois.
d) Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique
Le traitement par MabThera comprend quatre perfusions distinctes administrées à intervalles hebdomadaires. Les corticostéroïdes seront administrés par injection avant de commencer le traitement par MabThera.L'administration de corticostéroïdes par voie orale peut être démarrée à tout moment par votre médecin pour traiter votre maladie.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Mabthera
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
La plupart des effets secondaires sont légers ou modérés, mais dans certains cas, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Rarement, certaines de ces réactions ont été fatales.
Réactions à la perfusion
Pendant ou dans les 2 heures suivant la première perfusion, vous pouvez développer de la fièvre, des frissons et des tremblements. Moins fréquemment, certains patients peuvent ressentir des douleurs au site de perfusion, des cloques, des démangeaisons cutanées, des malaises, de la fatigue, des maux de tête, des difficultés respiratoires, un gonflement de la langue ou de la gorge, une irritation ou un écoulement nasal, des vomissements, une sensation de chaleur ou de chaleur, des palpitations, une crise cardiaque ou une réduction en nombre de plaquettes. Si vous souffrez d'une maladie cardiaque ou d'angine de poitrine, ces réactions peuvent s'aggraver. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, informez-en immédiatement la personne qui vous administre la perfusion, car il peut être nécessaire de ralentir ou d'arrêter le débit de la perfusion. Un traitement supplémentaire peut être nécessaire, par exemple avec un antihistaminique ou du paracétamol. Lorsque ces symptômes disparaissent ou améliorée, la perfusion peut être reprise. Ces réactions sont moins susceptibles de se produire après la deuxième perfusion. Votre médecin peut décider d'arrêter le traitement par MabThera si ces réactions sont sévères.
Infections
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes d'infection, notamment :
- fièvre, toux, mal de gorge, sensation de brûlure en urinant, sensation de faiblesse ou de malaise général;
- perte de mémoire, troubles de la pensée, difficulté à marcher ou perte de vision - ceux-ci peuvent être dus à une très rare "infection grave qui a été fatale (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP). Vous pouvez développer des infections plus facilement pendant le traitement par MabThera.
- Ce sont souvent des rhumes, mais il y a eu des cas de pneumonie ou d'infections des voies urinaires. Ces affections sont répertoriées dans la « liste sous « Autres effets indésirables » ci-dessous.
Si vous êtes traité pour une polyarthrite rhumatoïde, vous trouverez également ces informations dans la carte d'alerte patient qui vous sera remise par votre médecin. sinon prends soin d'elle.
Réactions cutanées
Très rarement, des réactions cutanées sévères avec formation de cloques peuvent survenir, pouvant mettre la vie en danger. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou les muqueuses, comme à l'intérieur de la bouche, des parties génitales ou des paupières, et de la fièvre peut être présente. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.
Autres effets secondaires
a) Si vous êtes traité pour un lymphome non hodgkinien ou une leucémie lymphoïde chronique
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- infections bactériennes ou virales, bronchite
- faible nombre de globules blancs, avec ou sans fièvre, ou de plaquettes (globules sanguins)
- la nausée
- zones de calvitie sur le cuir chevelu, frissons, maux de tête
- abaissement du système immunitaire - en raison d'une réduction de la quantité de certains anticorps appelés « immunoglobulines » (IgG) dans le sang qui aident le corps à se protéger contre les infections.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- infections du sang (septicémie), pneumonie, zona, rhume, infection bronchique, infections fongiques, infections d'origine inconnue, sinusite, hépatite B
- faible nombre de globules rouges (anémie), faible nombre de toutes les cellules sanguines
- réactions allergiques (hypersensibilité)
- glycémie élevée, perte de poids, gonflement du visage et du corps, taux élevés de "l'enzyme" LDH" dans le sang, faibles taux de calcium dans le sang
- sensations anormales dans la peau - telles que des engourdissements, des picotements, des picotements, des brûlures, une sensation de peau étirée, une diminution du sens du toucher
- sensation d'agitation, difficulté à s'endormir
- rougeur marquée du visage et d'autres zones de la peau en raison de la dilatation des vaisseaux sanguins
- étourdissements ou anxiété
- augmentation des larmoiements, problèmes des canaux lacrymaux, inflammation des yeux (conjonctivite)
- bourdonnement continu dans les oreilles, douleur dans l'oreille
- problèmes cardiaques - tels qu'une crise cardiaque, une fréquence cardiaque irrégulière ou rapide
- tension artérielle élevée ou basse (diminution de la tension artérielle en particulier en position debout)
- contraction des muscles des voies respiratoires provoquant une respiration sifflante (bronchospasme), inflammation, irritation des poumons, de la gorge et des sinus, essoufflement, écoulement nasal
- vomissements, diarrhée, maux d'estomac, irritation ou ulcération de la gorge et de la bouche, problèmes de déglutition, constipation, indigestion
- troubles de l'alimentation : apport alimentaire insuffisant entraînant une perte de poids
- urticaire, transpiration accrue, sueurs nocturnes
- problèmes musculaires - tels que raideur musculaire, douleurs articulaires ou musculaires, douleurs au dos et au cou
- malaise général, agitation ou fatigue, tremblements, signes de grippe
- défaillance multiviscérale.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- problèmes de coagulation, diminution de la production de globules rouges et destruction accrue des globules rouges (anémie hémolytique et aplasique), gonflement ou hypertrophie des ganglions lymphatiques
- mauvaise humeur et perte d'intérêt ou de plaisir à faire des activités, nervosité
- problèmes liés au goût - tels que les changements dans le sens du goût
- problèmes cardiaques - tels qu'un ralentissement du rythme cardiaque ou des douleurs thoraciques (angine de poitrine)
- asthme, quantité insuffisante d'oxygène atteignant les organes du corps
- ballonnement de l'estomac.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- augmentation de courte durée de la quantité de certains types d'anticorps (immunoglobulines - IgM) dans le sang, modification chimique dans le sang due à la dégradation des cellules cancéreuses mourantes
- dommages aux nerfs des bras et des jambes, paralysie du visage
- insuffisance cardiaque
- inflammation des vaisseaux sanguins, y compris ceux provoquant des symptômes cutanés
- arrêt respiratoire
- dommages à la paroi intestinale (perforation)
- problèmes cutanés graves avec cloques, potentiellement mortels. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou les muqueuses, comme l'intérieur de la bouche, les organes génitaux ou les paupières, et de la fièvre peut être présente.
- insuffisance rénale
- perte de vision sévère.
Fréquence indéterminée (la fréquence à laquelle ces effets indésirables surviennent n'est pas connue) :
- réduction non immédiate des globules blancs
- réduction du nombre de plaquettes peu après la perfusion - état réversible, mais dans de rares cas mettant en jeu le pronostic vital
- perte d'audition, perte d'autres sens.
b) Si vous êtes traité pour une polyarthrite rhumatoïde
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- infections telles que la pneumonie (bactérienne)
- douleur lors de la miction (infection des voies urinaires)
- réactions allergiques susceptibles de se produire pendant la perfusion mais pouvant survenir jusqu'à 24 heures après la perfusion
- changements dans la tension artérielle, nausées, éruption cutanée, fièvre, sensation de démangeaisons, nez qui coule ou bouché, éternuements, tremblements, rythme cardiaque rapide et fatigue
- mal de tête
- changements dans les tests de laboratoire requis par le médecin. Ceux-ci incluent une réduction de la quantité de certaines protéines spécifiques dans le sang (immunoglobulines) qui aident à protéger contre l'infection.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- infections telles que l'inflammation bronchique (bronchite)
- une sensation de douleur et de plénitude derrière le nez, les joues et les yeux (sinusite), douleur dans l'abdomen, vomissements et diarrhée, difficulté à respirer
- infection fongique du pied (pied d'athlète)
- taux de cholestérol sanguin élevé
- sensations anormales sur la peau, telles qu'engourdissement, picotements, picotements ou brûlures, sciatique, migraine, vertiges
- perte de cheveux
- Anxiété dépression
- indigestion, diarrhée, reflux acide, irritation et/ou ulcération de la gorge et de la bouche
- douleurs au ventre, au dos, aux muscles et/ou aux articulations.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- rétention d'eau excessive dans le visage et le corps
- inflammation, irritation et/ou tension dans les poumons, la gorge, toux
- réactions cutanées, y compris urticaire, démangeaisons, éruption cutanée
- réactions allergiques, y compris respiration sifflante ou essoufflement, gonflement du visage et de la langue, collapsus.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- un ensemble de symptômes survenant dans les quelques semaines suivant la perfusion de MabThera, notamment des réactions de type allergique telles qu'une éruption cutanée, des démangeaisons, des articulations douloureuses, des ganglions lymphatiques enflés et de la fièvre
- réactions cutanées sévères avec formation de cloques pouvant mettre la vie en danger. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou les muqueuses, comme à l'intérieur de la bouche, des parties génitales ou des paupières, et de la fièvre peut être présente.
D'autres effets indésirables rarement rapportés du traitement par MabThera incluent une réduction du nombre de globules blancs (neutrophiles) qui sont utilisés pour combattre les infections. Certaines infections peuvent être graves (veuillez consulter les informations sur les infections dans cette section).
c) Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou pour une polyangéite microscopique
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- infections, telles que les infections pulmonaires, les infections des voies urinaires (miction douloureuse), les rhumes et les infections herpétiques
- réactions allergiques susceptibles de se produire pendant la perfusion mais pouvant survenir jusqu'à 24 heures après la perfusion
- la diarrhée
- toux ou essoufflement
- saignements de nez
- augmentation de la pression artérielle
- douleur dans les articulations ou le dos
- contractions musculaires ou tremblements
- avoir le vertige
- tremblements (tremblements, souvent dans les mains)
- troubles du sommeil (insomnie)
- gonflement des mains et des chevilles.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- indigestion
- constipation
- éruptions cutanées, y compris l'acné ou les imperfections
- bouffées vasomotrices ou rougeurs de la peau
- nez encombré
- raideur musculaire ou douleurs musculaires
- douleur dans les muscles ou les mains ou les pieds
- faible nombre de globules rouges (anémie)
- faible nombre de plaquettes dans le sangaugmentation de la quantité de potassium dans le sang
- changements du rythme cardiaque ou de la fréquence cardiaque plus rapides que la normale.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- réactions cutanées sévères avec formation de cloques pouvant mettre la vie en danger. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou les muqueuses, comme l'intérieur de la bouche, les organes génitaux ou les paupières, et de la fièvre peut être présente.
- récidive d'une infection antérieure par l'hépatite B.
MabThera peut également entraîner des modifications des tests de laboratoire requis par votre médecin.
Si vous prenez MabThera en association avec d'autres médicaments, certains des effets indésirables que vous ressentez peuvent être dus aux autres médicaments.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Conserver le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient MabThera
- Le principe actif de MabThera est le rituximab. Le flacon contient 100 mg de rituximab (10 mg/ml).
- Les autres composants sont le citrate de sodium, le polysorbate 80, le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique et l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble MabThera et contenu de l'emballage extérieur
MabThera est une solution limpide et incolore, fournie sous forme de solution à diluer pour perfusion. Les flacons de 10 ml sont disponibles en packs de 2 flacons.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MABTHERA 100 MG CONCENTRÉ POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 10 mg de rituximab.
Chaque flacon contient 100 mg de rituximab.
Le rituximab est un anticorps monoclonal souris/humain chimérique génétiquement modifié consistant en une immunoglobuline glycosylée avec des régions constantes d'IgG1 humaines et des séquences de régions variables de chaînes légères et lourdes murines.
L'anticorps est produit à l'aide d'une culture en suspension de cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie affine et échange d'ions, y compris des procédures d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide clair et incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
MabThera est indiqué chez l'adulte dans les indications suivantes :
Lymphome non hodgkinien (LNH)
MabThera est indiqué pour le traitement des patients non préalablement traités atteints d'un lymphome folliculaire de stade III-IV en association avec une chimiothérapie.
