Ingrédients actifs : Simvastatine
QUIBUS 10 mg Comprimés pelliculés
QUIBUS 20 mg Comprimés pelliculés
QUIBUS 40 mg Comprimés pelliculés
Indications Pourquoi utiliser Quibus ? Pourquoi est-ce?
Groupe pharmacothérapeutique
QUIBUS est un inhibiteur de l'enzyme hydroxyméthylglutaryl-coenzymeA réductase (HMG-CoA réductase), qui appartient au groupe des hypocholestérolémiants.
Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
Traitement de l'hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en tant que complément alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) est inadéquate. Traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote en tant que complément alimentaire et autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec des taux de cholestérol normaux ou élevés, en complément de la correction d'autres facteurs de risque et d'autres thérapies cardioprotectrices.
Contre-indications Quand Quibus ne doit pas être utilisé
QUIBUS ne doit pas être utilisé en cas de :
- Hypersensibilité (allergie) à la simvastatine ou à l'un des autres composants du produit.
- Maladie hépatique active ou élévations persistantes des transaminases sériques (indicateurs de la fonction hépatique dans les tests sanguins) sans cause évidente.
- Grossesse et allaitement (voir "Précautions lors de l'utilisation de QUIBUS").
- Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir « Utilisation d'autres médicaments »).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Quibus
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre QUIBUS si vous avez :
- insuffisance respiratoire sévère.
Informez votre médecin de toute maladie actuelle ou passée, de tout problème médical ou de toute allergie.
Il est surtout important que le médecin soit informé de toute maladie du foie qu'il a eue dans le passé et si de grandes quantités d'alcool sont consommées.
Il est également important que votre médecin soit informé si vous présentez des affections prédisposant à des lésions musculaires telles qu'un dysfonctionnement rénal, une hypothyroïdie non contrôlée, des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, des antécédents de manifestations de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate (voir " Utilisation d'autres médicaments "et" Utilisation chez les personnes âgées ").
Le traitement par la simvastatine doit être temporairement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure et si un problème médical ou chirurgical majeur se développe.
Le médecin peut décider de faire effectuer des tests de contrôle simples pour s'assurer que le foie fonctionne correctement avant et pendant le traitement par QUIBUS. Des élévations persistantes des transaminases sériques (jusqu'à plus de 3 fois la LSN) se sont produites lors d'essais cliniques chez certains patients adultes recevant de la simvastatine (voir « Effets secondaires possibles »). Lorsque le médicament a été arrêté ou arrêté chez ces patients, les taux de transaminases sont généralement revenus lentement aux niveaux d'avant le traitement.
En cas de douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse sans explication apparente, vous devez contacter votre médecin immédiatement et arrêter le traitement car de graves problèmes musculaires peuvent survenir en de rares occasions. La simvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut occasionnellement provoquer des problèmes musculaires se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse associées aux tests sanguins. (voir « Effets indésirables possibles »). Votre médecin peut décider de faire effectuer des tests de contrôle simples pour vérifier les problèmes musculaires avant et pendant le traitement par QUIBUS.
Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des tests et des médicaments supplémentaires peuvent être nécessaires pour diagnostiquer et traiter cette maladie.
Pendant que vous êtes traité par ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement que vous n'avez pas de diabète ou que vous ne présentez pas de risque de développer un diabète. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Quibus
Le patient doit informer le médecin de tous les médicaments qu'il prend ou a l'intention de prendre pendant l'utilisation de QUIBUS, y compris ceux obtenus sans ordonnance. Si le médecin prescrit un nouveau médicament, le patient doit l'informer qu'il est traité par QUIBUS.
Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants, car ils peuvent augmenter le risque de problèmes musculaires (voir « Effets secondaires possibles ») et un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir 3. « Comment prendre QUIBUS », Thérapie concomitante) :
- Cyclosporine.
- Danazol.
- Médicaments antifongiques (tels que l'itraconazole ou le kétoconazole).
- Dérivés de l'acide fibrique (tels que le gemfibrozil et le benzafibrate).
- Les antibiotiques érythromycine, clarithromycine et télithromycine.
- Inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir).
- L'antidépresseur néfazodone.
- Amiodarone (un médicament utilisé pour traiter les changements du rythme cardiaque).
- Vérapamil ou diltiazem (médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, l'angine de poitrine ou d'autres maladies cardiaques).
