Ingrédients actifs : Fluconazole
Zoloder 100 mg gélules
Zoloder 150 mg gélules
Zoloder 200 mg gélules
Pourquoi Zoloder est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Zoloder appartient à un groupe de médicaments appelés « antifongiques ». L'ingrédient actif est le fluconazole.
Zoloder est utilisé pour traiter les infections à levures et peut être utilisé pour prévenir les infections à candida. La cause la plus fréquente des infections à levures est une levure appelée Candida.
Adultes
Votre médecin peut vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes :
- méningite cryptococcique
- une « infection fongique du cerveau ;
- coccidioïdomycose
- une maladie du système bronchopulmonaire;
- infections causées par Candida et trouvées dans la circulation sanguine, les organes (par exemple le cœur, les poumons) ou les voies urinaires ;
- candidose muqueuse
- infection de la muqueuse buccale, infection de la gorge et inflammation de la bouche prothétique dentaire;
- candidose génitale
- infection du vagin ou du pénis;
- infections de la peau
- par exemple le pied d'athlète, la teigne, les démangeaisons dans la région génitale, les infections des ongles.
Zoloder peut vous être prescrit pour :
- prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique;
- prévenir la réapparition de la candidose muqueuse;
- diminuer les récidives de candidose vaginale;
- prévenir les infections à Candida (si votre système immunitaire est faible ou ne fonctionne pas correctement).
Enfants et adolescents (0 à 17 ans)
Votre médecin peut vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes :
- candidose muqueuse
- infection de la muqueuse buccale, infection de la gorge;
- infections causées par Candida et trouvées dans la circulation sanguine, les organes (par exemple le cœur, les poumons) ou les voies urinaires ;
- méningite cryptococcique
- une « infection fongique du cerveau ».
Zoloder peut vous être prescrit pour :
- prévenir les infections à Candida (si votre système immunitaire est faible ou ne fonctionne pas correctement);
- prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique.
Contre-indications Quand Zoloder ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Zoloder si vous
- vous êtes allergique au fluconazole, à d'autres médicaments que vous avez utilisés pour traiter les infections fongiques ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Les symptômes peuvent être des démangeaisons, une rougeur de la peau ou des difficultés respiratoires.
- vous prenez de l'astémizole, de la terfénadine (médicaments antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies) ;
- vous prenez du cisapride (utilisé pour traiter les troubles de l'estomac) ;
- prenez du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux);
- prenez de la quinidine (utilisée pour traiter les arythmies cardiaques);
- vous prenez de l'érythromycine (un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zoloder
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zoloder.
Informez votre médecin, surtout si
- avez des problèmes de foie ou de rein;
- souffrez d'une maladie cardiaque, y compris une arythmie cardiaque;
- avez des taux anormaux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang;
- des réactions cutanées sévères (démangeaisons, rougeur de la peau ou difficultés respiratoires) apparaissent.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Zoloder
Informez immédiatement votre médecin si vous prenez de l'astémizole, de la terfénadine (antihistaminique utilisé pour traiter les allergies) ou du cisapride (utilisé pour traiter les maux d'estomac) ou du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux) ou de la quinidine (utilisé pour traiter les arythmies cardiaques) ou de l'érythromycine (un antibiotique utilisé). pour traiter les infections bactériennes), car ils ne peuvent pas être pris avec Zoloder (voir rubrique : "" Ne prenez jamais Zoloder si vous ").