Le traitement d'entretien par MabThera est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire répondant au traitement d'induction.
MabThera en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade III-IV qui sont chimiorésistants ou en deuxième rechute ou en rechute après chimiothérapie.
MabThera est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B CD20 positif en association avec une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone).
Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
MabThera en association avec une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique non traitée précédemment et en rechute/réfractaire. Seules des données limitées sur l'efficacité et la sécurité sont disponibles pour les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux, y compris MabThera, ou pour les patients réfractaires à un traitement antérieur par MabThera plus chimiothérapie.
Voir la section 5.1 pour plus d'informations.
La polyarthrite rhumatoïde
MabThera en association avec le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère chez les patients adultes ayant présenté une « réponse inadéquate ou » une intolérance à d'autres médicaments antirhumatismaux de fond (ARMM), y compris un ou plusieurs inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale. (TNF).
Il a été démontré que MabThera réduit le taux de progression des lésions articulaires tel qu'évalué par les rayons X et améliore la fonction physique lorsqu'il est administré en association avec le méthotrexate.
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
MabThera en association avec des glucocorticoïdes est indiqué pour l'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) de (Wegener) et polyangéite microscopique active sévère (MPA).
04.2 Posologie et mode d'administration
MabThera doit être administré sous la surveillance étroite d'un professionnel de santé expérimenté et dans un environnement disposant d'un équipement de réanimation immédiatement disponible (voir rubrique 4.4).
Une prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple du paracétamol et de la diphénhydramine, doit toujours être prise avant chaque administration de MabThera.
Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC), une prémédication par des glucocorticoïdes doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la prémédication par 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse doit être terminée 30 minutes avant la perfusion de MabThera afin de réduire l'incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (IRR).
Chez les patients souffrant de granulomatose avec polyangéite (de Wegener) ou de polyangéite microscopique, la méthylprednisolone par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg/jour est recommandée 1 à 3 jours avant la première perfusion de MabThera (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même jour comme la première perfusion de MabThera) Elle doit être suivie de prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (80 mg/jour ne doivent pas être dépassés et une diminution doit être effectuée le plus rapidement possible en fonction de l'état clinique) pendant et après traitement par MabThera.
Dosage
& EGRAVE; Il est important de vérifier l'étiquette du médicament pour s'assurer que la formulation appropriée (intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient comme prescrit.
Lymphome non hodgkinien
Lymphome folliculaire non hodgkinien
Thérapie d'association
La dose recommandée de MabThera en association avec une chimiothérapie pour le traitement d'induction des patients non préalablement traités ou en rechute/réfractaires atteints d'un lymphome folliculaire est de 375 mg/m2 de surface corporelle par cycle, pendant un maximum de 8 cycles.
MabThera doit être administré le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après i.v. le composant glucocorticoïde de la chimiothérapie, le cas échéant.
Traitement d'entretien
• Lymphome folliculaire non traité auparavant
La dose recommandée de MabThera utilisée comme traitement d'entretien pour les patients atteints de lymphome folliculaire non préalablement traités qui ont répondu au traitement d'induction est de : 375 mg/m2 de surface corporelle une fois tous les deux mois (en commençant 2 mois après la dernière dose de traitement d'induction) jusqu'à la maladie progression ou pour une durée maximale de deux ans.
• Lymphome folliculaire en rechute/réfractaire
La dose recommandée de MabThera utilisée comme traitement d'entretien chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire en rechute/résistant qui ont répondu au traitement d'induction est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois tous les 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose de traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.
Monothérapie
• Lymphome folliculaire en rechute/réfractaire
La dose recommandée de MabThera en monothérapie utilisée comme traitement d'induction chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire de stade III-IV qui sont chimiorésistants ou qui en sont à leur deuxième rechute ou à une rechute après la chimiothérapie est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusion i.v.. une fois par semaine pendant quatre semaines.
Pour le retraitement par MabThera en monothérapie chez les patients qui ont répondu à un traitement antérieur par MabThera en monothérapie pour un lymphome folliculaire en rechute/réfractaire, la dose recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines (voir rubrique 5.1 ).
Lymphome diffus non hodgkinien à grandes cellules B
MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie CHOP. La posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie pendant 8 cycles après une perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde de CHOP. La sécurité et l'efficacité de MabThera en association avec d'autres chimiothérapies dans le lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B n'ont pas encore été établies.
Ajustements posologiques pendant le traitement
Aucune réduction de dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est administré en association avec une chimiothérapie, des réductions de dose standard pour les médicaments de chimiothérapie doivent être appliquées.
La leucémie lymphocytaire chronique
Une prophylaxie avec une hydratation adéquate et l'administration d'uricostats commençant 48 heures avant le début du traitement sont recommandées pour les patients LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale.Pour les patients LLC dont le nombre de lymphocytes est > 25 x 109 / L, il est recommandé d'administrer de la prednisone / 100 mg de prednisolone par voie intraveineuse immédiatement avant la perfusion de MabThera pour diminuer la vitesse et la gravité des réactions aiguës à la perfusion et/ou du syndrome de libération de cytokines.
La posologie recommandée de MabThera en association avec une chimiothérapie chez les patients non préalablement traités et en rechute/réfractaires est de 375 mg/m2 de surface corporelle administrée le jour 0 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m2 de surface corporelle administrée le jour 1 de chaque cycle suivant. cycle pour 6 cycles au total. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.
La polyarthrite rhumatoïde
Les patients recevant MabThera doivent recevoir la carte d'alerte patient avec chaque perfusion.
Une cure de MabThera consiste en deux perfusions intraveineuses de 1000 mg chacune. La posologie recommandée de MabThera est de 1000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une seconde perfusion intraveineuse de 1000 mg deux semaines plus tard.
La nécessité d'un traitement supplémentaire doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent. Le retraitement doit être effectué à ce moment-là si l'activité résiduelle de la maladie persiste, sinon le retraitement doit être retardé jusqu'à ce que l'activité résiduelle de la maladie réapparaisse.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue dans les 16 à 24 semaines suivant un traitement initial. Chez les patients qui ne voient pas de bénéfice thérapeutique au cours de cette période, une attention particulière doit être accordée à la poursuite du traitement.
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte d'alerte patient à chaque perfusion.
La posologie recommandée de MabThera pour le traitement d'induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines (4 perfusions totales).
Pour les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique, pendant et après le traitement par MabThera, une prophylaxie de la pneumonie est recommandée. Pneumocystis jiroveci, (PCP), selon le cas.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans).
Mode d'administration
La solution de MabThera préparée doit être administrée par perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse ou en bolus. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'un syndrome de libération de cytokines (voir rubrique 4.4).Les patients qui développent des réactions sévères, en particulier une dyspnée sévère, un bronchospasme ou une hypoxie, doivent faire arrêter immédiatement la perfusion. Les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien doivent ensuite être évalués pour la présence d'un syndrome de lyse tumorale en effectuant des tests de laboratoire appropriés et pour la présence d'infiltration pulmonaire par radiographie pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise jusqu'à résolution complète de tous les symptômes et normalisation des valeurs de laboratoire et radiographie pulmonaire. Ce n'est qu'alors que la perfusion pourra être reprise à un débit initial réduit de moitié par rapport à celui précédemment utilisé. Si les mêmes effets indésirables graves se reproduisent, la décision d'interrompre le traitement doit être soigneusement étudiée au cas par cas.
Les réactions liées à la perfusion (IRR) légères ou modérées (voir rubrique 4.8) répondent généralement à une réduction du débit de perfusion. À mesure que les symptômes s'améliorent, le débit de perfusion peut être augmenté.
Première infusion
Le débit de perfusion initial recommandé est de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Infusions ultérieures
Pour toutes les indications
Les doses suivantes de MabThera peuvent être administrées à une vitesse de perfusion initiale de 100 mg/h et augmentée de 100 mg/h à des intervalles de 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Pour la polyarthrite rhumatoïde seulement
Schéma alternatif pour une administration plus rapide des perfusions ultérieures
Si, lors de la première perfusion ou des perfusions suivantes administrées à la dose de 1000 mg de MabThera selon le schéma de perfusion standard, les patients n'ont pas présenté de réaction sévère liée à la perfusion, la deuxième perfusion et les perfusions suivantes peuvent être administrées à un débit plus rapide, au même débit. .concentration des perfusions précédentes (4 mg/ml pour un volume de 250 ml).
Démarrer la perfusion à un débit de 250 mg/h pendant les 30 premières minutes puis de 600 mg/h pendant les minutes suivantes 90. Si la perfusion la plus rapide est bien tolérée, le même schéma de perfusion peut être utilisé pour l'administration des perfusions suivantes.
La perfusion la plus rapide ne doit pas être administrée aux patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou qui ont déjà eu des réactions sévères à la perfusion de rituximab ou à tout autre traitement biologique antérieur.
04.3 Contre-indications
Contre-indications d'utilisation dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique
Hypersensibilité à la substance active, aux protéines murines ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections actives sévères (voir rubrique 4.4).
Patients dans un état gravement immunodéprimé.
Contre-indications à utiliser dans la polyarthrite rhumatoïde, dans la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
Hypersensibilité à la substance active, aux protéines murines ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections actives sévères (voir rubrique 4.4).
Patients dans un état gravement immunodéprimé.
Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association classe IV) ou cardiopathie sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4 pour les autres troubles cardiaques).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom du produit MabThera doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Tous les patients traités par MabThera pour la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique doivent recevoir la carte d'alerte patient à chaque perfusion.La carte d'alerte contient des informations de sécurité importantes pour les patients concernant le risque d'infections potentiellement majeures, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
De très rares cas mortels de LEMP ont été rapportés suite à l'utilisation de MabThera. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers pour tout symptôme neurologique nouveau ou s'aggravant ou pour tout signe évocateur d'une LEMP. Si une LEMP est suspectée, d'autres administrations doivent être effectuées. être suspendu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP a été écarté. Le médecin doit évaluer le patient pour déterminer si les symptômes sont révélateurs d'un dysfonctionnement neurologique et, le cas échéant, si ces symptômes sont peut-être évocateurs d'une LEMP. Un conseil neurologique doit être recherché si cliniquement indiqué.
En cas de doute, une évaluation plus approfondie doit être envisagée, y compris des tests tels que l'IRM de préférence avec contraste, des tests de liquide céphalo-rachidien (LCR) pour évaluer l'ADN du virus JC et des évaluations neurologiques répétées.
Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que le patient peut ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il faut également conseiller au patient d'informer son partenaire ou son soignant du traitement, car il peut remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.
Si un patient développe une LEMP, l'administration de MabThera doit être définitivement arrêtée.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration a été notée. On ne sait pas si la détection précoce de la LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera entraîneront une stabilisation ou une amélioration similaire.
Lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoïde chronique
Réactions liées à la perfusion
MabThera est associé à des réactions liées à la perfusion, qui sont potentiellement associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Le syndrome de libération de cytokines peut être cliniquement impossible à distinguer des réactions d'hypersensibilité aiguë.
Cet ensemble de réactions, qui comprend le syndrome de libération de cytokines, le syndrome de lyse tumorale et les réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, est décrit ci-dessous. Ces réactions ne sont pas spécifiquement liées à la voie d'administration de MabThera et peuvent être observées avec les deux formulations.
Des réactions graves et fatales liées à la perfusion ont été rapportées lors de l'utilisation de MabThera en formulation intraveineuse après la commercialisation, avec une apparition survenant dans les 30 minutes à 2 heures après le début de la première perfusion IV de MabThera. Ces réactions ont été caractérisées par des événements pulmonaires et dans certains cas les cas comprenaient une lyse tumorale rapide et des symptômes de syndrome de lyse tumorale ainsi que de la fièvre, des frissons, des frissons, une hypotension, de l'urticaire, un œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir rubrique 4.8).
