Glivec - Notice d'emballage

- Si vous êtes traité pour Ph + ALL :

La dose initiale est de 600 mg à prendre sous forme de 12 gélules une fois par jour.

- Si vous êtes traité pour TMS/MPD :

La dose initiale est de 400 mg, à prendre sous forme de 8 gélules une fois par jour.

- Si vous êtes soigné pour HES/CLE :

La dose initiale est de 100 mg, à prendre sous forme de 2 gélules une fois par jour. Votre médecin peut décider d'augmenter la posologie à 400 mg, à prendre à raison de 8 gélules une fois par jour en fonction de votre réponse au traitement.

- Si vous êtes traité pour DFSP :

La dose est de 800 mg par jour (16 gélules), à prendre en 8 gélules le matin et 8 gélules le soir.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Votre médecin vous dira combien de gélules de Glivec vous devez donner à votre enfant. La quantité de Glivec administrée dépendra de l'état de l'enfant, de son poids et de sa taille. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 800 mg chez les enfants atteints de LMC et 600 mg chez les enfants atteints de LAL Ph +. Le traitement peut être administré à l'enfant en une seule prise quotidienne ou, en variante, la dose quotidienne peut être divisée en deux administrations (la moitié le matin et la moitié le soir).

Quand et comment prendre Glivec

• Prenez Glivec avec un repas. Cela aidera à protéger votre estomac lors de la prise de Glivec.
• Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau.Ne pas ouvrir ni casser les gélules sauf si vous avez des difficultés à avaler (par exemple chez les enfants).
• Si vous ne parvenez pas à avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et verser la poudre dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme.
• Si vous êtes enceinte ou susceptible de devenir enceinte et que vous essayez d'ouvrir les gélules, vous devez manipuler le contenu avec précaution pour éviter tout contact avec la peau et les yeux ou l'inhalation.Vous devez vous laver les mains immédiatement après avoir ouvert les gélules.

Combien de temps prendre Glivec

Continuez à prendre Glivec tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué.

Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Glivec

Si vous avez pris plus de Glivec que vous n'auriez dû

Si vous avez accidentellement pris trop de gélules, contactez immédiatement votre médecin. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux. Emportez la boîte de médicaments avec vous.

Si vous oubliez de prendre Glivec

• Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Cependant, s'il est presque l'heure de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée.
• Continuez ensuite avec votre dosage normal.
• Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Glivec

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Ceux-ci sont généralement légers à modérés.

Certains effets secondaires peuvent être sérieux. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes suivants :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) ou fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

• Prise de poids rapide. Glivec peut amener votre corps à retenir l'eau (rétention d'eau sévère).
• Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, pharyngite ou ulcération buccale. Glivec peut réduire le nombre de globules blancs, ce qui vous permet de contracter des infections plus facilement.
• Saignements ou ecchymoses inattendus (quand cela ne s'est pas fait mal).

Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) ou rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

• Douleur thoracique, rythme cardiaque irrégulier (signes de problèmes cardiaques).
• Toux, difficulté à respirer ou respiration douloureuse (signes de problèmes pulmonaires).
• Étourdissements, étourdissements ou évanouissements (signes d'hypotension artérielle).
• Sensation de malaise (nausées), avec perte d'appétit, urine de couleur foncée, jaunissement de la peau ou des yeux (signes de problèmes hépatiques).
• Éruption cutanée, peau rouge avec cloques sur les lèvres, les yeux, la peau ou la bouche, desquamation de la peau, fièvre, plaques rouges ou violettes sur la peau, démangeaisons, sensation de brûlure, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
• Douleur abdominale sévère, sang dans les vomissures, les selles ou les urines, selles noires (signes de troubles gastro-intestinaux).
• Diminution significative de la quantité d'urine, sensation de soif (signes de problèmes rénaux).
• Sensation de malaise (nausées) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de problèmes intestinaux).
• Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, troubles de l'élocution, perte soudaine de conscience (signes de problèmes du système nerveux tels que saignement ou gonflement du crâne/du cerveau).
• Pâleur, sensation de fatigue et respiration sifflante et urine de couleur foncée (signes d'un faible taux de globules rouges).
• Douleur oculaire ou détérioration de la vision, saignement dans l'œil.
• Douleur à la hanche ou difficulté à marcher.
• Doigts ou orteils engourdis ou froids (signes du syndrome de Raynaud).
• Gonflement et rougeur soudains de la peau (signes d'une infection cutanée appelée cellulite).
• Problèmes d'audition.
• Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque anormal (signes de modifications de la quantité de potassium dans le sang). ? Ecchymoses (ecchymoses).
• Douleurs à l'estomac avec nausées.
• Spasmes musculaires avec fièvre, urines brun rouge, douleurs ou faiblesse musculaires (signes de problèmes musculaires).
• Douleur pelvienne parfois accompagnée de nausées et de vomissements, avec saignement vaginal inattendu, sensation de vertige ou d'évanouissement en raison d'une pression artérielle basse (signes de problèmes avec les ovaires et l'utérus).
• Nausées, essoufflement, battements cardiaques irréguliers, urine trouble, fatigue et/ou gêne articulaire associés à des résultats anormaux aux tests de laboratoire (par exemple taux élevés de potassium, d'acide urique et de calcium et faibles taux de phosphore dans le sang).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

• Combinaison d'une réaction cutanée grave et généralisée, nausées, fièvre, augmentation du nombre de certains types de globules blancs ou jaunissement de la peau ou des yeux (signes d'ictère, c'est-à-dire un problème de foie) avec essoufflement, douleur/inconfort thoracique, diminution significative dans la production d'urine et la sensation de soif, etc. (signes d'une réaction allergique liée au traitement).

Si vous ressentez l'un des effets décrits ci-dessus, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

D'autres effets secondaires peuvent inclure :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

• Maux de tête ou sensation de fatigue.
• Sensation de malaise (nausées), vomissements, diarrhée ou indigestion.
• Éruption.
• Crampes musculaires ou douleurs dans les articulations, les muscles ou les os.
• Gonflement par exemple autour des chevilles ou yeux gonflés.
• Gain de poids.

Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.

Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

• Anorexie, perte de poids ou altération du goût.
• Se sentir étourdi ou faible.
• Troubles du sommeil (insomnie).
• Écoulement des yeux avec démangeaisons, rougeur et gonflement (conjonctivite), augmentation du larmoiement ou vision floue.
• Saignements de nez.
• Douleurs abdominales ou ballonnements, flatulences, brûlures d'estomac ou constipation.
• Démangeaison.
• Perte ou amincissement inhabituel des cheveux.
• Engourdissement des mains ou des pieds.
• Ulcérations buccales.
• Douleurs articulaires avec gonflement.
• Bouche sèche, peau sèche ou yeux secs.
• Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée.
• Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.

Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

• Rougeur et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds pouvant s'accompagner d'une sensation de picotement et de brûlure douloureuse.
• Ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents. Si l'un de ces effets vous affecte gravement, parlez-en à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.

Expiration et conservation

• Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
• Ne pas conserver au dessus de 30°C.
• Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
• Ne pas utiliser si l'emballage est endommagé ou montre des signes d'altération.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.

Ce que contient Glivec

• La substance active est le mésylate d'imatinib. Chaque gélule de Glivec contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
• Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la crospovidone, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale anhydre. L'enveloppe de la gélule se compose de gélatine, d'oxyde de fer jaune (E172) et de dioxyde de titane (E171) L'encre d'impression se compose d'oxyde de fer rouge (E172), de gomme laque et de lécithine de soja.

Description de l'apparence de Glivec et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules de Glivec à 50 mg sont de couleur jaune clair à jaune orangé et portent l'inscription « NVR SH ». Ils contiennent une poudre blanche à jaune.

Ils sont fournis en boîtes de 30 capsules.

Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.

01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GLIVEC 50 MG GÉLULES DURES

02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésylate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

03.0 FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanche à jaune dans une capsule opaque jaune clair à jaune orangé, portant l'inscription « NVR SH ».

04.0 INFORMATIONS CLINIQUES

04.1 Indications thérapeutiques

Glivec est indiqué pour le traitement de

• les patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) nouvellement diagnostiquée pour le chromosome Philadelphie (bcr-abl) positif (Ph +) pour lesquels la greffe de moelle osseuse n'est pas considérée comme un traitement de première intention.

• patients adultes et pédiatriques atteints de LMC Ph + en phase chronique après échec du traitement par interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

• patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie nouvellement diagnostiquée (LAL Ph +) complétée par une chimiothérapie.

• patients adultes atteints de LAL Ph + récidivante ou réfractaire en monothérapie.

• patients adultes atteints de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives (SMD/MPD) associées à des réarrangements du gène du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).

• patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophile avancé (SHE) et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (CEL) avec réarrangement FIP1L1-PDGFRa.

L'effet de Glivec sur le résultat de la greffe de moelle osseuse n'a pas été déterminé.

Glivec est indiqué pour

• le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes non résécables et/ou métastatiques (GIST), Kit positif (CD 117).

• le traitement adjuvant des patients adultes à risque significatif de rechute après résection de GIST Kit positifs (DC 117). Les patients présentant un risque faible ou très faible de rechute ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.

• le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) non résécable et des patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique qui ne sont pas éligibles à la chirurgie.