Certains médicaments peuvent interagir avec Zoloder. Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- rifampicine ou rifabutine (antibiotiques pour traiter les infections bactériennes) ;
- alfentanil, fentanyl (anesthésiques);
- amitriptyline, nortriptyline (antidépresseurs);
- amphotéricine B, voriconazole (antifongiques);
- médicaments qui fluidifient le sang pour prévenir les caillots (warfarine ou médicaments similaires);
- les benzodiazépines (midazolam, triazolam ou médicaments similaires) utilisées pour vous aider à dormir ou pour l'anxiété ;
- carbamazépine, phénytoïne (utilisée pour traiter les crises);
- nifédipine, isradipine, amlodipine, félodipine et losartan (utilisés pour traiter l'hypertension
- hypertension artérielle);
- ciclosporine, évérolimus, sirolimus ou tacrolimus (utilisés pour prévenir le rejet de greffe);
- cyclophosphamide, vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine ou médicaments similaires) utilisés pour le traitement du cancer ;
- halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme);
- les statines (atorvastatine, simvastatine, fluvastatine et médicaments similaires) utilisées pour réduire les taux de cholestérol élevés ;
- méthadone (utilisée pour traiter la douleur);
- célécoxib, flurbiprofène, naproxène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac (anti-inflammatoires non stéroïdiens - AINS);
- contraceptifs oraux;
- prednisone (stéroïde);
- la zidovudine, également connue sous le nom d'AZT; saquinavir (utilisé chez les patients infectés par le VIH) ;
- les médicaments pour le diabète tels que le chlorpromamide, le glibenclamide, le glipizide ou le tolbutamide ;
- théophylline (utilisée pour contrôler l'asthme);
- vitamine A (complément alimentaire).
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Zoloder avec de la nourriture et des boissons
Vous pouvez prendre le médicament avec ou sans nourriture.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas prendre Zoloder si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, à moins que votre médecin ne vous l'ait prescrit.
Conduire et utiliser des machines
Il convient de garder à l'esprit que des étourdissements ou des convulsions peuvent survenir lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
Zoloder contient du lactose
Ce médicament contient une petite quantité de lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Zoloder : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Avalez la gélule entière avec un verre d'eau. Il est préférable de prendre les gélules à la même heure chaque jour.
Les doses recommandées de ce médicament à prendre en fonction de l'infection sont indiquées ci-dessous :
Adultes
Utilisation chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans
Prenez toujours la dose prescrite par votre médecin (soit la dose adulte, soit la dose enfant).
Utilisation chez les enfants jusqu'à 11 ans
La dose maximale chez l'enfant est de 400 mg par jour.
La dose sera basée sur le poids de l'enfant en kilogrammes
Utilisation chez les enfants âgés de 0 à 4 semaines
Utilisation chez l'enfant de 3 à 4 semaines :
La même posologie que celle décrite ci-dessus mais administrée une fois tous les 2 jours. La dose maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 48 heures.
Utilisation chez les nourrissons de moins de 2 semaines :
La même posologie que celle décrite ci-dessus mais administrée une fois tous les 3 jours. La dose maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 72 heures.
Votre médecin peut parfois vous prescrire des doses autres que celles-ci. Prenez toujours votre médicament selon les directives de votre médecin. Si vous n'êtes pas sûr, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.
Utilisation chez les personnes âgées
La même dose que pour les adultes doit être utilisée sauf si vous avez des problèmes rénaux.
Utilisation chez les patients souffrant de problèmes rénaux
Votre médecin peut ajuster la posologie en fonction de votre fonction rénale.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Zoloder
Si vous avez pris plus de Zoloder que vous n'auriez dû
Prendre trop de gélules à la fois pourrait vous causer des problèmes.Contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche. En cas de surdosage accidentel, les symptômes peuvent inclure entendre, voir, ressentir et penser des choses qui ne sont pas réelles (hallucinations et comportement paranoïaque). Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien adéquates et éventuellement un lavage gastrique) peut être approprié.
Si vous oubliez de prendre Zoloder
Ne prenez pas de dose double pour compenser les doses oubliées. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que possible. S'il est temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Zoloder
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Certaines personnes présentent des réactions allergiques, bien que des réactions allergiques graves surviennent rarement. Si vous ressentez l'un des symptômes suivants, informez-en immédiatement votre médecin.
- respiration sifflante soudaine, difficulté à respirer ou oppression thoracique;
- gonflement des paupières, du visage ou des lèvres;
- démangeaisons sur tout le corps, peau rouge ou plaques rouges qui démangent;
- éruptions cutanées;
- réactions cutanées sévères, par exemple une éruption cutanée qui provoque des cloques (pouvant affecter la bouche et la langue).