Le syndrome sévère de libération de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, ainsi que de fièvre, de frissons, de frissons, d'urticaire et d'œdème de Quincke. Ce syndrome peut être associé à certaines caractéristiques du syndrome de lyse tumorale telles que l'hyperuricémie, l'hyperkaliémie, l'hypocalcémie, l'hyperphosphatémie, l'insuffisance rénale aiguë, une concentration élevée de lactate déshydrogénase (LDH) et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et à la mort. L'insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire ou un œdème pulmonaire, visibles à la radiographie pulmonaire. Le syndrome survient fréquemment dans les 1 à 2 heures suivant le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou d'infiltration tumorale pulmonaire peuvent présenter un risque accru de mauvais résultats et doivent être traités avec une plus grande prudence. Les patients qui développent un syndrome de relargage de cytokine sévère doivent immédiatement arrêter la perfusion (voir rubrique 4.2) et doivent recevoir un traitement symptomatique agressif. Étant donné que l'amélioration initiale des symptômes cliniques peut être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et les infiltrations pulmonaires sont résolues ou exclues.
Le traitement ultérieur des patients après résolution complète des symptômes et des signes a rarement entraîné une récurrence du syndrome de libération de cytokines sévère.
Les patients présentant une charge tumorale élevée ou un nombre élevé (≥ 25 x 109/L) de cellules néoplasiques circulantes, tels que les patients atteints de LLC, qui peuvent présenter un risque accru de syndrome de libération de cytokines particulièrement sévère, doivent être traités avec une extrême prudence. Ces patients doivent être surveillés de très près tout au long de la première perfusion. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un débit de perfusion réduit pour la première perfusion ou une dose fractionnée sur deux jours pendant le premier cycle et chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 109 / l.
Des effets indésirables de toute nature liés à la perfusion (y compris un syndrome de libération de cytokines accompagné d'hypotension et de bronchospasme chez 10 % des patients) ont été observés chez 77 % des patients traités par MabThera (voir rubrique 4.8). Ces symptômes sont généralement réversibles. de la perfusion de MabThera et avec l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et, occasionnellement, d'oxygène, de sérum physiologique ou de bronchodilatateurs intraveineux, et de glucocorticoïdes si nécessaire.Pour les réactions sévères, voir syndrome de libération de cytokines décrit ci-dessus.
Des réactions anaphylactiques et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients après administration intraveineuse de protéines. Contrairement au syndrome de libération de cytokines, les réactions d'hypersensibilité surviennent généralement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. En cas de réaction allergique lors de l'administration de MabThera, des médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, par ex. l'épinéphrine (adrénaline), les antihistaminiques et les glucocorticoïdes doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent ressembler aux manifestations cliniques du syndrome de libération de cytokines (décrites ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été signalées moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines.
Les réactions supplémentaires rapportées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie aiguë réversible. Une hypotension peut survenir lors de l'administration de MabThera. Par conséquent, l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12 heures avant la perfusion de MabThera doit être envisagé.
Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie cardiaque, tels que flutter et fibrillation auriculaires, insuffisance cardiaque et/ou infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par MabThera. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque et/ou de chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Bien que MabThera ne soit pas myélosuppresseur en soi, des précautions particulières doivent être prises lors de l'examen du traitement des patients atteints de neutrophiles plaquettaires autologues de la moelle osseuse et d'autres groupes à risque avec une fonction médullaire vraisemblablement altérée sans induire de myélotoxicité.
Des numérations globulaires complètes, y compris des numérations des neutrophiles et des plaquettes, doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par MabThera.
Infections
Des infections graves, voire mortelles, peuvent survenir au cours du traitement par MabThera (voir rubrique 4.8).
MabThera ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des infections actives sévères (par exemple, tuberculose, sepsis et infections opportunistes, voir rubrique 4.3).
Les médecins doivent être prudents lorsqu'ils envisagent d'utiliser MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des affections sous-jacentes pouvant prédisposer davantage les patients à des infections graves (voir rubrique 4.8).
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des sujets recevant MabThera, notamment des cas d'hépatite fulminante d'issue fatale. La plupart de ces sujets ont également reçu une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées provenant d'une étude chez des patients atteints de LLC en rechute/réfractaire suggèrent que le traitement par MabThera peut également aggraver l'issue des infections primaires de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. par un clinicien hépatologue avant le début du traitement et doit être surveillé et suivi conformément aux normes cliniques locales pour prévenir la réactivation de l'hépatite B.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après la commercialisation de MabThera dans le LNH et la LLC (voir rubrique 4.8).La plupart des patients avaient reçu MabThera en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'un programme de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Immunisation
L'innocuité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée pour les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccinations non virales. Cependant, les taux de réponse au virus non vivant Dans une étude non randomisée, les patients atteints d'un LNH de bas grade en rechute qui ont reçu MabThera en monothérapie par rapport aux volontaires sains non traités ont présenté un taux de réponse inférieur à la vaccination avec des antigènes de rappel antitétanique (16 % contre 81 %) et Néoantigènes de l'hémocyanine de patelle (KLH) (4 % contre 76 % lorsqu'ils sont évalués pour une augmentation > 2 fois du titre d'anticorps). La LLC devrait avoir des résultats similaires compte tenu des similitudes entre les deux maladies, mais cela n'a pas été évalué par des études cliniques . anticorps pré-thérapeutiques contre un panel d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, grippe A, oreillons, rubéole, varicelle) a été maintenu pendant au moins 6 mois après le traitement par MabThera.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves telles qu'une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Dans le cas de tels événements, si une relation avec MabThera est suspectée, le traitement doit être arrêté définitivement. Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.
Populations atteintes de polyarthrite rhumatoïde naïves de méthotrexate (MTX)
L'utilisation de MabThera n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice/risque favorable n'a pas été établi.
Réactions liées à la perfusion
MabThera est associé à des réactions liées à la perfusion (IRR), qui peuvent être associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Une prémédication avec des médicaments analgésiques/antipyrétiques et un antihistaminique doit toujours être administrée avant chaque perfusion de MabThera Chez les patients en cas de polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par des glucocorticoïdes doit toujours être administrée avant chaque perfusion de MabThera afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Des cas graves d'IRR d'issue fatale ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation.
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des réactions liées à la perfusion dans les essais cliniques étaient d'intensité légère à modérée. Les symptômes les plus courants étaient des réactions allergiques telles que maux de tête, démangeaisons, irritation de la gorge, rougeur, éruption cutanée, urticaire, hypertension et pyrexie. En général, la proportion de patients ayant présenté une réaction à la perfusion était plus élevée après la première perfusion qu'après la seconde dans n'importe quel cycle de traitement.L'incidence de l'IRR a diminué au cours des cures suivantes (voir rubrique 4.8). Les réactions rapportées étaient généralement réversibles avec la réduction du débit de perfusion ou l'arrêt de l'administration de MabThera et la prise d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et, occasionnellement, d'oxygène, de sérum physiologique ou de bronchodilatateurs intraveineux et de glucocorticoïdes, si nécessaire. en fonction de la sévérité des RLP et de l'intervention requise, arrêter temporairement ou définitivement l'administration de MabThera. Dans la plupart des cas, la perfusion peut être reprise en réduisant le débit à 50 % (par exemple de 100 mg/h à 50 mg/h) lorsque les symptômes ont complètement disparu.
Médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, par ex.De l'épinéphrine (adrénaline), des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être disponibles pour une utilisation immédiate, en cas de réactions allergiques lors de l'administration de MabThera.
Il n'existe aucune donnée sur la sécurité de MabThera chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée (classe III de la NYHA) ou une maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par MabThera, il a été observé que des affections préexistantes d'ischémie cardiaque, telles que l'angine de poitrine, deviennent symptomatiques, de même que la fibrillation et le flutter auriculaires. effets indésirables cardio-pulmonaires antérieurs, le risque de complications cardiovasculaires résultant de réactions à la perfusion doit être pris en compte avant le traitement par MabThera et les patients doivent être étroitement surveillés pendant l'administration. Une hypotension peut survenir pendant la perfusion de MabThera, par conséquent l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12 heures avant la Infusion de MabThera.
Les IRR pour les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique étaient similaires à ceux observés dans les études cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.8).
Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie cardiaque, tels que flutter et fibrillation auriculaires, insuffisance cardiaque et/ou infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par MabThera. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés (voir « Réactions liées à la perfusion » ci-dessus).
Infections
Sur la base du mécanisme d'action de MabThera et de la connaissance que les lymphocytes B jouent un rôle important dans le maintien de réponses immunitaires normales, les patients présentent un risque accru d'infections après le traitement par MabThera (voir rubrique 5.1).Des infections graves, y compris des événements mortels, peuvent survenir pendant Traitement par MabThera (voir rubrique 4.8) MabThera ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active sévère (par exemple, tuberculose, sepsis et infections opportunistes, voir rubrique 4.3) ou aux patients gravement immunodéprimés.
(par exemple où les valeurs CD4 ou CD8 sont très faibles). Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent d'utiliser MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou présentant des affections sous-jacentes pouvant prédisposer davantage les patients à des infections graves, par exemple une hypogammaglobulinémie (voir rubrique 4.8).Les immunoglobulines sont déterminées avant de commencer le traitement par MabThera.
Les patients qui présentent des signes et symptômes d'infection après un traitement par MabThera doivent être rapidement évalués et traités de manière adéquate. Avant de commencer un traitement ultérieur par MabThera, les patients doivent être réévalués pour tout risque potentiel d'infections.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés suite à l'utilisation de MabThera pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé (LED) et la vascularite.
Infection à l'hépatite B
Des cas de réactivation de l'hépatite B, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique ayant reçu MabThera.
Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant d'initier le traitement par MabThera et doit au moins inclure des tests HBsAg et HBcAb. Ces tests peuvent ensuite être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Patients atteints d'hépatite active L'infection B ne doit pas être traitée par MabThera. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (à la fois HBsAg et HBcAb) doivent être évalués par un clinicien hépatologue et doivent être surveillés et suivis conformément aux normes cliniques locales pour prévenir la réactivation de l'hépatite B.
Neutropénie tardive
Mesurez les neutrophiles avant chaque cure de MabThera et à intervalles réguliers jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement et en cas de signes ou de symptômes d'infection (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves telles qu'une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Dans le cas de tels événements, si une relation avec MabThera est suspectée, le traitement doit être arrêté définitivement.
Immunisation
Les médecins doivent examiner le statut vaccinal du patient et suivre les directives de vaccination en vigueur avant le traitement par MabThera.La vaccination doit être terminée au moins 4 semaines avant la première administration de MabThera.
La sécurité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant le traitement par MabThera ou pendant la période de déplétion des cellules B périphériques.
Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins contre les virus non vivants. Cependant, les taux de réponse aux vaccins à virus non vivants peuvent être réduits. Dans une étude randomisée, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera et le méthotrexate ont présenté des taux de réponse similaires à ceux des patients ayant reçu uniquement du méthotrexate aux antigènes de rappel du tétanos (39 % versus 42 %), des taux réduits au vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque (43 % versus 82 % à au moins 2 sérotypes d'anticorps anti-pneumococciques) et des néoantigènes KLH (47 % contre 93 %), lorsqu'ils sont administrés 6 mois après MabThera. Si des vaccinations contre des virus non vivants sont nécessaires pendant le traitement par MabThera, elles doivent être effectuées au moins 4 semaines avant le début du prochain cycle de MabThera.
Dans "l'expérience globale des traitements répétés de MabThera en un an dans le" cadre de la polyarthrite rhumatoïde, les pourcentages de patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, la grippe, les oreillons, la rubéole, la varicelle et la toxine tétanique étaient généralement similaires aux taux de référence.