Chez les patients adultes et pédiatriques, l'efficacité de Glivec est basée sur les valeurs de réponse hématologique et cytogénétique globale et de survie sans progression dans la LMC, sur les valeurs de réponse hématologique et cytogénétique dans la LAL Ph+, MDS/MPD, sur les valeurs de réponse hématologique. en HES/CLE et sur les valeurs de réponse objective chez les patients adultes avec GIST et DFSP non résécables et/ou métastatiques et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST.L'expérience avec Glivec chez les patients avec MDS/MPD associé au gène PDGFR est très limité (voir rubrique 5.1). Il n'y a pas d'essais cliniques contrôlés démontrant un bénéfice clinique ou une survie accrue pour ces conditions, à l'exception de ceux menés dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

04.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de tumeurs hématologiques et de sarcomes malins, selon le cas.

La dose prescrite doit être administrée par voie orale, au cours d'un repas et avec un grand verre d'eau pour réduire le risque d'irritation gastro-intestinale. 800 mg par jour doivent être administrés sous forme de 400 mg deux fois par jour, le matin et le soir. Pour les patients (enfants) qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu peut être dilué dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Les études chez l'animal ayant montré des signes de toxicité pour la reproduction et le risque potentiel pour le fœtus humain étant inconnu, les femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules doivent manipuler le contenu avec précaution et éviter le contact avec les yeux ou l'inhalation (voir rubrique 4.6). lavé immédiatement après avoir manipulé les capsules ouvertes.

Posologie pour la LMC chez les patients adultes

Pour les patients adultes atteints de LMC en phase chronique, la posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour. La LMC est définie comme chronique lorsque tous les critères suivants sont remplis : blastes sanguins et médullaires sang périphérique basophiles plaquettes > 100 x 109 / l.

Pour les patients adultes en phase accélérée, la posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour. La phase accélérée est définie par la présence de l'un des éléments suivants : blastes dans le sang ou la moelle osseuse ≥ 15 % mais

Pour les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour. La crise blastique est définie par la présence de blastes sanguins ou médullaires ≥ 30 % ou par une maladie extramédullaire autre que l'hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : Dans les études cliniques, le traitement par Glivec s'est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

Les doses peuvent être augmentées de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez les patients atteints d'une maladie en phase chronique ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (administré à raison de 400 mg deux fois par jour) chez les patients atteints d'une maladie en phase chronique. absence d'effets indésirables sévères du médicament et de neutropénie ou de thrombocytopénie sévères non associées à une leucémie dans les conditions suivantes :

progression de la maladie (à tout moment); échec à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; échec à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique précédemment obtenue. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d'augmentation de la dose étant donné le risque d'augmentation de l'incidence des effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie pour la LMC chez les patients pédiatriques

La posologie pour les patients pédiatriques doit être calculée sur la base de la surface corporelle (mg/m2).

Une dose quotidienne de 340 mg/m2 est recommandée pour les enfants atteints de LMC en phase chronique et avancée (ne pas dépasser la dose totale de 800 mg). La dose quotidienne totale peut être prise en une seule prise ou divisée en deux administrations, une le matin et une le soir. Les recommandations posologiques sont actuellement basées sur un nombre limité de patients pédiatriques (voir rubriques 5.1 et 5.2). données dans le traitement des enfants de moins de 2 ans.

Il est possible d'augmenter la dose journalière de 340 mg/m2 à 570 mg/m2 (sans dépasser la dose totale de 800 mg) dans la population pédiatrique en l'absence d'effets indésirables sévères du médicament et de neutropénie ou thrombocytopénie sévère non associée à une leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; échec d'obtention d'une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement, échec d'obtention d'une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou réponse cytogénétique Les patients doivent être étroitement surveillés après augmentation de la dose, étant donné l'augmentation potentielle de l'incidence des effets indésirables à des doses plus élevées.

Posologie pour la LAL Ph + chez les patients adultes

Pour les patients adultes atteints de LAL Ph+, la posologie recommandée de Glivec est de 600 mg/jour.

Hématologues

des experts dans la prise en charge de cette maladie doivent superviser le traitement à tous les stades du traitement. Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, Glivec s'est avéré efficace et sûr lorsqu'il est administré à 600 mg/jour en association avec une chimiothérapie dans les phases d'induction, de consolidation et d'entretien (voir rubrique 5.1) utilisé dans le traitement des patients adultes. LAL Ph + nouvellement diagnostiquée La durée du traitement par Glivec peut varier en fonction du schéma thérapeutique choisi, mais des résultats généralement meilleurs ont été obtenus avec une exposition plus longue au Glivec.

Pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, le Glivec en monothérapie à 600 mg/jour est sûr, efficace et peut être administré jusqu'à progression de la maladie.

Posologie pour la LAL Ph + chez les patients pédiatriques

La posologie pour les patients pédiatriques doit être calculée sur la base de la surface corporelle (mg/m2).

Pour les enfants atteints de Ph + ALL la dose journalière recommandée est de 340 mg/m2 (ne pas dépasser la dose totale de 600 mg).

Posologie pour MDS/MPD

Pour les patients adultes atteints de SMD/MPD, la posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour.

Durée du traitement : Dans la seule étude clinique menée à ce jour, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubrique 5.1).Au moment de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours - 60 mois).

Posologie pour HES / CLE

Pour les patients adultes atteints d'HES/CEL, la posologie recommandée de Glivec est de 100 mg/jour.

Une augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg peut être envisagée en l'absence d'effet indésirable médicamenteux si les évaluations démontrent une réponse thérapeutique insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient continue à en bénéficier.

Posologie pour les GIST

Pour les patients adultes atteints de GIST malin non résécable et/ou métastatique, la posologie recommandée de Glivec est de 400 mg/jour.

Il existe des données limitées sur l'effet des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez les patients progressant vers la dose plus faible (voir rubrique 5.1).

Durée du traitement : Dans les essais cliniques chez les patients atteints de GIST, le traitement par Glivec a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Au moment de l'analyse, la durée moyenne du traitement était de 7 mois (de 7 jours à 13 mois) L'effet de l'arrêt du traitement après obtention d'une réponse n'a pas été étudié.

Pour les patients adultes atteints de GIST, après résection, la posologie recommandée de Glivec en traitement adjuvant est de 400 mg/jour. La durée optimale du traitement adjuvant n'a pas encore été déterminée. La durée de traitement dans l'étude clinique soutenant cette indication était de 36 mois (voir rubrique 5.1).

Posologie pour DFSP

Pour les patients adultes atteints de DFSP, la posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/jour.

Ajustement de la dose en cas d'effets indésirables

Effets indésirables non hématologiques

Si un effet indésirable non hématologique survient lors de l'utilisation de Glivec, le traitement doit être suspendu jusqu'à la résolution de l'événement. Par la suite, le traitement peut être repris le cas échéant, en fonction de la gravité initiale de l'événement.

Si des élévations des taux de bilirubine supérieures à 3 fois la « limite supérieure institutionnelle de la normale » IULN ou des taux de transaminases hépatiques supérieures à 5 fois la limite IULN se produisent, Glivec doit être suspendu aussi longtemps que la bilirubine est revenue à des valeurs inférieures à 1,5 fois. la limite IULN et les taux de transaminases inférieurs à 2,5 fois la limite IULN. Le traitement par Glivec peut être poursuivi avec une posologie quotidienne réduite.

Chez l'adulte, la dose doit être réduite de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg, ou de 800 mg à 600 mg et chez l'enfant de 340 à 260 mg/m2/jour.

Effets indésirables hématologiques

Une réduction de dose ou l'arrêt du traitement est recommandé en cas de neutropénie sévère et de thrombocytopénie comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Ajustements posologiques pour la neutropénie et la thrombocytopénie :

Catégories particulières de patients

Usage pédiatrique : il n'y a pas d'expérience chez les enfants atteints de LMC de moins de 2 ans et chez les enfants atteints de LAL Ph + de moins d'un an (voir rubrique 5.1).L'expérience chez les enfants atteints de MDS/MPD, de DFSP, de GIST et de HES/LEC est très limité.

La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants atteints de SMD/MPD, DFSP, GIST et HES/CEL âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies dans les études cliniques.Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais ne peuvent être faites aucune recommandation concernant la posologie .

Insuffisance hépatique: l'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification de la dysfonction hépatique :

LSN = limite supérieure de la normale pour l'établissement

AST = aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale : Les patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour comme dose initiale. Cependant, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée. En cas de tolérance, la dose peut être augmentée en raison d'un manque d'efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les personnes plus âgées: la pharmacocinétique de l'imatinib chez les personnes âgées n'a pas été spécifiquement étudiée. Chez les patients adultes, aucune différence pharmacocinétique significative liée à l'âge n'a été observée dans les essais cliniques impliquant plus de 20 % des patients âgés de 65 ans ou plus.

Aucune recommandation posologique spécifique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

04.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées

Lorsque Glivec est administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, , docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés de la coumarine (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ouHypericum perforatum, également connu sous le nom de millepertuis) peut réduire considérablement l'exposition au Glivec, augmentant potentiellement le risque d'échec du traitement. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients thyroïdectomisés recevant un traitement substitutif par la lévothyroxine pendant le traitement par Glivec (voir rubrique 4.5). Les taux de thyréostimuline (TSH) doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13 % de l'excrétion se fait par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), les tests sanguins périphériques et les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). ). Il a été constaté que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques pouvant entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d'atteinte hépatique, notamment d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des protocoles de chimiothérapie à haute dose, une augmentation des réactions hépatiques sévères a été rapportée. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée dans les situations où l'imatinib est associé à des schémas chimiothérapeutiques, également connus pour être associés à un dysfonctionnement hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rétention d'eau

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués et traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser les patients régulièrement. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement étudiée et des soins de soutien et des mesures thérapeutiques appropriés doivent être pris si nécessaire. Dans les essais cliniques, l'incidence de ces événements est augmentée chez les personnes âgées et celles ayant des antécédents de maladie cardiaque. Par conséquent, la prudence est de mise chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

Patients atteints de maladie cardiaque

Les patients présentant une maladie cardiaque, des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale doivent être étroitement surveillés et tous les patients présentant des signes ou symptômes liés à une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être évalués et traités.

