Ingrédients actifs : Apixaban
Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Eliquis sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés
- Eliquis 5 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi Eliquis est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Eliquis contient le principe actif apixaban et appartient à un groupe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le facteur Xa, qui est un composant important de la coagulation sanguine.
Eliquis est utilisé chez l'adulte :
- pour empêcher la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant un rythme cardiaque irrégulier (fibrillation auriculaire) et présentant au moins un facteur de risque supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher et se déplacer vers le cerveau, entraînant un accident vasculaire cérébral ou vers d'autres organes empêchant le flux sanguin normal vers ces organes (également connu sous le nom d'embolie systémique). Un accident vasculaire cérébral peut mettre la vie en danger et nécessite des soins médicaux immédiats.
- pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire) et pour empêcher la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.
Contre-indications Quand Eliquis ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Eliquis si :
- vous êtes allergique à l'apixaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- avoir une perte de sang excessive
- avez une maladie dans un organe du corps qui entraîne un risque accru de saignement grave (comme un ulcère récent ou en cours de l'estomac ou des intestins, un saignement récent dans le cerveau)
- avez une maladie du foie qui entraîne un risque accru de saignement (coagulopathie hépatique)
- vous prenez des médicaments pour prévenir les caillots sanguins (par exemple, la warfarine, le rivaroxaban, le dabigatran ou l'héparine), sauf lorsque vous modifiez votre traitement anticoagulant ou lorsque vous avez un cathéter veineux ou artériel et que vous prenez de l'héparine par ce biais pour le garder ouvert.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous présentez l'une des affections suivantes :
un risque accru de saignement, tel que :
- troubles de la coagulation, y compris les conditions qui conduisent à une activité plaquettaire réduite
- pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical
- si vous avez plus de 75 ans
- si vous pesez 60 kg ou moins
- maladie rénale grave ou si vous êtes sous dialyse
- problèmes de foie ou antécédents de problèmes de foie
Eliquis sera utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique.
- a une valve cardiaque prothétique
- si votre médecin détecte que votre tension artérielle est instable ou si un autre traitement ou une intervention chirurgicale est prévu pour retirer un caillot sanguin des poumons.
Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou une intervention susceptible de provoquer des saignements, votre médecin peut vous demander d'arrêter temporairement de prendre ce médicament pendant une courte période.Si vous n'êtes pas sûr qu'une intervention puisse provoquer des saignements, demandez à votre médecin.
Enfants et adolescents
Eliquis est déconseillé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Eliquis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent augmenter l'effet d'Eliquis et d'autres peuvent le diminuer.Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis lorsque vous prenez ces médicaments et avec quelle prudence vous devez être surveillé.
Les médicaments suivants peuvent augmenter l'effet d'Eliquis et augmenter le risque de saignement indésirable :
- certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, le kétoconazole, etc.)
- certains médicaments antiviraux pour le VIH/SIDA (par exemple le ritonavir)
- d'autres médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang (par exemple, l'énoxaparine, etc.)
- anti-inflammatoires ou analgésiques (par exemple aspirine ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez de l'aspirine, vous pouvez avoir un plus grand risque de saignement. - des médicaments pour l'hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques (par exemple le diltiazem)
Les médicaments suivants peuvent réduire l'effet d'Eliquis en aidant à prévenir les caillots sanguins :
- médicaments contre l'épilepsie ou les convulsions (par exemple, phénytoïne, etc.)
- millepertuis (un produit à base de plantes utilisé pour la dépression)
- médicaments pour traiter la tuberculose ou d'autres infections (par exemple, la rifampicine)
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
L'effet d'Eliquis sur la grossesse et l'enfant à naître n'est pas connu. Vous ne devez pas prendre Eliquis si vous êtes enceinte. Contactez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant que vous prenez Eliquis.
: on ignore si Eliquis passe dans le lait maternel. Consultez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l'allaitement. Ils vous conseilleront d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/ne pas initier le traitement par Eliquis.
Conduire et utiliser des machines
Eliquis n'a eu aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Eliquis contient du lactose (un type de sucre).
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Eliquis : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
Dose
Pour prévenir les caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant un rythme cardiaque irrégulier et au moins un facteur de risque supplémentaire
La dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis à 5 mg deux fois par jour.
La dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour si :
- avez une fonction rénale sévèrement réduite
- s'il répond à au moins deux des conditions suivantes :
- les résultats des tests sanguins suggèrent une mauvaise fonction rénale (la valeur de la créatinine sérique est de 1,5 mg / dl (133 micromol / l) ou plus)
- est de « 80 ans ou plus
- son poids est de 60 kg ou moins.
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple une fois le matin et une fois le soir. Essayez de prendre les comprimés à la même heure chaque jour pour obtenir le meilleur effet du traitement
Avalez le comprimé avec un peu d'eau. Eliquis peut être pris avec ou sans nourriture.
Votre médecin décidera combien de temps vous devez continuer le traitement.
Pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes et dans les vaisseaux sanguins des poumons
La dose recommandée est de deux comprimés Eliquis 5 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, par exemple deux le matin et deux le soir.
Après 7 jours, la dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis à 5 mg deux fois par jour, par exemple un le matin et un le soir. Essayez de prendre les comprimés à la même heure chaque jour pour obtenir le meilleur effet du traitement.
Pour empêcher les caillots sanguins de se reformer après 6 mois de traitement est terminé
La dose recommandée est d'un comprimé d'Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple un le matin et un le soir. Essayez de prendre les comprimés à la même heure chaque jour pour obtenir le meilleur effet du traitement.
Votre médecin décidera combien de temps vous devez continuer le traitement.
Votre médecin peut modifier votre traitement anticoagulant comme suit :
- Passer d'Eliquis à un médicament anticoagulant
Arrêtez de prendre Eliquis et commencez un traitement avec un médicament anticoagulant (par exemple de l'héparine) lorsque vous auriez dû prendre le comprimé suivant.
- Passer d'un médicament anticoagulant à Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament anticoagulant, commencez le traitement par Eliquis lorsque vous auriez dû prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez à le prendre normalement.
- Passage d'un traitement anticoagulant contenant un antagoniste de la vitamine K (par exemple la warfarine) à Eliquis
Arrêtez de prendre le médicament contenant l'antagoniste de la vitamine K. Votre médecin devra faire des analyses de sang et vous indiquera quand commencer le traitement par Eliquis.
- Passage d'Eliquis à un traitement par un anticoagulant contenant un antagoniste de la vitamine K (par exemple la warfarine).