Utilisation concomitante / séquentielle d'autres DMARD dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
L'utilisation concomitante de MabThera et de traitements antirhumatismaux autres que ceux spécifiés dans l'indication et la posologie de la polyarthrite rhumatoïde n'est pas recommandée.
Il existe des données limitées provenant d'essais cliniques pour évaluer pleinement la sécurité d'utilisation séquentielle après MabThera d'autres DMARD (y compris les inhibiteurs du TNF et d'autres produits biologiques) (voir rubrique 4.5).Les données disponibles indiquent que le taux d'infections cliniquement pertinentes est inchangé lorsque ces traitements sont utilisé chez des patients préalablement traités par MabThera ; cependant, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'infection si des agents biologiques et/ou des DMARD sont utilisés après le traitement par MabThera.
Tumeurs
Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de cancer. Sur la base de l'expérience limitée avec MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.8), les données actuelles ne semblent pas suggérer une augmentation du risque de malignité.Cependant, le risque possible de développer des tumeurs solides ne peut actuellement être exclu.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il existe actuellement des données limitées sur les interactions médicamenteuses possibles avec MabThera.
Chez les patients atteints de LLC, la co-administration avec MabThera ne semble pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la fludarabine ou du cyclophosphamide. De plus, il n'y a aucun effet apparent de la fludarabine et du cyclophosphamide sur la pharmacocinétique de MabThera.
La co-administration avec le méthotrexate n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Les patients qui ont développé des anticorps anti-souris ou anti-chimériques (HAMA/HACA) peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité lorsqu'ils sont traités avec d'autres anticorps monoclonaux diagnostiques ou thérapeutiques.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont par la suite reçu un traitement DMARD biologique après MabThera. Chez ces patients, le taux d'infections cliniquement pertinentes pendant le traitement par MabThera était de 6,01 pour 100 patients-années contre 4,97 pour 100 patients-années après le traitement biologique par DMARD.
04.6 Grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
Étant donné que le rituximab a une longue durée de rétention chez les patientes déplétées en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 12 mois après la fin du traitement par MabThera.
Grossesse
Les immunoglobulines IgG sont connues pour traverser la barrière placentaire.
Les taux de lymphocytes B chez les nourrissons humains après exposition maternelle à MabThera n'ont pas été évalués dans les essais cliniques. Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées issues d'études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire des lymphocytes B et une lymphopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à MabThera pendant la grossesse. Des effets similaires ont été observés dans les études animales (voir rubrique 5.3). Pour cette raison, MabThera ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel ne l'emporte sur le risque potentiel.
Allaitement maternel
On ne sait pas si le rituximab est excrété dans le lait maternel. Cependant, étant donné que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel et que le rituximab a été détecté dans le lait de singes allaitantes, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera et pendant les 12 mois suivant le traitement par MabThera.
La fertilité
Les études animales n'ont révélé aucun effet délétère du rituximab sur les organes reproducteurs.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de MabThera sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée, bien que l'activité pharmacologique et les effets indésirables rapportés à ce jour suggèrent que MabThera n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Expérience dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de MabThera dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique est basé sur les données des patients dans les essais cliniques et la surveillance post-commercialisation. Ces patients ont été traités par MabThera en monothérapie (en traitement d'induction ou en traitement d'entretien post-induction) ou en association à une chimiothérapie.
Les effets indésirables des médicaments (EIM) les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu MabThera étaient les IRR survenus chez la majorité des patients lors de la première perfusion. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue significativement avec les perfusions suivantes et est inférieure à 1 % après huit doses de MabThera.
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus chez environ 30 à 55 % des patients atteints de LNH traités dans les essais cliniques et environ 30 à 50 % des patients atteints de LLC traités dans les essais cliniques. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :
• IRR (y compris syndrome de libération de cytokines et syndrome de lyse tumorale), voir rubrique 4.4.
• Infections, voir rubrique 4.4.
• Événements cardiovasculaires, voir rubrique 4.4.
Les autres effets indésirables graves rapportés incluent la réactivation de l'hépatite B et la LEMP (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec une chimiothérapie sont résumées dans le Tableau 1. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité. La fréquence est définie comme très fréquente (≥ 1 / 10), fréquente ( 1/100 à
Les effets indésirables identifiés uniquement lors de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels une fréquence ne peut être estimée sont répertoriés sous « inconnu ».
Tableau 1 Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients atteints de LNH et de LLC traités par MabThera en monothérapie/entretien ou en association avec une chimiothérapie
Les termes suivants ont été signalés comme événements indésirables au cours des essais cliniques ; cependant, une toxicité hématologique, une infection neutropénique, une infection des voies urinaires, des troubles sensoriels, une pyrexie ont été rapportés avec une incidence similaire ou inférieure dans les bras MabThera par rapport aux bras témoins.
Des signes et symptômes caractéristiques d'une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 % des patients dans les études cliniques et ont été observés principalement au cours de la première perfusion, généralement au cours des deux premières heures.Ces symptômes comprennent principalement de la fièvre, des frissons et une raideur. Les autres symptômes incluent bouffées vasomotrices, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/éruption cutanée, fatigue, maux de tête, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes du syndrome de lyse tumorale. -des réactions liées (telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues dans jusqu'à 12 % des cas. Les réactions supplémentaires rapportées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie aiguë réversible. Exacerbation d'affections cardiaques préexistantes telles que l'angine de poitrine ou l'insuffisance cardiaque congestive ou une maladie cardiaque grave (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), œdème pulmonaire, insuffisance multiviscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération de cytokines, insuffisance rénale et respiratoire l'échec a été rapporté avec une fréquence inférieure ou inconnue. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a considérablement diminué avec les perfusions suivantes et est
Description d'une sélection d'effets indésirables
Infections
MabThera induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais cet événement n'a été associé à une diminution des immunoglobulines sériques que chez une minorité de patients.
Des infections à candida localisées telles que le zona ont été rapportées avec une incidence plus élevée dans le bras MabThera dans des essais randomisés. Des infections graves ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par MabThera en monothérapie. Des taux plus élevés de toutes les infections, y compris les infections de grade 3 ou 4. d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, ont été rapportées au cours du traitement par MabThera, dont certaines ont été fatales.La plupart des patients ont reçu MabThera en association à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de ces infections virales graves. sont des infections causées par des virus herpétiques (Cytomégalovirus, Varicella Zoster virus et Herpes Simplex), le virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)) et le virus de l'hépatite C. Des cas mortels de LEMP ont également été rapportés au cours des essais cliniques et se sont produits ti après progression de la maladie et retraitement. Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés, dont la plupart sont survenus chez des patients ayant reçu MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute/réfractaire, l'incidence de l'infection par l'hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2 % dans le R-FC vs 0 % dans le FC. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez les patients exposés à MabThera avec sarcome de Kaposi préexistant Ces cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité des patients étaient séropositifs.
Effets indésirables hématologiques
Dans les essais cliniques utilisant MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont survenues chez une minorité de patients et étaient généralement légères et réversibles. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % des patients et une thrombocytopénie chez 1,7 % des patients. Au cours du traitement d'entretien de deux ans par MabThera, une leucopénie (5 % vs 2%, grade 3/4) et neutropénie (10% vs 4 %, grade 3/4) ont été signalés avec une incidence plus élevée par rapport à l'observation. L'incidence de la thrombocytopénie était faible (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropénie (R-CVP 24% vs VPC 14 % ; R-CHOP 97% vs HACHE 88%, R-FC 30% vs HR 19 % dans la LLC non traitée auparavant), pancytopénie (R-FC 3 % vs CF 1 % dans la LLC non traitée auparavant), ont généralement été signalés avec des fréquences plus élevées par rapport à la chimiothérapie seule. Cependant, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par MabThera et la chimiothérapie n'a pas été associée à une incidence plus élevée d'infections et d'infestations par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule. avec R-FC, la neutropénie a été prolongée (définie comme un nombre de granulocytes neutrophiles inférieur à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou est survenue tardivement (définie comme un nombre de granulocytes neutrophile inférieur à 1x109/l au-delà du jour 42 après la dernière dose chez les patients qui n'avaient pas eu de neutropénie prolongée ou qui se sont rétablis avant le jour 42) après un traitement par MabThera et CF.
Aucune différence dans l'incidence de l'anémie n'a été rapportée Quelques cas de neutropénie tardive survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de MabThera ont été rapportés. Dans l'étude de première intention sur la LLC, les patients au stade C de Binet ont présenté plus d'événements indésirables dans le bras R-FC que dans le bras FC (R-FC 83 % vs RH 71 %). Dans l'étude LLC en rechute/réfractaire, une thrombopénie de grade 3/4 a été rapportée chez 11 % des patients du groupe RFC versus 9 % des patients du groupe CF.
Dans les études avec MabThera chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldestrom, des augmentations transitoires des taux sériques d'IgM ont été observées après le début du traitement, qui peuvent être associées à une hyperviscosité et des symptômes associés. mois.
Effets indésirables cardiovasculaires
Dans les essais cliniques avec MabThera seul, des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients présentant une hypotension et une hypertension comme les événements les plus fréquemment rapportés. Des cas d'arythmies de grade 3 ou 4 (y compris tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angine de poitrine ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 était comparable entre les patients traités par MabThera et l'observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (y compris fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie myocardique) chez 3 % des patients traités par MabThera par rapport aux arythmies cardiaques de grade 3 et 4, en particulier les arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevé dans le groupe RCHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %) . Toutes ces arythmies sont survenues dans le cadre de la perfusion de MabThera ou étaient associées à des conditions prédisposantes telles que fièvre, infection, infarctus aigu du myocarde ou pathologie respiratoire et cardiovasculaire préexistante. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes de de l'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris l'insuffisance cardiaque, la maladie du myocarde et les manifestations de la maladie coronarienne. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 ou 4 était faible à la fois dans l'étude de première intention (4 % R-FC, 3 % FC) et dans l'étude rechute/réfractaire (4 % R-FC, 4 % FC) .
Système respiratoire
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.
Pathologies neurologiques
Au cours de la période de traitement (phase de traitement d'induction consistant en R-CHOP jusqu'à huit cycles), quatre patients (2%) traités par R-CHOP, tous présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, ont présenté des accidents thromboemboliques cérébrovasculaires au cours du premier cycle de traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement en termes d'incidence des autres événements thromboemboliques. En revanche, trois patients (1,5%) ont eu des événements cérébrovasculaires dans le groupe CHOP, tous survenus au cours de la période de suivi. LLC, l'incidence globale des troubles du système nerveux de grade 3 ou 4 était faible à la fois dans l'étude de première intention (4 % R-FC, 4 % FC) et dans l'étude rechute/réfractaire (3 % R-FC, 3 % FC) .
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et des modifications de l'état mental, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS, nécessite une confirmation avec imagerie cérébral. Les cas rapportés présentent des facteurs de risque reconnus de PRES/RPLS, notamment l'état de la maladie concomitante du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Problèmes gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales ont été observées, entraînant dans certains cas le décès de patients recevant MabThera pour le traitement du lymphome non hodgkinien. Dans la plupart de ces cas, MabThera a été administré avec une chimiothérapie.
Taux d'IgG
Dans l'étude clinique évaluant MabThera dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire en rechute/réfractaire, les taux médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN) (
Un petit nombre de cas spontanés et bibliographiques liés à une hypogammaglobulinémie, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines, ont été observés chez des patients pédiatriques traités par MabThera. Les conséquences d'une déplétion des lymphocytes B à long terme chez les patients pédiatriques sont inconnues.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Sous-populations de patients - MabThera en monothérapie
Patients âgés (≥ 65 ans) :
L'incidence de tous les effets indésirables de grade et de grade 3/4 était similaire chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes (
Maladie volumineuse
Il y avait une « incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3/4 chez les patients atteints d'une maladie volumineuse que chez les patients sans maladie volumineuse (25,6% vs 15,4%). L'incidence de tous les effets indésirables de grade était similaire dans ces deux groupes.
