Ingrédients actifs : Tolterodina
Detrusitol Retard 2 mg et 4 mg gélules à libération prolongée
Les notices de Detrusitol sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Détrusitol 1 mg et 2 mg comprimés pelliculés
- Detrusitol Retard 2 mg et 4 mg gélules à libération prolongée
Pourquoi le Détrusitol est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Le principe actif de Detrusitol Retard est la toltérodine. La toltérodine appartient à la classe de médicaments appelés antimuscariniques.
Detrusitol Retard est utilisé dans le traitement symptomatique du syndrome de la vessie hyperactive. Si vous souffrez du syndrome de la vessie hyperactive, vous remarquerez une incapacité à contrôler la miction, le besoin de se précipiter fréquemment aux toilettes sans avoir de signes avant-coureurs.
Contre-indications Quand Detrusitol ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Detrusitol Retard
- Si vous êtes allergique (hypersensible) à la toltérodine ou à l'un des autres composants contenus dans le médicament
- Si vous avez des difficultés à évacuer l'urine de la vessie (rétention urinaire)
- Si vous avez un glaucome à angle fermé non contrôlé (pression oculaire élevée avec perte de vision, non traité correctement)
- Si vous souffrez de myasthénie grave (faiblesse musculaire excessive)
- Si vous avez une colite ulcéreuse sévère (ulcère et inflammation du côlon)
- Si vous avez un mégacôlon toxique (dilatation aiguë du côlon)
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Detrusitol
Faites attention avec Detrusitol Retard
- Si vous avez des difficultés à uriner et/ou un faible jet d'urine
- Si vous avez des troubles gastro-intestinaux qui affectent le passage et/ou la digestion des aliments.
- Si vous avez des problèmes rénaux (insuffisance rénale)
- Si vous avez des problèmes de foie
- Si vous souffrez de maladies nerveuses qui affectent la pression artérielle, les intestins ou la fonction sexuelle (toute neuropathie du système nerveux autonome)
- Si vous avez une « hernie hiatale (hernie d'un organe abdominal
- Si vous souffrez d'une diminution de la motilité intestinale ou de constipation sévère (diminution de la motilité gastro-intestinale)
- Si vous avez des problèmes cardiaques tels que :
- Tracé altéré du cœur (ECG)
- Rythme cardiaque lent (bradycardie)
- Maladie cardiaque préexistante importante, telle que :
- cardiomyopathie (affaiblissement du muscle cardiaque)
- ischémie myocardique (diminution du flux sanguin vers le cœur),
- arythmie (rythme cardiaque irrégulier)
- et insuffisance cardiaque
- Si vous avez des taux particulièrement bas de potassium (hypokaliémie), de calcium (hypocalcémie) ou de magnésium (hypomagnésémie) dans votre sang
Si l'un de ces cas vous concerne, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer le traitement.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du Détrusitol
La toltérodine, l'ingrédient actif de Detrusitol Retard, peut interagir avec d'autres médicaments.
Il n'est pas recommandé d'utiliser la toltérodine avec :
- certains antibiotiques (contenant par exemple de l'érythromycine, de la clarithromycine) ;
- les médicaments pour traiter les infections fongiques (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole) ;
- médicaments utilisés pour traiter le VIH.
Detrusitol Retard doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est pris en association avec :
- médicaments qui affectent le passage des aliments (contenant par exemple du métoclopramide et du cisapride)
- médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers (contenant par exemple de l'amiodarone, du sotalol, de la quinidine, de la procaïnamide)
- d'autres médicaments ayant un mécanisme d'action similaire à Detrusitol Retard (propriétés antimuscariniques) ou des médicaments ayant un mécanisme d'action opposé à Detrusitol Retard (propriétés cholinergiques). Si vous avez d'autres questions, veuillez demander à votre médecin.
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même ceux pour lesquels vous n'avez pas besoin d'une prescription médicale.
Prendre Detrusitol Retard avec des aliments et des boissons
Detrusitol Retard peut être pris avant, après ou pendant les repas.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Grossesse
Detrusitol Retard ne doit pas être pris pendant la grossesse. Contactez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de le devenir.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données sur l'élimination de la toltérodine dans le lait maternel.L'allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration de Detrusitol Retard.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Detrusitol Retard peut provoquer des étourdissements, de la fatigue ou affecter la vision. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.