Chez les patients atteints du syndrome hyperéosinophile (SHE) avec infiltration occulte de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique/dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été associés à une dégranulation des cellules HES peu après le début du traitement par imatinib. L'affection a été signalée comme réversible avec l'administration systémique de stéroïdes, des mesures de soutien hémodynamiques et avec l'arrêt temporaire de l'imatinib. Comme des événements cardiaques indésirables ont été rapportés peu fréquemment avec l'imatinib, le rapport bénéfice/risque du traitement par l'imatinib dans la population de patients HES/CEL doit être soigneusement examiné avant de commencer le traitement.

Les maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives avec réarrangements du gène PDGFR peuvent être associées à des taux élevés d'éosinophiles. Par conséquent, chez les patients atteints d'HES/CEL et chez les patients atteints de SMD/MPD associés à des taux élevés d'éosinophiles, une évaluation par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et la détermination de la troponine sérique doivent être envisagées avant l'administration d'imatinib. de la norme, au début du traitement, le contrôle périodique d'un cardiologue et l'utilisation prophylactique de stéroïdes systémiques (1-2 mg / kg) doivent être envisagés pendant une à deux semaines en même temps que le "début du traitement".

Saignement gastro-intestinal

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intra-tumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des données disponibles, aucun facteur prédisposant (par exemple, la taille de la tumeur, la localisation de la tumeur, les altérations de la coagulation) n'a été identifié qui place les patients atteints de GIST à un risque plus élevé pour les deux types de saignement. Étant donné que l'augmentation de la vascularisation et de la propension aux saignements font partie de la nature et de l'évolution clinique des GIST, des pratiques et procédures médicales communes pour surveiller et traiter les saignements doivent être adoptées pour tous les patients.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible du syndrome de lyse tumorale (SLT), la correction de la déshydratation cliniquement significative et le traitement des taux élevés d'acide urique sont recommandés avant d'initier Glivec (voir rubrique 4.8).

Analyse de laboratoire

Pendant le traitement par Glivec, effectuez régulièrement une numération formule sanguine. Le traitement des patients atteints de LMC par Glivec a été associé à une neutropénie ou une thrombocytopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est probablement liée au stade de la maladie traitée et était plus fréquente chez les patients en phase accélérée de LMC ou en crise blastique que chez les patients en phase chronique de LMC. Le traitement par Glivec peut être arrêté ou la dose réduite comme recommandé dans la rubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être surveillée régulièrement chez les patients traités par Glivec.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être plus élevée que celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison de taux plasmatiques élevés d'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine à laquelle l'imatinib se lie, chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent recevoir la dose initiale la plus faible. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence. La dose peut être réduite si elle n'est pas tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants et des préadolescents traités par imatinib. Les effets à long terme d'un traitement prolongé par imatinib sur la croissance des enfants ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance attentive de la croissance chez les enfants recevant de l'imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib :

Substances qui inhibent l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple, les inhibiteurs de protéase tels que l'indinavir, le lopinavir/ritonavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, le nelfinavir, le bocéprévir ; les antifongiques azolés dont le kétoconazole, l'itolidraconazole, certains macriconazole, certains , clarithromycine et télithromycine) pourraient réduire le métabolisme et augmenter les concentrations d'imatinib. Il y a eu une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib (les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de l'imatinib ont augmenté de 26 % et 40 % respectivement) chez les sujets sains lors de la co-administration avec une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lors de l'administration de Glivec avec la famille d'inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant réduire les concentrations plasmatiques d'imatinib :

Substances qui stimulent l'activité du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone ouHypericum perforatum, également connu sous le nom de millepertuis) peut réduire considérablement l'exposition au Glivec, augmentant potentiellement le risque d'échec du traitement. Un prétraitement avec des doses multiples de 600 mg de rifampicine suivie d'une dose unique de 400 mg de Glivec a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC (0-∞) d'au moins 54% et 74% par rapport à leurs valeurs sans traitement par rifampicine.Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec tout en prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine L'ASC plasmatique de l'imatinib a été réduite de 73 % par rapport aux patients non traités par EIAED. L'utilisation concomitante de rifampicine ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec

L'imatinib augmente la Cmax et l'ASC moyennes de la simvastatine (substrat du CYP3A4) respectivement de 2 et 3,5 fois, indiquant une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib.Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Glivec avec des substrats du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Glivec peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazole-benzodiazépine, dihydropyridine, inhibiteurs calciques, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, par exemple les statines, etc.).

En raison du risque accru connu de saignement associé à l'utilisation d'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant des anticoagulants doivent recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire, au lieu de dérivés coumariniques tels que la warfarine.

In vitro Le Glivec inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib 400 mg deux fois par jour a eu un effet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol médié par le CYP2D6, avec une augmentation de la Cmax de l'ASC d'environ 23 % (90 % IC [1,16-1,30]). Des ajustements de dose ne semblent pas nécessaires lorsque l'imatinib est co-administré avec des substrats du CYP2D6, cependant la prudence est recommandée pour les substrats du CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite comme le métoprolol.

Une surveillance clinique doit être envisagée chez les patients traités par métoprolol.

In vitro, Glivec inhibe la O-glucuronidation du paracétamol avec une valeur Ki de 58,5 micromol/l.

Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante de doses élevées de Glivec et de paracétamol.

Chez les patients thyroïdectomisés recevant de la lévothyroxine, l'exposition plasmatique à la lévothyroxine peut être diminuée en cas de co-administration avec Glivec (voir rubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Le mécanisme d'interaction observé est cependant actuellement inconnu.

Il existe une expérience clinique de l'administration concomitante de Glivec avec une chimiothérapie chez les patients atteints de LAL Ph + (voir rubrique 5.1), mais les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas chimiothérapeutiques n'ont pas été entièrement caractérisées. Les événements indésirables de l'imatinib, tels que l'hépatotoxicité, la myélosuppression ou autres, peuvent être augmentés et il a été rapporté que l'utilisation concomitante avec la L-asparaginase peut être associée à une augmentation de l'hépatotoxicité (voir rubrique 4.8). Par conséquent, l'utilisation de Glivec en association nécessite des précautions particulières.

04.6 Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel pour le fœtus est inconnu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. sauf en cas d'absolue nécessité S'il est administré pendant la grossesse. grossesse, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

L'heure du repas

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Des évaluations chez deux femmes allaitantes ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma, évalué chez un seul patient, a été déterminé à 0,5 pour l'imatinib et à 0,9 pour le métabolite, suggérant une plus grande distribution du métabolite dans le lait. Compte tenu de la concentration combinée d'imatinib et de son métabolite et de l'apport quotidien maximal de lait chez le nourrisson, l'exposition totale apparaît faible (environ 10 % d'une dose thérapeutique), mais les effets des faibles doses d'exposition chez le nourrisson étant indéterminée, les femmes prenant de l'imatinib ne doivent pas allaiter.

La fertilité

Dans les études non cliniques, la fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été menée chez des patients traités par Glivec pour évaluer son effet sur la fertilité et la spermatogenèse.Les patients qui s'inquiètent de leur fertilité pendant le traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.

04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des effets indésirables tels que des étourdissements, une vision floue ou une somnolence peuvent survenir pendant le traitement par imatinib. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

04.8 Effets indésirables

Les patients atteints de cancers avancés peuvent présenter un certain nombre de conditions cliniques peu claires qui rendent difficile l'évaluation de la cause des effets indésirables étant donné la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, sa progression et l'administration concomitante de nombreux médicaments.

Dans les études cliniques de LMC, un sevrage médicamenteux en raison d'effets indésirables associés au médicament a été observé chez 2,4 % des patients nouvellement diagnostiqués, chez 4 % des patients en phase chronique avancée après échec du traitement par interféron, chez 4 % des patients en phase chronique avancée. patients en phase après échec du traitement par interféron et chez 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par interféron. Dans les études GIST, l'administration du médicament a été interrompue chez 4 % des patients en raison d'effets indésirables liés au médicament.

Les effets indésirables étaient similaires dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y avait plus de myélosuppression observée chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 patients (5 %) ont présenté des saignements gastro-intestinaux de grade CTC 3/4 (3 patients), des saignements intra-tumoraux (3 patients) ou les deux (1 patient) . La localisation des tumeurs gastro-intestinales peut avoir été à l'origine de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et les saignements tumoraux peuvent être graves et parfois mortels. Les effets indésirables associés au médicament les plus fréquemment (≥ 10 %) signalés dans les deux troubles étaient des nausées légères, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales, de la fatigue, des myalgies, des crampes musculaires et des éruptions cutanées. Un œdème superficiel, décrit principalement comme un œdème périorbitaire ou des membres inférieurs, a été fréquemment retrouvé dans toutes les études. Cependant, ces œdèmes étaient rarement sévères et peuvent être traités avec des diurétiques, d'autres mesures de soutien ou en réduisant la dose de Glivec.