Si votre médecin vous dit de commencer à prendre un médicament contenant un antagoniste de la vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins 2 jours après la première dose du médicament contenant un antagoniste de la vitamine K. Votre médecin devra faire des analyses de sang et vous indiquer comment quand arrêter de prendre Eliquis.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Eliquis
Informez immédiatement votre médecin si vous avez pris plus que la dose prescrite d'Eliquis. Emportez la boîte de médicaments avec vous, même s'il n'y a plus de comprimés. Si vous avez pris plus d'Eliquis que recommandé, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement. En cas de saignement, vous pourriez avoir besoin d'une opération ou d'une transfusion.
Si vous oubliez de prendre Eliquis
Prenez le comprimé dès que vous vous en souvenez et :
- prendre le prochain comprimé Eliquis à l'heure habituelle
- puis continuez comme prévu.
Si vous ne savez pas quoi faire ou si vous avez oublié plus d'une dose, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de prendre Eliquis
N'arrêtez pas de prendre Eliquis sans en parler d'abord à votre médecin, car le risque de formation d'un caillot sanguin peut être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Eliquis
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Eliquis peut être administré pour deux conditions médicales différentes. Les effets secondaires connus et la fréquence à laquelle ils surviennent peuvent être différents et sont répertoriés séparément ci-dessous. Pour les deux affections, l'effet secondaire général le plus courant d'Eliquis est un saignement qui peut potentiellement mettre la vie en danger et nécessite des soins médicaux immédiats.
Les effets indésirables suivants sont connus pour se produire lorsque Eliquis est pris pour prévenir la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant un rythme cardiaque irrégulier et avec au moins un facteur de risque supplémentaire.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- Saignements, y compris :
- dans les yeux
- dans l'estomac, les intestins ou du sang foncé / noir dans les selles
- sang dans l'urine trouvé dans les tests de laboratoire
- du nez
- des gencives
- ecchymoses et gonflement
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Saignements, y compris :
- dans le cerveau ou la colonne vertébrale
- dans la bouche ou du sang dans les expectorations en toussant
- dans l'abdomen, le rectum et le vagin
- sang clair/rouge dans les selles
- saignement qui se produit après toute opération, y compris des ecchymoses et un gonflement, une perte de sang ou de fluides provenant de la plaie chirurgicale / de l'incision (écoulement de la plaie) ou du site d'injection.
- Démangeaison
- Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer : gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et difficultés respiratoires. Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un de ces symptômes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
- saignement dans les poumons ou la gorge
- saignement dans l'espace derrière la cavité abdominale
Les effets indésirables suivants sont connus pour se produire lorsque Eliquis est pris pour traiter ou prévenir la formation de caillots sanguins dans les veines des jambes et dans les vaisseaux sanguins des poumons.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Saignements, y compris :
- du nez
- des gencives
- sang dans l'urine (ce qui rend l'urine rose ou rouge)
- ecchymoses et gonflement
- dans l'estomac, les intestins, le rectum
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Saignements, y compris :
- dans les yeux et les ecchymoses oculaires
- dans la bouche ou du sang dans les expectorations en toussant
- sang foncé / noir dans les selles
- dans l'utérus ou le vagin
- tests montrant du sang dans les selles ou l'urine
- ecchymose et gonflement d'une plaie chirurgicale ou d'un site d'injection
- Démangeaison
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
- tendance anormale aux saignements spontanés, perte de globules rouges due à des saignements
- Saignements, y compris :
- dans le cerveau
- dans l'abdomen, les poumons ou la membrane entourant le cœur
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP ou EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Contenu du pack et autres informations
Ce que contient Eliquis
L'ingrédient actif est l'apixaban. Chaque comprimé contient 5 mg d'apixaban.
- Les excipients sont :
Noyau du comprimé : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E470b).
Enrobage : lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172).
A quoi ressemble Eliquis et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont des comprimés ovales roses portant l'inscription « 894 » sur une face et « 5 » sur l'autre.
- Ils sont contenus dans des plaquettes thermoformées conditionnées en boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés.
- Des plaquettes thermoformées unidoses perforées sont également disponibles en boîtes de 100 x 1 comprimés pelliculés pour la distribution hospitalière.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ELIQUIS 2,5 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d'apixaban.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51,43 mg de lactose (voir rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés (comprimé)
Comprimés ronds jaunes gravés 893 d'un côté et 2½ de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Prévention des événements thromboemboliques veineux (TEV) chez les patients adultes devant subir une arthroplastie programmée de la hanche ou du genou.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), avec un ou plusieurs facteurs de risque, tels qu'un précédent accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT), âge ≥ 75 ans, hypertension, diabète sucré, symptomatique insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II).
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention des récidives de la TVP et de l'EP chez l'adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients atteints d'EP hémodynamiquement instable).
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Prévention de la TEV (pTEV) : arthroplastie élective de la hanche ou du genou
La dose recommandée d'Eliquis est de 2,5 mg deux fois par jour par voie orale. La dose initiale doit être prise 12 à 24 heures après la chirurgie.
En décidant du moment de l'administration dans cet intervalle de temps, les cliniciens peuvent considérer les avantages potentiels d'une anticoagulation plus précoce pour la prophylaxie de la TEV ainsi que le risque de saignement post-chirurgical.
Patients subissant une chirurgie de remplacement de la hanche
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.
Patients subissant une arthroplastie du genou
La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)
La dose recommandée d'Eliquis est de 5 mg deux fois par jour par voie orale.
Réduction de la dose
La dose recommandée d'Eliquis est de 2,5 mg deux fois par jour par voie orale chez les patients atteints de FANV et au moins deux des éléments suivants : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/l).
Le traitement doit être poursuivi au long cours.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de la TVP et de l'EP (tTEV)
La dose recommandée d'Eliquis pour le traitement de la TVP aiguë et pour le traitement de l'EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, suivie de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les directives médicales disponibles, le traitement à court terme (au moins 3 mois) doit être basé sur des facteurs de risque transitoires (tels qu'une intervention chirurgicale récente, un traumatisme, une immobilisation).
La dose recommandée d'Eliquis pour la prévention des récidives de TVP et d'EP est de 2,5 mg, par voie orale, deux fois par jour. Lorsque la prévention des récidives de TVP et d'EP est indiquée, la dose quotidienne de 2,5 mg, deux fois par jour, doit être débutée après la fin de six mois de traitement par Eliquis 5 mg deux fois par jour ou avec un autre anticoagulant, comme indiqué ci-dessous dans le Tableau 1 (voir également rubrique 5.1).
Tableau 1:
La durée globale du traitement doit être individualisée après un examen attentif des bénéfices du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Eliquis immédiatement puis continuer à le prendre deux fois par jour comme auparavant.