Informations importantes concernant certains composants de Detrusitol Retard
Ce médicament contient du saccharose (un type de sucre). Si votre médecin vous a diagnostiqué une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, par exemple la galactosémie ou la malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Detrusitol : Posologie
Dosage
Prenez toujours Detrusitol Retard en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
La dose habituelle est d'une gélule à libération prolongée de 4 mg par jour, sauf pour les patients ayant des problèmes rénaux et hépatiques ou présentant des effets indésirables, pour lesquels votre médecin peut réduire la dose à une gélule à libération prolongée de 2 mg par jour.
Detrusitol Retard n'est pas recommandé pour les enfants.
Les gélules à libération prolongée sont destinées à un usage oral et doivent être avalées entières. Ne mâchez pas les gélules.
Durée du traitement
Votre médecin vous dira combien de temps vous devez utiliser Detrusitol Retard. N'arrêtez pas le traitement plus tôt que prévu car vous ne verrez pas d'effet immédiat. La vessie mettra un certain temps à s'adapter.Complétez la cure de gélules à libération prolongée prescrite par votre médecin. Si vous n'avez remarqué aucun effet à cette date, parlez-en à votre médecin.
Les bénéfices du traitement doivent être réévalués après 2 à 3 mois.
Consultez toujours votre médecin si vous envisagez d'arrêter le traitement.
Si vous oubliez de prendre Detrusitol Retard
Si vous oubliez de prendre une dose à l'heure habituelle, vous pouvez la prendre dès que vous vous en souvenez, à moins que l'heure de votre prochaine dose ne soit trop proche.Dans ce cas, sautez la dose oubliée et poursuivez votre horaire habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Détrusitol
Si vous ou une autre personne avez pris trop de gélules à libération prolongée, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du Détrusitol
Comme tous les médicaments, Detrusitol Retard est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Consultez immédiatement votre médecin ou votre service d'urgence si vous présentez des symptômes d'œdème de Quincke, tels que :
- gonflement du visage, de la langue ou du pharynx
- difficulté à avaler
- urticaire et difficulté à respirer
Vous devez également contacter votre médecin en cas de réactions d'hypersensibilité (par exemple démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, difficulté à respirer). Cela se produit rarement (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Consultez votre médecin ou rendez-vous immédiatement aux urgences si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
- douleur thoracique, difficulté à respirer ou tendance à se fatiguer facilement (même au repos), difficulté à respirer la nuit, gonflement des jambes.
Ceux-ci peuvent être des symptômes d'insuffisance cardiaque. Cela se produit rarement (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement par Detrusitol Retard avec les fréquences suivantes.
Effets indésirables très fréquents (affectent plus de 1 patient sur 10)
- Bouche sèche
Effets indésirables fréquents (affectent moins de 1 patient sur 10) :
- Sinusite
- Vertiges, somnolence, maux de tête
- Yeux secs, vision floue
- Difficulté à digérer (dyspepsie), constipation, douleurs abdominales, quantités excessives d'air ou de gaz dans l'estomac ou les intestins
- Miction douloureuse ou difficile
- Fatigue
- Présence de fluides corporels en excès qui provoquent un gonflement (par exemple dans les chevilles)
- La diarrhée
Effets indésirables peu fréquents (affectent moins de 1 patient sur 100) :
- Réactions allergiques
- Nervosité
- Sensation de picotement dans les mains et les pieds
- vertige
- Palpitations, insuffisance cardiaque, rythme cardiaque irrégulier
- Incapacité de vider la vessie
- Douleur thoracique
- Déficience de mémoire
Les autres réactions signalées comprennent des réactions allergiques graves, une confusion, des hallucinations, une accélération du rythme cardiaque, une rougeur de la peau, des brûlures d'estomac, des vomissements, un œdème de Quincke, une peau sèche et une désorientation. Des cas d'aggravation des symptômes de démence ont également été rapportés chez des patients suivant un traitement contre la démence.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de notification à l'adresse www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Detrusitol Retard après la date de péremption indiquée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Bouteilles : Conserver dans le contenant d'origine. Plaquettes thermoformées : Conservez la plaquette thermoformée dans son emballage d'origine.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Detrusitol Retard
La substance active de Detrusitol Retard 2 mg gélules à libération prolongée est 2 mg de tartrate de toltérodine, équivalent à 1,37 toltérodine.
La substance active de Detrusitol Retard 4 mg gélules à libération prolongée est 4 mg de tartrate de toltérodine, équivalent à 2,74 toltérodine.