- Doses élevées (≥1 g par jour) de niacine ou d'acide nicotinique.
Il est également important d'informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (médicaments qui empêchent la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine, la phenprocoumone ou l'acénocoumarol) ou du fénofibrate, un autre dérivé de l'acide fibrique.
QUIBUS avec nourriture et boissons
Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui modifient le métabolisme de certains médicaments dont QUIBUS. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Les femmes enceintes ou qui souhaitent ou suspectent une grossesse ne doivent pas utiliser QUIBUS. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez QUIBUS, arrêtez le traitement et consultez immédiatement un médecin.
L'heure du repas
Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par QUIBUS.
Enfants
La sécurité et l'efficacité ont été étudiées chez les garçons âgés de 10 à 17 ans et chez les filles ayant un cycle menstruel depuis au moins un an (voir COMMENT PRENDRE QUIBUS). QUIBUS n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 10 ans. Pour plus d'informations, consultez votre médecin.
Utilisation chez les personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées. Avoir plus de 70 ans est un facteur prédisposant aux lésions musculaires.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu avec QUIBUS.Cependant, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont rarement été rapportés.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Quibus : Posologie
Prenez toujours QUIBUS en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Vous devez suivre un régime pour abaisser votre taux de cholestérol pendant que vous êtes traité par QUIBUS.
La posologie de QUIBUS est de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg par voie orale une fois par jour.
Le médecin peut décider d'ajuster la posologie à des intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en une seule prise le soir. Votre médecin peut décider de vous prescrire des doses plus faibles, surtout si vous prenez certains médicaments de la liste ci-dessus ou si vous souffrez de certaines maladies rénales. Continuez à prendre QUIBUS à moins que votre médecin ne vous dise d'arrêter. Si le traitement par QUIBUS est arrêté, le cholestérol peut à nouveau augmenter.
Pour les enfants (10-17 ans), la dose initiale recommandée est de 10 mg par jour administrée le soir. La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.
La dose de 80 mg n'est recommandée que chez les patients adultes ayant un taux de cholestérol très élevé et à haut risque de maladie cardiaque.
Thérapie concomitante
QUIBUS est efficace seul ou en association avec des chélateurs des acides biliaires. L'administration doit avoir lieu plus de 2 heures avant ou plus de 4 heures après l'administration d'un agent séquestrant des acides biliaires.
Pour les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (sauf fénofibrate) ou de la niacine à des doses hypolipémiantes (supérieures ou égales à 1 g/jour) en concomitance avec QUIBUS, la posologie de QUIBUS ne doit pas dépasser 10 mg par jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil en même temps que QUIBUS, la posologie de QUIBUS ne doit pas dépasser 20 mg par jour.
Si vous oubliez de prendre QUIBUS
Prenez QUIBUS tel que prescrit. Si vous oubliez une dose, ne prenez pas de dose supplémentaire.
Continuez simplement à prendre le médicament selon la posologie prescrite.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Quibus
Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.
En cas de prise accidentelle d'une dose excessive de QUIBUS, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
SI VOUS AVEZ DES DOUTES SUR L'UTILISATION DE QUIBUS, CONTACTEZ VOTRE MÉDECIN OU VOTRE PHARMACIEN.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Quibus
Les effets secondaires possibles
- Troubles du sommeil, y compris l'insomnie et les cauchemars
- Perte de mémoire
- Difficultés sexuelles
- Dépression
- Problèmes respiratoires dont toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre.
Comme tous les médicaments, QUIBUS peut avoir des effets secondaires. La plupart des effets secondaires rapportés avec QUIBUS étaient de nature légère et transitoire. Les effets secondaires suivants ont rarement été rapportés : anémie, douleurs musculaires, sensibilité, faiblesse ou crampes ; troubles digestifs (douleurs abdominales, constipation, flatulences, indigestion, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite); hépatite / jaunisse (peau jaune); la faiblesse; mal de tête; vertiges; picotements; diminution de la sensation ou de la faiblesse dans les bras ou les jambes ; problèmes de foie; éruption; démanger; perte de cheveux; hypersensibilité (réactions allergiques incluant gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés respiratoires, douleurs ou inflammations articulaires, inflammation des vaisseaux sanguins, ecchymoses anormales, éruptions cutanées et gonflements, urticaire, sensibilité de la peau au soleil, fièvre, bouffées vasomotrices, essoufflement respiration et malaise) ; sur les analyses de sang, augmentations rares des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase), augmentations des phosphatases alcalines, augmentations des taux sériques de CK.