Retraitement
La proportion de patients signalant des effets indésirables pendant le retraitement avec d'autres cycles de MabThera était similaire à la proportion de patients signalant des effets indésirables lors de l'exposition initiale (effets indésirables de tous grades et de grade 3/4).
Sous-populations de patients - Traitement d'association avec MabThera
Patients âgés (≥ 65 ans)
L'incidence des événements indésirables de grade 3/4 dans le sang et le système lymphatique était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (
Expérience en polyarthrite rhumatoïde
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde est basé sur les données des patients traités dans les essais cliniques et sur la surveillance post-commercialisation.
Le profil de sécurité de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est résumé dans les sections ci-dessous. Dans les études cliniques, plus de 3 100 patients ont reçu au moins un cycle de traitement et ont été suivis pendant une période allant de 6 mois à plus de 5 ans ; environ 2400 patients ont reçu au moins deux cures de traitement et plus de 1000 patients ont subi 5 cures ou plus. Les informations de sécurité recueillies après commercialisation reflètent le profil d'effets indésirables attendu déjà observé dans les études cliniques pour MabThera (voir rubrique 4.4).
Les patients ont reçu 2 doses de 1000 mg de MabThera séparées par un intervalle de deux semaines, en association avec le méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les perfusions de MabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone ; les patients ont également reçu un traitement par prednisone par voie orale pendant 15 jours.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2. La fréquence est définie comme très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 à
Les effets indésirables les plus fréquents que l'on pense être dus à la prise de MabThera étaient les RLP.L'incidence totale des RLP dans les essais cliniques était de 23 % lors de la première perfusion et a diminué lors des perfusions suivantes. Les RLP graves étaient rares (0,5 % des patients) et se sont produites principalement au cours du cycle initial. En plus des effets indésirables observés dans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde menées avec MabThera, une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et des réactions de type maladie sérique ont été rapportées depuis la commercialisation.
Tableau 2 Résumé des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou au cours de la surveillance post-commercialisation survenus chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu MabThera.
Cycles répétés
Des cycles de traitement répétés sont associés à un profil d'effets indésirables similaire à celui observé après la première exposition. Le taux de tous les effets indésirables après la première exposition à MabThera était le plus élevé au cours des 6 premiers mois et a diminué par la suite. C'était principalement le cas pour les RLP (le plus souvent au cours du premier traitement), l'exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde et les infections ; tous ces effets étaient plus fréquents au cours des 6 premiers mois de traitement.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études cliniques, les effets indésirables (EIM) les plus fréquents après le traitement par MabThera étaient les IRR (voir Tableau 2). Parmi les 3189 patients traités par MabThera, 1135 (36%) ont eu au moins un IRR avec 733/3189 (23 %) des patients ayant présenté un IRR après la première perfusion du premier traitement MabThera. L'incidence des RLP diminue avec les perfusions suivantes.Dans les essais cliniques, moins de 1 % (17/3189) des patients ont présenté une RLP sévère. Il n'y a eu aucun IRR de grade 4 selon les critères communs de toxicité (CTC) et aucun décès dû à un IRR dans les essais cliniques. La proportion d'événements de grade CTC 3 et d'IRR conduisant à l'arrêt du traitement a diminué au cours des traitements et était rare à partir du cycle 3. La prémédication par glucocorticoïdes intraveineux a significativement réduit l'incidence et la sévérité des RLP (voir rubriques 4.2 et 4.4).Des cas graves de RLP d'issue fatale ont été rapportés depuis la commercialisation.
Dans une étude conçue pour évaluer l'innocuité d'une « perfusion plus rapide de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n'ont pas présenté de TRI sévère pendant ou dans les 24 heures suivant la première perfusion étudiée, ont été autorisés à subir une perfusion intraveineuse de 2 heures de MabThera. Les patients ayant des antécédents de réaction grave à la perfusion d'un traitement biologique contre la polyarthrite rhumatoïde n'ont pas été admis dans l'étude. L'incidence, les types et la sévérité des RRI étaient cohérents avec les données historiques. Aucun RRI grave n'a été observé.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Infections
L'incidence globale des infections était d'environ 94 pour 100 patients-années dans le groupe MabThera. Les infections étaient principalement légères à modérées et comprenaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires. Elles ont nécessité une antibiothérapie IV. elle était d'environ 4 patients-années sur 100. L'incidence des infections graves n'a pas augmenté de manière significative après des cures répétées de MabThera. Des infections des voies respiratoires inférieures (y compris des pneumonies) ont été rapportées dans les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les groupes MabThera par rapport aux groupes MabThera. Cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés suite à l'utilisation de MabThera pour le traitement de maladies auto-immunes. Il s'agit notamment de la polyarthrite rhumatoïde et d'affections auto-immunes hors indication telles que le lupus érythémateux disséminé (LED) et la vascularite. Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien qui ont reçu MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique. (Voir lymphome non hodgkinien .) Des réactivations de l'infection par l'hépatite B ont également été très rarement rapportées chez des patients atteints de PR ayant reçu MabThera (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables cardiovasculaires
Des réactions cardiaques graves ont été observées à une « incidence de 1,3 pour 100 patients-années chez les patients traités par MabThera et de 1,3 pour 100 patients-années chez les patients traités par placebo. La proportion de patients présentant des réactions cardiaques (toutes ou sévères) n'a pas augmenté en les différents cycles.
Événements neurologiques
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et une altération de l'état mental, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas décrits présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, notamment la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Neutropénie
Des cas de neutropénie ont été observés suite au traitement par MabThera, dont la plupart étaient transitoires et d'intensité légère ou modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration de MabThera (voir rubrique 4.4).
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, 0,94 % (13/382) des patients traités par MabThera et 0,27 % (2/731) des patients traités par placebo ont développé une neutropénie sévère.
Des événements neutropéniques, y compris une neutropénie tardive sévère et persistante, dont certains ont été associés à des infections mortelles, ont été rarement rapportés depuis la commercialisation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Anomalies de laboratoire
Une hypogammaglobulinémie (IgG ou IgM inférieure à la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera. Il n'y a pas eu d'augmentation du taux d'infections générales ou sévères suite à de faibles taux d'IgG ou d'IgM (voir rubrique 4.4).
Un petit nombre de cas spontanés et bibliographiques liés à une hypogammaglobulinémie, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines, ont été observés chez des patients pédiatriques traités par MabThera. Les conséquences d'une déplétion des lymphocytes B à long terme chez les patients pédiatriques sont inconnues.
Expérience en granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
Dans une étude clinique dans la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique, 99 patients ont été traités par MabThera (375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 semaines) et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.1).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 3 représentent tous les événements indésirables survenus avec une incidence ≥ 5% dans le groupe MabThera.
Tableau 3. Effets indésirables survenant chez ≥ 5% des patients ayant reçu MabThera et à une fréquence plus élevée que le groupe comparateur dans l'étude clinique pivot de 6 mois.
Sélection des effets indésirables des médicaments
Réactions liées à la perfusion
Les IRR dans les études cliniques se référant à la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique ont été définis comme tout événement indésirable survenant dans les 24 heures suivant la perfusion et considérés comme liés à la perfusion par l'investigateur dans la population de sécurité. 99 patients ont été traités par MabThera et 12 % ont présenté au moins un TRI. Tous les TRI étaient de grade 1 ou 2 selon le CTC. L'IRR le plus courant incluait le syndrome de libération de cytokines, les bouffées de chaleur, l'irritation de la gorge et les tremblements. MabThera a été administré en association avec des glucocorticoïdes intraveineux, ce qui peut réduire l'incidence et la gravité de ces événements.
Infections
Chez les 99 patients traités par MabThera, le taux global d'infections était d'environ 237 pour 100 patients-années (IC à 95 % 197-285) au critère d'évaluation principal à 6 mois. Les infections étaient principalement légères à modérées et consistaient principalement en infections respiratoires. infections des voies urinaires, du zona et des voies urinaires. Le taux d'infections graves était d'environ 25 pour 100 patients-années. L'infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe MabThera était la pneumonie avec une fréquence de 4 %.
Tumeurs
L'incidence des tumeurs malignes chez les patients traités par MabThera dans les études cliniques portant sur la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique était de 2,00 pour 100 patients-années à la date de fin de l'étude conjointe (lorsque le dernier patient a terminé la période de suivi). Sur la base du rapport d'incidence standardisé, l'incidence des tumeurs malignes semble être similaire à celle précédemment rapportée chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
Effets indésirables cardiovasculaires
Les événements cardiaques sont survenus avec un taux d'environ 273 pour 100 patients-années (IC à 95 % 149-470) au critère d'évaluation principal à 6 mois. Le taux d'événements cardiaques graves était de 2,2 pour 100 patients-années (IC à 95 % 3-15) L'événement indésirable le plus fréquemment rapporté était la tachycardie (4 %) et la fibrillation auriculaire (3 %) (voir rubrique 4.4).
Événements neurologiques
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et une altération de l'état mental, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas décrits présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, notamment la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Réactivation de l'hépatite B
Un petit nombre de cas de réactivation de l'hépatite B, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique traités par MabThera depuis la commercialisation.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique traités par MabThera. Dans l'étude de non-infériorité multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par actif de 6 mois dans le groupe MabThera, 27 %, 58 % et 51 % des patients avec des taux d'immunoglobulines de base normaux avaient de faibles taux d'IgA, IgG et IgM, respectivement, contre 25 %, 50 % et 46 % du groupe cyclophosphamide. Un taux accru d'infections globales ou d'infections graves n'a pas été observé chez les patients présentant de faibles taux d'IgA, d'IgG ou d'IgM.
Neutropénie
Dans l'étude de non-infériorité multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par actif de MabThera pour la granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique, 24 % des patients du groupe MabThera (cycle unique) et 23 % des patients du groupe cyclophosphamide avez développé une neutropénie de grade CTC 3 ou supérieur. La neutropénie n'a pas été associée à une augmentation observée des infections graves chez les patients traités par MabThera. L'effet de plusieurs cures de MabThera sur le développement de la neutropénie chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique n'a pas été étudié dans les études cliniques.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:
Des épisodes de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
L'expérience des essais cliniques chez l'homme avec des doses supérieures à celles approuvées pour la formulation intraveineuse de MabThera est limitée. patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun autre signe de sécurité n'a été identifié.
Les patients qui présentent un surdosage doivent immédiatement arrêter la perfusion et être étroitement surveillés.
Cinq cas de surdosage de MabThera ont été rapportés après commercialisation. Trois de ces cas n'ont signalé aucun événement indésirable. Les deux événements indésirables rapportés étaient des symptômes pseudo-grippaux avec une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01X C02.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée, présente sur les lymphocytes pré-B et les lymphocytes B matures. L'antigène est exprimé dans plus de 95 % de tous les lymphomes B non hodgkiniens (LNH).
Le CD20 se trouve dans les cellules B normales et néoplasiques, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux ou d'autres tissus normaux. L'antigène n'est pas internalisé après la liaison de l'anticorps et n'est pas disséminé à partir de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas dans le sang en tant qu'antigène libre et n'entre donc pas en compétition avec la liaison de l'anticorps. Le domaine Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 sur les lymphocytes B et le domaine Fc peuvent activer les fonctions effectrices du système immunitaire dans le but de provoquer la lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire médiée par les effecteurs comprennent la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) par liaison à C1q et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC ) médiée par un ou plusieurs récepteurs Fcγ à la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a également été démontré que la liaison du rituximab à l'antigène CD20 sur les lymphocytes B induit la mort cellulaire par apoptose.