Commutation
Le passage du traitement anticoagulant parentéral à Eliquis, et vice versa, peut être effectué lorsque la prochaine dose est programmée (voir rubrique 4.5). Ces agents ne doivent pas être administrés simultanément.
Passage du traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK) à Eliquis
Lorsque les patients passent d'un traitement par antagonistes de la vitamine K (AVK) à Eliquis, arrêtez la warfarine ou un autre traitement par AVK et démarrez Eliquis lorsque le rapport international normalisé (INR) est
Passer du traitement Eliquis au traitement AVK
Lorsque les patients passent d'Eliquis à un traitement par antagonistes de la vitamine K, poursuivez l'administration d'Eliquis pendant au moins deux jours après le début du traitement par AVK. Après deux jours de co-administration d'Eliquis et du traitement AVK, effectuez un test INR avant la prochaine dose programmée d'Eliquis. Poursuivre la co-administration d'Eliquis et d'AVK jusqu'à ce que le rapport international normalisé (INR) soit ≥ 2,0.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :
- pour la prévention de la TEV lors d'une arthroplastie élective de la hanche ou du genou (pTEV), pour le traitement de la TVP, pour le traitement de l'EP et la prévention des récidives de la TVP et de l'EP (tTEV), l'apixaban doit être utilisé avec prudence ;
- Pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose d'apixaban la plus faible de 2,5 mg deux fois par jour.
Les patients ayant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromol/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose d'apixaban la plus faible de 2,5 mg deux fois par jour. .
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine sous dialyse, il n'y a pas d'expérience clinique et l'utilisation d'apixaban n'est donc pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et un risque hémorragique cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les patients présentant des enzymes hépatiques élevées (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou une birilubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Eliquis doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant de commencer le traitement par Eliquis.
Poids
pTEV et tTEV- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). NVAF- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire à moins que les critères de réduction de dose ne soient remplis (voir Réduction de la dose au début du paragraphe 4.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
personnes agées
pTEV et tTEV - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
NVAF - Aucun ajustement posologique n'est nécessaire sauf si les critères de réduction de dose sont remplis (voir Réduction de la dose au début de la rubrique 4.2).
Cardioversion (NVAF)
Les patients subissant une cardioversion peuvent poursuivre le traitement par apixaban.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
Utilisation orale.
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, avec ou sans nourriture.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Saignement cliniquement significatif en cours.
• Maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement pertinent (voir rubrique 5.2).
• Blessures ou affections considérées comme des facteurs de risque importants d'hémorragie majeure.
Ceux-ci peuvent inclure un ulcère gastro-intestinal actuel ou récent, la présence de néoplasmes malins avec un risque élevé de saignement, une lésion cérébrale ou vertébrale récente, une chirurgie récente du cerveau, de la colonne vertébrale ou ophtalmique, une hémorragie intracrânienne récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations artérioveineuses, des anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales.
• Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant tel que l'héparine non fractionnée (ENF), l'héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine...), les dérivés de l'héparine (fondaparinux...), les anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran...)
sauf dans des circonstances particulières de modification du traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque l'ENF est administré aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux ou artériel central ouvert (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Risque de saignement
Comme avec les autres anticoagulants, les patients prenant Eliquis doivent être surveillés pour tout signe de saignement. Il est recommandé de l'utiliser avec prudence dans des conditions de risque accru de saignement. En cas de saignement sévère, l'administration d'Eliquis doit être interrompue (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas une surveillance de routine du niveau d'exposition, un dosage quantitatif calibré anti-FXa peut être utile dans des circonstances exceptionnelles lorsque la connaissance du niveau d'exposition à apixaban peut aider à soutenir les décisions cliniques, par exemple, un surdosage et une intervention chirurgicale d'urgence (voir rubrique 5.1).
Interaction avec d'autres médicaments affectant l'hémostase
En raison du risque accru de saignement, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
L'utilisation concomitante d'Eliquis avec des agents antiplaquettaires augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.5).
Si les patients sont traités de manière concomitante avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique, la prudence est de mise.
L'utilisation concomitante d'Eliquis, après une intervention chirurgicale, avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'affections nécessitant une mono ou bithérapie antiplaquettaire, une évaluation minutieuse des bénéfices potentiels par rapport aux risques potentiels doit être effectuée avant de combiner une telle thérapie avec Eliquis.
Dans une étude clinique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, l'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure avec l'apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an et a augmenté le risque de saignement avec la warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. année. L'utilisation concomitante d'une bithérapie antiplaquettaire dans cette étude clinique était limitée (2,1%) Dans une étude clinique menée chez des patients à haut risque post-syndrome coronarien aigu caractérisés par de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques recevant de l'AAS ou l'association de l'AAS et du clopidogrel , un risque significativement accru d'hémorragie majeure ISTH a été signalé pour l'apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an) .
Utilisation d'agents thrombolytiques pour le traitement de l'AVC ischémique aigu
L'expérience de l'utilisation d'agents thrombolytiques pour le traitement de l'AVC ischémique aigu chez les patients recevant de l'apixaban est très limitée.
Patients porteurs d'une prothèse valvulaire cardiaque
La sécurité et l'efficacité d'Eliquis chez les patients porteurs d'une prothèse valvulaire cardiaque, avec ou sans fibrillation auriculaire, n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation d'Eliquis dans ce contexte n'est pas recommandée.
Chirurgie et procédures invasives
Eliquis doit être arrêté au moins 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée ou une intervention invasive à risque de saignement modéré ou élevé. Cela inclut les interventions pour lesquelles une probabilité de saignement cliniquement pertinente ne peut être exclue ou pour lesquelles le risque de saignement ne serait pas acceptable.
Eliquis doit être arrêté au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée ou une intervention invasive à faible risque de saignement. Cela inclut les interventions pour lesquelles le risque hémorragique attendu est minime, non critique pour son emplacement ou facilement contrôlé.
Si la chirurgie ou les procédures invasives ne peuvent pas être différées, il convient d'être prudent en tenant compte d'un risque accru de saignement.Ce risque de saignement doit être mis en balance avec l'urgence de la chirurgie.
Après une procédure invasive ou chirurgicale, apixaban doit être réintroduit dès que possible à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie (pour la cardioversion, voir rubrique 4.2).
Interruption temporaire
L'arrêt des anticoagulants, y compris Eliquis, pour des saignements en cours, une intervention chirurgicale programmée ou des procédures invasives expose les patients à un risque accru de thrombose. Les pauses thérapeutiques doivent être évitées et si l'anticoagulation par Eliquis doit être temporairement interrompue pour quelque raison que ce soit, le traitement doit être repris dès que possible.