Les excipients sont :
- Contenu de la gélule : Boules de sucre (contenant du saccharose et de l'amidon de maïs), de l'hypromellose et du Surelease E-7-19010 transparent (contenant de l'éthylcellulose, des triglycérides à chaîne moyenne et de l'acide oléique)
- Contenu de la coque : Gélatine et colorants
- Colorants :
- bleu-vert dans la gélule à libération prolongée de 2 mg : carmin d'indigo (E132), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171)
- bleu en gélule à libération prolongée de 4 mg : carmin d'indigo (E132), dioxyde de titane (E171)
- Encre d'impression : Laque (Shellac), Dioxyde de titane (E171), Propylène glycol, Siméthicone
Qu'est-ce que Detrusitol Retard et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules à libération prolongée Detrusitol Retard sont conçues pour des doses quotidiennes.
La gélule à libération prolongée de 2 mg est bleu-vert avec une impression blanche (symbole et 2). La gélule à libération prolongée de 4 mg est bleue avec une impression blanche (symbole et 4).
Les gélules à libération prolongée Detrusitol Retard 2 mg et 4 mg sont disponibles dans les présentations suivantes :
Cartons contenant :
- 7 gélules à libération prolongée
- 14 gélules à libération prolongée
- 28 gélules à libération prolongée
- 49 gélules à libération prolongée
- 84 gélules à libération prolongée
- 98 gélules à libération prolongée
- 280 gélules à libération prolongée
- Flacons de 30, 100 et 200 gélules.
Emballages hospitaliers de 80, 160 et 320 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
GÉLULES RIGIDES DETRUSITOL RETARD À LIBÉRATION PROLONGÉE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque gélule à libération prolongée contient : tartrate de toltérodine 2 mg ou 4 mg correspondant respectivement à 1,37 mg et 2,74 mg de toltérodine.
Chaque gélule à libération prolongée à 2 mg contient au maximum 61,52 mg de saccharose.
Chaque gélule à libération prolongée de 4 mg contient au maximum 123,07 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Gélules à libération prolongée.
La gélule à libération prolongée de 2 mg est bleu-vert avec une impression blanche (symbole et 2).
La gélule à libération prolongée de 4 mg est bleue avec une impression blanche (symbole et 4).
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de l'augmentation de la fréquence et de l'urgence urinaires chez les patients présentant un syndrome de vessie hyperactive.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Adultes (y compris les patients âgés) :
La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour, sauf chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère (DFG
Les gélules à libération prolongée peuvent être prises avec ou sans nourriture et doivent être avalées entières.
L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).
Patients pédiatriques :
L'efficacité de Detrusitol Retard chez l'enfant n'a pas été démontrée (voir rubrique 5.1) Par conséquent, Detrusitol Retard n'est pas recommandé chez l'enfant.
04.3 Contre-indications -
La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :
- Rétention urinaire
- Glaucome à angle fermé non contrôlé
- Myasthénie grave
- Hypersensibilité connue à la toltérodine ou à ses excipients
- Colite ulcéreuse sévère
- Mégacôlon toxique
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant :
- Obstruction importante du col vésical avec risque de rétention urinaire
- Troubles gastro-intestinaux obstructifs, par ex. sténose pylorique
- Insuffisance rénale (Voir rubriques 4.2 et 5.2)
- Maladie du foie (Voir rubriques 4.2 et 5.2)
- Neuropathie affectant le système nerveux autonome
- Hernie hiatale.
- Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.
Il a été observé que l'administration de doses quotidiennes multiples de 4 mg (thérapeutique) et 8 mg (suprathérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allonge l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1).La pertinence clinique de ces données n'est pas claire et dépend du risque individuel du patient. facteurs et sensibilités La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment :
- Allongement du QT congénital ou acquis et documenté
- Troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie
- Bradycardie
- Maladie coronarienne majeure préexistante (cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque)
- Administration concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, y compris les médicaments de classe 1A (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol), antiarythmiques.
Ceci s'applique en particulier lors de la prise d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5 Interactions).
Comme pour tous les autres traitements des symptômes d'urgence urinaire ou de l'incontinence par impériosité, les causes organiques possibles de l'urgence et de la fréquence doivent être envisagées avant le traitement.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Chez les patients dont le métabolisme du CYP2D6 est faible, un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que des antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine), des agents antifongiques (kétoconazole et itraconazole) et des inhibiteurs de protéase n'est pas recommandé en raison de l'augmentation des concentrations sériques. de surdosage (voir rubrique 4.4).
Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés antimuscariniques peut entraîner des effets thérapeutiques et des effets indésirables plus prononcés. A l'inverse, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit après un traitement concomitant par des agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques.
L'effet des médicaments prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.
Le traitement concomitant par la fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative puisque la toltérodine et son métabolite dépendant du CYP2D6, la 5-hydroxyméthyltoltérodine, sont équivalents.
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).
Une étude clinique a indiqué que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Par conséquent, une augmentation des taux plasmatiques des médicaments métabolisés via ces isoenzymes n'est pas attendue lorsqu'ils sont administrés en association avec la toltérodine.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Par conséquent, DETRUSITOL Retard n'est pas recommandé pendant la grossesse.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données sur l'excrétion de la toltérodine dans le lait maternel. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Comme ce médicament peut provoquer des troubles de l'accommodation et affecter le temps de réaction, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
04.8 Effets indésirables -
Compte tenu de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire.
Le tableau ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL Retard dans les études cliniques et celles issues de l'expérience post-commercialisation.L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la sécheresse buccale, survenue chez 23,4% des patients traités par DETRUSITOL Retard et chez 7,7% des patients traités par placebo. .
Après le début du traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence, des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés.
Patients pédiatriques
Dans deux études pédiatriques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 710 patients pédiatriques pendant 12 semaines, la proportion de patients présentant une infection urinaire, une diarrhée et un comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par la toltérodine que chez ceux traités par placebo. (infection urinaire : toltérodine 6,8 %, placebo 3,6 % ; diarrhée : toltérodine 3,3 %, placebo 0,9 % ; comportement anormal : toltérodine 1,6 %, placebo 0,4 % (voir paragraphe 5.1)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration à l'adresse : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
La dose la plus élevée de tartrate de toltérodine administrée en une seule dose à des volontaires sains dans la formulation à libération immédiate était de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus graves observés ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés à uriner.
En cas de surdosage, effectuer un lavage gastrique et administrer du charbon activé.
Traitez les symptômes comme suit :
• effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple hallucinations, excitation sévère) : administrer de la physostigmine.
• Convulsions ou excitation prononcée : administrer des benzodiazépines.
• Insuffisance respiratoire : pratiquer la respiration artificielle.
• Tachycardie : administrer des bêtabloquants.
• Rétention urinaire : utilisation de la sonde.
• Mydriase : administration de collyre de pilocarpine et/ou maintien du patient dans l'obscurité.
Une augmentation de l'intervalle QT a été observée avec une dose quotidienne unique de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation standard et trois fois l'exposition maximale de la formulation à libération prolongée) administrée sur une période de 4 jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de soutien standard doivent être utilisées pour la prise en charge de l'allongement de l'intervalle QT.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires.
Code ATC : G04B D07.
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques qui démontre une sélectivité pour la vessie par rapport aux glandes salivaires in vivo. L'un des métabolites de la toltérodine (dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère.
Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de manière significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir rubrique 5.2).
Les effets du traitement peuvent être attendus dans les 4 semaines.
Dans le programme de phase III, le critère d'évaluation principal était la réduction du nombre d'épisodes d'incontinence par semaine et les critères d'évaluation secondaires étaient la réduction du nombre de mictions par 24 heures et l'augmentation du volume moyen d'urine par miction. Ces paramètres sont indiqués dans le tableau suivant.
Effets du traitement par DETRUSITOL 4 mg Retard, une fois par jour, après 12 semaines, par rapport au placebo. Changements absolus et en pourcentage par rapport à la ligne de base. Différence de traitement DETRUSITOL vs. placebo : variation moyenne estimée selon la méthode des moindres carrés et intervalle de confiance à 95 %.
* Intervalle de confiance à 97,5% selon Bonferroni.
Après 12 semaines de traitement, 23,8 % (121/507) dans le groupe DETRUSITOL Retard et 15,7 % (80/508) dans le groupe placebo ont rapporté avoir subjectivement peu ou pas de problèmes vésicaux.
Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients soumis à un examen pour l'évaluation urodynamique de base qui, suite au résultat des tests urodynamiques, ont été placés dans les groupes urodynamique positive (urgence motrice) ou urodynamique négative (urgence sensorielle). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir à la fois de la toltérodine et un placebo.L'étude n'a pas produit de preuves convaincantes que la toltérodine a un effet par rapport au placebo chez les patients présentant une urgence sensorielle.
Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT i sont basés sur des ECG obtenus chez plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante du groupe traité par médicament actif.
L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié plus en détail chez 48 volontaires sains (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans. offre et 4 mg offre de toltérodine dans la formulation à libération immédiate. Les résultats (corrigés selon la formule de Fridericia) aux concentrations maximales de toltérodine (1 heure) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de 2 mg de toltérodine, respectivement. offre et 4 mg offre et 19,3 ms pour la mofloxacine (400 mg) utilisée comme médicament témoin. Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a montré que l'intervalle QTc est augmenté chez les métaboliseurs lents (exempts de CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg offre comparable à celui observé chez les métaboliseurs rapides traités par 4 mg offre. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, quel que soit son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms de la valeur absolue du QTcF ou n'a présenté de changements par rapport à la ligne de base de 60 ms. Ces changements sont considérés comme des valeurs seuils particulièrement importantes. La dose de 4 mg offre correspond à une exposition maximale (Cmax) égale à trois fois celle obtenue avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de Détrusitol à libération prolongée.
Patients pédiatriques
L'efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée.Deux études de phase III de 12 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo avec des gélules de toltérodine à libération prolongée ont été menées.710 patients pédiatriques (486 traités par toltérodine et 224 traités par placebo) âgés 5 à 10 ans avec augmentation de la fréquence urinaire et de l'urgence urinaire.
Dans les deux études, aucun changement significatif par rapport à l'inclusion n'a été observé entre les deux groupes dans le nombre total d'épisodes d'incontinence/semaine (voir rubrique 4.8).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation: Les gélules à libération prolongée de toltérodine entraînent une absorption plus lente de la toltérodine que les comprimés à libération immédiate. En conséquence, des concentrations sériques maximales sont observées 4 (2 à 6) heures après l'administration des gélules. La demi-vie apparente de la toltérodine administrée sous forme de gélules est d'environ 6 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).
Après administration des gélules, les concentrations à régime permanent sont atteints dans les 4 jours.
Il n'y a aucun effet de la nourriture sur la biodisponibilité des gélules.
Absorption: Après administration orale, la toltérodine subit un métabolisme de premier passage catalysé par le CYP2D6 dans le foie, conduisant à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement équipotent majeur.
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficit en CYP2D6).
Distribution: La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions non liées sont respectivement de 3,7% et 36%. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 litres.
Élimination: La toltérodine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
La voie métabolique primaire est médiée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle.D'autres métabolisations conduisent à la formation des métabolites acide 5-carboxylique et acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui constituent 51 % et 29% des métabolites trouvés dans l'urine. Une proportion (environ 7 %) de la population est déficiente en activité du CYP2D6. Le profil métabolique identifié pour ces patients (avec une faible capacité métabolique) est une désalkylation via les enzymes CYP3A4 en N-toltérodine désalkylée, qui n'entraîne pas d'effets cliniques. .
Le reste de la population se compose de métaboliseurs rapides. Chez les métaboliseurs rapides, la clairance systémique sérique de la toltérodine est d'environ 30 l/heure. Chez les patients ayant une faible capacité métabolique, une clairance réduite entraîne une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine (environ 7 fois) et des concentrations indéterminables du métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.
Le métabolite 5-hydroxyméthyle est pharmacologiquement actif et équipotent par rapport à la toltérodine. En raison des différences dans les caractéristiques de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'exposition (ASC) de la toltérodine libre chez les patients ayant une faible capacité métabolique est similaire à celle de la toltérodine libre combinée et du dérivé 5-hydroxyméthyle chez les patients ayant une activité CYP2D6 lorsque administré à la même dose L'innocuité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.
L'excrétion de radioactivité après administration de [14C]-toltérodine est d'environ 77 % dans les urines et 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51 % et 29 % de la récupération urinaire.
Dans la gamme posologique thérapeutique, la pharmacocinétique est linéaire.
Groupes particuliers de patients
Insuffisance hépatique : Chez les sujets atteints de cirrhose du foie, une exposition environ 2 fois plus élevée à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est observée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : l'exposition moyenne à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère [clairance de l'inuline (DFG)
Chez ces patients, les concentrations plasmatiques des autres métabolites ont été nettement augmentées (jusqu'à 12 fois). La pertinence clinique de l'augmentation de l'exposition à ces métabolites n'est pas connue Aucune donnée n'est disponible en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients pédiatriques
L'exposition de la substance active par dose/mg est similaire chez les adultes et les adolescents.L'exposition moyenne de la substance active par dose/mg est environ deux fois plus élevée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).