Effets secondaires de fréquence inconnue : faiblesse musculaire constante.
Si vous ressentez des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaires, contactez immédiatement votre médecin. En de rares occasions, les problèmes musculaires peuvent être graves et inclure la destruction du tissu musculaire qui provoque des lésions rénales.
Le risque de lésions musculaires est plus élevé chez les patients prenant de fortes doses de QUIBUS. Ce risque de lésion des tissus musculaires est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Diabète. C'est plus probable si vous avez des niveaux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant le traitement par ce médicament.
D'autres effets secondaires peuvent survenir rarement et, comme pour tout médicament d'ordonnance, ils peuvent être graves. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Ils ont tous deux une liste plus complète d'effets secondaires.
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse : www.agenziafarmaco.it/it/responsabili En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Expiration : vérifiez la date d'expiration indiquée sur l'emballage.
La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
Attention : ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
A conserver en dessous de 25°C.
GARDER LE MÉDICAMENT HORS DE LA PORTÉE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
COMPOSITION
QUIBUS 10 mg COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
Chaque comprimé contient : principe actif : simvastatine 10 mg
Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, silice colloïdale anhydre, macrogol 6000, dioxyde de titane butyl-hydroxyanisole.
QUIBUS 20 mg COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
Chaque comprimé contient : principe actif : simvastatine 20 mg
Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, silice colloïdale anhydre, macrogol 6000, dioxyde de titane butyl-hydroxyanisole.
QUIBUS 40 mg COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
Chaque comprimé contient : principe actif : simvastatine 40 mg
Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, silice colloïdale anhydre, macrogol 6000, dioxyde de titane, butyl-hydroxyanisole.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
QUIBUS 10 mg comprimés pelliculés (boîte de 20 comprimés de 10 mg).
QUIBUS 20 mg comprimés pelliculés (boîte de 10 et 28 comprimés de 20 mg).
QUIBUS 40 mg comprimés pelliculés (boîte de 10 et 28 comprimés de 40 mg).
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS QUIBUS REVÊTUS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
QUIBUS 10 mg comprimés pelliculés
Chaque tablette contient:
principe actif : simvastatine 10 mg
QUIBUS 20 mg comprimés pelliculés
Chaque tablette contient:
principe actif : simvastatine 20 mg
QUIBUS 40 mg comprimés pelliculés
Chaque tablette contient:
principe actif : simvastatine 40 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
Traitement de l'hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en tant que complément alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) est inadéquate.
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote en tant que complément alimentaire et autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec des taux de cholestérol normaux ou élevés, en complément de la correction d'autres facteurs de risque et d'autres thérapies cardioprotectrices (voir
article 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
La gamme posologique est de 5 à 80 mg/jour administrée par voie orale en une seule prise le soir.
Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à des intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à un maximum de 80 mg / jour administrés en une seule dose le soir. La posologie de 80 mg n'est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires.
Hypercholestérolémie
Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et doit continuer ce régime pendant le traitement par QUIBUS. La posologie initiale est généralement de 10 à 20 mg/jour administrée en une seule prise le soir. Les patients nécessitant une réduction importante du LDL-C (supérieure à 45 %) peuvent commencer par 20 à 40 mg/jour administrés en une seule dose le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée est QUIBUS 40 mg/jour le soir ou 80 mg/jour à diviser en trois prises de 20 mg, et une dose le soir de 40 mg. QUIBUS doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple, aphérèse des LDL) chez ces patients ou si ces traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
La posologie habituelle de QUIBUS est de 20 à 40 mg/jour en prise unique le soir chez les patients à haut risque de maladie coronarienne (CHD, avec ou sans hyperlipidémie). Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps qu'un régime alimentaire et de l'exercice. Des ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Thérapie concomitante
QUIBUS est efficace seul ou en association avec des chélateurs des acides biliaires. L'administration doit avoir lieu soit > 2 heures avant, soit > 4 heures après l'administration d'un agent séquestrant des acides biliaires.
Pour les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (sauf le fénofibrate) ou de la niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) en concomitance avec QUIBUS, la posologie de QUIBUS ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil en concomitance avec QUIBUS, la posologie de QUIBUS ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Utilisation chez les personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Pour les enfants et les adolescents (garçons de stade Tanner II et plus et filles en postménarche depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg/jour en dose unique chez le soir. Les enfants et les adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par la simvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant le traitement par la simvastatine.