Anesthésie ou ponction rachidienne/péridurale Lors de l'utilisation d'une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d'une ponction rachidienne/péridurale, les patients traités par des agents antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques sont à risque de développer un hématome épidural ou rachidien pouvant entraîner une paralysie.
Le risque de ces événements peut être augmenté avec l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au moins 5 heures avant la première dose d'Eliquis. Le risque peut également être augmenté avec ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment pour des signes et symptômes de déficit neurologique (par exemple engourdissement ou faiblesse dans les jambes, dysfonctionnement intestinal ou vésical). Une atteinte neurologique est notée, un diagnostic et un traitement immédiats sont nécessaires Avant la chirurgie neuraxiale , les médecins doivent évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque présent chez les patients sous traitement anticoagulant ou chez les patients qui doivent prendre des anticoagulants pour la thromboprophylaxie.
Il n'existe aucune expérience clinique concernant l'utilisation d'apixaban avec des cathéters intrathécaux ou périduraux à demeure. Si tel est le cas, et sur la base des données pharmacocinétiques générales caractéristiques de l'apixaban, un intervalle de temps de 20 à 30 heures (soit 2 fois la demi-vie) doit s'écouler entre la dernière dose d'apixaban et le retrait du cathéter., et au moins une dose doit être omise avant le retrait du cathéter. La dose suivante d'apixaban doit être administrée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l'expérience avec le bloc neuraxial est limitée, et une extrême prudence est donc recommandée dans l'utilisation d'apixaban en présence d'un bloc neuraxial.
Patients avec EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse pulmonaire ou une embolectomie
Eliquis n'est pas recommandé comme alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients atteints d'embolie pulmonaire qui sont hémodynamiquement instables ou qui peuvent subir une thrombolyse pulmonaire ou une embolectomie, car la sécurité et l'efficacité d'Eliquis dans ces conditions cliniques n'ont pas été établies.
Patients cancéreux actifs
L'efficacité et la sécurité d'apixaban dans le traitement de la TVP, dans le traitement de l'EP et dans la prévention des récidives de la TVP et de l'EP (tTEV) chez les patients atteints d'un cancer actif n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale
Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) sont augmentées, ce qui peut entraîner un risque accru de saignement.
Apixaban doit être utilisé avec prudence, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), pour la prévention de la TEV dans les arthroplasties électives de la hanche ou du genou (pTEV), pour le traitement de la TVP, pour le traitement de l'EP et la prévention des récidives de TVP et d'EP (tTEV) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromol/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou de poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose d'apixaban la plus faible de 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Patients âgés
Avec "l'âge", le risque de saignement peut augmenter (voir rubrique 5.2).
La co-administration d'Eliquis avec l'AAS chez les patients âgés doit également être utilisée avec prudence en raison d'un risque potentiellement plus élevé de saignement.
Poids
Un faible poids corporel (
Insuffisance hépatique
Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et présentant un risque de saignement cliniquement pertinent (voir rubrique 4.3).
Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques ALAT/ASAT > 2 x LSN ou une birilubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Eliquis doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 5.2). Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant de commencer le traitement par Eliquis.
Interaction avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)
L'utilisation d'Eliquis n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants à la fois du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).
Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l'exposition à l'apixaban (voir rubrique 4.5) ou plus en présence de facteurs supplémentaires augmentant l'exposition à l'apixaban (par exemple, insuffisance rénale sévère).
Interaction avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'utilisation concomitante d'Eliquis avec des inducteurs puissants à la fois du CYP3A4 et de la P-gp (par exemple, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis) peut entraîner une réduction d'environ 50 % de l'exposition à « apixaban. fibrillation auriculaire, une diminution de l'efficacité et un risque hémorragique plus élevé ont été observés avec l'administration concomitante d'apixaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp par rapport à l'administration d'apixaban seul.
Chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des inducteurs puissants à la fois du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s'appliquent (voir rubrique 4.5) :
- pour la prévention de la MTEV lors d'une arthroplastie élective de la hanche ou du genou, pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FAVN et la prévention des récidives de TVP et d'EP, l'apixaban doit être utilisé avec prudence ;
- pour le traitement de la TVP et le traitement de l'EP, l'apixaban ne doit pas être utilisé car l'efficacité peut être altérée.
Chirurgie des fractures de la hanche
L'efficacité et l'innocuité d'apixaban n'ont pas été évaluées dans des études cliniques chez des patients subissant une chirurgie pour fracture de la hanche. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.
Paramètres de laboratoire
Comme attendu, les tests de coagulation (par exemple PT, INR et aPTT) sont influencés par le mécanisme d'action de l'apixaban. Les changements observés dans ces tests de coagulation, aux doses thérapeutiques prévues, sont minimes et soumis à un degré élevé de variabilité. (voir article 5.1).
Informations sur les excipients
Eliquis contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois l'ASC moyenne de l'apixaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax moyenne de l'apixaban.
L'utilisation d'Eliquis n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de protéase. rubrique 4.4).
Les substances actives qui ne sont pas considérées comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (par exemple, diltiazem, naproxène, amiodarone, vérapamil, quinidine) devraient augmenter les concentrations plasmatiques d'apixaban dans une moindre mesure. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois de l'ASC moyenne de l'apixaban et une augmentation de 1,3 fois de la Cmax. (dose unique de 500 mg), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a induit une augmentation de 1,5 et 1,6 fois de l'AUC moyenne et de la Cmax moyenne de l'apixaban, respectivement. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp.
Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante d'apixaban et de rifampicine, un inducteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution d'environ 54 % et 42 % respectivement de l'ASC et de la Cmax moyennes de l'apixaban. gp (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire pendant un traitement concomitant avec ces agents, cependant chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, apixaban doit être utilisé avec prudence pour la prévention de la TEV. (pTEV), pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de NVAF et pour la prévention des récidives de TVP et d'EP. Apixaban n'est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l'EP chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp car l'efficacité peut être altérée (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et AINS
En raison du risque accru de saignement, un traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Après administration d'énoxaparine (40 mg dose unique) en association avec apixaban (5 mg dose unique), un effet additif sur l'activité anti-facteur Xa a été observé.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été observée lorsque l'apixaban a été co-administré avec de l'AAS à une dose de 325 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques de phase I, l'apixaban administré en concomitance avec le clopidogrel (75 mg une fois par jour), ou l'association de clopidogrel 75 mg et d'AAS 162 mg une fois par jour, ou avec le prasugrel (60 mg suivi de 10 mg une fois par jour) n'a pas montré d'effet augmentation du temps de saignement ou « nouvelle inhibition de » l'agrégation plaquettaire, par rapport à l'administration d'agents antiplaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de coagulation (TP, INR et aPTT) étaient cohérentes avec les effets de l'apixaban seul.