Lorsque l'imatinib a été associé à une chimiothérapie à haute dose chez des patients atteints de LAL Ph +, une toxicité hépatique transitoire en termes d'élévation des transaminases et d'hyperbilirubinémie a été observée.

Compte tenu des informations de sécurité limitées, les événements indésirables rapportés jusqu'à présent chez les enfants sont cohérents avec le profil de sécurité établi chez les patients adultes atteints de LAL Ph +. Les informations de sécurité pour les enfants atteints de Ph + ALL sont très limitées, mais aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.

Divers effets indésirables tels que l'épanchement pleural, l'ascite, l'œdème pulmonaire et la prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel peuvent être collectivement décrits comme « la rétention d'eau ». Ces réactions peuvent généralement être gérées en suspendant temporairement Glivec et les diurétiques et d'autres mesures thérapeutiques de soutien appropriées. Certaines de ces réactions, cependant, peuvent être graves ou mettre la vie en danger, et plusieurs patients en crise blastique sont décédés avec un tableau clinique complexe d'épanchement pleural, d'insuffisance cardiaque congestive et d'insuffisance rénale. Aucun aspect particulier de sécurité n'est ressorti des études cliniques menées chez des patients pédiatriques.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés comme plus d'un cas isolé sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,

Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences rapportés dans le Tableau 1 sont basés sur les principales études pivots.

Tableau 1 Effets indésirables dans les études cliniques

1 La pneumonie a été le plus souvent signalée chez les patients atteints de LMC à un stade avancé et chez les patients atteints de GIST.

2 Les céphalées étaient plus fréquentes chez les patients GIST.

3 Sur une base patient-année, les événements cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, ont été observés plus fréquemment chez les patients atteints de LMC avancée que chez les patients atteints de LMC chronique.

4 Les bouffées vasomotrices étaient plus fréquentes chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématome, hémorragie) étaient plus fréquents chez les patients atteints de GIST et de LMC avancée (AP-CML et CMLBC).

5 Un épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et chez les patients atteints de LMC avancée (LMC-AP et LMC-BC) que chez les patients atteints de LMC chronique.

6 + 7 Des douleurs abdominales et des saignements gastro-intestinaux ont été le plus souvent observés chez les patients atteints de GIST.

8 Certains cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

9 Des douleurs musculo-squelettiques et des événements associés ont été observés plus fréquemment chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

Les types de réactions suivants ont été principalement rapportés après commercialisation avec Glivec.Ils comprennent des notifications spontanées et des événements indésirables graves rapportés dans les études en cours, les programmes d'accès étendu, les études de pharmacologie clinique et les études exploratoires dans des indications non approuvées. de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition à l'imatinib.

Tableau 2 Effets indésirables des rapports post-commercialisation

1 Des cas mortels ont été rapportés chez des patients présentant une maladie avancée, des infections sévères, une neutropénie sévère et d'autres affections concomitantes graves.

Anomalies dans les analyses de laboratoire :

Hématologie

Dans la LMC, les cytopénies, et en particulier la neutropénie et la thrombocytopénie, étaient fréquentes dans toutes les études, indiquant une fréquence plus élevée à des doses élevées ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue d'une cytopénie s'est également avérée clairement dépendante du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies (ANC

Dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, la neutropénie (ANC

Cependant, dans de rares cas, ils peuvent entraîner une suspension définitive du traitement. Chez les patients pédiatriques atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris la neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie. Ils surviennent généralement au cours des premiers mois de traitement.

Dans l'étude chez les patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 et 4 a été rapportée chez 5,4 % et 0,7 % des patients, respectivement, qui pourrait être liée à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 et 4 ont été observées respectivement chez 7,5% et 2,7% des patients, et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. thérapie, les valeurs restant relativement stables par la suite.

Biochimie

Une élévation sévère des transaminases de grade 3 ou 4 (alanine aminotransférase) et une élévation de 4,8 % de l'aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou 4 ont été observées chez les patients atteints de LMC.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et d'insuffisance hépatique; dans certains dont l'issue a été fatale, y compris un patient traité avec de fortes doses de paracétamol.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

04.9 Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des cas isolés de surdosage avec Glivec ont été rapportés spontanément et dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et recevoir un traitement symptomatique approprié. Typiquement le résultat rapporté dans ces cas cas a été « améliorée » ou « corrigée ». Les événements suivants ont été rapportés à différents intervalles de dose :

Population adulte

1200-1600 mg (durée de traitement allant de 1 à 10 jours) : Nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, érythème, œdème, gonflement, fatigue, spasmes musculaires, thrombocytopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, maux de tête, diminution de l'appétit.

1800-3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : Faiblesse, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine, douleurs gastro-intestinales.

6400 mg (dose unique) : Un cas a été rapporté dans la littérature d'un patient présentant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, un gonflement du visage, une diminution du nombre de neutrophiles, une augmentation des transaminases.

8-10 g (dose unique) : Des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Population pédiatrique

Un enfant de 3 ans exposé à une dose unique de 400 mg a eu des vomissements, de la diarrhée et de l'anorexie et un autre enfant de 3 ans exposé à une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du nombre de globules blancs et de la diarrhée.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et recevoir un traitement de soutien approprié.

05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

05.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéine tyrosine kinase, code ATC : L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule inhibitrice de protéine-tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase Bcr-Abl, ainsi que plusieurs récepteurs de la tyrosine kinase : Kit, le récepteur du facteur de cellules souches (SCF) codé par le proto-oncogène c-Kit , les récepteurs du domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR -beta).

L'imatinib peut également inhiber les événements cellulaires médiés par l'activation de ces récepteurs kinases.

Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de protéine-tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-Abl à des niveaux in vitro, au niveau cellulaire e in vivo. Le composé inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives et les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC et de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) positifs pour le chromosome Philadelphie.

In vivo le composé présente une activité antitumorale en tant qu'agent unique dans des modèles animaux avec des cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L'imatinib est également un inhibiteur du récepteur de la tyrosine kinase pour le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), PDGF-R et le facteur de cellules souches (SCF), c-Kit, et inhibe les événements cellulaires médiés par PDGF et SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose dans les cellules des tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (GIST), qui expriment une mutation active de trousse. L'activation constitutive du récepteur PDGF ou de la protéine tyrosine kinase Abl à la suite de la fusion de différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF a été impliquée dans la pathogenèse de MDS/MPD, HES/CLE et DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération cellulaire entraînée par la dérégulation du PDGFR et l'activité Abl kinase.

Études cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L'efficacité de Glivec est basée sur les valeurs globales de réponse hématologique et cytogénétique et de survie sans progression de la maladie.À l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'essais cliniques contrôlés démontrant un bénéfice clinique, destiné à une amélioration. des symptômes liés à la maladie ou une survie accrue.Trois grandes études internationales de phase II ouvertes et non contrôlées ont été menées chez des patients atteints de LMC à chromosome Philadelphie positif (Ph +) atteints d'une maladie avancée, accélérée ou en crise blastique, d'autres leucémies Ph + ou d'une LMC en phase chronique, mais qui n'ont pas bénéficié d'un antécédent d'interféron. -alpha (IFN) thérapie. Une vaste étude internationale de phase III, randomisée et ouverte, a été menée chez des patients atteints de LMC Ph + nouvellement diagnostiquée. De plus, des patients pédiatriques ont été traités dans deux études de phase I et une de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38 à 40 % des patients avaient ≥ 60 ans et 10 à 12 % des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique, nouveau diagnostic: Cette étude de phase III chez des patients adultes a comparé le traitement par Glivec seul et l'association interféron-alpha (IFN) et cytarabine (Ara-C). Patients n'ayant pas répondu (pas de réponse hématologique complète (REC) à 6 mois, augmentation du nombre de globules blancs (WBC), pas de réponse cytogénétique majeure (MCR) à 24 mois), ayant présenté une perte de réponse (perte de la REC et MCR) ou une intolérance sévère au traitement, a été autorisé à passer au traitement alternatif. Dans le bras Glivec, les patients ont été traités avec des doses quotidiennes de 400 mg. Dans le bras IFN, les patients ont reçu par voie sous-cutanée des doses d'IFN de 5 MUI/m2/jour en association avec Ara-C à la dose de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours par mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, 553 pour chaque bras. Les caractéristiques de base des deux groupes étaient similaires. L'âge médian était de 51 ans (extrêmes : 18-70 ans), avec 21,9 % des patients âgés de ≥ 60 ans. 59 % étaient des hommes et 41 % des femmes ; 89,9 % étaient de race blanche et 4,7 % de race noire. Sept ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 82 et 8 mois dans le bras Glivec et le bras IFN, respectivement.

La durée médiane du traitement de deuxième intention par Glivec était de 64 mois. Globalement, chez les patients sous traitement de première intention par Glivec, la dose quotidienne moyenne administrée était de 406 ± 76 mg. Le critère principal d'efficacité de l'étude est la survie sans progression La progression a été définie comme l'un des éléments suivants : progression vers une phase accélérée ou crise blastique, décès, perte de la réponse hématologique complète (REC) ou de la réponse cytogénétique majeure (MCR) ou, chez les patients n'atteignant pas la REC, une augmentation du nombre de globules blancs malgré une prise en charge thérapeutique appropriée Les principaux critères de jugement secondaires sont la réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie au minimum résiduel), le délai jusqu'à la phase accélérée et la crise blastique et survie Les résultats sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 Réponse dans une étude de LMC nouvellement diagnostiquée (données sur 84 mois)

* p

** Les taux de réponse moléculaire sont basés sur les échantillons disponibles

Critères de réponse hématologique (toutes les réponses doivent être confirmées après au moins 4 semaines) :

GB

Critères de réponse cytogénétique : complète (0 % Ph + métaphases), partielle (1-35 %), mineure (36-65 %) ou minime (66-95 %). La réponse principale (0-35%) combine à la fois des réponses complètes et partielles.