Zoloder peut affecter le foie. Les symptômes des problèmes de foie comprennent :
- fatigue;
- perte d'appétit;
- Il vomissait ;
- jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse).
Si vous présentez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Zoloder et prévenez immédiatement votre médecin.
Autres effets secondaires :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- mal de tête;
- maux d'estomac, diarrhée, nausées, vomissements;
- augmentation des valeurs de la fonction hépatique dans les tests sanguins;
- éruptions cutanées.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- réduction des globules rouges pouvant provoquer une pâleur, une faiblesse ou un essoufflement ;
- diminution de l'appétit;
- insomnie, somnolence;
- convulsions, étourdissements, sensation de vertige, picotements, picotements ou engourdissement;
- changement de goût;
- constipation, difficultés de digestion, flatulences, bouche sèche;
- douleurs musculaires;
- dommages au foie et jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse);
- gonflement, cloques (urticaire), démangeaisons, augmentation de la transpiration ;
- fatigue, malaise général, fièvre.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- des niveaux inférieurs à la normale de globules blancs, qui aident à se défendre contre les infections, et de plaquettes, qui permettent au sang de coaguler ;
- modification de la décoloration de la peau (rouge ou violacée) pouvant être causée par une réduction du nombre de plaquettes, d'autres modifications des cellules sanguines ;
- modifications de la composition chimique du sang (taux élevés de cholestérol, de graisse);
- faibles niveaux de potassium dans le sang;
- des frissons;
- électrocardiogramme (ECG) altéré, modification du rythme et de la fréquence cardiaque ;
- insuffisance hépatique;
- réactions allergiques (parfois sévères), y compris éruption cutanée avec formation de cloques et desquamation généralisée de la peau, réactions cutanées sévères, gonflement des lèvres et du visage ;
- perte de cheveux.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets secondaires directement via le système national de déclaration à l'adresse https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Zoloder
- L'ingrédient actif est le fluconazole. Chaque gélule contient 100 mg, 150 mg ou 200 mg de fluconazole.
- Les autres composants sont : Contenu de la gélule : lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium. Contenu de la capsule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) (uniquement dans les capsules de 100 mg).
A quoi ressemble Zoloder et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules de Zoloder 100 mg sont jaunes. Boîte contenant 10 gélules de 100 mg.
Les gélules de Zoloder 150 mg sont blanches. Boîte contenant 2 gélules de 150 mg.
Les gélules de Zoloder 200 mg sont blanches. Boîte contenant 7 gélules de 200 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GÉLULES DURES ZOLODER
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg de fluconazole
Excipients : Chaque gélule contient également 115 mg de lactose monohydraté
Chaque gélule contient 150 mg de fluconazole
Excipients : Chaque gélule contient également 172,5 mg de lactose monohydraté.
Chaque gélule contient 200 mg de fluconazole
Excipients : Chaque gélule contient également 230 mg de lactose monohydraté
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
La gélule de 100 mg de gélatine dure est jaune. La taille de la capsule est n. 2.
La gélule de 150 mg de gélatine dure est blanche. La taille de la capsule est n. 0.
La gélule de 200 mg de gélatine dure est blanche. La taille de la capsule est n. 0.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
ZOLODER est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1).
ZOLODER est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :
• Méningite cryptococcique (voir rubrique 4.4).
• Coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4).
• Candidose invasive.
• Candidose muqueuse, y compris candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidurie et candidose cutanéo-muqueuse chronique.
• Candidose buccale chronique atrophique (stomatite de prothèse dentaire), lorsque l'hygiène dentaire et le traitement topique sont insuffisants.
• Candidose vaginale, aiguë ou récurrente, lorsqu'un traitement local n'est pas approprié.
• Balanite de Candidose, lorsqu'un traitement local n'est pas approprié.
• Dermatomycose, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections cutanées de Candidose, lorsqu'un traitement systémique est indiqué.
• Tinea unguinium (onychomycose), lorsque d'autres traitements ne sont pas considérés comme appropriés.