Le naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a induit une augmentation de 1,5 et 1,6 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes de l'apixaban, respectivement. Une augmentation correspondante des résultats des tests de coagulation n'a été observée. une agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique n'a été observée et aucune prolongation cliniquement significative du temps de saignement n'a été observée suite à l'administration concomitante d'apixaban et de naproxène.
Malgré ces résultats, certaines personnes peuvent présenter une réponse pharmacodynamique plus prononcée lorsque des agents antiplaquettaires sont co-administrés avec l'apixaban. Eliquis doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante avec des AINS (y compris l'acide acétylsalicylique), car ces médicaments augmentent généralement le risque de saignement. une augmentation significative du risque de saignement a été rapportée (voir rubrique 4.4).
Les agents associés à un risque hémorragique sévère, tels que les agents thrombolytiques, les antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, les thiénopyridines (par exemple le clopidogrel), le dipyridamole, le dextran et la sulfinpyrazone ne sont pas recommandés en cas de traitement concomitant par Eliquis.
Autres thérapies concomitantes
Lorsque l'apixaban a été co-administré avec l'aténolol ou la famotidine, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée. La co-administration d'apixaban 10 mg avec 100 mg d'aténolol n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'apixaban.
Après administration concomitante des deux médicaments, l'AUC et la Cmax moyennes de l'apixaban étaient 15 % et 18 % inférieures à celles de l'apixaban administré seul. L'administration d'apixaban 10 mg avec 40 mg de famotidine n'a pas eu d'effet sur l'AUC ou la Cmax d'apixaban.
Effet de l'apixaban sur d'autres médicaments
Études in vitro sous apixaban n'a montré aucun effet inhibiteur sur l'activité du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50> 45 M) et a montré un faible effet inhibiteur sur l'activité du CYP2C19 (IC50> 20 μM) à des concentrations significativement supérieures au pic plasmatique concentrations observées chez les patients. Apixaban n'a pas provoqué d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à une concentration allant jusqu'à 20 mcM. Par conséquent, l'apixaban ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments administrés de manière concomitante et métabolisés par ces enzymes. L'apixaban n'est pas un inhibiteur significatif de la P-gp.
Dans les études menées chez des sujets sains, comme décrit ci-dessous, l'apixaban n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine, du naproxène ou de l'aténolol.
Digoxine: L'administration concomitante d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n'a eu aucun effet sur l'ASC ou la Cmax de la digoxine. Par conséquent, l'apixaban n'inhibe pas le transport de substrat médié par la P-gp .
Naproxène: L'administration concomitante d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n'a eu aucun effet sur l'ASC ou la Cmax du naproxène.
Aténolol: L'administration concomitante d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un bêta-bloquant courant, n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'aténolol.
Charbon actif
L'administration de charbon activé réduit l'exposition à l'apixaban (voir rubrique 4.9).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction. Apixaban n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Grossesse
On ne sait pas si l'apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données issues d'études animales ont montré une excrétion d'apixaban dans le lait maternel. Un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel (Cmax d'environ 8, ASC d'environ 30) a été trouvé dans le lait de rat, probablement en raison du transport actif dans le lait. être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par apixaban.
La fertilité
Des études chez des animaux recevant des doses d'apixaban n'ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eliquis n'a aucun effet ou des effets négligeables sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'apixaban a été évaluée dans 7 essais cliniques de phase III qui ont inclus plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans les études pTEV, plus de 11 000 patients dans les études NVAF et plus de 4 000 patients dans les études de traitement de la TEV (tTEV) pour une exposition totale moyenne de 20 jours, 1,7 an et 221 jours, respectivement (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables fréquents étaient : hémorragies, contusions, épistaxis et hématomes (voir Tableau 2 pour le profil des événements indésirables et les fréquences par indication).
Dans les études pTEV, un total de 11 % des patients traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L'incidence globale des effets indésirables liés aux saignements avec l'apixaban était de 10 % dans les études sur l'apixaban par rapport à l'énoxaparine.
Dans les études NVAF, l'incidence globale des effets indésirables liés aux saignements avec l'apixaban était de 24,3 % dans l'étude apixaban vs warfarine et de 9,6 % dans l'étude apixaban vs aspirine. Dans l'étude apixaban vs warfarine, l'incidence des saignements gastro-intestinaux majeurs ISTH ( incluant hémorragie gastro-intestinale haute, hémorragie gastro-intestinale basse et hémorragie rectale) avec l'apixaban était de 0,76 %/an. L'incidence des saignements intraoculaires majeurs ISTH avec l'apixaban était de 0,18 %/an.
Dans les études tTEV, l'incidence globale des effets indésirables liés aux saignements avec apixaban était de 15,6 % dans l'étude apixaban vs énoxaparine/warfarine et de 13,3 % dans l'étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1).
Liste tabulaire des effets indésirables
Le tableau 2 présente les effets indésirables classés par classe de système d'organes et par fréquence selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
Tableau 2
L'utilisation d'Eliquis peut être associée à un risque accru de saignement manifeste ou occulte dans les tissus ou les organes, ce qui peut conduire à une anémie posthémorragique. Les signes, symptômes et la gravité varieront selon le site et le grade ou l'ensemble. article 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas d'antidote à Eliquis. Un surdosage d'apixaban peut entraîner un risque accru de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l'origine de l'hémorragie doit être recherchée et la mise en place d'un traitement approprié doit être envisagée. hémostase chirurgicale ou transfusion de plasma frais congelé.
Dans les essais cliniques contrôlés, l'administration orale d'apixaban à des sujets sains à des doses allant jusqu'à 50 mg par jour pendant une période de 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour (bid) pendant 7 jours, ou 50 mg une fois par jour (OD) pendant 3 jours) n'a eu aucun effet indésirable cliniquement pertinent.
Chez des sujets sains, l'administration de charbon activé 2 et 6 heures après l'ingestion d'une dose de 20 mg d'apixaban a réduit l'ASC moyenne de 50 % et 27 %, respectivement, et n'a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne de l'apixaban a diminué de 13,4 heures (lorsqu'il est administré seul) à 5,3 heures et à 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l'apixaban, respectivement. Par conséquent, l'administration de charbon activé peut être utile dans la gestion d'un surdosage ou d'une ingestion accidentelle d'apixaban.
Si une hémorragie menaçant le pronostic vital ne peut être contrôlée par les mesures décrites, l'administration de facteur VIIa recombinant peut être envisagée.
Cependant, à ce jour, il n'y a pas d'expérience avec l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les sujets traités par apixaban. Une nouvelle posologie de facteur VIIa recombinant pourrait être envisagée et titrée, en fonction de l'amélioration des saignements.