Principaux critères de réponse moléculaire : dans le sang périphérique réduction ≥ 3 log du transcrit Bcr-Abl (mesurée par transcriptase inverse quantitative RT-PCR) par rapport à la ligne de base standardisée.

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse cytogénétique complète en traitement de première intention ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier, les non-réponses étant tronquées à la date de la dernière évaluation. les taux, estimés pour le traitement de première intention par Glivec, étaient meilleurs entre 12 et 84 mois de traitement comme suit : RCC de 96,4 % à 98,4 %, respectivement, et RCyC de 69, respectivement, 5 % à 87,2 %.

Après 7 ans de suivi, il y a eu 93 (16,8 %) événements de progression dans le bras Glivec : 37 (6,7 %) progression en phase accélérée/crise blastique, 31 (5,6 %) perte de MCyR, 15 (2,7 %) perte de CHR ou augmentation du nombre de globules blancs, et 10 cas (1,8 %) de décès non liés à la LMC Il y a eu 165 événements (29,8 %) dans le traitement IFN + Ara-C, dont 130 sont survenus au cours du traitement de première intention par IFN + Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois était significativement plus élevé dans le bras Glivec que dans le bras IFN (92,5% vs 85,1%, p

Il y a eu 71 (12,8 %) et 85 (15,4 %) décès dans les bras Glivec et IFN + Ara-C, respectivement.

La survie globale estimée à 84 mois est respectivement de 86,4 % dans le bras de randomisation Glivec et de 83,3 % dans le bras IFN + Ara-C (test du log-rank p = 0,073). Le point final du « délai jusqu'à l'événement » est fortement influencé par le « pourcentage élevé de croisement entre le bras IFN + Ara-C et le bras Glivec. L'effet du traitement par Glivec sur la survie dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée a été évalué en outre par une "analyse rétrospective des données Glivec rapportées ci-dessus et des données primaires d'une autre étude de phase III utilisant IFN + Ara-C (n = 325) avec un schéma posologique identique. La supériorité a été démontrée dans cette analyse rétrospective. de Glivec contre IFN + Ara -C en termes de survie globale (p

Le degré de réponse cytogénétique et moléculaire a eu un effet évident sur les résultats à long terme chez les patients recevant Glivec. Alors qu'environ 96 % (93 %) des patients atteints de RCyC (RCyP) à 12 mois étaient sans progression vers une phase accélérée/crise blastique à 84 mois, seulement 81 % des patients sans MCyR à 12 mois étaient sans progression vers une LMC dans stade avancé à 84 mois (global p

Dans cette étude, les augmentations de dose autorisées sont passées de 400 mg par jour à 600 mg par jour, puis de 600 mg par jour à 800 mg par jour. Après 42 mois de suivi, 11 patients ont connu une perte confirmée (sur 4 semaines) de leur réponse cytogénétique. Sur ces 11 patients, 4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu'à 800 mg par jour, 2 d'entre eux avec récupération de la réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière atteignant également la réponse moléculaire), tandis que sur les 7 patients qu'ils n'avait pas eu d'augmentation de dose, un seul avait récupéré la réponse cytogénétique complète. Le taux de certains effets indésirables était plus élevé chez les 40 patients chez lesquels la dose quotidienne a été augmentée à 800 mg par rapport à la population de patients avant l'augmentation de la dose (n = 551). transaminases ou bilirubine D'autres effets indésirables ont été rapportés avec une fréquence égale ou moindre.

Phase chronique, échec du traitement par interféron : 532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été divisés en trois catégories principales : insuffisance hématologique (29 %), insuffisance cytogénétique (35 %) ou intolérance à l'interféron (36 %), les patients avaient précédemment reçu en moyenne 14 mois de traitement par IFN à des doses ≥ 25 x 106 UI/semaine. et étaient tous en phase chronique avancée, avec un délai moyen à partir du diagnostic de 32 mois.La principale variable d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponse complète et partielle, métaphases Ph + de 0 à 35% dans l'os moelle).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure qui était complète chez 53% des patients (confirmée pour 43%) (Tableau 4). Une réponse hématologique complète a été obtenue chez 95 % des patients.

Phase accélérée: 235 patients adultes atteints d'une maladie en phase accélérée ont été inclus dans l'étude. Les 77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg, plus tard le protocole a été ajusté pour permettre des doses plus élevées et les 158 patients restants ont commencé le traitement à 600 mg.

La principale variable d'efficacité était le taux de réponse hématologique, rapporté comme réponse hématologique complète, aucun signe de leucémie (c'est-à-dire élimination des blastes de la moelle et du sang mais sans récupération complète du sang périphérique comme c'est le cas pour les réponses complètes), ou retour à la phase chronique de la LMC . Une réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 4). Il est important de noter qu'une réponse cytogénétique pertinente a également été obtenue chez 27,7% des patients, qui était complète chez 20,4% des patients (confirmée pour 16%).

Pour les patients traités à 600 mg, la survie sans progression médiane actuelle et les estimations de survie globale étaient respectivement de 22,9 et 42,5 mois.

Crise blastique myéloïde : 260 patients atteints de crise myéloïde blastique ont été inclus. 95 (37%) avaient déjà subi une chimiothérapie pour le traitement d'une maladie en phase accélérée ou d'une crise blastique ("patients prétraités"), tandis que 165 (63%) n'avaient pas été traités ("patients non traités"). Les 37 premiers patients ont commencé le traitement avec 400 mg, plus tard le protocole a été ajusté pour permettre des doses plus élevées et les 223 patients restants ont commencé le traitement avec 600 mg. La principale variable d'efficacité était le taux de réponse hématologique, rapporté comme réponse hématologique complète, aucun signe de leucémie ou retour à la phase chronique de LMC, en utilisant les mêmes critères que dans l'étude de phase accélérée. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenu une réponse hématologique (36 % chez les patients non préalablement traités et 22 % chez les patients préalablement traités). Le taux de réponse était donc plus élevé chez les patients traités par 600 mg (33 %) que chez les patients traités par 400 mg (16 %, p = 0,0220). L'estimation moyenne de la survie des patients non préalablement traités et traités était de 7,7 et 4,7 mois, respectivement.

Crise blastique lymphoïde: un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n = 10). La valeur de la réponse hématologique était de 70 %, avec une durée de 2-3 mois.

Tableau 4 Réponse dans les études sur la LMC chez l'adulte

Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés

Les patients ont été traités aux doses de Glivec de 260 mg/m2/jour (n=5), 340 mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour. mourir (n = 5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique pour lesquels des données cytogénétiques étaient disponibles, 4 (44 %) et 3 (33 %) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et partielle, respectivement, pour un taux de réponse cytogénétique (MCR) supérieur à 77 %.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et non traitée ont été inclus dans une étude de phase II multicentrique, en ouvert, à un seul bras. Les patients ont été traités par Glivec 340 mg/m2/jour, sans interruption en l'absence de toxicité dose-limitante. Chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le traitement par Glivec a induit une réponse rapide avec une réponse hématologique complète (REC) de 78 % après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de REC a été associé au développement d'une réponse cytogénétique complète (RCyC) de 65%, comparable aux résultats observés chez l'adulte.De plus, une réponse cytogénétique partielle (PCyR) a été observée dans 16% des cas pour une réponse supérieure (MCyR) à 81 %. Chez la majorité des patients ayant obtenu une réponse cytogénétique complète (CCyR), la CCyR est survenue entre le mois 3 et le mois 10 avec un délai médian de réponse, basé sur l'estimation de Kaplan-Meier, de 5,6 mois.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Glivec dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans la leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).