Le nombre de lymphocytes B périphériques est tombé en dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour des cancers hématologiques, la récupération des lymphocytes B est initiée dans les 6 mois suivant le traitement et revient généralement à des niveaux normaux dans les 12 mois après la fin du traitement, bien que la récupération puisse être plus longue chez certains patients (avec une médiane de récupération de 23 mois après l'induction thérapie). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate des cellules B du sang périphérique a été observée après deux perfusions de 1 000 mg chacune de MabThera, séparées par un intervalle de 14 jours. Le nombre de lymphocytes B périphériques commence à augmenter à partir de la semaine 24 et des signes de récupération sont observés chez la plupart des patients à partir de la semaine 40, à la fois lorsque MabThera est administré en monothérapie et lorsqu'il est administré en association avec le méthotrexate. Un petit pourcentage de patients a présenté une déplétion prolongée des lymphocytes B périphériques pendant 2 ans ou plus après la dernière dose de MabThera. Chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique, le nombre de lymphocytes B du sang périphérique a diminué à 2 et est resté à ce niveau dans la plupart des patients jusqu'à point dans le temps 6 mois. La plupart des patients (81 %) ont présenté des signes de reconstitution des lymphocytes B avec un nombre > 10 cellules/μl dans les 12 mois, atteignant 87 % des patients au 18e mois.
Expérience clinique dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique
Lymphome folliculaire
Monothérapie
Traitement initial, hebdomadaire pour 4 doses
Dans l'étude pivot, 166 patients atteints d'un LNH à cellules B de bas grade ou folliculaire en rechute ou chimiorésistant ont reçu 375 mg/m2 de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le pourcentage de réponses globales (ORR) dans la population évaluée selon le "analyse en intention de traiter (ITT) était de 48 % (IC à 95 % 41 % à 56 %) avec 6 % de réponses complètes (RC) et 42 % de réponses partielles (RP). La projection du temps médian jusqu'à progression (TTP) pour les patients répondeurs était de 13,0 mois. Dans une analyse de sous-groupe, l'ORR était plus élevé chez les patients avec IWF sous-types histologiques B, C et D par rapport à ceux avec IWF sous-type histologique A (58 % contre 12 %), chez les patients avec un diamètre de lésion supérieur à 7 cm (53 % contre 38 % ) et chez les patients présentant une rechute chimiosensible versus ceux présentant une rechute chimiorésistante (définie comme la durée de la réponse
L'ORR chez les patients préalablement traités par autogreffe de moelle osseuse (ABMT) était de 78 % contre 43 % chez les patients n'ayant jamais été traités par ABMT. Âge, sexe, degré de lymphome, diagnostic initial, présence ou absence d'une maladie volumineuse, LDH normale ou élevée , la présence d'une maladie extraganglionnaire n'a pas eu d'effet statistiquement significatif (test exact de Fisher) sur la réponse à MabThera. Une corrélation statistiquement significative a été identifiée entre le taux de réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des patients présentant une atteinte médullaire ont répondu contre 59 % des patients sans atteinte de la moelle osseuse (p = 0,0186).Ce résultat n'a pas été corroboré par l'analyse dite de « régression logistique par étapes » dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme facteurs pronostiques : type histologique, positivité à la base de la bcl-2, résistance à la dernière chimiothérapie et maladie volumineuse.
Traitement initial, hebdomadaire pour 8 doses
Dans une étude multicentrique à un seul bras, 37 patients atteints d'un LNH à cellules B en rechute ou chimiorésistant, de bas grade ou folliculaire ont reçu MabThera 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire pour huit doses. Le TRG était de 57 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP 43 %) avec une projection médiane du TTP pour les répondeurs de 19,4 mois (intervalle de 5,3 à 38,9 mois).
Traitement initial, maladie volumineuse, hebdomadaire pour 4 doses
Dans un pool de données de 3 études, 39 patients atteints d'un LNH en rechute ou chimiorésistant, d'une maladie volumineuse (lésion unique ≥ 10 cm de diamètre), d'une maladie des cellules B de bas grade ou folliculaire, ont reçu MabThera 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire pendant quatre doser. Le TRG était de 36 % (IC à 95 % de 21 % à 51 % ; RC de 3 %, RP de 33 %) avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 9,6 mois (intervalle de 4,5 à 26,8 mois) .
Retraitement, hebdomadaire pour 4 doses
Dans une étude multicentrique à un seul bras, 58 patients atteints d'un LNH à cellules B de bas grade ou folliculaire en rechute ou chimiorésistant qui avaient obtenu une réponse clinique objective à un précédent traitement par MabThera ont été retraités avec 375 mg/m2 de MabThera comme traitement perfusion intraveineuse hebdomadaire pour quatre doses. Trois de ces patients avaient reçu deux cycles de MabThera avant l'inclusion et ont donc reçu un troisième cycle dans l'étude. Deux patients ont été retraités deux fois dans l'étude. Pour les 60 retraitements de l'étude, le TRG était de 38 % (IC à 95 % 26 % - 51 % ; 10 % RC, 28 % RP) avec une projection médiane du PTT pour les patients répondeurs de 17,8 mois (intervalle 5 ; 4 à 26,6) . Ces données sont meilleures que le TTP obtenu après la première cure de MabThera (12,4 mois).
Traitement initial, en association avec la chimiothérapie
Dans un essai clinique randomisé en ouvert, un total de 322 patients atteints d'un lymphome folliculaire non préalablement traités ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg au jour 1, et prednisolone 40 mg / m2 / jour les jours 1-5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ou MabThera 375 mg / m2 en association avec CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle de traitement. Au total, 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) ont reçu un traitement et leur efficacité a été analysée. Le suivi médian des patients était de 53 mois. La R-CVP a entraîné un bénéfice significatif par rapport à la CVP pour le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire le délai jusqu'à l'échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p
La différence entre les groupes de traitement en termes de survie globale a montré une différence clinique significative (p = 0,029, test du log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de 80,9 % pour les patients du groupe R. CVP contre 71,1 % pour les patients du groupe R. patients du groupe CVP.
Les résultats de trois autres essais randomisés utilisant MabThera en association avec des protocoles de chimiothérapie non CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-α) ont également démontré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale. . Les résultats les plus importants des quatre études sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résumé des principaux résultats des quatre essais randomisés de phase III évaluant le bénéfice de MabThera avec différents schémas chimiothérapeutiques dans le lymphome folliculaire.
EFS - Survie sans événement
TTP - Temps jusqu'à progression ou décès
PFS - Survie sans progression
TTF - Délai jusqu'à l'échec du traitement
Pourcentages de SG - taux de survie au moment de l'analyse
Traitement d'entretien
Lymphome folliculaire non traité auparavant
Dans une étude prospective, ouverte, internationale, multicentrique, de phase III, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non traité auparavant ont reçu un traitement d'induction par R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), en fonction du choix de l'investigateur. Au total, 1078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1018 ont été randomisés pour recevoir MabThera en maintenance (n = 505) ou en observation (n = 513). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base et l'état de la maladie. Le traitement d'entretien avec MabThera consistait en une seule perfusion de MabThera administrée à une dose de 375 mg/m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 2 ans.
Après une durée d'observation médiane de 25 mois à compter de la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a produit une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP) évalué par l'investigateur par rapport à l'observation chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non traité auparavant. (tableau 5).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été observé pour les critères secondaires de survie sans événement (EFS), le délai jusqu'au prochain traitement anti-lymphome (TNLT), le délai jusqu'à la prochaine chimiothérapie (TNCT) et le taux de réponse globale (ORR) (tableau 5) . Les résultats de l'analyse primaire ont été confirmés avec un suivi plus long (durée médiane d'observation : 48 mois et 73 mois) et les résultats mis à jour ont été ajoutés au tableau 5 pour illustrer la comparaison entre la période de suivi de 25, 48 et 73 mois. mois.
Tableau 5 Phase d'entretien : Résumé des résultats d'efficacité de MabThera vs.observation après 73 mois de durée d'observation médiane (par rapport aux résultats de l'analyse primaire basée sur la durée d'observation médiane de 25 mois et de l'analyse actualisée basée sur la durée d'observation médiane de 48 mois)
* En fin de maintenance/observation ; # valeurs p du test du chi carré.
Les valeurs principales correspondent à la durée médiane d'observation de 73 mois, les valeurs en italique entre parenthèses correspondent à 48 mois de durée médiane d'observation, et les valeurs entre parenthèses correspondent à la durée médiane d'observation de 25 mois (primaire une analyse).
PFS : survie sans progression ; EFS : survie sans événement ; SG : survie globale ; TNLT : délai jusqu'au prochain traitement anti-lymphome ; TNCT : délai jusqu'au prochain traitement de chimiothérapie ; ORR : taux de réponse global : NR : non joignable au moment de couper clinique; OU : rapport de cotes.
Le traitement d'entretien avec MabThera a apporté un bénéfice constant dans tous les sous-groupes testés : sexe (homme, femme), âge (= 60 ans), score FLIPI (= 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR, CRu ou PR). Des analyses exploratoires du bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins prononcé chez les patients âgés (> 70 ans), cependant la taille de l'échantillon était petite.
Lymphome folliculaire en rechute / réfractaire
Dans une étude prospective, ouverte, internationale, multicentrique, de phase III, 465 patients atteints d'un lymphome folliculaire en rechute/résistant ont été randomisés dans une première phase pour recevoir un traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone ; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base et l'état de la maladie. Un total de 334 patients ayant obtenu une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont été randomisés dans une deuxième phase pour recevoir le traitement d'entretien par MabThera (n = 167) ou l'observation (n = 167). Le traitement d'entretien avec MabThera consistait en une seule perfusion de MabThera à 375 mg/m2 de surface corporelle administrée tous les 3 mois jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à deux ans.
L'analyse d'efficacité finale a inclus tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude.Après un temps d'observation médian de 31 mois pour les patients randomisés en phase d'induction, R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire en rechute/résistant par rapport à HACHER (voir tableau 6).
Tableau 6 Phase d'induction : liste des résultats d'efficacité de CHOP par rapport à R-CHOP (durée médiane d'observation 31 mois).
1) L'estimation a été calculée avec le risque relatif.
2) Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » était le test de tendance de RC par rapport à PR par rapport à la non-réponse (p
Abréviations : NA, non disponible ; ORR : pourcentage de réponses globales ; CR : réponse complète ; PR : réponse partielle.
Pour les patients randomisés dans la phase d'entretien de l'étude, le temps d'observation médian était de 28 mois entre la randomisation et l'entretien. Le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la SSP (délai entre la randomisation pour l'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès), par rapport à l'observation seule (p
Tableau 7 Phase d'entretien : liste des résultats d'efficacité de MabThera par rapport à l'observation (28 mois de durée médiane d'observation).
NR : non atteint ; a : Applicable uniquement aux patients qui obtiennent une RC.
Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés quel que soit le schéma d'induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR) (tableau 7). Le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la médiane de la SSP chez les patients ayant répondu au traitement d'induction par CHOP (médiane de la SSP de 37,5 mois contre 11,6 mois, p
Lymphome diffus non hodgkinien à grandes cellules B
Dans une étude randomisée en ouvert, un total de 399 patients âgés (âgés de 60 à 80 ans) non préalablement traités atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B ont reçu des cures standard de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg donné le jour 1, et prednisolone 40 mg/m2 / jour donné les jours 1-5) toutes les 3 semaines pendant huit cycles, ou MabThera 375 mg/m2 en association avec CHOP (R -HACHER).
MabThera a été administré le premier jour du cycle de traitement.