En fonction de la disponibilité locale, la consultation d'un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas d'hémorragie majeure.
Lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban a été administrée par voie orale à des sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), l'hémodialyse a diminué l'ASC d'apixaban de 14 %.
Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit une méthode efficace de gestion d'un surdosage d'apixaban.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF02
Mécanisme d'action
Apixaban est un puissant inhibiteur oral, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Il n'a pas besoin d'antithrombine III pour exercer une activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié aux caillots, ainsi que l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l'apixaban empêche la génération de thrombine et le développement de thrombus. Des études précliniques d'apixaban dans des modèles animaux ont démontré une efficacité antithrombotique dans la prévention de la thrombose artérielle et veineuse à des doses préservant l'hémostase.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban reflètent le mécanisme d'action (inhibition du FXa). En conséquence de l'inhibition du FXa, l'apixaban prolonge les tests de coagulation tels que le temps de Quick (TP), l'INR et le temps de céphaline activée (aPTT). ces tests de coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et soumis à un degré élevé de variabilité. Ces tests ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l'apixaban.
Apixaban démontre également une activité anti-FXa comme en témoigne la réduction de l'activité enzymatique du facteur Xa dans plusieurs kits commerciaux anti-FXa, cependant les résultats entre les kits diffèrent. Seules les données pour la méthode chromogénique Rotachrom Héparine sont disponibles à partir d'études cliniques. L'activité du FXa présente une relation linéaire directe étroite avec la concentration plasmatique d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des concentrations plasmatiques maximales d'apixaban. La relation entre la concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-FXa est approximativement linéaire sur un large spectre de doses d'apixaban.
Le tableau 3 ci-dessous montre l'exposition attendue à l'état d'équilibre et l'activité du facteur anti-Xa pour chaque indication. Chez les patients prenant de l'apixaban pour la prévention de la TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou, les résultats montrent une fluctuation inférieure à 1,6 fois les niveaux de pic et de creux. Chez les patients prenant de l'apixaban pour le traitement de la TVP et de l'EP ou pour la prévention des récidives de TVP et de l'EP, les résultats démontrent une fluctuation inférieure à 2,2 fois les niveaux de pic et de creux .
Tableau 3 : Exposition à Apixaban attendue à l'état d'équilibre et activité anti-Xa
*Dose ajustée par population selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de l'exposition de routine, un dosage quantitatif calibré d'anti-FXa peut être utile dans des circonstances exceptionnelles où la connaissance de l'exposition à l'apixaban peut aider à soutenir les décisions cliniques, telles qu'un surdosage et une intervention chirurgicale d'urgence.
Efficacité et sécurité cliniques
Prévention de la TEV (pTEV) : arthroplastie élective de la hanche ou du genou
Le programme clinique apixaban a été conçu pour démontrer l'efficacité et l'innocuité d'apixaban dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez un large éventail de patients adultes devant subir une arthroplastie élective de la hanche ou du genou. études comparant l'apixaban 2,5 mg administré par voie orale deux fois par jour (4 236 patients) et l'énoxaparine 40 mg une fois par jour (4 228 patients).
Inclus dans ce total c "étaient 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus, 1 004 patients (499 dans le groupe apixaban) de faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) avec IMC ≥ 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) avec insuffisance rénale modérée.
L'étude ADVANCE-3 a inclus 5 407 patients ayant subi une arthroplastie de la hanche élective et l'étude ADVANCE-2 a inclus 3 057 patients ayant subi une arthroplastie du genou élective. Les sujets ont reçu soit de l'apixaban 2,5 mg administré par voie orale deux fois par jour. quotidiennement (sc od) La première dose d'apixaban a été administrée 12 à 24 heures après la chirurgie, tandis que l'énoxaparine a été démarrée de 9 à 15 heures avant l'intervention. L'apixaban et l'énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents cliniques des patients de la population des études ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % souffraient d'hypertension, 10 % souffraient d'hyperlipidémie, 9 % souffraient de diabète et 8 % souffraient de maladie coronarienne.
Dans la chirurgie de remplacement élective de la hanche et du genou, l'apixaban a démontré une réduction statistiquement significative par rapport à l'énoxaparine pour le critère d'évaluation principal, consistant en l'association événements TEV/décès toutes causes confondues, et pour le critère d'évaluation majeur TEV constitué de l'ensemble des TVP, embolie pulmonaire (EP) non mortelle et décès liés à la TEV (voir Tableau 4).
Tableau 4 résultats d'efficacité des études pilotes de phase III
Les critères d'évaluation de l'innocuité des saignements majeurs, la combinaison des saignements majeurs et non majeurs cliniquement pertinents (CRNM) et tous les saignements ont montré des taux similaires pour les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à l'énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5.) Tous les paramètres de saignement sont inclus saignement du site opératoire.
Tableau 5 : Résultats hémorragiques des études pivots de phase III *
* Tous les paramètres de saignement incluaient les saignements du site opératoire
1 Comprend les événements survenus après la première dose d'énoxaparine (avant la chirurgie)
2 Comprend les événements survenus après la première dose d'apixaban (post-chirurgie)
Dans les essais cliniques de phase II et de phase III sur les arthroplasties programmées de la hanche et du genou, l'incidence totale des effets indésirables de saignement, d'anémie et de modifications des transaminases (p.
Dans l'essai clinique sur la chirurgie de remplacement du genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban pendant la période de traitement prévue, contre aucun dans le bras énoxaparine. Aucune explication ne peut être donnée pour cette augmentation du nombre de cas d'EP.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus ASA) dont 11 927 randomisés pour apixaban.
Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et l'innocuité de l'apixaban dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) et d'un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaires tels que :
• précédent accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT)
• âge ≥ 75 ans
• hypertension
• diabète sucré
• insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe ≥ II)
STUDIO ARISTOTE
Dans l'étude ARISTOTLE, un total de 18 201 patients a été randomisé pour recevoir en double aveugle un traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) o warfarine (intervalle cible INR 2,0-3,0) ; les patients ont été exposés au médicament à l'étude pendant 20 mois en moyenne.
L'âge moyen était de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen était de 2,1 et 18,9 % des patients avaient déjà eu un AVC ou un AIT.
Dans l'étude, l'apixaban a obtenu une supériorité statistiquement significative dans l'objectif principal de prévention des accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques ou ischémiques) et de l'embolie systémique par rapport à la warfarine (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE
Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage médian de temps dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 66 %.
Apixaban a montré une réduction des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour différents niveaux de TTR par centre ; dans le quartile supérieur du TTR lié au centre, le rapport de risque pour l'apixaban par rapport à la warfarine était de 0,73 (IC à 95 %, 0,38, 1,40).