Etudes cliniques en Ph + LAL

LAL Ph + nouvellement diagnostiquée : Dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib à la chimiothérapie d'induction chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé en monothérapie a induit un taux significativement plus élevé de réponses hématologiques complètes que la chimiothérapie (96,3 % contre 50 % ; p = 0,0001) Lorsque le traitement de secours par l'imatinib a été administré à des patients ne répondant pas ou insuffisamment à la chimiothérapie, 9 patients (81,8 %) ont été observés sur 11 avoir obtenu une réponse hématologique complète. abl chez les patients traités par imatinib que chez les patients traités par chimiothérapie après 2 semaines de traitement (p = 0,02) Tous les patients avaient reçu de l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 5) après la phase d'induction et les taux de transcrit bcr-abl à la semaine 8 étaient identiques dans les deux bras. Comme prévu par la conception de l'étude, aucune différence n'a été observée dans la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie globale, bien que les patients ayant une réponse moléculaire complète et restant avec une maladie résiduelle minimale aient eu un meilleur résultat en termes de durée de rémission ( p = 0,01) et la survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph + nouvellement diagnostiqués dans quatre essais cliniques non contrôlés (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01) sont cohérents avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir Tableau 5) a obtenu un taux de réponse hématologique complète de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénétique supérieur à 90 % (19 patients sur 21 évaluables). était de 48 % (49 patients sur 102 évaluables). Dans les deux études (AJP01 et AUS01), la durée de survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS) dépassaient systématiquement 1 an et étaient supérieures aux témoins historiques (p DFS

Tableau 5 Schémas de chimiothérapie utilisés en association avec Glivec

Patients pédiatriques: Un total de 93 patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes atteints de LAL Ph + (âgés de 1 à 22 ans) ont été inclus dans l'étude de cohorte séquentielle multicentrique, ouverte, non randomisée et traitée par Glivec ( 340 mg/m2/jour) en association avec une chimiothérapie intensive après traitement d'induction. Glivec a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une durée croissante et une apparition plus précoce de Glivec d'une cohorte à l'autre ; la cohorte 1 a reçu la dose d'intensité la plus faible de Glivec et la cohorte 5 a reçu la dose d'intensité la plus élevée (la plus longue durée en jours de traitement par Glivec administré quotidiennement pendant les premiers cycles de traitement de chimiothérapie). Chez les patients de la cohorte 5 (n = 50), l'exposition quotidienne continue de Glivec en début de cure en association à une chimiothérapie a amélioré la survie sans événement (SSE) à 4 ans par rapport aux témoins historiques (n = 120), qui avait reçu une chimiothérapie standard sans

Glivec (respectivement 69,6 % contre 31,6 %). La SG estimée à 4 ans dans la cohorte 5 était de 83,6 % contre 44,8 % chez les témoins historiques. 20 des 50 patients (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 6 Schémas de chimiothérapie utilisés en association avec Glivec dans l'étude I2301

G-CSF = facteur de croissance des granulocytes, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = oral, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = sodium-2-mercaptoéthane sulfonate, iii = ou plus quand le niveau de MTX est

L'étude AIT07 était une étude de Phase II/III, multicentrique, ouverte, randomisée incluant 128 patients (1 à

Ph + en rechute / réfractaire TOUS : Lorsque l'imatinib était utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph + récidivante/réfractaire, il y avait un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % complet) et un taux de réponse cytogénétique supérieur de 23 % chez 53 patients, sur 411 évaluables pour la réponse. (Plus précisément, sur 411 patients, 353 ont été traités dans le « contexte d'un programme d'accès élargi qui ne prévoyait pas la collecte de données sur la réponse primaire.) le temps médian jusqu'à progression variait de 2,6 à 3,1 mois, et chez les 401 patients évaluables, la survie globale médiane variait de 4,9 à 9 mois. Les données étaient similaires lorsqu'elles étaient retestées pour inclure uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les MDS/MPD

L'expérience avec Glivec dans cette indication est très limitée et est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique.Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées démontrant un bénéfice clinique ou une survie accrue. Une étude clinique de phase II multicentrique en ouvert (étude B2225) a été menée pour évaluer le Glivec dans différentes populations de patients présentant des maladies à risque associées aux protéines tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR. 7 patients ont été inclus dans cette étude avec MDS/ MPD qui avait été traité par Glivec 400 mg par jour. Trois patients avaient eu une réponse hématologique complète (RCC) et un patient avait eu une réponse hématologique partielle (RPH). Au moment de l'analyse initiale, trois des quatre patients avec détection du réarrangement du gène PDGFR, ils avaient développé une réponse hématologique (2 CHR et 1 PHR). L'âge de ces patients variait de 20 à 72 ans. De plus, 24 autres patients atteints de SMD/MPD ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par Glivec 400 mg par jour, tandis que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. . Dans onze patients présentant un réarrangement du gène PDGFR ont été trouvés, 9 d'entre eux avaient atteint une RHC et 1 PHR L'âge de ces patients variait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, des informations mises à jour sur 6 de ces 11 patients ont révélé que tous les patients sont restés en rémission cytogénétique (intervalle de 32 à 38 mois).

La même publication rapportait des données de suivi à long terme de 12 patients (dont 5 patients de l'étude B2225) atteints de MDS/MPD avec réarrangements du gène PDGFR. Ces patients avaient reçu du Glivec pendant une durée médiane de 47 mois (extrêmes 24 jours - 60 mois). Chez 6 de ces patients, le recul dépasse désormais 4 ans. Onze patients ont rapidement atteint une RHC, dix ont eu une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition des transcrits de fusion mesurés par RT-PCR. Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été maintenues pendant une médiane de 49 mois (extrêmes 19-60) et 47 mois (extrêmes 16-59), respectivement. La survie globale est de 65 mois à compter du diagnostic (extrêmes 25-234). L'administration de Glivec à des patients sans translocation génétique n'entraîne généralement pas d'amélioration.

Il n'y a pas d'études contrôlées chez les patients pédiatriques atteints de SMD/MPD. Cinq patients atteints de SMD/MPD associés à un réarrangement du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients variait de 3 mois à 4 ans, et l'imatinib était administré à la dose de 50 mg par jour ou à des doses allant de 92,5 à 340 mg/m2 par jour.Tous les patients avaient obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique. et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques en HES/CLE

Une étude clinique de phase II multicentrique en ouvert (étude B2225) a été menée pour évaluer Glivec dans différentes populations de patients atteints d'une maladie sévère associée aux protéines tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR. Dans cette étude, 14 patients atteints de HES/CEL ont été traités avec doses quotidiennes de Glivec de 100 mg à 1 000 mg. 162 patients supplémentaires atteints d'HES/CEL, rapportés dans 35 rapports de cas et séries de cas publiés, ont reçu Glivec à des doses quotidiennes de 75 mg à 800 mg. Ces anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients de la population totale de 176 patients. Chez 61 de ces 117 patients, la fusion kinase FIP1L1-PDGFRα a été identifiée. Dans 3 autres articles publiés, quatre autres patients atteints de HES ont été testés positifs pour FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα. Tous les 65 patients, positifs pour La kinase de fusion FIP1L1-PDGFRα avait atteint un CHR maintenu pendant des mois (plage de 1+ à 44+ mois tronquée au moment du rapport). et rapporté dans une publication récente, 21 de ces 65 patients avaient également obtenu une rémission moléculaire complète avec un suivi médian de 28 mois (extrêmes 13-67 mois). L'âge de ces patients variait de 25 à 72. En outre, des cas cliniques d'amélioration des symptômes et d'autres anomalies fonctionnelles des organes ont été rapportés par les enquêteurs. Des améliorations du système cardiaque, nerveux, cutané/tissu sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculo-squelettique/conjonctif/vasculaire et gastro-intestinal ont été rapportées.

Il n'y a pas d'études contrôlées chez les patients pédiatriques atteints d'HES/CEL. Trois patients avec HES et CLE associés à un réarrangement du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients variait de 2 à 16 ans, et l'imatinib était administré à la dose de 300 mg/m2 par jour ou à des doses de 200 à 400 mg par jour.Tous les patients avaient obtenu une réponse hématologique, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans les GIST inopérables et/ou métastatiques

Une étude internationale, randomisée, non contrôlée, de phase II, en ouvert, a été menée chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST) non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés. ont reçu 400 mg ou 600 mg une fois par jour par voie orale. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques positifs pour trousse. Des tests immunohistochimiques ont été menés périodiquement avec l'anticorps Kit (A-4502, antisérum de lapin polycloné, 1 : 100 ; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conformément à l'analyse avec la méthode du complexe avidine-biotine-peroxydase après récupération de l'antigène.

Les principales preuves de l'efficacité étaient basées sur des valeurs de réponse objectives. Les tumeurs devaient être mesurables à au moins un point de la maladie, et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 Meilleure réponse tumorale dans l'étude STIB2222 (GIST)

Il n'y avait aucune différence dans le taux de réponse entre les deux groupes de traitement. Un nombre important de patients dont la maladie s'est stabilisée au moment de l'analyse intermédiaire ont obtenu une réponse partielle avec un traitement plus long (suivi médian de 31 mois).Le délai médian de réponse était de 13 semaines (IC à 95 % 12-23). le délai jusqu'à l'échec du traitement chez les patients répondeurs était de 122 semaines (IC à 95 % 106-147) alors que dans la population globale de l'étude, il était de 84 semaines (IC à 95 % 71-109) La survie globale médiane n'a pas été atteinte L'estimation de Kaplan-Meir pour la survie après 36 mois de suivi est de 68 %.

Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de Glivec a été augmentée jusqu'à 800 mg chez les patients, progressant vers des doses quotidiennes plus faibles de 400 mg ou 600 mg. La dose quotidienne a été augmentée à 800 mg chez 103 patients au total ; 6 patients ont obtenu une réponse partielle et 21 une stabilisation de la maladie après escalade de dose pour un bénéfice clinique global de 26 %.D'après les données de sécurité disponibles, le profil de sécurité de Glivec ne semble pas être affecté par l'augmentation de la dose quotidienne à 800 mg chez les patients progressant vers des doses quotidiennes plus faibles de 400 mg ou 600 mg.

Études cliniques pour le traitement adjuvant des GIST

Le traitement adjuvant par Glivec a été évalué dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, à long terme, contrôlée par placebo (Z9001) impliquant 773 patients. L'âge de ces patients variait de 18 à 91. Les patients inclus dans l'étude avaient un diagnostic histologique, par immunohistochimie, de GIST primaire avec expression de la protéine Kit et un diamètre tumoral supérieur à 3 cm, avec résection complète du GIST dans les 14 à 70 jours précédant l'inscription. Après résection du GIST primaire, les patients ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement : Glivec 400 mg/jour ou placebo pendant un an.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude était la survie sans rechute (RFS), définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de rechute ou de décès quelle qu'en soit la cause.