L'analyse finale des données d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP) et a présenté une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques et le statut de la maladie au départ. L'analyse finale a confirmé que le traitement par R-CHOP était associé à une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la durée de survie sans événement (le principal paramètre d'efficacité ; les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome, ou le passage à un nouvel anti- traitement du lymphome) (p = 0,0001). L'estimation de Kaplan-Meier de la durée médiane de survie sans événement était de 35 mois dans le bras R-CHOP contre 13 mois dans le bras CHOP, ce qui représente une réduction du risque de 41 %. À 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée de survie globale, réalisée à une durée médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du traitement R-CHOP par rapport au CHOP (p = 0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de réponse) a vérifié l'efficacité du traitement R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète après 8 cycles était de 76,2 % dans le groupe R-CHOP et de 62,4 % dans le groupe CHOP (p = 0,0028). Le risque de progression de la maladie a été réduit de 46 % et le risque de rechute de 51 %.
Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté selon l'âge, stade Ann Arbor, ECOG, 2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, maladie volumineuse, sites extraganglionnaires, atteinte de la moelle osseuse), les rapports de risque de survie sans événement et la survie globale (RCHOP par rapport à CHOP) était inférieure à 0,83 et 0,95 respectivement. R-CHOP a été associé à une amélioration du pronostic chez les patients à haut et à faible risque selon l'IPI ajusté en fonction de l'âge.
Données de laboratoire clinique
Aucune réponse n'a été observée chez les 67 patients qui ont subi le test des anticorps humains contre la souris (HAMA) Sur les 356 patients qui ont subi le test HACA, 1,1% (4 patients) se sont révélés positifs.
La leucémie lymphocytaire chronique
Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC non traités auparavant et 552 patients atteints de LLC en rechute/réfractaire ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie FK (fludarabine 25 mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2, jours 1-3) tous les 4 semaines pour 6 cycles ou MabThera en association avec FC (R-FC). MabThera a été administré à une dose de 375 mg/m2 au cours du premier cycle, un jour avant la chimiothérapie, et à une dose de 500 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de traitement suivant. Les patients ont été exclus de l'étude sur la LLC en rechute/réfractaire s'ils avaient été précédemment traités par des anticorps monoclonaux ou s'ils étaient réfractaires (définis comme l'absence de rémission partielle pendant au moins 6 mois) à la fludarabine ou à tout analogue nucléosidique. Un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l'étude de première ligne (Tableau 8a et Tableau 8b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude rechute/réfractaire (Tableau 9), ont été analysés pour leur efficacité.
Dans l'étude de première ligne, après un temps d'observation médian de 48,1 mois, la médiane de SSP était de 55 mois dans le groupe R-FC et de 33 mois dans le groupe FC (p
L'analyse de la survie globale a démontré un bénéfice significatif du traitement RFC par rapport à la chimiothérapie FK seule (p = 0,0319, test du log-rank) (tableau 8a). Le bénéfice de la SSP a été systématiquement observé dans la plupart des sous-groupes de patients analysés en fonction du risque de maladie de base (en particulier les stades Binet AC ) (tableau 8b).
Tableau 8a Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique Description des résultats d'efficacité de MabThera plus CF vs. HR seule - 48,1 mois de durée d'observation médiane.
Pourcentage de réponses et pourcentage de RC analysés selon le test du chi carré. NR : non atteint ; n.d. : non
en vigueur.
* : Applicable uniquement aux patients qui obtiennent une RC, nPR, PR.
** : Applicable uniquement aux patients qui obtiennent une RC.
Tableau 8b Traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique Hazard ratio de survie sans progression selon le stade de Binet (ITT) - Durée médiane d'observation de 48,1 mois
IC : intervalle de confiance.
Dans l'étude rechute/réfractaire, la médiane de survie sans progression (critère principal) était de 30,6 mois dans le groupe R-FC et de 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test du log-rank).
Le bénéfice de la SSP a été observé dans presque tous les sous-groupes de patients analysés en fonction du risque de maladie de base. Une amélioration légère mais non significative de la survie globale a été rapportée dans le bras R-FC par rapport au bras FC.
Tableau 9 Traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute/réfractaire - description des résultats d'efficacité de MabThera plus HR vs HR seul (durée médiane d'observation 25,3 mois).
Pourcentage de réponses et pourcentage de RC analysés selon le test du chi carré.
* : applicable uniquement aux patients ayant obtenu une RC, nPR, PR ; NR = non atteint ; n / A. = sans objet.
** : Applicable uniquement aux patients qui obtiennent une RC.
De plus, les résultats d'autres études de soutien utilisant MabThera en association avec d'autres schémas chimiothérapeutiques (y compris CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine) pour le traitement de patients non préalablement traités et/ou en rechute atteints de LLC/réfractaire, ont montré un « pourcentage élevé des réponses globales avec des bénéfices en termes de pourcentage de PFS, bien qu'avec une toxicité légèrement plus élevée (en particulier la myélotoxicité). Ces études soutiennent l'utilisation de MabThera avec n'importe quelle chimiothérapie.
Les données d'environ 180 patients prétraités par MabThera ont démontré un bénéfice clinique (y compris la RC) et soutiennent le retraitement par MabThera.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec MabThera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le lymphome folliculaire et la leucémie lymphoïde chronique. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et l'innocuité de MabThera pour soulager les symptômes et les signes de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients présentant une réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF ont été démontrées dans une étude pivot multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle (Étude 1).
L'étude 1 a évalué 517 patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs médicaments inhibiteurs du TNF. Les patients éligibles avaient « une polyarthrite rhumatoïde active, diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) ». MabThera a été administré en 2 perfusions i.v.. séparés par un intervalle de 15 jours. Les patients ont reçu 2 perfusions intraveineuses de 1 000 mg de MabThera ou un placebo en association avec le MTX. Tous les patients ont reçu en concomitance 60 mg de prednisolone par voie orale les jours 2 à 7 et 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients obtenant une réponse ACR20 à la semaine 24. Les patients ont été suivis au-delà de 24 semaines pour des objectifs à long terme, qui incluaient une évaluation radiographique à 56 semaines et 104 semaines. Au cours de cette période, les « 81 % des patients du groupe placebo d'origine ont reçu MabThera entre les semaines 24 et 56, dans le cadre d'une étude d'extension de protocole " en ouvert ".
Études avec MabThera chez des patients atteints d'arthrite au stade de bonne heure (patients non préalablement traités par méthotrexate et patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate mais pas encore traités par inhibiteurs du TNF-alpha) ont atteint leurs critères d'évaluation principaux. MabThera n'est pas indiqué chez ces patients car les données de sécurité sur le traitement à long terme par MabThera sont insuffisantes, notamment en ce qui concerne le risque de développer un cancer ou une LEMP.
Résultats de l'activité de la maladie
MabThera en association avec le méthotrexate a significativement augmenté la proportion de patients obtenant une amélioration d'au moins 20 % de la réponse ACR par rapport aux patients traités par le méthotrexate seul (tableau 10). Dans toutes les études pivots, le bénéfice du traitement était similaire chez les patients indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'état de la maladie.
Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives ont également été observées dans toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (nombre d'articulations douloureuses et enflées, évaluation globale du patient et du médecin, indice d'incapacité (HAQ), évaluation de la douleur et protéine C réactive (mg / dl)).
Tableau 10 Résultats de la réponse clinique au critère d'évaluation principal de l'étude 1 (population ITT).
† Résultat à 24 semaines.
Différence significative par rapport au placebo + MTX al point dans le temps primaire : *** p 0,0001.
Les patients traités par MabThera en association avec le méthotrexate ont présenté une réduction significativement plus importante du DAS28 (Score d'activité de la maladie) par rapport aux patients traités par méthotrexate seul (tableau 9). De même, dans toutes les études, une réponse EULAR (Ligue européenne contre les rhumatismes) bonne à modérée a été obtenue chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par MabThera et méthotrexate que de patients traités par méthotrexate seul (tableau 10).
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été déterminés radiologiquement et exprimés sous la forme d'un changement dans le score de netteté total modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'écart articulaire.
Dans l'étude 1, réalisée chez des sujets présentant une réponse inadéquate ou une intolérance aux thérapies avec un ou plusieurs anti-TNF qui ont reçu MabThera en association avec le méthotrexate, les patients avaient une progression radiographique significativement moins importante à la semaine 56 que ceux qui avaient initialement reçu du méthotrexate seul. Parmi les patients initialement traités par méthotrexate seul, 81 % ont reçu MabThera comme traitement de rattrapage entre les semaines 16 et 24, ou dans le cadre d'une extension de l'étude, avant la semaine 56. De plus, une proportion plus élevée de patients ayant reçu le « traitement d'origine par MabThera / Le MTX n'a montré aucune progression des lésions érosives sur 56 semaines (tableau 11).
Tableau 11 Résultats radiologiques à 1 an (population ITTm)
150 patients initialement randomisés dans l'étude 1 pour le placebo + MTX ont reçu au moins une cure de RTX + MTX
dans un an.
* p
Une inhibition de la vitesse de progression des lésions articulaires a également été observée à long terme. L'analyse radiographique à 2 ans dans l'étude 1 a démontré une réduction significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients ayant reçu MabThera en association avec le méthotrexate par rapport à ceux sous méthotrexate seul et un pourcentage significativement plus élevé de patients sans progression des lésions articulaires au-delà de 2 ans.
Résultats de la fonction physique et de la qualité de vie
Des réductions significatives de l'indice d'invalidité (HAQ-DI) et de l'asthénie (FACIT-Fatigue) ont été observées chez les patients traités par MabThera par rapport aux patients traités par méthotrexate seul. La proportion de patients traités par MabThera qui ont présenté une différence minimale cliniquement importante (DMIC) dans le HAQ-DI (définie comme une réduction du score total individuel > 0,22) était également supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu du méthotrexate seul (tableau 12). .
Une amélioration significative de la santé en termes de qualité de vie a été démontrée avec une amélioration significative à la fois du score de santé physique (PHS) et du score de santé mentale (MHS) du SF-36. De plus, un pourcentage significativement plus élevé de patients atteint le MCID pour ces scores (tableau 12).
Tableau 12 Résultats relatifs à la fonction physique et à la qualité de vie à la semaine 24 dans les études 1.
Résultats à la semaine 24.
Différence significative entre le placebo et point dans le temps primaire : * p
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.
Efficacité chez les patients séropositifs porteurs d'auto-anticorps (RF et/ou anti-CCP)
Les patients séropositifs pour le facteur rhumatoïde (FR) et/ou le peptide cyclique citrullinate (anti-CCP) séropositifs traités par MabThera en association avec le méthotrexate ont montré une meilleure réponse que les patients négatifs aux deux.
Les résultats d'efficacité chez les patients traités par MabThera ont été analysés sur la base du statut d'auto-anticorps avant le début du traitement.À la semaine 24, les patients qui étaient séropositifs au FR et/ou aux anti-CCP à l'inclusion avaient un taux de réponse ACR20 et 50 significativement plus élevé que les patients séronégatifs. (p = 0,0312 et p = 0,0096) (tableau 13). Ces résultats ont été répliqués à la semaine 48, où la séropositivité des auto-anticorps a augmenté de manière significative la probabilité d'atteindre l'ACR70. À la semaine 48, les patients séropositifs sont 2 à 3 fois plus susceptibles d'obtenir une réponse ACR que les patients séronégatifs. Les séropositifs ont également eu une réduction significativement plus importante du DAS28 -ESR que les patients séronégatifs.
Tableau 13 Résumé de l'efficacité sur la base du statut des auto-anticorps à l'inclusion.
Des niveaux significatifs ont été définis comme * p
Efficacité à long terme avec des cures répétées de thérapie
Le traitement par MabThera en association avec le méthotrexate pendant plusieurs cycles a entraîné des améliorations spectaculaires des signes et symptômes cliniques de la polyarthrite rhumatoïde, comme indiqué par les réponses ACR, DAS28-VES et EULAR qui étaient évidentes dans toutes les populations étudiées. fonction physique telle qu'indiquée par le score HAQ-DI et le pourcentage de patients ayant atteint le MCID pour le HAQ-DI.