La fourchette posologique recommandée est de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé selon les recommandations de traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
L'expérience avec QUIBUS chez les enfants prépubères est limitée.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des excipients
• Maladie hépatique active ou élévations persistantes des transaminases sériques sans cause évidente
• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)
• Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les statines, en tant qu'effet de classe, augmentent la glycémie et, chez certains patients, à risque élevé de développer un diabète, peuvent induire un niveau d'hyperglycémie tel qu'un traitement antidiabétique est approprié. Ce risque est toutefois contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec l'utilisation des statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement. niveaux, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme. Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on soupçonne qu'un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statines doit être interrompu.
Myopathie / rhabdomyolyse
La simvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut occasionnellement provoquer une myopathie, se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse associées à une augmentation des taux de créatine kinase (CK) de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale. se manifeste parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie et des effets mortels sont survenus très rarement. Le risque de myopathie est accru par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dose-dépendant.
Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 050 patients ont été traités par la simvastatine, avec 24 747 patients (environ 60 %) traités pendant au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,02 %, 0,08 % et 0,53 % à 20, 40 et 80 mg / jour, respectivement Dans ces études cliniques, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments interagissant ont été exclus.
Mesure des niveaux de créatine kinase
Les niveaux de CK ne doivent pas être mesurés après un exercice intense ou en présence d'une autre cause d'augmentation de la CK car cela rend l'interprétation des données difficile. -mesurée après 5-7 jours pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients commençant un traitement par la simvastatine ou augmentant sa posologie doivent être informés du risque de myopathie et doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.
Les statines doivent être prescrites avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence de base, le niveau de CK doit être mesuré avant de commencer le traitement dans les cas suivants :
• Personnes âgées (âge > 70 ans)
• Dysfonctionnement rénal
• Hypothyroïdie non contrôlée
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Avoir des antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• L'abus d'alcool.
Dans les cas précités, le risque que comporte le traitement doit être évalué par rapport au bénéfice éventuel, et en cas de traitement, une surveillance étroite du patient est recommandée. Si le patient a déjà eu des troubles musculaires au cours d'un traitement par un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre du groupe ne doit être initié qu'avec prudence. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
Si le patient signale des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes sans cause apparente pendant le traitement aux statines, les taux de CK doivent être mesurés. En cas de taux de CK significativement élevés (au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale), en l'absence d'exercice intense, le traitement doit être interrompu. De plus, l'arrêt du traitement doit être envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si les valeurs de CK sont inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.Le traitement doit être interrompu si une myopathie est suspectée pour toute autre raison.
Ce n'est que si les symptômes régressent et que les taux de CK reviennent à la normale, la réintroduction de la statine ou l'introduction d'une statine alternative à la dose la plus faible et sous surveillance étroite peut être envisagée.
Le traitement par la simvastatine doit être temporairement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure et si un problème médical ou chirurgical majeur se développe.
Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la néfazodone) et avec le gemospibrozil, cycliste (voir rubrique 4.2).
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté par l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou par l'utilisation concomitante d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5 ). Il existe également un risque légèrement accru lorsque le diltiazem est utilisé avec la simvastatine 80 mg.
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant le traitement. De plus, des précautions doivent être prises lors de l'association de la simvastatine avec d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
La posologie de la simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant en concomitance de la cyclosporine, du danazol, du gemfibrozil ou des doses hypolipémiantes de niacine (≥1 g/jour). L'utilisation en association de la simvastatine et du gemfibrozil doit être évitée, sauf si les bénéfices sont susceptibles de l'emporter sur le risque accru que comporte l'association. Les bénéfices de l'utilisation de la simvastatine 10 mg/jour en association avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate), la niacine, la cyclosporine ou le danazol doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des précautions doivent être prises lorsque le fénofibrate est prescrit avec la simvastatine, car les deux médicaments peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.