Le critère d'évaluation secondaire de l'hémorragie majeure et de la mortalité toutes causes a été testé dans une stratégie hiérarchique prédéfinie pour contrôler l'erreur globale de type 1. Une supériorité statistiquement significative a également été obtenue dans les critères d'évaluation secondaires clés des deux saignements. cause de mortalité (voir tableau 7). Avec une surveillance améliorée de l'INR, le bénéfice observé avec l'apixaban par rapport à la warfarine dans la mortalité toutes causes diminue.
Tableau 7 : Objectifs secondaires chez les patients atteints de fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE
* Hémorragie majeure définie selon les critères de l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
Dans l'étude ARISTOTLE, le taux global d'arrêt du traitement pour effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine.
Les résultats d'efficacité pour les sous-groupes prédéfinis, y compris le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète étaient cohérents avec les principaux résultats d'efficacité pour la population globale de l'étude.
L'incidence des saignements gastro-intestinaux majeurs ISTH (y compris les saignements gastro-intestinaux supérieurs, inférieurs et rectaux) était de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats des saignements majeurs pour les sous-groupes prédéfinis, y compris le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète étaient cohérents avec les principaux résultats d'efficacité pour la population globale de l'étude.
STUDIO AVERROÈS
Dans l'étude AVERROES, un total de 5 598 patients considérés par les investigateurs comme inéligibles pour un AVK ont été randomisés pour recevoir un traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou par ASA. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés au médicament à l'étude pendant 14 mois en moyenne. L'âge moyen était de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen était de 2,0 et 13,6% des patients avaient déjà eu un AVC ou un AIT.
Dans l'étude AVERROES, les raisons courantes d'inadmissibilité au traitement par AVK comprenaient l'incapacité / la probabilité d'atteindre un INR aux intervalles requis (42,6%), le refus du patient du traitement par AVK (37,4%), le score CHADS2 = 1, AVK non recommandé par le médecin (21,3 %), manque de fiabilité du patient à suivre les instructions sur la prise d'AVK (15,0 %) et difficulté/difficulté attendue à contacter le patient en cas de changement urgent de dose (11,7 %).
AVERROES a été arrêté prématurément sur la base d'une recommandation du comité indépendant de surveillance des données en raison de preuves évidentes d'une réduction des accidents vasculaires cérébraux et d'une embolie systémique avec un profil d'innocuité acceptable.
Dans l'étude AVERROES, le taux global d'arrêt pour cause d'effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et de 1,3 % pour l'AAS.
Dans l'étude, l'apixaban a obtenu une supériorité statistiquement significative par rapport à l'AAS dans l'objectif principal de prévention des accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques, ischémiques ou non précisés) ou de l'embolie systémique (voir Tableau 8).
Tableau 8 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire dans l'étude AVERROES
* Évalué à l'aide d'une stratégie d'analyse séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I dans l'étude
Objectif secondaire.
Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans l'incidence des saignements majeurs entre l'apixaban et l'AAS (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire dans l'étude AVERROES
* Hémorragie majeure définie selon les critères de l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de la TVP et de l'EP (tTEV)
Le programme clinique (AMPLIFY : apixaban versus énoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été conçu pour démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement des TVP et/ou EP (AMPLIFY), et l'extension du traitement pour le prévention des récidives de TVP et EP après 6-12 mois de traitement anticoagulant pour TVP et/ou EP (AMPLIFY-EXT).
Les deux études étaient multinationales, randomisées, en groupes parallèles, en double aveugle, chez des patients présentant une TVP proximale symptomatique ou une EP symptomatique. Tous les paramètres clés d'efficacité et d'innocuité ont été aveuglés en tant que tels par un comité indépendant.
AMPLIFIER STUDIO
Dans l'étude AMPLIFY un total de 5 395 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par apixaban 10 mg deux fois par jour par voie orale pendant 7 jours suivi par apixaban 5 mg deux fois par jour par voie orale pendant 6 mois, ou énoxaparine 1 mg/kg deux fois par jour par voie sous-cutanée pendant au moins 5 jours (jusqu'à INR ≥ 2) et warfarine (INR cible compris entre 2,0 et 3,0) par voie orale pendant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des événements de TEV non provoqués.
Pour les patients randomisés dans le groupe warfarine, le pourcentage moyen de temps dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des rechutes de TEV symptomatique ou de décès liés à la TEV entre les différents niveaux par centre de TTR ; dans le haut quartile du TTR lié au centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à l'énoxaparine/warfarine était de 0,79 (IC à 95 % ; 0,39 ; 1,61).
Dans l'étude, l'apixaban s'est avéré non inférieur à l'énoxaparine/warfarine sur le critère d'évaluation principal combiné de la TEV récurrente symptomatique (TVP non mortelle ou EP non mortelle) ou du décès lié à la TEV déclaré (voir Tableau 10).
Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY
* Non inférieur à l'énoxaparine / warfarine (valeur p
L'efficacité de l'apixaban dans le traitement initial de la MTEV était constante chez les patients traités pour EP [Risque relatif 0,9 ; IC à 95 % (0,5 ; 1,6)] ou TVP [risque relatif 0,8 ; IC à 95 % (0,5 ; 1,3)].
L'efficacité dans tous les sous-groupes, y compris l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'extension de l'indice PE, le site de thrombus de la TVP et l'utilisation antérieure d'injections d'héparine, était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure.Dans l'étude, l'apixaban était significativement supérieur à l'énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque relatif 0,31 ; Intervalle de confiance à 95 % (0,17 ; 0,55), valeur p
Tableau 11 : Résultats de saignement dans l'étude AMPLIFY
Les saignements majeurs et les saignements du CRNM à n'importe quel site anatomique évalué étaient généralement plus faibles dans le groupe apixaban que dans le groupe énoxaparine/warfarine.
Une hémorragie gastro-intestinale majeure ISTH est survenue chez 6 patients (0,2 %) traités par apixaban et chez 17 (0,6 %) patients traités par énoxaparine/warfarine.
STUDIO AMPLIFIER-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, un total de 2 482 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par apixaban 2,5 mg deux fois par jour, par voie orale, apixaban 5 mg deux fois par jour par voie orale, ou un placebo pendant 12 mois après avoir terminé 6 à 12 mois de traitement anticoagulant initial. Parmi ces 836 patients (33,7%) ont participé au recrutement dans l'étude AMPLIFY avant le recrutement dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen était de 56,7 ans et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des événements de TEV non provoqués.