05.3 Données de sécurité préclinique -
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé dans les études de toxicologie, de mutagenèse, de carcinogenèse et de pharmacologie de sécurité, à l'exception de ceux liés aux effets pharmacologiques du médicament.
Des études de reproduction ont été menées chez la souris et le lapin.
Chez la souris, la toltérodine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction reproductive.
La toltérodine a entraîné une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales après une exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 7 fois supérieure à celles observées chez les hommes traités.
Aucun effet sur les malformations n'a été observé chez le lapin, mais des études ont été menées à des valeurs d'exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 3 fois supérieures à celles attendues chez l'homme après doses thérapeutiques.
La toltérodine, ainsi que ses métabolites actifs chez l'homme, prolonge la durée du potentiel d'action (90 % de repolarisation) dans les fibres de purkinje canines (14 à 75 fois les niveaux thérapeutiques) et bloque le flux de K+ dans les canaux hERG (cloné éther humain). gène lié à a-go-go) (0,5 à 26,1 fois les niveaux thérapeutiques).
Dans les études menées chez le chien suite à l'administration de toltérodine et de ses métabolites actifs à l'homme (doses 3,1 à 61,0 fois les doses thérapeutiques), un léger allongement de l'intervalle QT a été observé. La pertinence clinique de cet effet est inconnue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Contenu de la gélule à libération prolongée:
Boules de sucre (contenant du saccharose et de l'amidon de maïs)
Hypromellose
Surelease E-7-19010 clair :
Éthylcellulose
Triglycérides à chaîne moyenne
L'acide oléique
Contenu de la capsule à libération prolongée (enveloppe):
Gelée
Encre pour impression:
Laque (Shellac)
Dioxyde de titane (E171)
Propylène glycol
Siméthicone
Colorants dans la gélule à libération prolongée de 2 mg (bleu-vert):
Carmin indigo (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Colorants en gélule à libération prolongée de 4 mg (bleu):
Carmin indigo (E132)
Dioxyde de titane (E171)
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Bouteilles : Conserver dans le contenant d'origine.
Plaquettes thermoformées : Conservez la plaquette thermoformée dans son emballage d'origine.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Les gélules à libération prolongée DETRUSITOL Retard sont conditionnées dans des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC et en feuille d'aluminium avec un revêtement thermoscellable en PVDC ou dans des flacons en HDPE avec des bouchons en LDPE.
Packs
DETRUSITOL Retard gélules à libération prolongée de 2 et 4 mg est disponible en plaquettes thermoformées de 7, 14, 28, 49, 84, 98, 280 gélules et en flacons de 30, 100 et 200 gélules.
Les conditionnements hospitaliers sont disponibles en plaquettes thermoformées de 80, 160 et 320 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
DETRUSITOL Retard 2 mg gélules à libération prolongée:
- Boîte de 7 capsules AIC n. 034168031
- Boîte de 14 capsules AIC n. 034168043
- Boîte de 28 capsules AIC n. 034168056
- Boîte de 49 capsules AIC n. 034168068
- Boîte de 84 capsules AIC n. 034168070
- Boîte de 98 capsules AIC n. 034168272
- Boîte de 280 capsules AIC n. 03468082
- Flacon de 30 capsules AIC n. 034168120
- Flacon de 100 capsules AIC n. 034168144
Emballages hospitaliers (sous blister) :
- Boîte de 80 capsules AIC n. 034168094
- Boîte de 160 capsules AIC n. 034168106
- Boîte de 320 capsules AIC n. 034168118
DETRUSITOL Retard 4 mg gélules à libération prolongée:
- Boîte de 7 capsules AIC n. 034168157
- Boîte de 14 capsules AIC n. 034168169
- Boîte de 28 capsules AIC n. 034168171
- Boîte de 49 capsules AIC n. 034168183
- Boîte de 84 capsules AIC n. 034168195
- Boîte de 98 capsules AIC n. 034168284
- Boîte de 280 capsules AIC n. 034168207
- Flacon de 30 capsules AIC n. 034168245
- Flacon de 100 capsules AIC n. 034168260
Emballages hospitaliers (sous blister) :
- Boîte de 80 capsules AIC n. 034168219
- Boîte de 160 capsules AIC n. 034168221
- Boîte de 320 capsules AIC n. 034168233
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
25 février 2003 / 23 mars 2006
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