L'utilisation concomitante de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg/jour avec l'amiodarone ou le vérapamil doit être évitée, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Effets hépatiques
Des élévations persistantes des transaminases sériques (jusqu'à > 3 x LSN) sont survenues dans les essais cliniques chez certains patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou interrompue chez ces patients, les taux de transaminases sont généralement revenus lentement aux niveaux d'avant le traitement.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué. Les patients pour lesquels une dose de 80 mg a été établie doivent subir des tests supplémentaires avant l'administration, 3 mois après le début de la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple tous les 6 mois) pendant la première année de traitement Une attention particulière doit être être versée aux patients qui développent des taux élevés de transaminases sériques, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et donc effectuées plus fréquemment.Si les taux de transaminases montrent une augmentation, en particulier s'ils atteignent trois fois la limite supérieure de la normale et sont persistants, la simvastatine doit être arrêtée.
Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool.
Comme avec d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (moins de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, ne s'accompagnaient d'aucun symptôme et l'arrêt du traitement n'était pas nécessaire.
Le médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en LAPP-LACTASE ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans une étude clinique contrôlée chez les adolescents de stade Tanner II et supérieur et chez les filles après la ménarche pendant au moins un an. profil d'événements indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Les doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet évident sur la croissance ou la croissance n'a été observé. sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Il faut conseiller aux adolescentes d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'un traitement de plus de 48 semaines n'ont pas été étudiées et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle ne sont pas connus. l'âge de 10 ans et même pas chez les enfants prépubères et les filles pré-ménarches.
Fonctionnalité réduite des protéines de transport
Fonction réduite des protéines de transport hépatique L'OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C), qui code pour une protéine OATP1B1 moins active, ont une exposition systémique accrue à la simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie lié à une dose élevée (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % au total, sans test génétique. D'après les résultats de l'étude SEARCH, les porteurs de l'allèle C homozygote (également appelé CC) traités par 80 mg ont un risque de 15 % de développer une myopathie en 1 an, alors que le risque chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) est de 1,5%. Le risque relatif est de 0,3 % chez les patients ayant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). Lorsqu'il est disponible, le génotypage de la présence de l'allèle C doit être envisagé dans le cadre de l'évaluation du rapport bénéfice/risque avant de prescrire 80 mg de simvastatine à des patients individuels et des doses élevées, chez ceux ayant le génotype CC, doivent être évitées. ce gène en génotypage n'exclut pas la possibilité de développer une myopathie.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, est augmenté lors de l'administration concomitante de fibrates et de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont co-administrés, rien n'indique que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques individuels associés à l'un ou l'autre des médicaments. Des données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
Effets d'autres médicaments sur la simvastatine
Interactions avec le CYP3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par la simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a entraîné une augmentation de plus de 10 fois de l'exposition à l'acide simvastatine (le métabolite actif bêta-hydroxy acide). La télithromycine a entraîné une augmentation de 11 fois de l'exposition à l'acide simvastatine.
Par conséquent, l'association avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est inévitable, le traitement par la simvastatine doit être interrompu au cours du traitement. Des précautions doivent être prises lors de l'association de la simvastatine avec d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Cyclosporine
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de cyclosporine, en particulier avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). La posologie de la simvastatine ne doit donc pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant de manière concomitante de la cyclosporine. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la cyclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.
Danazol: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de danazol avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Gemfibrozil
Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, probablement en raison de l'inhibition de la voie de glucuronidation (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Amiodarone et vérapamil
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique en cours, une myopathie a été rapportée chez 6 % des patients traités par la simvastatine 80 mg et l'amiodarone.
Une "analyse des études cliniques disponibles a montré une" incidence de myopathie d'environ 1% chez les patients traités par la simvastatine 40 mg ou 80 mg et le vérapamil. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois l'exposition à la simvastatine acide probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la posologie de la simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients recevant de façon concomitante de l'amiodarone ou du vérapamil, à moins que le bénéfice clinique ne l'emporte probablement sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.
Diltiazem
Une "analyse des essais cliniques disponibles a montré une" incidence de 1 % de myopathie chez les patients traités par la simvastatine 80 mg et le diltiazem. Le risque de myopathie chez les patients prenant 40 mg de simvastatine n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans l'étude, l'administration concomitante de diltiazem a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l'exposition à la simvastatine acide, probablement en raison de l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le diltiazem, sauf en cas d'avantage clinique. est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de simvastatine et de grandes quantités (plus d'un litre par jour) de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de l'exposition à la simvastatine acide par 7. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a entraîné une augmentation de 1,9 -fois augmenter. La consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par la simvastatine doit donc être évitée.
Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
La simvastatine n'a pas d'effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une action de la simvastatine sur les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 3A4 n'est pas attendue.
Anticoagulants oraux
Dans deux essais cliniques, l'un chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a eu un effet potentialisateur modeste des anticoagulants coumariniques : le temps de Quick rapporté sous forme de rapport international normalisé (INR) est passé d'une valeur initiale de 1,7 à 1,8 et une valeur initiale de 2,6 à 3,4 chez les volontaires et les patients de l'étude, respectivement. De très rares cas d'INR élevé ont été rapportés. Chez les patients traités par des anticoagulants coumariniques, le temps de Quick doit être déterminé avant de commencer le traitement par la simvastatine et assez fréquemment pendant les stades précoces. Une fois qu'un temps de Quick stable a été documenté, les temps de Quick peuvent être surveillés aux intervalles recommandés en routine pour les patients recevant des anticoagulants coumariniques. tina est modifié ou interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
QUIBUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
L'innocuité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée n'a été menée avec la simvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Cependant, dans une analyse prospective d'environ 200 grossesses exposées au cours du premier trimestre à QUIBUS ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation des anomalies congénitales de 2,5 fois ou plus que l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales chez la progéniture des patients traités par QUIBUS ou d'autres inhibiteurs étroitement liés de l'HMG-CoA réductase diffère de celle observée dans la population générale, le traitement des mères par QUIBUS peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt systématique des hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir un impact limité sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, QUIBUS ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes Le traitement par QUIBUS doit être suspendu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il soit déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir, les femmes prenant QUIBUS ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
QUIBUS n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il faut tenir compte du fait que des étourdissements lors de la conduite ou de l'utilisation de machines ont rarement été rapportés depuis la commercialisation.
04.8 Effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables suivants, rapportés dans les essais cliniques et/ou l'utilisation après commercialisation, sont classées en fonction de l'évaluation de leurs taux d'incidence dans le cadre d'essais cliniques à long terme contrôlés par placebo, y compris HPS et 4S avec 20 536 et 4 444 patients respectivement (voir rubrique 5.1). Pour le SPH, seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés en plus des myalgies, des augmentations des transaminases sériques et de la CK. Pour le 4S, tous les effets indésirables listés ci-dessous ont été enregistrés. Si les taux d'incidence de la simvastatine étaient inférieurs ou similaires à ceux liés au placebo dans ces études , et il y avait des rapports d'événements spontanés raisonnablement classables comme causalement liés, ces événements indésirables ont été classés comme « rares ».
Dans « HPS (voir rubrique 5.1) de 20 536 patients traités par QUIBUS 40 mg/jour (n = 10 269) ou par placebo (n = 10 267), les profils de sécurité étaient comparables entre les patients traités par QUIBUS 40 mg et les patients traités par placebo. la durée moyenne de l'étude sur 5 ans. Les taux d'arrêts pour effets secondaires étaient comparables (4,8 % chez les patients traités par QUIBUS 40 mg versus 5,1 % chez les patients traités par placebo). de myopathie était inférieure à 0,1 % chez les patients traités par QUIBUS 40 mg. Des taux de transaminases élevés (supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale confirmée par des tests répétés) ont été observés chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par QUIBUS 40 mg par rapport à 0,09 % (n = 9 ) des patients traités par placebo.
Les fréquences des événements indésirables sont classées selon le critère suivant : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Altérations du système sanguin et lymphatique :
Rare: anémie.
Troubles du système nerveux:
Rare: maux de tête, paresthésie, vertiges, neuropathie périphérique.
Système digestif:
Rare: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Système hépatobiliaire:
Rare: hépatite / jaunisse.
Peau et annexes:
Rare: éruption cutanée, démangeaisons, alopécie.
Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et tissu osseux:
Rare: myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgie, crampes musculaires.
Troubles généraux et modifications du site d'administration:
Rare: asthénie.
Un syndrome d'hypersensibilité apparent incluant certaines des caractéristiques suivantes a rarement été rapporté : œdème de Quincke, syndrome de type lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation de la VS, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées de chaleur, respiration sifflante et malaise.