Résultats du laboratoire clinique
Dans les études cliniques, un total de 392 patients sur 3095 (12,7%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été testés positifs pour HACA après un traitement par MabThera. Chez la plupart des patients, l'apparition de l'HACA n'a pas été associée à une aggravation clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures.La présence d'HACA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou allergiques après la deuxième perfusion des cures suivantes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec MabThera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'arthrite auto-immune. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.
Expérience clinique de la granulomatose avec polyangéite (Wegener) et de la polyangéite microscopique étude de non-infériorité à comparaison active, randomisée, en double aveugle.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 pour recevoir soit du cyclophosphamide par voie orale quotidiennement (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, soit MabThera (375 mg/m2) une fois par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients du bras cyclophosphamide ont reçu un traitement d'entretien à l'azathioprine pendant le suivi. Les patients des deux bras ont reçu 1000 mg de méthylprednisolone en bolus intraveineux (ou un autre glucocorticoïde à dose équivalente) par jour pendant 1 à 3 jours, suivis de prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, ne dépassant pas 80 mg/jour). La réduction de la prednisone a été achevée dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude. Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète à 6 mois définie comme un Activité de vascularite de Birmingham pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0, et absence de corticothérapie. La marge de non-infériorité par défaut pour la différence entre les traitements était de 20 %. L'étude a démontré la non-infériorité de MabThera par rapport au cyclophosphamide pour une rémission complète (RC) à 6 mois (tableau 14). L'efficacité a été observée à la fois chez les patients nouvellement diagnostiqués et chez les patients ayant une maladie récurrente (tableau 15).
Tableau 14 Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission complète à 6 mois (population en intention de traiter *).
Tableau 15 Rémission complète à 6 mois selon le statut de la maladie.
L'attribution du pire cas est appliquée aux patients pour lesquels des données sont manquantes.
Rémission complète à 12 et 18 mois
Dans le groupe MabThera, 48 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois et 39 % des patients ont obtenu une RC à 18 mois. Chez les patients traités par cyclophosphamide (suivi par azathioprine pour le maintien d'une rémission complète), 39 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois et 33 % des patients ont obtenu une RC à 18 mois. Du 12e au 18e mois, 8 rechutes ont été observées dans le groupe MabThera contre 4 dans le groupe cyclophosphamide.
Retraitement avec MabThera
Sur la base du jugement de l'investigateur, 15 patients ont reçu une deuxième cure de MabThera pour le traitement d'une rechute de l'activité de la maladie survenue entre 6 et 18 mois après la première cure de MabThera. Les données limitées de la présente étude excluent toute conclusion concernant l'efficacité de MabThera. cures ultérieures de MabThera chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique.
Un traitement immunosuppresseur continu peut être particulièrement approprié chez les patients à risque de rechute (par exemple, ayant des antécédents de rechutes et de granulomatose avec polyangéite, ou les patients présentant une reconstitution des lymphocytes B en plus de PR3-ANCA pendant la surveillance). Une fois la rémission obtenue avec MabThera, la poursuite du traitement immunosuppresseur peut être envisagée pour prévenir les rechutes. L'efficacité et la sécurité de MabThera dans le traitement d'entretien n'ont pas été établies.
Tests de laboratoire
Au total, 23/99 (23 %) des patients traités par MabThera dans l'étude ont été testés positifs pour l'HACA dans les 18 mois. Aucun des 99 patients traités par MabThera n'était HACA positif lors de la sélection. La signification clinique du développement d'HACA chez les patients traités par MabThera n'est pas claire.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Lymphome non hodgkinien
Sur la base d'une « analyse pharmacocinétique de population de 298 patients atteints de LNH ayant reçu une » perfusion unique ou multiple de MabThera en monothérapie ou en association avec un traitement CHOP (doses de MabThera utilisées allant de 100 à 500 mg/m2), les estimations de population typiques pour la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique (CL2) avec une contribution probable des cellules B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) étaient respectivement de 0,14 l/jour, 0,59 l/jour et 2,7 l. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera était de 22 jours (intervalle : 6,1 - 52 jours). les patients qui ont pris 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse pour 4 doses hebdomadaires. Les patients avec un nombre de cellules CD19 positif plus élevé ou des lésions tumorales plus importantes avaient une CL2 plus élevée. Cependant, une composante importante de la variabilité interindividuelle est restée pour CL2 après correction pour CD19 -nombre de cellules positives et diamètre de la lésion tumorale.V1 variait en fonction de la surface corporelle (Zone de la surface du corps, BSA) et la thérapie CHOP. Cette variabilité de V1 (27,1 % et 19,0 %) déterminée par la plage de surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et le traitement concomitant par CHOP, respectivement, était relativement faible. L'âge, le sexe et les performances Le statut OMS n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de MabThera. L'analyse suggère que l'ajustement de la dose de MabThera avec l'une des covariables évaluées est peu susceptible d'entraîner une réduction significative de sa variabilité pharmacocinétique.
MabThera, administré en perfusion intraveineuse à une dose de 375 mg/m2 à intervalles hebdomadaires pour 4 doses à 203 patients atteints de LNH naïfs de MabThera, a entraîné une Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 486 mcg/ml (plage : 77,5 - 996, 6 µg/ml). Le rituximab était détectable dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement.
Après administration de MabThera à la dose de 375 mg/m2 en injection i.v. à des intervalles hebdomadaires pour 8 doses à 37 patients atteints de LNH, la C moyenne a augmenté à chaque perfusion ultérieure, allant d'une moyenne de 243 mcg/mL (intervalle : 16 - 582 mcg/mL) après la première perfusion à 550 mcg/mL (intervalle : : 171 - 1177 mcg/ml) après la huitième perfusion.
Le profil pharmacocinétique de MabThera lorsqu'il est administré en 6 perfusions de 375 mg/m2 en association avec 6 cycles de chimiothérapie CHOP était similaire à celui observé avec MabThera seul.
La leucémie lymphocytaire chronique
MabThera a été administré par perfusion intraveineuse avec la dose du premier cycle de 375 mg/m2 augmentée à 500 mg/m2 pour chaque cycle suivant, pour 5 doses, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La Cmax moyenne (N = 15) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 était de 408 mcg/ml (intervalle 97-764 mcg/ml) et la demi-vie terminale moyenne était de 32 jours (intervalle 14-62 jours).
La polyarthrite rhumatoïde
Après deux perfusions intraveineuses de MabThera à une dose de 1000 mg, à deux semaines d'intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (plage de 8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 L/jour (plage de 0,091 à 0,67 L/ jour) et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 L (plage de 1,7 à 7,51 L). La population des mêmes données a donné des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, de 0,26 l/jour et 20,4 jours, respectivement. Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la BSA et le sexe étaient les covariants les plus significatifs pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement pour la BSA, les sujets masculins avaient un volume de distribution plus élevé et une clairance plus rapide que les sujets féminins. Les différences pharmacocinétiques liées au sexe n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n'a été nécessaire. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux doses intraveineuses (i.v.) de 500 mg et 1000 mg les jours 1 et 15 dans quatre études. Dans toutes ces études, la pharmacocinétique du rituximab était proportionnelle à la dose sur l'éventail posologique limité étudié.La Cmax sérique moyenne du rituximab après la première perfusion variait de 157 à 171 mcg/mL pour la dose de 2 x 500 mg et entre 298 et 341 mcg/mL pour la dose de 2 x 1000 mg Après la deuxième perfusion, la valeur moyenne de la Cmax était comprise entre 183 et 198 mcg/mL pour la dose de 2 à 500 mg et entre 355 et 404 mcg/ml pour la 2 dose soit 1000 La demi-vie moyenne d'élimination terminale était comprise entre 15 et 16 jours pour la dose de 2 x 500 mg et entre 17 et 21 jours pour la 2 dose est de 1000 mg. La Cmax était comprise entre 16 et 19 %, plus élevée après la deuxième perfusion par rapport à la première perfusion pour les deux dosages.
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux injections i.v. 500 mg et 1000 mg après retraitement au deuxième cycle. La Cmax sérique moyenne du rituximab après la première perfusion variait de 170 à 175 mcg/mL pour la dose de 2 x 500 mg et de 317 à 370 mcg/mL pour la dose de 2 x 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la valeur moyenne de la Cmax était de 207 mcg/mL pour la dose de 2 x 500 mg et comprise entre 377 et 386 mcg/mL pour la dose de 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la deuxième perfusion, après le deuxième cycle, était de 19 jours pour la dose de 2 x 500 mg et entre 21 et 22 jours pour la dose de 2 x 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab étaient comparables au cours des deux cycles de traitement.
Les paramètres pharmacocinétiques dans la population de sujets présentant une réponse inadéquate aux anticorps anti-TNF, soumis au même schéma posologique (2 x 1000 mg iv, à 2 semaines d'intervalle), étaient similaires avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 mcg/ml et un « demi- durée de vie" moyenne terminale de 19,2 jours.
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population des données de 97 patients atteints de granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique qui ont reçu 375 mg/m2 de MabThera une fois par semaine pendant quatre semaines, la demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée était de 23 jours (intervalle 9 à 49 jours).La clairance moyenne et le volume de distribution du rituximab étaient de 0,313 L/jour (plage de 0,116 à 0,726 L/jour) et de 4,50 L (plage de 2,25 à 7,39 L), respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab chez ces patients semblent similaires à ceux observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le rituximab était hautement spécifique de l'antigène CD20 sur les cellules B. Études de toxicité chez le singe cynomolgus ils n'ont révélé aucun effet autre que la déplétion pharmacologique attendue des cellules B dans le sang périphérique et le tissu ganglionnaire.
Des études de toxicité évolutive ont été menées chez le singe cynomolgus avec des doses allant jusqu'à 100 mg/kg (traitement les jours de gestation 20-50) et ont montré qu'il n'y avait aucun signe de toxicité fœtale due au rituximab. Cependant, une déplétion a été observée dans les organes lymphoïdes de la cellule B du fœtus dose-dépendante pharmacologie, qui a été maintenue jusqu'après la naissance et a été associée à une réduction des taux d'IgG chez les animaux nouveau-nés affectés. Le nombre de lymphocytes B est revenu à la normale chez ces animaux dans les 6 mois suivant la naissance et n'a pas altéré les réactions d'immunisation.
Les tests standard pour étudier la mutagénicité n'ont pas été effectués, car ces tests ne sont pas pertinents pour cette molécule. Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour déterminer le potentiel cancérigène du rituximab.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. Généralement dans les études de toxicité chez le singecynomolgus aucun effet délétère sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n'a été observé.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Citrate de sodium
Polysorbate 80
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium
Acide hydrochlorique
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera et les poches en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène, ou le matériel de perfusion.
06.3 Durée de validité
30 mois
La solution de MabThera préparée pour la perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C puis pendant 12 heures à température ambiante.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être dépassées. 24 heures à une température ambiante. entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Conserver le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc butyle contenant 100 mg de rituximab dans 10 ml. Packs de 2 flacons.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
MabThera est fourni dans des flacons stériles, sans conservateur, apyrogènes et à usage unique.
Aspirer, dans des conditions stériles, la quantité requise de MabThera et diluer à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml de rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution injectable stérile et apyrogène de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). ), ou 5 % de D-glucose dans l'eau. Pour mélanger la solution, retournez lentement le sac pour éviter la formation de mousse. Des précautions doivent être prises pour assurer la stérilité des solutions préparées. Le médicament ne contenant pas de conservateurs antimicrobiens ni d'agents bactériostatiques, des techniques d'asepsie doivent être observées. Les médicaments parentéraux doivent être contrôlés visuellement à la recherche de particules ou de décoloration avant d'être administrés.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/98/067/001
033315019
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 juin 1998
Date du dernier renouvellement : 2 juin 2008
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ
