Ingrédients actifs : déférasirox
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Exjade sont disponibles pour les tailles d'emballage : - EXJADE 125 mg comprimés dispersibles, EXJADE 250 mg comprimés dispersibles, EXJADE 500 mg comprimés dispersibles
- EXJADE 90 mg comprimés pelliculés, EXJADE 180 mg comprimés pelliculés, EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Exjade est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce qu'EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C'est un chélateur du fer qui est un médicament utilisé pour éliminer l'excès de fer de l'organisme (surcharge en fer).Le déférasirox se lie à l'excès de fer et l'élimine en l'éliminant principalement dans les selles.
A quoi sert EXJADE
Chez les patients atteints de diverses formes d'anémie (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques (SMD), des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires. Celles-ci peuvent toutefois entraîner un excès de fer dans l'organisme. En effet, le sang contient fer dans le corps. n'a aucun moyen naturel d'éliminer l'excès de fer introduit par les transfusions sanguines. Chez les patients atteints de syndromes thalassémiques qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines, une surcharge en fer peut également se développer au fil du temps, principalement en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Absorption du fer alimentaire en réponse Au fil du temps, un excès de fer peut endommager des organes importants tels que le foie et le cœur. Des médicaments appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l'excès de fer et réduire le risque que cela puisse endommager certains organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure âgés de 6 ans et plus.
EXJADE est également utilisé dans le traitement de la surcharge en fer lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes, chez les patients présentant d'autres formes d'anémie, et chez les enfants âgés de 2 à 5 ans. .
EXJADE est également utilisé lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat pour le traitement des patients âgés de 10 ans et plus qui présentent une surcharge en fer associée à des syndromes thalassémiques mais ne nécessitent pas de transfusion sanguine.
Contre-indications Quand Exjade ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas EXJADE
- si vous êtes allergique au déférasirox ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament. Si cela vous concerne, informez votre médecin avant de prendre EXJADE.Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
- si vous souffrez d'une maladie rénale modérée ou grave.
- si vous prenez actuellement d'autres médicaments chélateurs du fer.
EXJADE n'est pas recommandé
- si vous êtes à un stade avancé du syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules sanguines par la moelle osseuse) ou si vous avez un cancer avancé.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exjade
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
- si vous avez un problème de rein ou de foie.
- si vous avez un problème cardiaque dû à une surcharge en fer.
- si vous constatez une diminution marquée de votre diurèse (signe d'un problème rénal).
- si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires et des étourdissements ou un gonflement en particulier du visage et de la gorge (signes d'une réaction allergique sévère).
- si vous avez une éruption cutanée, une peau rouge, des cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, une desquamation de la peau, de la fièvre (signes d'une réaction cutanée sévère)
- si vous présentez une combinaison de somnolence, de douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, de jaunissement ou de jaunissement accru de la peau ou des yeux et d'urine foncée (signes de problèmes hépatiques).
- si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
- si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, en particulier après avoir mangé ou pris EXJADE.
- si vous souffrez de brûlures d'estomac fréquentes.
- si vous avez de faibles taux de plaquettes ou de globules blancs dans les tests sanguins.
- si vous avez une vision floue.
- si vous avez la diarrhée ou des vomissements.
Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en immédiatement votre médecin.
Suivi du traitement par EXJADE
Vous aurez des analyses de sang et d'urine régulières pendant votre traitement. Ils vérifieront la quantité de fer dans votre corps (taux de ferritine dans votre sang) pour voir comment EXJADE agit. Les tests vérifieront également la fonction rénale (taux de créatinine dans le sang, présence de protéines dans les urines) et la fonction hépatique (taux de transaminases dans le sang). Votre médecin peut vous demander de subir une biopsie rénale s'il soupçonne des lésions rénales importantes. Le foie peut également être soumis à des tests d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour déterminer la quantité de fer dans le foie. Votre médecin évaluera ces tests pour décider quelle dose d'EXJADE vous convient le mieux et utilisera également ces tests pour décider quand arrêter de prendre EXJADE.
Par mesure de précaution, votre vue et votre audition seront examinées chaque année pendant le traitement.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Exjade
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci s'applique en particulier à :
- autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
- les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d'estomac) contenant de l'aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu'EXJADE,
- ciclosporine (utilisée pour prévenir le rejet d'un organe transplanté ou pour d'autres affections telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
- la simvastatine (utilisée pour abaisser le cholestérol),
- certains analgésiques ou anti-inflammatoires (par exemple l'aspirine, l'ibuprofène, les corticoïdes),
- bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l'ostéoporose),
- médicaments anticoagulants (utilisés pour prévenir ou traiter la coagulation du sang),
- contraceptifs hormonaux (médicaments contraceptifs),
- bépridil, ergotamine (utilisée pour les problèmes cardiaques et les migraines),
- répaglinide (utilisé pour traiter le diabète),
- rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose),
- phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine (utilisée pour traiter l'épilepsie),
- le ritonavir (utilisé pour traiter l'infection par le VIH),
- paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
- la théophylline (utilisée pour traiter les maladies respiratoires telles que l'asthme),
- clozapine (utilisée pour traiter les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie)
- tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire),
- cholestyramine (utilisée pour abaisser le taux de cholestérol sanguin).
Des tests supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les taux sanguins de certains de ces médicaments.
Avertissements Il est important de savoir que :
Personnes âgées (65 ans ou plus)
EXJADE peut être utilisé par les personnes âgées de 65 ans et plus à la même dose que celle utilisée chez l'adulte. Les patients âgés peuvent ressentir plus d'effets secondaires (en particulier la diarrhée) que les patients plus jeunes. Ils doivent être étroitement surveillés par votre médecin pour des effets secondaires qui peuvent nécessiter un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez les enfants et les adolescents qui reçoivent des transfusions sanguines régulières âgés de 2 ans et plus et chez les enfants et les adolescents qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines régulières âgés de 10 ans et plus. Le médecin ajustera la dose en fonction de la croissance du patient
EXJADE est déconseillé aux enfants de moins de 2 ans.
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
EXJADE n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf en cas de stricte nécessité.
Si vous utilisez actuellement un contraceptif oral ou un patch contraceptif pour éviter une grossesse, vous devez utiliser un type de contraception supplémentaire ou différent (par exemple des préservatifs), car EXJADE peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux et patch.
L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par EXJADE.
Conduire et utiliser des machines
Si vous ressentez des étourdissements après avoir pris EXJADE, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines jusqu'à ce que vous n'ayez plus d'étourdissements.
EXJADE contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et moment d'administration Comment utiliser Exjade : Posologie
Le traitement par EXJADE sera supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer causée par les transfusions sanguines.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien d'EXJADE prendre
- La dose quotidienne habituelle d'EXJADE comprimés pelliculés en début de traitement pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières est de 14 mg par kilogramme de poids corporel. Votre médecin peut recommander une dose initiale plus élevée ou plus faible en fonction de la nécessité d'un traitement individuel. .
- La dose quotidienne habituelle d'EXJADE comprimés pelliculés en début de traitement chez les patients ne recevant pas de transfusions sanguines régulières 7 mg par kilogramme de poids corporel e.
- En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra par la suite modifier votre traitement en augmentant ou en réduisant la dose.
- La dose quotidienne maximale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés est :
- 28 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions sanguines régulières,
- 14 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines régulières,
- 7 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et adolescents qui ne reçoivent pas de transfusions sanguines régulières.
Le déférasirox est également disponible sous forme de comprimés « dispersibles ». Si vous passez des comprimés dispersibles à ces comprimés pelliculés, un ajustement de la dose sera nécessaire.
Quand prendre EXJADE
- Prenez EXJADE une fois par jour, tous les jours, à peu près à la même heure chaque jour avec un peu d'eau.
- Prenez EXJADE comprimés pelliculés à jeun ou avec un repas léger. Prendre EXJADE à la même heure chaque jour vous aidera également à vous rappeler quand prendre vos comprimés.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, les comprimés pelliculés EXJADE peuvent être écrasés et administrés en étalant la dose complète sur des aliments mous tels que du yaourt ou de la purée de pomme (pure pomme). Les aliments doivent être consommés immédiatement et complètement. Ne le conservez pas pour une utilisation future.
Combien de temps prendre EXJADE
Continuez à prendre EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué. Il s'agit d'un traitement à long terme, qui peut durer des mois ou des années. Votre maladie sera régulièrement contrôlée par votre médecin afin de vérifier l'efficacité du traitement (voir également rubrique 2 : "Surveillance du traitement par EXJADE").
Si vous avez des questions sur la durée de traitement d'EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte au cours de la journée. Prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de double dose le lendemain pour compenser le(s) comprimé(s) oublié(s).
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N'arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé. Si vous arrêtez de le prendre, l'excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir également ci-dessus sous « Combien de temps faut-il prendre EXJADE »).
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Exjade
Si vous avez pris trop d'EXJADE ou si quelqu'un d'autre a pris vos comprimés par accident, contactez immédiatement votre médecin ou votre hôpital pour obtenir des conseils. Montrez-lui la boîte de comprimés. Vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Exjade
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. La plupart des effets secondaires sont légers à modérés et disparaissent généralement après une période de traitement de quelques jours à quelques semaines.
Certains effets secondaires peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) ou rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000).
- Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires et des étourdissements ou un gonflement principalement du visage et de la gorge (signes d'une réaction allergique sévère),
- Si vous avez une éruption cutanée sévère, une peau rouge, des cloques sur les lèvres, dans les yeux ou dans la bouche, une desquamation de la peau, de la fièvre (signes d'une réaction cutanée sévère),
- Si vous constatez une diminution marquée de votre diurèse (signe d'un problème rénal),
- Si vous ressentez une combinaison de somnolence, de douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, de jaunissement ou de jaunissement accru de la peau ou des yeux et d'urine foncée (signes de problèmes de foie),
- Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
- Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, en particulier après avoir mangé ou pris EXJADE,
- Si vous souffrez de brûlures d'estomac fréquentes,
- Si vous souffrez d'une perte partielle de la vision,
- Si vous ressentez une douleur intense dans la partie supérieure de l'abdomen (pancréatite), arrêtez de prendre ce médicament et informez votre médecin immédiatement.
Certains effets secondaires pourraient devenir graves.
Ces effets secondaires sont rares.
- Si vous avez une vision floue ou floue,
- Si vous avez une diminution de l'audition,
informez votre médecin dès que possible.
Autres effets secondaires
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- Modifications des tests de la fonction rénale.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ballonnements, constipation, indigestion
- Éruption
- Mal de tête
- Tests anormaux de la fonction hépatique
- Démangeaison
- Test d'urine anormal (protéine dans l'urine)
Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Vertiges
- Fièvre
- Gorge irritée
- Gonflement dans les bras ou les jambes
- Décoloration de la peau
- Anxiété
- Troubles du sommeil
- Fatigue
Si l'un de ces effets se produit gravement, parlez-en à votre médecin.
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
- Une diminution du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie), du nombre de globules rouges (aggravation de "l'anémie), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou du nombre de tous les types de globules sanguins ( pancytopénie)
- Perte de cheveux
- Calculs rénaux
- Faible débit urinaire
- Une déchirure de la paroi de l'estomac ou des intestins qui peut être douloureuse et provoquer des nausées
- Douleur intense dans la partie supérieure de l'abdomen (pancréatite)
- Augmentation de l'acidité du sang (acidose métabolique).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette après EXP et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
- Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
- N'utilisez pas d'emballages endommagés ou présentant des signes d'altération.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient EXJADE
L'ingrédient actif est le déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé EXJADE 90 mg contient 90 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé EXJADE 180 mg contient 180 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé EXJADE 360 mg contient 360 mg de déférasirox.
Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; crospovidone; povidone (K30); stéarate de magnésium; silice colloïdale anhydre et poloxamère 188.L'enrobage du comprimé contient : hypromellose ; dioxyde de titane (E171); macrogol; talc; laque aluminique carmin d'indigo (E132).
Description de ce à quoi ressemble EXJADE et contenu de l'emballage
EXJADE se présente sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés sont ovales et biconvexes.
Les comprimés pelliculés d'EXJADE 90 mg sont bleu clair et portent l'inscription « 90 » sur une face et « NVR » sur l'autre.
Les comprimés pelliculés d'EXJADE 180 mg sont bleu moyen et portent l'inscription « 180 » sur une face et « NVR » sur l'autre.
Les comprimés pelliculés d'EXJADE 360 mg sont bleu foncé et portent l'inscription « 360 » sur une face et « NVR » sur l'autre.
Chaque boîte contient 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées. Les conditionnements multiples contiennent 300 (10 boîtes de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EXJADE
▼ Médicament faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de déférasirox.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de déférasirox.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 360 mg de déférasirox.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu clair, ovale, biconvexe avec bords biseautés et imprimé NVR d'un côté et 90 de l'autre Dimensions approximatives du comprimé 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu moyen, ovale, biconvexe avec bords biseautés et imprimé NVR d'un côté et 180 de l'autre. Dimensions approximatives du comprimé 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu foncé, ovale, biconvexe à bords biseautés et imprimé NVR d'un côté et 360 de l'autre Dimensions approximatives du comprimé 17 mm x 6,7 mm.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois de globules rouges concentrés) chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure âgés de 6 ans et plus.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique due aux transfusions sanguines lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou insuffisant chez les groupes de patients suivants :
- chez les patients pédiatriques atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois de globules rouges concentrés) âgés de 2 à 5 ans,
- chez les patients adultes et pédiatriques atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes (
- chez les patients adultes et pédiatriques présentant une autre anémie âgés de 2 ans et plus.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non-transfusion-dépendants âgés de 10 ans et plus.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par EXJADE doit être initié et maintenu par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer chronique.
Dosage
Surcharge en fer due aux transfusions sanguines
Il est recommandé d'initier le traitement après transfusion d'environ 20 unités (environ 100 ml/kg) de globules rouges (GR) concentrés ou lorsque le suivi clinique montre la présence d'une surcharge en fer chronique (par exemple ferritine sérique > 1 000 mcg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé entier le plus proche.
Les objectifs du traitement par chélation du fer sont d'éliminer la quantité de fer administrée lors des transfusions et, au besoin, de réduire la charge en fer existante.
Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité plus élevée que la formulation comprimés dispersibles EXJADE (voir rubrique 5.2). En cas de passage des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés, la dose des comprimés pelliculés doit être 30 % inférieure à la dose des comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche.
Les doses correspondantes pour les deux formulations sont indiquées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 Doses recommandées pour la surcharge en fer due aux transfusions sanguines
Dose initiale
La dose quotidienne initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés est de 14 mg/kg de poids corporel.
Une dose quotidienne initiale de 21 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui ont besoin de réduire des taux élevés de fer corporel et qui reçoivent également plus de 14 ml/kg/mois de GRC (environ > 4 unités/mois pour un adulte).
Une dose quotidienne initiale de 7 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui n'ont pas besoin de réduire leur taux de fer corporel et qui reçoivent également moins de 7 ml/kg/mois de GRC (environ
Pour les patients déjà correctement traités par déféroxamine, une dose initiale d'EXJADE comprimés pelliculés qui est numériquement un tiers de la dose de déféroxamine peut être envisagée (par exemple un patient recevant 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours semaine (ou équivalent) peut passer à une dose quotidienne initiale de 14 mg/kg/jour d'EXJADE comprimés pelliculés). Lorsque cela se traduit par une dose quotidienne inférieure à 14 mg/kg de poids corporel, la réponse du patient doit être surveillée et, si une efficacité suffisante n'est pas atteinte, une augmentation de la dose doit être envisagée (voir rubrique 5.1).
Ajustement posologique
Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois et d'ajuster la dose d'EXJADE, si nécessaire, tous les 3 à 6 mois, en fonction de l'évolution des valeurs de ferritine sérique. Les ajustements posologiques peuvent être effectués par intervalles entre 3, 5 et 7 mg / kg et doit être adaptée à la réponse de chaque patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Chez les patients insuffisamment contrôlés avec des doses de 21 mg/kg (par exemple taux de ferritine sérique constamment au-dessus de 2500 mcg/l et ne montrant pas de tendance à la baisse dans le temps), peuvent être considérées comme des doses allant jusqu'à 28 mg/kg. La disponibilité des données d'efficacité et de tolérance à long terme avec EXJADE comprimés dispersibles utilisés à des doses supérieures à 30 mg/kg est actuellement limitée (264 patients suivis en moyenne pendant 1 an après Si seul un contrôle très faible de l'hémosidérose est obtenu à des doses allant jusqu'à 21 mg/kg, un augmentation (jusqu'à un maximum de 28 mg / kg) peut ne pas atteindre un contrôle satisfaisant, et d'autres options de traitement peuvent être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n'est pas obtenu à des doses supérieures à 21 mg/kg, le traitement à ces doses ne doit pas être poursuivi et des options thérapeutiques alternatives doivent être envisagées dans la mesure du possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg ne sont pas recommandées car l'expérience avec des doses supérieures à ce niveau est limitée.
Chez les patients traités avec des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose dans des plages de 3,5 à 7 mg/kg doivent être envisagées lorsque le contrôle a été atteint (par exemple, des taux de ferritine sérique constamment inférieurs à 2 500 mcg/le qui montrent une tendance à la baisse au fil du temps). Chez les patients dont le taux de ferritine sérique a atteint la valeur de référence (généralement entre 500 et 1 000 mcg/L), des réductions de dose dans des fourchettes de 3,5 à 7 mg/kg doivent être envisagées pour maintenir les taux sanguins.Ferritine sérique dans la fourchette de référence. Si sérum la ferritine chute systématiquement en dessous de 500 mcg/L, l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.4).
Syndromes thalassémiques non transfusionnels
Le traitement par chélation ne doit être instauré que lorsqu'il existe des signes de surcharge en fer (concentration hépatique en fer (LIC) ≥5 mg Fe/g/ps ou ferritine sérique constamment > 800 mcg/l). La LIC est la méthode préférée pour déterminer la surcharge en fer et doit être utilisée partout où elle est disponible. Des précautions doivent être prises chez tous les patients pendant le traitement par chélation afin de minimiser le risque de surchélation.
Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité plus élevée que la formulation comprimés dispersibles EXJADE (voir rubrique 5.2). En cas de passage des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés, la dose des comprimés pelliculés doit être 30 % inférieure à la dose des comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche.
Les doses correspondantes pour les deux formulations sont indiquées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 Doses recommandées pour les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
* LIC est la méthode préférée pour déterminer la surcharge en fer.
Dose initiale
Chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, la dose quotidienne initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement posologique
Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois. Après tous les 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée si la LIC du patient est ≥ 7 mg Fe/g poids sec, ou si la ferritine sérique est systématiquement > 2000 mcg/l et ne montrent une tendance à la baisse, et si le patient tolère bien le médicament. Les doses supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à ce niveau chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.
Chez les patients chez qui la LIC n'a pas été évaluée et dont la ferritine sérique est ≤ 2000 mcg/L, la posologie ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Pour les patients dont la dose a été augmentée au-delà de 7 mg/kg, une réduction de dose à 7 mg/kg ou moins est recommandée lorsque la LIC est
Arrêt du traitement
Le traitement doit être arrêté une fois qu'un taux de fer corporel satisfaisant a été atteint (LIC
Catégories particulières de patients
Patients âgés (≥65 ans)
Les recommandations posologiques pour les patients âgés sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les essais cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence plus élevée d'effets indésirables que les patients plus jeunes (en particulier, diarrhée) et doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose.
Population pédiatrique
Surcharge en fer due aux transfusions sanguines :
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines sont les mêmes que pour les patients adultes. Le calcul de la dose doit tenir compte des changements de poids des patients pédiatriques au fil du temps.
Chez les enfants présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines âgés de 2 à 5 ans, l'exposition est plus faible que chez les adultes (voir rubrique 5.2).En conséquence, les patients de cette tranche d'âge peuvent nécessiter des doses plus élevées que celles requises chez les adultes, quelle que soit la dose initiale. doit être le même que pour les adultes, suivi d'un titrage individuel.
Syndromes thalassémiques non transfusionnels :
Chez les patients pédiatriques atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, la posologie ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus strict de la LIC et de la ferritine sérique est essentiel pour éviter une chélation excessive : en plus du bilan mensuel de la ferritine sérique, la LIC doit être contrôlée tous les 3 mois lorsque la ferritine sérique est ≤ 800 mcg/L.
Enfants de la naissance à 23 mois :
La sécurité et l'efficacité d'EXJADE chez les nourrissons de la naissance à 23 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients atteints d'insuffisance rénale
EXJADE n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux et est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est estimée.
Patients présentant une insuffisance hépatique
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite et suivie d'une augmentation progressive jusqu'à une limite de 50 % (voir rubriques 4.4 et 5.2), et EXJADE doit être utilisé avec prudence. de tels patients. La fonction hépatique doit être contrôlée chez tous les patients avant le traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, et tous les mois par la suite (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Pour usage oral.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en étalant la dose complète sur des aliments mous, tels que du yaourt ou de la purée de pomme (purée de pomme). La portion doit être consommée immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation future.
Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec d'autres traitements chélateurs du fer car la sécurité de telles associations n'a pas été établie (voir rubrique 4.5).
Patients dont la clairance de la créatinine est estimée
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Fonction rénale
Le déférasirox n'a été étudié que chez des patients dont la créatinine sérique de base se situe dans la fourchette normale appropriée à l'âge.
Au cours des essais cliniques, une augmentation > 33 % de la créatinine sérique à ≥ 2 fois consécutives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la plage normale, est survenue chez environ 36 % des patients. Cette augmentation était dose-dépendante. Chez environ les deux tiers des patients. chez les patients qui présentaient une augmentation de la créatinine sérique, elle est revenue à des niveaux inférieurs à 33 % sans ajustement de la dose. Chez les autres patients, l'augmentation de la créatinine sérique n'a pas toujours répondu à une réduction de la dose ou à un « arrêt du traitement. seule une stabilisation des valeurs de créatinine sérique a été observée après réduction de la dose. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée après la commercialisation du déférasirox (voir rubrique 4.8). Dans certains de ces cas, une détérioration post-commercialisation de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse permanente.
Les causes de l'augmentation de la créatinine sérique n'ont pas été élucidées. Par conséquent, une attention particulière doit être portée à la surveillance de la créatinine sérique chez les patients prenant en même temps des médicaments dépresseurs rénaux, et chez les patients recevant de fortes doses de déférasirox et/ou une faible fréquence. de transfusions sanguines (
Il est recommandé que la créatinine sérique soit évaluée deux fois avant de commencer le traitement. La créatinine sérique, la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la MDRD chez l'adulte et la formule de Schwartz chez l'enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être surveillés avant de commencer le traitement, une fois par semaine au cours du premier mois suivant le début ou la modification du traitement par EXJADE (y compris changement de formulation), et une fois par mois par la suite. Les patients ayant des antécédents de problèmes rénaux et les patients prenant des médicaments qui dépriment la fonction rénale peuvent présenter un risque accru de complications. Des précautions doivent être prises pour maintenir une hydratation adéquate chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements.
Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés au cours du traitement post-commercialisation par déférasirox. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des affections dans lesquelles le déséquilibre acido-basique est une complication connue. Dans ces populations, l'équilibre acido-basique doit être surveillé selon les indications cliniques. L'arrêt du traitement par EXJADE doit être envisagé chez les patients qui développent une acidose métabolique.
Tableau 3 Ajustement posologique et interruption de traitement pour la surveillance rénale
Le traitement peut être repris en fonction des circonstances cliniques individuelles.
Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peuvent également être envisagés en cas d'apparition de taux anormaux de marqueurs de la fonction tubulaire et/ou en cas d'indication clinique :
• Protéinurie (le test doit être effectué avant le début du traitement et une fois par mois par la suite).
• Glycosurie chez les patients non diabétiques et faibles taux sériques de potassium, phosphate, magnésium ou urate, phosphaturie, aminoacidurie (surveiller au besoin).
La tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez les enfants et les adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par EXJADE.
Les patients doivent être référés à un néphrologue, et des examens spécialisés supplémentaires (tels qu'une biopsie rénale) peuvent être envisagés si les événements suivants surviennent malgré la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement :
• Créatinine sérique qui reste significativement élevée e
• Anomalie persistante d'un autre marqueur de la fonction rénale (par exemple protéinurie, syndrome de Fanconi).
Fonction hépatique
Une élévation des tests de la fonction hépatique a été observée chez des patients traités par déférasirox. Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par déférasirox. La plupart des cas d'insuffisance hépatique concernaient des patients présentant une morbidité importante, y compris une cirrhose hépatique préexistante. Cependant, le rôle du déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler les transaminases sériques, la bilirubine et les phosphatases alcalines avant l'instauration du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois puis mensuellement. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques non imputable à d'autres causes, EXJADE doit être Une fois la cause des anomalies des tests de la fonction hépatique clarifiée ou après retour à des niveaux normaux, une reprise prudente du traitement à une dose plus faible, suivie d'une augmentation progressive de la dose peut être envisagée.
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Tableau 4 Résumé des recommandations de surveillance de la sécurité
Chez les patients ayant une espérance de vie courte (par exemple, syndromes myolodysplasiques à haut risque), en particulier lorsqu'une morbidité concomitante peut augmenter le risque d'événements indésirables, le bénéfice d'EXJADE peut être limité et inférieur aux risques. Par conséquent, le traitement par EXJADE n'est pas recommandé chez ces patients.
Des précautions doivent être prises chez les patients âgés en raison d'une fréquence plus élevée d'effets indésirables (en particulier, diarrhée).
Les données chez les enfants atteints de thalassémie non transfusionnelle sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, dans la population pédiatrique, le traitement par EXJADE doit être étroitement surveillé pour détecter les effets indésirables et pour surveiller la charge en fer. De plus, avant de traiter des enfants atteints de thalassémie non transfusionnelle et de surcharge en fer excessive avec EXJADE, les médecins doivent être conscients que les conséquences d'une exposition à long terme chez ces patients sont actuellement inconnues.
Problèmes gastro-intestinaux
Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs et des hémorragies ont été rapportés chez des patients recevant du déférasirox, y compris des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Des cas d'ulcères compliqués avec perforation du système digestif ont été rapportés. Des saignements gastro-intestinaux mortels ont également été rapportés, en particulier chez des patients âgés présentant des hémopathies malignes et/ou une faible numération plaquettaire. Les médecins et les patients doivent être informés pendant le traitement par EXJADE. soyez attentif aux signes et symptômes d'ulcération gastro-intestinale et de saignement et initiez rapidement une évaluation et un traitement concomitant si une réaction indésirable gastro-intestinale grave est suspectée. Des précautions doivent être prises chez les patients prenant EXJADE en association avec des substances ayant un potentiel ulcérogène reconnu, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients ayant une numération plaquettaire inférieure à 50 000. / mm3 (50 x 109 / l) (voir paragraphe 4.5).
Problèmes dermatologiques
Des éruptions cutanées peuvent apparaître pendant le traitement par EXJADE. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées disparaissent spontanément. Si l'interruption du traitement est nécessaire, le traitement peut être repris une fois l'éruption résolue, à une dose plus faible qui peut ensuite être augmentée progressivement. Dans les cas graves, la reprise du traitement peut être effectuée en association avec l'administration de stéroïdes oraux pendant une courte période. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés après la commercialisation. Le risque d'autres réactions cutanées plus graves, y compris DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), ne peut être exclu. En cas de suspicion de SJS ou de toute autre réaction cutanée grave, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit.
Réactions d'hypersensibilité
Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères (telles qu'anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportés chez des patients recevant du déférasirox, avec le début de la réaction dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, EXJADE doit être arrêté et une intervention médicale appropriée doit être instituée. En raison du risque de choc anaphylactique, le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).
La vue et l'ouïe
Des troubles auditifs (perte auditive) et oculaires (opacité du cristallin) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'effectuer des examens auditifs et ophtalmiques (y compris le fond d'œil) avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite (tous les 12 mois). .Si des troubles sont constatés au cours du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.
Troubles sanguins
Chez les patients traités par déférasirox, des cas de leucopénie, de thrombocytopénie ou de pancytopénie (ou d'aggravation de ces cytopénies) et d'aggravation d'anémie ont été rapportés depuis la commercialisation.La plupart de ces patients avaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une pression artérielle insuffisante. Cependant, un rôle contributif ou aggravant du traitement ne peut être exclu.L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui développent une cytopénie qui n'est attribuable à aucune cause.
Autres considérations
Il est recommandé de surveiller mensuellement les taux de ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient au traitement (voir rubrique 4.2). Si la ferritine sérique descend systématiquement en dessous de 500 mcg/l (en cas de surcharge en fer due à des transfusions sanguines) ou en dessous de 300 mcg/l (en cas de syndromes thalassémiques non transfusionnels), la possibilité d'un "arrêt du traitement" doit être envisagée.
Les résultats des tests de créatinine sérique, de ferritine sérique et de transaminases sériques doivent être enregistrés et évalués régulièrement pour surveiller leur évolution.
Dans deux études cliniques, le traitement par déférasirox jusqu'à 5 ans n'a pas affecté la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Cependant, par mesure de précaution générale pour la prise en charge des patients pédiatriques présentant une surcharge en fer due à des transfusions sanguines, le poids corporel, la croissance et le développement sexuel doivent être surveillés avant le début du traitement et à intervalles réguliers (tous les 12 mois).
Le dysfonctionnement cardiaque est une complication connue de la surcharge en fer sévère. Chez les patients présentant une surcharge en fer sévère, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement à long terme par EXJADE.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'innocuité du déférasirox en association avec d'autres chélateurs du fer n'a pas été établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé à d'autres traitements chélateurs du fer (voir rubrique 4.3).
Interactions avec les aliments
La Cmax des comprimés pelliculés de déférasirox a augmenté (de 29 %) lorsqu'ils sont pris avec un repas riche en graisses. Les comprimés pelliculés EXJADE peuvent être pris soit à jeun, soit avec un déjeuner léger, de préférence à la même heure chaque jour (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Agents pouvant diminuer l'exposition systémique d'EXJADE
Le déférasirox est métabolisé par les enzymes UGT. Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox (dose unique de 30 mg/kg, formulation comprimé dispersible) et de rifampicine, un puissant inducteur de l'enzyme UGT, (dose répétée de 600 mg/jour) a entraîné une diminution de 44 %. exposition au déférasirox (IC à 90 % : 37 % à 51 %). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'EXJADE avec des inducteurs puissants de l'enzyme UGT (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le ritonavir) peut entraîner une diminution de l'efficacité d'EXJADE. La ferritine sérique du patient doit être surveillée pendant et après le traitement concomitant et, si nécessaire, ajuster la dose d'EXJADE.
Dans une étude mécaniste visant à déterminer le degré de recirculation entérohépatique, la cholestyramine a significativement réduit l'exposition au déférasirox (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le midazolam et d'autres agents métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox comprimés dispersibles et de midazolam (substrat du cytochrome CYP3A4) a entraîné une diminution de l'exposition au midazolam de 17 % (IC 90 % : 8 % - 26 %). être plus marqué Par conséquent, la prudence s'impose lorsque le déférasirox est associé à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux, bépridil, ergotamine) compte tenu de la réduction possible de leur efficacité.
Interactions avec le répaglinide et d'autres agents métabolisés par le CYP2C8
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox comme inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour, formulation comprimé dispersible) avec le substrat du CYP2C8 répaglinide, administré en une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l'ASC et la Cmax de répaglinide environ 2,3 fois (IC à 90 % [2,03-2,63]) et 1,6 fois (IC à 90 % [1,42 à 1,84]), respectivement. "L'interaction avec des doses de répaglinide supérieures à 0,5 mg n'a pas été déterminée", le déférasirox avec le répaglinide doit être évité.Une surveillance clinique et glycémique étroite doit être réalisée si l'association apparaît nécessaire (voir rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP2C8 tels que le paclitaxel ne peut être exclue.
Interactions avec la théophylline et d'autres agents métabolisés par le CYP1A2
Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox, en tant qu'inhibiteur du CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour, formulation comprimé dispersible) et de théophylline, un substrat du CYP1A2, (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de 84 % de l'ASC de la théophylline (IC à 90 % : 73 % -95 %). La Cmax à dose unique n'a pas été modifiée mais, en cas d'administration chronique, une augmentation de la Cmax de la théophylline est attendue. Par conséquent, l'utilisation concomitante de déférasirox et de théophylline n'est pas recommandée. En cas d'utilisation concomitante de déférasirox et de théophylline, une surveillance de la concentration de théophylline et une réduction de la dose de théophylline doivent être envisagées. Une interaction entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 ne doit pas être envisagée. elle peut être exclu. Les mêmes recommandations concernant la théophylline s'appliquent aux substances qui sont principalement métabolisées par le cytochrome CYP1A2 et qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple clozapine, tizanidine).
Les autres informations
L'administration concomitante de déférasirox et de préparations antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été formellement étudiée. Bien que le déférasirox ait une plus faible affinité pour l'aluminium que pour le fer, la prise de comprimés de déférasirox avec des préparations antiacides contenant de l'aluminium n'est pas recommandée.
L'administration concomitante de déférasirox avec des substances ayant un potentiel ulcérogène reconnu, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l'acide acétylsalicylique à forte dose), les corticostéroïdes oraux ou les bisphosphonates peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). le déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à ces substances.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Pour le déférasirox, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n'est disponible. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses jugées toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité.
EXJADE peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5) Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l'utilisation d'EXJADE.
L'heure du repas
Dans les études animales, le déférasirox s'est avéré être rapidement et largement excrété dans le lait maternel. Aucun effet sur la descendance n'a été observé. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par EXJADE.
La fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme Chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle n'a été trouvé (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EXJADE a des effets mineurs sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients qui présentent des étourdissements, un effet indésirable peu fréquent, doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les réactions les plus fréquemment rapportées au cours d'un traitement chronique par déférasirox comprimés dispersibles chez les patients adultes et pédiatriques comprennent des troubles gastro-intestinaux (principalement des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées. La diarrhée a été le plus souvent rapportée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans et chez les personnes âgées. Ces réactions sont dose-dépendantes, généralement d'intensité légère à modérée, généralement transitoires et disparaissent dans la plupart des cas, même avec la poursuite du traitement.
Au cours des essais cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatinine sérique sont survenues chez environ 36 % des patients, bien que dans la plupart des cas, elles soient restées dans la plage normale. Des diminutions de la clairance moyenne de la créatinine ont été observées au cours de la première année de traitement chez les patients pédiatriques et adultes atteints de bêta-thalassémie et surcharge en fer, mais il est prouvé que cela ne diminue pas davantage au cours des années de traitement suivantes. Des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Des programmes de surveillance de l'innocuité sont recommandés. pour les paramètres rénaux et hépatiques auditif (diminution de l'audition) et oculaire ( opacité du cristallin) les troubles sont rares et des examens annuels sont recommandés (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100,
Tableau 5
1 Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.Ils résultent de notifications spontanées pour lesquelles il n'est pas toujours possible d'établir de manière fiable la fréquence ou une relation causale avec l'exposition au médicament.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des calculs biliaires et des troubles biliaires associés ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Une élévation des transaminases a été signalée comme effet indésirable chez 2 % des patients. Une augmentation des transaminases plus de 10 fois supérieure à la limite supérieure de la plage normale, indicative d'une hépatite, a été peu fréquente (0,3 %). chez les patients présentant une cirrhose hépatique préexistante (voir rubrique 4.4). Des cas d'acidose métabolique ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des affections dans lesquelles le déséquilibre acido-basique est une complication connue (voir rubrique 4.4). Des cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés en l'absence de modifications biliaires sous-jacentes documentées. Comme avec d'autres traitements chélateurs du fer, une surdité à haute fréquence et une opacification du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par déférasirox (voir rubrique 4.4).
Clairance de la créatinine dans la surcharge en fer transfusionnelle
Dans une méta-analyse rétrospective portant sur 2 102 patients adultes et pédiatriques bêta-thalassémiques présentant une surcharge en fer transfusionnelle traités par déférasirox comprimés dispersibles dans deux essais cliniques randomisés et quatre études ouvertes d'une durée allant jusqu'à cinq ans, une diminution de la valeur moyenne a été observée. clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients adultes (IC à 95 % : -14,4 %, -12,1 % ; n = 935) et de 9,9 % chez les patients pédiatriques (IC à 95 % : -11, 1 %, -8,6 % ; n = 1 142) pendant la première année de traitement. Chez 250 patients suivis jusqu'à cinq ans, aucune diminution supplémentaire de la clairance moyenne de la créatinine n'a été observée.
Études cliniques chez des patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Dans une étude d'un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non transfusionnels et une surcharge en fer (comprimés dispersibles à la dose de 10 mg/kg/jour), les événements indésirables les plus fréquents liés au médicament à l'étude étaient la diarrhée (9,1%) , éruption cutanée (9,1 %) et nausées (7,3 %).Des altérations de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine ont été rapportées chez 5,5 % et 1,8 % des patients, respectivement. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8 % des patients.
Population pédiatrique
Dans deux études cliniques, le traitement par déférasirox jusqu'à 5 ans n'a pas affecté la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4).
La diarrhée a été rapportée plus fréquemment chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans que chez les patients plus âgés.
La tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez les enfants et les adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par déférasirox. Dans les rapports post-commercialisation, un « pourcentage élevé de cas d'acidose métabolique est survenu chez des enfants dans le cadre d'un syndrome de Fanconi ».
Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés, en particulier chez les enfants et les adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site Internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Des cas de surdosage (2 à 3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, cela a conduit à une hépatite infraclinique qui s'est résolue après « l'arrêt du traitement. comprimés enrobés) a causé de légères nausées et diarrhées.
Les signes aigus de surdosage peuvent inclure des nausées, des vomissements, des maux de tête et de la diarrhée. Le surdosage peut être traité par induction de vomissements ou lavage gastrique et par un traitement symptomatique.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents chélateurs du fer.
Code ATC : V03AC03.
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur actif par voie orale, hautement sélectif pour le fer (III). C'est un ligand tridenté qui lie le fer avec une haute affinité dans un rapport de 2: 1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer, principalement dans les selles. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et ne provoque pas de diminution constante des taux sériques de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude métabolique sur l'équilibre en fer chez des patients adultes thalassémiques surchargés en fer, le déférasirox à des doses quotidiennes de 10, 20 et 40 mg/kg (formulation en comprimés dispersibles) a entraîné une excrétion nette moyenne de 0,119, 0,329 et 0,445 mg, respectivement. kg de poids corporel / jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Des études d'efficacité clinique ont été menées avec des comprimés dispersibles de déférasirox.
Le déférasirox a été étudié chez 411 patients adultes (âge ≥ 16 ans) et 292 patients pédiatriques (âgés de 2 ans à la drépanocytose et autres anémies congénitales et acquises (syndromes myélodysplasiques, syndrome de Diamond-Blackfan, anémie aplasique et autres anémies très rares).
Le traitement quotidien de patients adultes et pédiatriques fréquemment transfusés atteints de bêta-thalassémie à des doses de 20 et 30 mg/kg avec la formulation en comprimés dispersibles de déférasirox pendant un an a conduit à une réduction des indicateurs de fer corporel total ; la concentration hépatique en fer a été réduite d'environ -0,4 et -8,9 mg Fe / g de foie (poids sec de la biopsie) en moyenne, respectivement, et la ferritine sérique a été réduite d'environ -36 et -926 mcg / l, respectivement en moyenne. À ces mêmes doses, les rapports entre l'excrétion de fer et l'apport en fer étaient de 1,02 (indiquant un bilan ferrique net) et de 1,67 (indiquant une « élimination nette du fer), respectivement. Le déférasirox a induit des réponses similaires chez les patients présentant une surcharge en fer et affectés par d'autres anémies. de 10 mg/kg (formulation de comprimé dispersible) pendant un an peut maintenir les taux de fer hépatique et de ferritine sérique et induire un bilan ferrique net chez les patients recevant des transfusions ou une érythrocytoaphérèse peu fréquentes. La tendance de la ferritine sérique peut être utilisée pour surveiller la réponse au traitement. Les données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque normale à l'inclusion) avec l'utilisation de l'IRM indiquent que le traitement par déférasirox 10-30 mg/kg/jour (formulation de comprimé dispersible) pendant 1 an peut également réduire les taux de fer dans le cœur (sur moyenne, l'augmentation de l'IRM T2* était de 18,3 à 23,0 millisecondes).
L'analyse principale de l'étude pivot de comparaison menée chez 586 patients atteints de bêta-thalassémie et de surcharge en fer due à des transfusions sanguines n'a pas démontré la non-infériorité du déférasirox comprimés dispersibles par rapport à la déféroxamine dans l'analyse de la population totale de patients. Une analyse post-hoc de cette étude montre que dans le sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer ≥7 mg Fe/g poids sec traités par déférasirox comprimés dispersibles (20 et 30 mg/kg) ou déféroxamine (35 à ≥ 50 mg/kg) ), les critères de non-infériorité étaient remplis.
Cependant, chez les patients présentant une concentration hépatique en fer
Des études précliniques et cliniques ont montré que les comprimés dispersibles de déférasirox peuvent être actifs en tant que déféroxamine lorsqu'ils sont utilisés dans un rapport de dose de 2: 1 (par exemple, une dose de comprimés dispersibles de déférasirox est numériquement la moitié de la dose de déféroxamine). Un rapport de dose de 3: 1 peut être envisagé pour les comprimés pelliculés de déférasirox (par exemple, une dose de comprimés pelliculés de déférasirox est numériquement un tiers de la dose de déféroxamine). Cependant, cette recommandation posologique n'a pas été évaluée de manière prospective dans les essais cliniques.
Également chez les patients ayant une concentration hépatique en fer ≥ 7 mg Fe/g/poids sec souffrant de diverses anémies rares ou drépanocytaires, le déférasirox comprimés dispersibles jusqu'à 20 et 30 mg/kg provoque une diminution de la concentration hépatique en fer et de la ferritine sérique comparable à celui obtenu chez les patients atteints de bêta-thalassémie.
Dans une étude observationnelle de 5 ans dans laquelle 267 enfants âgés de 2 à 33 % de la créatinine sérique et au-dessus de la limite supérieure de la normale sur ≥ 2 occasions consécutives (3,1 %) et l'alanine augmente l'aminotransférase (ALT) plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %) Des événements uniques d'élévation de l'ALAT et de l'aspartate aminotransférase ont été signalés chez 20,0 % et 8,3 % des 145 patients, respectivement.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de syndromes myélodysplasiques ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer la sécurité des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de déférasirox. Un profil de sécurité comparable a été observé pour les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles.
Chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué dans une étude d'un an, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L'étude a comparé l'efficacité de deux schémas thérapeutiques différents de déférasirox comprimés dispersibles (doses initiales de 5 et 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras) et du placebo correspondant (56 patients).145 patients ont été inclus dans l'étude adultes et 21 patients pédiatriques. Le principal paramètre d'efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (LIC) par rapport à la valeur initiale après 12 mois de traitement. L'un des paramètres secondaires d'efficacité était la variation de la ferritine sérique entre la valeur initiale et le quatrième trimestre À une dose initiale de 10 mg /kg/jour, les comprimés dispersibles de déférasirox ont entraîné une réduction des indicateurs de fer corporel total.En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g/poids sec chez les patients traités avec des comprimés dispersibles de déférasirox (dose initiale de 10 mg/kg/ jour) et augmenté de 0,38 mg Fe/g/poids sec chez les patients traités par placebo (p
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec EXJADE dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité plus élevée que la formulation de comprimés dispersibles EXJADE. Après ajustement de la dose, la formulation des comprimés pelliculés (dosage à 360 mg) était équivalente aux comprimés dispersibles EXJADE (dosage à 500 mg) par rapport à la moyenne de l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) à jeun. de 30 % (IC à 90 % : 20,3 % - 40,0 %) ; cependant, une analyse d'exposition/réponse clinique n'a révélé aucune preuve d'effets cliniquement pertinents de cette augmentation.
Absorption
Le déférasirox (formulation de comprimé dispersible) est absorbé après administration orale avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) d'environ 1,5 à 4 heures. La biodisponibilité absolue (ASC) du déférasirox (formulation en comprimés dispersibles) est d'environ 70 % d'une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la formulation de comprimé pelliculé n'a pas été déterminée. La biodisponibilité des comprimés pelliculés de déférasirox était 36 % plus élevée que celle des comprimés dispersibles.
Une étude des effets de l'alimentation sur l'administration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun et avec un repas pauvre en graisses (calories-graisses) ou riche en graisses (teneur en graisses > 50 % des calories) a montré que l'ASC et la Cmax étaient légèrement diminué après un repas faible en gras (11 % et 16 %, respectivement). Après un repas riche en graisses, l'ASC et la Cmax ont été augmentées (de 18 % et 29 %, respectivement). .
Distribution
Le déférasirox est fortement (99 %) lié aux protéines plasmatiques, presque exclusivement à l'albumine sérique, et a un petit volume de distribution d'environ 14 litres chez l'adulte.
Biotransformation
La glucuronidation est la principale voie métabolique du déférasirox, suivie d'une excrétion biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin et une réabsorption subséquente (recirculation entérohépatique) sont susceptibles de se produire : dans une étude chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entraîné une diminution de 45 % de l'ASC du déférasirox.
Le déférasirox est principalement glucuronidé via l'UGT1A1 et dans une moindre mesure l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) catalysé par le CYP450 du déférasirox semble être mineur chez l'homme (environ 8 %). In vitro aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l'hydroxyurée n'a été observée.
Élimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (84 % de la dose). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose) La demi-vie d'élimination moyenne (t1/2) varie de 8 à 16 heures. Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l'excrétion biliaire du déférasirox.
Linéarité / Non-linéarité
Dans des conditions d'équilibre, la Cmax et l'ASC0-24h du déférasirox augmentent approximativement linéairement avec la dose.Avec des doses multiples, l'exposition augmente d'un facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3.
Caractéristiques des patients
Patients pédiatriques
L'exposition globale des adolescents (12 à ≤17 ans) et des enfants (2 à
Sexe
Les femmes ont une clairance apparente du déférasirox légèrement inférieure (17,5 %) à celle des hommes. Comme la posologie est ajustée sur une base individuelle en fonction de la réponse, cela ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.
Patients âgés
La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (65 ans et plus).
Insuffisance rénale ou hépatique
La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas affectée par des taux de transaminases hépatiques jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la plage normale.
Dans une étude clinique avec des doses uniques de 20 mg/kg de déférasirox comprimés dispersibles, l'exposition moyenne a augmenté de 16 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) et de 76 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ( Child-Pugh classe B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, la C moyenne du déférasirox a augmenté de 22 %. Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), l'exposition a augmenté de 2,8- pli (voir rubriques 4.2 et 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité ou potentiel cancérigène. Les principaux résultats étaient la toxicité rénale et l'opacité du cristallin (cataracte). Des preuves similaires ont été observées chez les animaux nouveau-nés et juvéniles. On pense que la toxicité rénale est principalement due à la perte de fer chez les animaux qui n'avaient pas de surcharge en fer auparavant.
Tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d'Ames, test d'aberration chromosomique) tandis que le déférasirox a provoqué la formation de micronoyaux in vivo dans la moelle osseuse, mais pas dans le foie, chez les rats n'ayant pas reçu une charge de fer à des doses létales. Aucun effet de ce type n'a été observé chez les rats ayant reçu une charge en fer. Le déférasirox n'était pas cancérigène lorsqu'il a été administré à des rats dans une étude de 2 ans et à des souris hétérozygotes transgéniques p53 +/- dans une étude de 6 mois.
Le potentiel de toxicité pour la reproduction a été évalué chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais a provoqué une augmentation de la fréquence des modifications squelettiques et des mortinaissances chez le rat à des doses élevées qui étaient gravement toxiques pour la mère non surchargée en fer. Le déférasirox n'a causé aucun autre effet sur la fertilité ou la reproduction.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette :
La cellulose microcristalline
Crospovidone
Povidone (K30)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Poloxamère 188
Composants de revêtement :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Laque d'aluminium carmin d'indigo (E132)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium.
Boîtes unitaires contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés ou conditionnements multiples contenant 300 (10 boîtes de 30) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
UE / 1/06/356/011
037421118
UE / 1/06/356/012
037421120
UE / 1/06/356/013
037421132
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
UE / 1/06/356/014
037421144
UE / 1/06/356/015
037421157
UE / 1/06/356/016
037421169
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
UE / 1/06/356/017
037421171
UE / 1/06/356/018
037421183
UE / 1/06/356/019
037421195
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
26 janvier 2017