Recherches:
Rare: augmentation des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, ?-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4 Effets hépatiques), augmentation de la phosphatase alcaline ; augmentations des taux sériques de CK (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
Effets de classe
- Troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars
- Perte de mémoire
- Dysfonction sexuelle
- Dépression
- Diabète sucré : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30kg/m2, taux élevés de triglycérides, antécédents d'hypertension)
- Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier avec un traitement au long cours (voir rubrique 4.4)
Enfants et adolescents (10-17 ans)
Dans une étude de 48 semaines portant sur des enfants et des adolescents (garçons de stade Tanner II et plus et filles en postménarche depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil d'innocuité et de tolérabilité du Le groupe simvastatine était généralement similaire à celui du groupe placebo. Les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. A l'heure actuelle, des données insuffisantes sont disponibles après un an de traitement (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
04.9 Surdosage
Un nombre limité de cas de surdosage ont été signalés à ce jour; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans conséquences. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Code ATC : C10AA01
Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxy acide correspondante qui a une puissante activité inhibitrice sur la HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, une réaction précoce et limitante dans la biosynthèse du cholestérol.
Il a été démontré que la simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont principalement catabolisées par le récepteur LDL de haute affinité.Le mécanisme de l'effet anti-LDL de la simvastatine peut impliquer à la fois la réduction de la concentration de cholestérol VLDL (C-VLDL) et l'induction du récepteur LDL conduisant à une réduction de la production et à une augmentation du catabolisme du LDL-C. diminue considérablement pendant le traitement par la simvastine. De plus, la simvastatine augmente modérément le HDL-C et réduit la TG plasmatique. En raison de ces modifications, les rapports entre le cholestérol total et le HDL-C et le LDL-C et le HDL-C sont réduits.
Risque élevé de maladie coronarienne (CHD) ou de maladie coronarienne existante
Dans l'étude Heart Protection Study (HPS), les effets du traitement par la simvastatine sur 20 536 patients (40-80 ans) avec ou sans hyperlipidémie et atteints de maladie coronarienne, d'autres maladies artérielles occlusives ou de diabète sucré ont été étudiés. mg/jour et 10 267 avec le placebo pendant une durée moyenne de 5 ans. Au départ, 6 793 patients (33 %) avaient des taux de LDL-C inférieurs à 116 mg/dL ; 5 063 patients (25 %) avaient des taux compris entre 116 mg/dL et 135 mg/dL ; et 8 680 patients (42 %) avaient des taux supérieurs à 135 mg/dL.
Le traitement par simvastatine 40 mg/jour par rapport au placebo a significativement réduit le risque de mortalité toutes causes (1 328 [12,9%] pour les patients traités par simvastatine contre 1 507 [14,7%] pour les patients traités par placebo ; p = 0,0003), en raison d'un Réduction de 18 % du taux de mortalité coronarienne (587 [5,7 %] vs 707 [6,9%] ; p = 0,0005 ; Réduction de 1,2 % du risque absolu). La réduction des décès non vasculaires n'a pas atteint la signification statistique. La simvastatine a également diminué le risque d'événements coronariens majeurs (un critère d'évaluation composite comprenant les décès par IDM et coronarienne non mortels) de 27 % (p pontage coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et des procédures de revascularisation périphérique et autres procédures de revascularisation non coronaires 30 % (p accident vasculaire cérébral 25 % (p cholestérol LDL inférieur à 3,0 mmol/L à l'inclusion.
Dans l'étude Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l'effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité globale a été évalué chez 4 444 patients atteints de coronaropathie et un taux de cholestérol total initial de 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L) Dans cette étude randomisée, double -étude multicentrique à l'aveugle, contrôlée par placebo, des patients souffrant d'angine de poitrine ou ayant déjà subi un infarctus du myocarde (IM) ont été traités avec un régime, des mesures de traitement standard et de la simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2 221) ou un placebo (n = 2 223) pendant un durée médiane de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de décès de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque de décès par coronaropathie a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). (décès par maladie coronarienne plus IDM silencieux non mortel prouvé en milieu hospitalier) de 34 %. La simvastatine a également réduit de manière significative le risque d'événements cérébrovasculaires mortels et non mortels (ic tos et accident ischémique transitoire) de 28 %. Il n'y avait pas de différence statistique significative entre les groupes en ce qui concerne la mortalité non cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée
Dans les études comparatives d'efficacité et d'innocuité de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, les réductions moyennes du LDL-C étaient respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Dans les études chez des patients présentant une hyperlipidémie combinée (mixte) de la simvastatine 40 mg et 80 mg, les réductions médianes des triglycérides étaient de 28 et 33 % (placebo : 2 %), respectivement, et les augmentations moyennes du HDL-C étaient de 2 %. 16 % (placebo : 3 %), respectivement.