Dans l'étude, les deux doses d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo sur le critère d'évaluation principal de la TEV symptomatique récurrente (TVP non mortelle ou EP non mortelle) ou de décès toutes causes confondues (voir Tableau 12).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY-EXT
valeur p
* Pour les patients avec plus d'un événement contributif au critère d'évaluation composite, seul le premier événement a été signalé (par exemple, si un sujet a signalé une TVP puis également une EP, seule la TVP a été signalée)
† Les sujets individuels peuvent signaler plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité de l'apixaban dans la prévention de la récidive de TEV a été maintenue dans tous les sous-groupes, y compris l'âge, le sexe, l'IMC et la fonction rénale.
Le critère principal d'évaluation de l'innocuité était l'hémorragie majeure pendant la période de traitement.
Dans l'étude, l'incidence des saignements majeurs pour les deux doses d'apixaban n'était pas statistiquement différente de celle du placebo. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans l'incidence des saignements majeurs + CRNM, mineurs et tous les saignements entre l'apixaban 2,5 mg deux fois par jour et le placebo groupes de traitement (voir Tableau 13).
Tableau 13 : Résultats de saignement dans l'étude AMPLIFY-EXT
Une hémorragie gastro-intestinale majeure récompensée par l'ISTH est survenue chez 1 patient (0,1 %) traité par apixaban 5 mg deux fois par jour, chez aucun patient traité par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et chez 1 patient (0,1 %) traité par placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Eliquis dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'embolie veineuse et artérielle et la thrombose (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité de l'apixaban est d'environ 50 % pour des doses allant jusqu'à 10 mg. Apixaban est rapidement absorbé avec des pics de concentration (Cmax) survenant 3 à 4 heures après la prise du comprimé.La prise avec de la nourriture n'affecte pas l'AUC ou la Cmax d'apixaban à une dose de 10 mg.
Apixaban peut être pris indépendamment de la nourriture.
Apixaban présente une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations proportionnelles à la dose de l'exposition pour des doses orales allant jusqu'à 10 mg. À des doses ≥ 25 mg, l'apixaban présente une absorption limitée à partir de la dissolution, avec une biodisponibilité réduite. Les paramètres d'exposition à Apixaban présentent une variabilité de faible à modérée, ce qui se traduit par une variabilité d'environ 20 % de CV et d'environ 30 % de CV, respectivement chez le même sujet et entre des sujets différents.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 87 %. Le volume de distribution (Vss) est d'environ 21 litres.
Biotransformation et élimination
Apixaban a plusieurs voies d'élimination. De la dose administrée d'apixaban chez l'homme, environ 25 % ont été détectés sous forme de métabolites, la majorité apparaissant dans les fèces. L'excrétion rénale d'apixaban représente environ 27 % de la clairance totale. Les contributions supplémentaires observées dans les études cliniques et non cliniques étaient respectivement l'excrétion biliaire et intestinale directe.
Apixaban a une clairance totale d'environ 3,3 l/h et une demi-vie d'environ 12 heures.
La O-déméthylation et la 3-oxopipéridinyl hydroxylation sont les principaux sites de biotransformation.
Apixaban est métabolisé principalement via le CYP3A4 / 5 avec des contributions mineures des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. L'apixaban inchangé est le principal composant apparenté au médicament dans le plasma humain, sans métabolite actif en circulation. Apixaban est un substrat des protéines de transport P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a pas eu d'impact sur le pic plasmatique d'apixaban. C "était une augmentation de l'exposition à l'apixaban corrélée à une diminution de la fonction rénale, telle qu'évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 - 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine 30 - 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine 15 - 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont augmenté de 16, 29 et 44 %, respectivement, par rapport aux sujets ayant une clairance de la créatinine normale. L'insuffisance rénale n'a eu aucun effet évident sur la relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa.
Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban a été administrée immédiatement après l'hémodialyse, l'ASC de l'apixaban a augmenté de 36 %, par rapport à celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse initiée deux heures après l'administration d'une dose unique d'apixaban de 5 mg a diminué l'ASC d'apixaban de 14 % chez les sujets atteints d'IRT, ce qui correspond à une clairance de dialyse d'apixaban de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit une méthode efficace de gestion d'un surdosage d'apixaban.
Insuffisance hépatique
Dans une étude comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère, le score Child-Pugh A 5 (n = 6) et 6 (n = 2), et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, score 7 (n = 6) et Child-Pugh Score B 8 (n = 2) par rapport à 16 sujets témoins sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la dose unique d'apixaban à 5 mg n'ont pas été modifiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les modifications de l'activité anti-facteur Xa et de l'INR étaient comparables entre les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les sujets sains.
personnes agées
Les patients âgés (plus de 65 ans) avaient des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients plus jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC environ 32 % plus élevées et aucune différence de Cmax.
Sexe
L'exposition à l'apixaban était environ 18 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes.
Origine ethnique et race
Les résultats de toutes les études de phase I n'ont montré aucune différence discernable dans la pharmacocinétique de l'apixaban entre les sujets blancs/caucasiens, asiatiques et noirs/afro-américains. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique chez les patients ayant reçu de l'apixaban étaient généralement cohérents avec les résultats de la phase I.
Poids
Par rapport à « l'exposition à l'apixaban chez les sujets pesant de 65 à 85 kg, un poids corporel > 120 kg était associé à" une exposition et un poids corporel inférieurs d'environ 30 %
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et différents critères d'évaluation de la PD (activité anti-FXa, INR, TP, aPTT) a été évaluée après administration d'un large spectre de doses (0,5 - 50 mg). La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-facteur Xa a été mieux illustrée par un modèle linéaire.Le rapport PK/PD observé chez les patients était cohérent avec celui établi chez les sujets sains.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène, de fertilité, de développement embryo-fœtal et de toxicité juvénile.
Dans les études de toxicité à doses répétées, les effets les plus importants observés étaient ceux liés à l'action pharmacodynamique de l'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine.Dans les études de toxicité, une tendance à une augmentation légère ou nulle des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces non cliniques par rapport à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lorsqu'il est extrapolé à l'homme.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette :
Lactose anhydre
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage:
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées Aluminium-PVC / PVdC Boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés.
Plaquette thermoformée unidose Aluminium-PVC / PVdC de 60x1 et 100x1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb / GEIE Pfizer, Maison Bristol-Myers Squibb,
Parc d'affaires d'Uxbridge, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/11/691/001
041225018
UE / 1/11/691/002
041225020
UE / 1/11/691/003
041225032
UE / 1/11/691/004
041225044
UE / 1/11/691/005
041225057
UE / 1/11/691/013
041225133
UE / 1/11/691/015
041225158
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 mai 2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Février 2015