Glivec a significativement prolongé la RFS, avec 75 % des patients sans rechute à 38 mois dans le groupe Glivec versus 20 mois dans le groupe placebo (IC à 95 %, respectivement [30 - non estimable] ; [14 - non estimable) ] ); (rapport de risque = 0,398 [0,259-0,610], p

Le risque de récidive chez les patients après résection du GIST primaire a été évalué rétrospectivement sur la base des facteurs pronostiques suivants : taille tumorale, index mitotique, localisation tumorale. Des données d'indice mitotique étaient disponibles pour 556 des 713 patients [population en intention de traiter (ITT)]. Résultats des analyses de sous-groupes, conformément aux classifications de risque des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis et de l'Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , sont présentés dans le tableau 8. Aucun bénéfice n'a été observé dans les groupes à faible et très faible risque. Aucun bénéfice de survie globale n'a été observé.

Tableau 8 Résumé des analyses RFS de l'étude Z9001 selon les classifications de risque NIH et AFIP

* période de suivi complète ; NS - Non estimable

Une deuxième étude de phase III, en ouvert, multicentrique (SSG XVIII/AIO) a comparé 12 mois de traitement par Glivec 400 mg/j versus 36 mois de traitement chez des patients après résection chirurgicale du GIST et avec l'un des facteurs suivants : tumeur > 5 cm et nombre de mitoses > 5/50 champs à fort grossissement (HPF) ; o diamètre tumoral > 10 cm et toute numération mitotique ou tumeur de toute taille avec numération mitotique > 10/50 HPF ou rupture tumorale dans la cavité péritonéale. Au total, 397 patients étaient d'accord et ont été randomisés dans l'étude (199 patients dans le bras 12 mois et 198 patients dans le bras 36 mois), l'âge médian était de 61 ans (extrêmes 22-84 ans). -up était de 54 mois (de la date de randomisation à la date limite des données), avec un total de 83 mois entre le premier patient randomisé et la date limite.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans récidive (RFS), définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de rechute ou de décès quelle qu'en soit la cause.

Le traitement par Glivec pendant trente-six mois a significativement prolongé la RFS par rapport au traitement par Glivec pendant 12 mois (avec un Hazard Ratio (HR) global = 0,46 [0,32 ; 0,65], p

De plus, le traitement par Glivec pendant trente-six mois a significativement prolongé la survie globale (SG) par rapport au traitement par Glivec pendant 12 mois (HR = 0,45 [0,22 ; 0,89], p = 0,0187) (Tableau 9).

Une durée de traitement plus longue (> 36 mois) peut retarder l'apparition de nouvelles rechutes ; cependant, l'impact de ces preuves sur la survie globale reste inconnu. Le nombre total de décès était de 25 dans le bras de traitement de 12 mois et de 12 dans le bras de traitement de 36 mois.

Dans l'analyse ITT, c'est-à-dire incluant toute la population de l'étude, le traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur au traitement pendant 12 mois. était de 0,35 [IC à 95 % : 0,22 ; 0,56]. Aucune conclusion ne peut être tirée pour d'autres sous-groupes de mutations moins courants en raison du faible nombre d'événements observés.

Tableau 9 Traitement par Glivec pendant 12 mois et 36 mois (Etude SSGXVIII/AIO)

Il n'y a pas d'études contrôlées chez des patients pédiatriques présentant des GIST positifs pour c-Kit. Dix-sept patients atteints de GIST (avec ou sans mutations Kit et PDGFR) ont été rapportés dans 7 publications.

L'âge de ces patients variait de 8 à 18 ans et l'imatinib avait été administré sous forme adjuvante et métastatique à des doses quotidiennes allant de 300 à 800 mg.

La majorité des patients pédiatriques traités pour GIST manquaient de données de confirmation pour les mutations c-kit ou PDGFR, ce qui peut avoir conduit à des résultats cliniques contradictoires.

Etudes cliniques au DFSP

Une étude clinique de phase II multicentrique en ouvert (étude B2225) a été menée auprès de 12 patients atteints de DFSP traités par Glivec 800 mg par jour.L'âge des patients atteints de DFSP variait de 23 à 75 ans ; le DFSP était métastatique, avec récidive locale après résection chirurgicale initiale et considéré comme non résécable à l'entrée dans l'étude.Les principales preuves de l'efficacité étaient basées sur les taux de réponse objective. Sur les 12 patients inclus, 9 ont eu une réponse, dont une complète et 8 partielles. Trois des patients à réponse partielle ont ensuite été libérés de la maladie par chirurgie. La durée médiane du traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP traités par Glivec ont été rapportés dans 5 cas cliniques publiés, leur âge variait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes décrits dans la littérature publiée ont été traités par Glivec 400 mg (4 cas) ou 800 mg par jour (1 cas). Cinq patients ont eu une réponse dont 3 complètes et 2 partielles. La durée médiane du traitement dans la littérature publiée variait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t (17:22) [(q22 : q13)] ou son produit génique était présent chez presque tous les patients ayant répondu au traitement par Glivec.

Il n'y a pas d'études contrôlées chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq patients avec un réarrangement des gènes DFSP et PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients variait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à la dose de 50 mg par jour ou à des doses allant de 400 à 520 mg/m2 par jour.Tous les patients ont obtenu une réponse partielle et/ou complète.

05.2 "Propriétés pharmacocinétiques

Glivec Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée sur une plage de doses de 25 à 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés au jour 1 et au jour 7 ou au jour 28, date à laquelle les concentrations plasmatiques avaient atteint l'état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne pour la formulation de la capsule est de 98 %. Il existe une grande variabilité inter-patients dans les niveaux d'ASC plasmatique de l'imatinib après une dose orale. Lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses, le taux d'absorption de l'imatinib a été légèrement réduit (réduction de 11 % de la Cmax et allongement du Tmax de 1,5 h), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) par rapport aux conditions de jeûne L'effet d'une chirurgie antérieure sur l'absorption du médicament n'a pas été étudié.

Distribution

À des concentrations cliniquement pertinentes d'imatinib, liaison aux protéines plasmatiques, sur la base d'expériences in vitro, était d'environ 95 %, principalement à l'albumine et aux glycoprotéines alpha-acides, avec une liaison minimale aux lipoprotéines.

Biotransformation

Le principal métabolite circulant chez l'homme est le dérivé N-déméthylé de la pipérazine qui présente une activité in vitro similaire à la molécule dont il dérive. L'ASC plasmatique de ce métabolite s'est avérée ne représenter que 16 % de l'ASC de l'imatinib.La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-desméthyl est similaire à celle de la molécule mère.

L'imatinib et le métabolite N-desméthyle représentaient ensemble environ 65% de la radioactivité circulante (ASC (0-48h)). Le reste de la radioactivité circulante était dû à un certain nombre de métabolites mineurs.

Les résultats in vitro ont montré que le CYP3A4 était la principale enzyme P450 humaine qui catalyse la biotransformation de l'imatinib. De tout un groupe de comédications potentielles (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seules l'érythromycine (IC50 50 mcM) et le fluconazole (IC50 118 mcM inhibition) ont montré un métabolisme de l'imatinib pourrait être cliniquement pertinent.

Imatinib in vitro avéré être un inhibiteur compétitif des substrats marqués pour le CYP2C9, le CYP2D6 et le CYP3A4/5. Les valeurs de Ki dans les microsomes hépatiques humains étaient respectivement de 27, 7,5 et 7,9 mol / L. Les concentrations plasmatiques maximales d'imatinib chez les patients sont de 2 à 4 μmol/l, et donc une inhibition métabolique médiée par le CYP2D6 et/ou le CYP3A4/5 des médicaments concomitants est possible. L'imatinib n'a pas interféré dans la biotransformation du 5-fluorouracile, mais il a inhibé le métabolisme du paclitaxel, en conséquence de l'inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Cette valeur Ki est beaucoup plus élevée que les taux plasmatiques d'imatinib attendus chez les patients et, par conséquent, aucune interaction n'est attendue avec la co-administration de 5-fluorouracile ou de paclitaxel et d'imatinib.

Élimination

Sur la base de la récupération du ou des composés après une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81 % de la dose ont été récupérés dans les 7 jours dans les fèces (68 % de la dose) et l'urine (13 % de la dose). La dose était constituée d'imatinib inchangé (5 % d'urine, 20 % de fèces), le reste étant des métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique Après administration orale chez des volontaires sains, la t½ était d'environ 18 heures, ce qui suggère qu'une dose quotidienne unique est appropriée. L'augmentation moyenne de l'ASC après l'augmentation de la dose était linéaire et proportionnelle à la dose sur la plage de 25 à 1 000 mg d'imatinib après administration orale.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de GIST

Chez les patients GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois plus élevée que celle observée chez les patients atteints de LMC à la même dose (400 mg par jour).Selon les analyses pharmacocinétiques préliminaires de population chez les patients GIST, il y avait trois variables (albumine, GB et bilirubine). qui se sont avérés avoir une corrélation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Une diminution des valeurs d'albumine a entraîné une réduction de la clairance (CL/f) et des taux de globules blancs plus élevés ont entraîné une réduction de la CL/f. Cependant, ces corrélations ne sont pas suffisamment marqués pour justifier un ajustement posologique.Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une altération du métabolisme.