Études cliniques chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo, 175 patients (99 garçons avec stade Tanner II et plus et 76 filles en post-ménarche depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) avec hypercholestérolémie (heFH) ont été randomisés pour recevoir un traitement par simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de base). Le critère d'inclusion de l'étude requérait un taux de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent avec un taux de LDL-C > 189 mg/dL. La posologie de la simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes et de 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines de l'étude, 144 patients ont été sélectionnés pour poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
La simvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de LDL-C, de TG et d'Apo B. Les résultats obtenus dans l'extension de l'étude à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, la valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 124,9 mg/dL (intervalle : 64,0-289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine 40 mg par rapport à 207,8 mg/dL (intervalle : 128,0-334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.
Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (avec des augmentations de dose de 10, 20 à 40 mg par jour à des intervalles de 8 semaines), il y a eu une réduction des taux moyens de LDL-C de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), Apo B de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et les taux médians de TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et augmentation du HDL-C moyen de 8,3 % (placebo 3,6 %). Les bénéfices à long terme de QUIBUS sur les événements cardiovasculaires ne sont pas connus chez les enfants atteints d'heFH.
Chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine chez l'enfant sur la réduction de la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La simvastatine est une lactone inactive facilement hydrolysée in vivo en la forme bêta-hydroxy acide correspondante, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse dans le plasma humain est très lent.
Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants et les adolescents.
Absorption
Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit un important processus d'extraction primaire dans le foie. L'extraction hépatique dépend de l'étendue du flux sanguin vers le foie. Le foie est le principal site d'action de la forme active. La disponibilité de la bêta- La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte 1 à 2 heures après l'administration de simvastatine. La prise de nourriture concomitante n'affecte pas l'absorption.
La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y a pas d'accumulation de médicament après l'administration de doses multiples.
Distribution
La simvastatine et son métabolite actif sont liés à plus de 95 % aux protéines.
Élimination
La simvastatine est activement transportée vers les hépatocytes via le transporteur OATP1B1.
La simvastatine est un substrat du CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxy acide et 4 autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 60% dans les fèces en 96 heures. La quantité trouvée dans les fèces représente les équivalents absorbés excrétés dans la bile et les non-absorbés. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie moyenne était de 1,9 heure. Seule une moyenne de 0,3 % de la dose intraveineuse a été excrétée dans les urines sous forme de substances inhibitrices.
Populations particulières
Les porteurs de l'allèle "SLCO1B1 c.521T> C ont" une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les homozygotes (CC) par rapport à celle des patients qui ont le génotype le plus courant (TT) . L'allèle C a une fréquence de 18 % dans la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la simvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Sur la base des études animales conventionnelles de pharmacodynamique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité, il n'y a pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus sur la base du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a produit aucune malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction de reproduction ou le développement néonatal.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
lactose monohydraté, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, talc, stéarate de magnésium, hypromellose, silice colloïdale anhydre, macrogol 6000, dioxyde de titane, butyl hydroxyanisole.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
En emballage intact : 18 mois
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver à une température inférieure à 25°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Les comprimés sont contenus dans des plaquettes thermoformées PVC/PVDC/AL
20 comprimés pelliculés de 10 mg
10 comprimés pelliculés de 20 mg
28 comprimés pelliculés de 20 mg
10 comprimés pelliculés de 40 mg
28 comprimés pelliculés de 40 mg
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CSO PHARMITALIA Contract Sales Organization S.p.A.
Via Giovanni Antonelli, 4 - 00197 Rome
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
QUIBUS 10 mg comprimés pelliculés - 20 comprimés pelliculés 10 mg :
AIC : 037935018
QUIBUS 20 mg comprimés pelliculés - 10 comprimés pelliculés 20 mg :
AIC : 037935020
QUIBUS 20 mg comprimés pelliculés - 28 comprimés pelliculés 20 mg :
AIC : 037935032
QUIBUS 40 mg comprimés pelliculés - 10 comprimés pelliculés 40 mg :
AIC : 037935044
QUIBUS 40 mg comprimés pelliculés - 28 comprimés pelliculés 40 mg :
AIC : 037935057
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
16.01.2008
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
31.07.2014