ZOLODER est indiqué chez l'adulte pour la prophylaxie des:
• Récidive de méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de rechute.
• Récidive de candidose oropharyngée ou œsophagienne chez les patients infectés par le VIH à haut risque de rechute.
• Pour réduire l'incidence des candidoses vaginales récurrentes (4 épisodes ou plus par an).
• Prophylaxie de la candidémie chez les patients atteints de neutropénie prolongée (par exemple, patients atteints de maladies hématologiques malignes recevant une chimiothérapie ou patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1)).
ZOLODER est indiqué chez les nouveau-nés nés à terme, les nourrissons, les nourrissons, les enfants et les adolescents de 0 à 17 ans:
ZOLODER est utilisé dans le traitement des candidoses muqueuses (ou pharyngées et œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites cryptococciques et dans la prophylaxie des candidoses chez les patients immunodéprimés.
ZOLODER peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de rechute (voir rubrique 4.4).
Le traitement peut être instauré avant que les résultats de la culture ou d'autres tests de laboratoire ne soient connus, mais lorsque les résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.
Les directives officielles pour l'utilisation appropriée des antifongiques doivent être prises en compte.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La posologie doit être basée sur la nature et la gravité de l'infection fongique.Le traitement des infections nécessitant des doses multiples doit se poursuivre jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou d'autres tests de laboratoire démontrent que l'infection fongique active a disparu. Une période de traitement inadéquate pourrait entraîner une récidive de l'infection active.
Adultes
Populations particulières
personnes agées
La posologie doit être ajustée en fonction de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale").
Insuffisance rénale
Aucun ajustement n'est nécessaire lors de l'exécution d'un traitement à dose unique. Cependant, lorsqu'un traitement à doses répétées de fluconazole est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale (y compris la population pédiatrique), une dose initiale comprise entre 50 mg et 400 mg doit être administrée,
en fonction de la dose journalière recommandée pour l'indication Après cette dose de charge initiale, la dose journalière (selon l'indication) doit être ajustée selon le schéma suivant :
Les patients sous dialyse régulière doivent recevoir 100 % de la dose recommandée après chaque séance de dialyse ; les jours sans dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de la clairance de la créatinine.
Insuffisance hépatique
Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par conséquent le fluconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
Dans la population pédiatrique, la dose maximale de 400 mg/jour ne doit pas être dépassée. Comme pour les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. ZOLODER est administré en une seule prise quotidienne.
Pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, voir la posologie sous « Insuffisance rénale ». La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent principalement une immaturité rénale, voir ci-dessous).
Nourrissons, nourrissons et enfants (28 jours à 11 ans):
Adolescents (de 12 à 17 années):
En fonction du poids et du développement pubertaire, le médecin devra évaluer quelle posologie est la plus appropriée (adultes ou enfants). Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle trouvée chez les adultes. Une dose de 100 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3,6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour atteindre une « exposition systémique » comparable.
La sécurité et l'efficacité pour l'indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécurité actuellement disponibles pour les autres indications pédiatriques sont décrites dans la rubrique 4.8. Dans les cas où le traitement de la candidose génitale chez l'adolescent (12 à 17 ans) est absolument nécessaire, la posologie doit être la même que pour l'adulte.
Nourrissons nés à terme (0 à 27 jours):
L'excrétion du fluconazole chez les nouveau-nés est lente. Il existe peu de données pharmacocinétiques pour étayer cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
ZOLODER peut être administré par voie orale ou par perfusion intraveineuse, selon l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou inversement, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie quotidienne.
Les gélules doivent être avalées entières et quelle que soit la prise alimentaire.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux composés azolés apparentés ou à l'un des excipients
(voir rubrique 6.1).