Pharmacocinétique de population

L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints de LMC a révélé un effet limité de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients de plus de 65 ans). Cette variation n'est pas considérée comme cliniquement significative. L'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib est tel que, pour un patient de 50 kg, la clairance moyenne attendue est de 8,5 l/h, alors que pour un patient de 100 kg, la clairance augmentera jusqu'à 11,8 l/h. Ces variations ne sont pas considérées comme suffisantes pour permettre un ajustement de la dose en fonction des kilogrammes de poids corporel. Le sexe n'a aucun effet sur la cinétique de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez les enfants

Comme chez les patients adultes, l'imatinib a été rapidement absorbé chez les patients pédiatriques après administration orale dans les études de phase I et de phase II. En administrant aux enfants des doses de 260 et 340 mg/m2/jour, une exposition similaire à celle obtenue chez les adultes traités avec des doses de 400 mg et 600 mg, respectivement, a été obtenue. La comparaison des niveaux d'ASC (0-24) aux jours 8 et 1 à la dose de 340 mg/m2/jour a montré une accumulation de médicament 1,7 fois supérieure à celle survenant après administration répétée d'une dose unique quotidienne.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population combinée chez des patients pédiatriques présentant des troubles hématologiques (LMC, LAL Ph + ou autres troubles hématologiques traités par imatinib), la clairance de l'imatinib augmente avec l'augmentation de la surface corporelle (BSA).

Après correction de l'effet de la BSA, d'autres facteurs démographiques tels que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont pas démontré d'effets cliniquement significatifs sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg/m2 une fois par jour (ne dépassant pas 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (ne dépassant pas 600 mg une fois par jour) était similaire à celle des patients adultes recevant 400 mg d'imatinib. ou 600 mg une fois par jour.

Fonction d'organe altérée

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas significativement excrétés par les reins. Les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée semblent avoir une exposition plasmatique plus élevée que celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. L'augmentation est d'environ 1,5 à 2 fois, correspondant à une augmentation de 1,5 fois de l'AGP plasmatique, à laquelle l'imatinib se lie fortement. La clairance de l'imatinib en tant que médicament libre est susceptible d'être similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. l'excrétion rénale ne représente qu'une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que les résultats des analyses pharmacocinétiques aient montré qu'il existe une variation considérable entre les sujets, l'exposition moyenne à l'imatinib n'a pas augmenté chez les patients présentant des degrés variables de dysfonctionnement hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

05.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité préclinique de l'imatinib a été évalué chez la souris, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont révélé des modifications hématologiques légères à modérées chez la souris, le chien et le singe, accompagnées de modifications de la moelle osseuse chez la souris et le chien.

Le foie était un organe cible chez la souris et le chien. Des augmentations légères à modérées des taux de transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, de triglycérides, de protéines totales et d'albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique hépatique n'a été observée chez la souris. Une modification hépatique histopathologique a été observée chez la souris. chiens traités pendant 2 semaines, présentant des valeurs élevées d'enzymes hépatiques, une nécrose hépatocellulaire, une nécrose et une hyperplasie des voies biliaires.

Des phénomènes de toxicité rénale ont été observés chez des singes sous traitement pendant 2 semaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphropathie tubulaire. Des niveaux accrus d'azote uréique du sang (BUN) et de créatinine ont été observés chez plusieurs de ces animaux. Une hyperplasie épithéliale transitionnelle de la papille rénale et de la vessie a été observée chez la souris à des doses ≥ 6 mg./kg dans une étude de 13 semaines, sans rapport. toute modification des paramètres sériques et urinaires. Avec un traitement chronique par imatinib, une augmentation du taux d'infections opportunistes est observée.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, aucune NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) n'a été établie à la dose la plus faible de 15 mg/kg, ce qui correspond à environ un tiers de la dose humaine maximale de 800 mg. calculé en fonction de la surface corporelle. Le traitement effectué sur ces animaux a entraîné une aggravation des infections paludéennes normalement supprimées.

L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique lorsqu'il a été testé dans un essai sur cellules bactériennes J'invite (test d'Ames), avec une "analyse de cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et avec un test du micronoyau de souris in vivo. Des effets génotoxiques positifs ont été obtenus pour l'imatinib dans un essai sur cellules de mammifères in vitro (ovaire de hamster chinois) en raison de la clastogénicité (aberration chromosomique) en présence d'une activation métabolique. Deux composés intermédiaires du procédé de préparation, qui sont également présents dans le produit final, se sont révélés positifs pour la mutagenèse dans le test d'Ames et l'un d'eux était également positif dans l'analyse du lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité menée chez des souris mâles, avec des doses correspondant approximativement à la dose clinique quotidienne maximale de 800 mg, déterminée sur la base de la surface corporelle, administrée pendant 70 jours avant l'accouplement, le poids des testicules, celui de l'épididyme et le pourcentage de spermatozoïdes mobiles est tombé à 60 mg/kg. Ce phénomène n'a pas été détecté aux doses ≤20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a également été observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg/kg. Lorsque des souris femelles ont reçu des doses pendant 14 jours, avant l'accouplement et jusqu'au sixième jour de gestation, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou le nombre de grossesses. À des doses de 60 mg/kg, les souris femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et moins de fœtus vivants, ce qui n'a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Dans une étude d'interférence sur le développement pré- et postnatal menée chez le rat, avec administration orale, des pertes vaginales rouges ont été observées dans le groupe 45 mg/kg/jour au jour 14 ou au jour 15 de la gestation. À la même dose, le nombre de mortinaissances et de sujets décédés entre les jours 0 et 4 après l'accouchement a augmenté. À la même dose, le poids corporel moyen de la naissance au sacrifice terminal a diminué chez les descendants F1 et le nombre de sujets répondant aux critères de séparation du prépuce a été légèrement réduit. La fertilité de la génération F1 n'a pas été affectée alors qu'une augmentation du nombre de résorptions et une diminution du nombre de fœtus viables ont été notées à la dose de 45 mg/kg/jour. Pour les mères et la génération F1, la dose sans effet observé (NOEL) était de 15 mg/kg/jour (un quart de la dose humaine maximale de 800 mg).

L'imatinib s'est révélé tératogène chez la souris lorsqu'il a été administré au cours de l'organogenèse à des doses ≥ 100 mg/kg, ce qui équivaut approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, telle que déterminée par la surface corporelle. os frontaux et absence d'os pariétaux Ces effets n'ont pas été observés aux doses ≤30 mg/kg.

Dans une étude de toxicologie du développement chez de jeunes rats (jour 10 à jour 70 post-partum), aucun nouvel organe cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez les rats adultes. Dans l'étude de toxicologie animale juvénile, des effets sur la croissance, un retard de l'ouverture vaginale et la séparation du prépuce ont été observés à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2. De plus, une mortalité a été observée chez les animaux juvéniles (autour du sevrage) à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2.

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat traité avec des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour d'imatinib a montré une réduction statistiquement significative de la longévité des mâles traités à 60 mg/kg/jour et des femelles traitées aux doses ≥30 mg/kg/jour. L'examen histopathologique des cadavres a révélé une cardiomyopathie (des deux sexes), une néphropathie chronique progressive (chez les femmes) et un papillome de la glande préputiale comme principales causes de décès ou de sacrifice. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et la partie non glandulaire de l'estomac.

Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses à partir de 30 mg/kg/jour qui représentent environ 0,5 ou 0,3 fois l'exposition humaine quotidienne à 400 mg/jour ou 800 mg/jour, respectivement (basé sur ASC) et 0,4 fois l'exposition quotidienne chez l'enfant à 340 mg/m2/jour (basé sur l'ASC).La dose sans effet observé (NOEL) était de 15 mg/kg/jour.Adénome/carcinome rénal, papillome de la vessie et de l'urètre, des adénocarcinomes de l'intestin grêle, des adénomes des glandes parotides, des tumeurs bénignes et malignes de la partie médullaire des glandes surrénales et des papillomes/carcinomes de la partie non glandulaire de l'estomac ont été observés à 60 mg/kg/jour qui représente environ 1,7 ou 1 fois l'exposition quotidienne humaine à 400 mg/jour ou 800 mg/jour, respectivement (basé sur l'ASC), et 1,2 fois l'exposition quotidienne chez l'enfant à 340 mg/m2/jour (basé sur l'ASC). aucun effet observé (NOEL) était de 30 mg/kg/jour.

Pour l'homme, le mécanisme et la pertinence de ces résultats dans l'étude de cancérogenèse chez le rat ne sont pas encore élucidés.

Les lésions non néoplasiques non identifiées dans les études précliniques précédentes concernaient le système cardiovasculaire, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les changements les plus notables comprenaient l'hypertrophie cardiaque et la dilatation qui ont conduit à des signes d'insuffisance cardiaque chez certains animaux.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes des sédiments.

06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

06.1 Excipients

Contenu de la gélule : Cellulose microcristalline

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale, anhydre

Enveloppe de la gélule : Gélatine

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Encre d'impression : Oxyde de fer rouge (E172)

Gomme laque

Lécithine de soja

06.2 Incompatibilité

Non pertinent.

06.3 Durée de validité

2 ans

06.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas conserver au dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.

06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage

Blister PVC / aluminium

Boîtes de 30 gélules.

06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation

Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Novartis Europharm Limitée

Route de Wimblehurst

Horsham

Sussex de l'Ouest, RH12 5AB

Royaume-Uni

08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UE / 1/01/198/001

035372010

09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 07 novembre 2001

Date du dernier renouvellement : 07 novembre 2006

10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE

juillet 2014

11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS

12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