L'administration concomitante de terfénadine est contre-indiquée chez les patients recevant un traitement par ZOLODER à doses multiples ≥ 400 mg / jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses multiples. L'administration concomitante d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT et qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le cisapride, l'astémizole, le pimozide, la quinidine et l'érythromycine, est contre-indiquée chez les patients recevant un traitement par fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Teigne
Le fluconazole a été étudié pour le traitement de teigne chez les enfants. Il a été démontré qu'il n'est pas supérieur à la griséofulvine et que le taux de réussite global est inférieur à 20%.Par conséquent, ZOLODER ne doit pas être utilisé pour teigne.
Cryptococcose
Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose d'autres sites (p. ex., cryptococcose cutanée et pulmonaire) sont limitées et, par conséquent, aucune recommandation posologique n'est possible.
Mycoses endémiques profondes
Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement des mycoses endémiques profondes telles que la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose lymphocutanée et l'histoplasmose sont limitées et, par conséquent, aucune recommandation posologique n'est possible.
Système rénal
ZOLODER doit être administré avec prudence aux patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Système hépatobiliaire
ZOLODER doit être administré avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique.
(voir rubrique 4.2).
ZOLODER a été associé à de rares cas de toxicité hépatique sévère, parfois fatale, en particulier chez les patients présentant une maladie sous-jacente sévère. En cas d'hépatotoxicité associée au fluconazole, il n'a pas été possible d'établir de relation avec la dose journalière utilisée, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient.L'hépatotoxicité du fluconazole était généralement réversible à l'arrêt du traitement.
Les patients qui présentent des anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition possible de lésions hépatiques plus graves.
Les patients doivent être informés des symptômes indicatifs d'effets hépatiques sévères (asthénie importante,
anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par fluconazole doit être arrêté immédiatement et le patient doit consulter son médecin.
Système cardiovasculaire
Certains azoles, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. Au cours de la phase post-commercialisation, de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes sont survenus chez des patients prenant ZOLODER.Ces cas comprenaient des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque de confusion, tels qu'une cardiopathie structurelle, des anomalies des électrolytes et des médicaments concomitants qui peut avoir contribué aux anomalies du rythme.
ZOLODER doit être administré avec prudence aux patients présentant ces troubles proarythmiques potentiels. L'administration concomitante d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT et qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Halofantrine
Il a été démontré que l'halofantrine prolonge l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4.L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions dermatologiques
De rares épisodes de réactions cutanées exfoliatives, tels que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, sont survenus avec le traitement par le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus susceptibles de développer des réactions cutanées sévères à de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée attribuable au fluconazole survient chez un patient recevant du fluconazole pour des infections fongiques superficielles, le traitement par ce médicament doit être interrompu. Si des patients atteints d'infections fongiques invasives/systémiques développent une éruption cutanée, ils doivent être étroitement surveillés et le traitement par fluconazole doit être interrompu si des lésions bulleuses ou un érythème polymorphe se développent.
Hypersensibilité
Dans de rares cas, une anaphylaxie a été rapportée (voir rubrique 4.3).
Cytochrome P450
Le fluconazole inhibe puissamment le cytochrome CYP2C9 et inhibe modérément le cytochrome CYP3A4. Le fluconazole inhibe également le cytochrome CYP2C19. Les patients traités par ZOLODER et traités de manière concomitante avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite et métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).
Terfénadine
L'administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg/jour et de terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Excipients
Les gélules contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:
CisaprideDes cas d'événements cardiaques incluant des torsades de pointes ont été rapportés chez des patients recevant une administration concomitante de fluconazole et de cisapride. Une étude contrôlée a rapporté que l'administration concomitante de 200 mg de fluconazole une fois par jour et de 20 mg de cisapride quatre fois par jour entraîne une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de cisapride et de fluconazole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Terfénadine: Des études d'interaction ont été menées suite à la survenue de troubles du rythme sévères suite à un allongement de l'intervalle QTc chez des patients recevant d'autres antifongiques azolés et de la terfénadine. Une étude menée avec une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n'a pas démontré d'allongement de l'intervalle QTc. Une autre étude avec des doses quotidiennes de fluconazole de 400 mg et 800 mg a montré que l'administration de fluconazole à des doses de 400 mg / jour ou plus augmentait significativement les taux plasmatiques de terfénadine lorsqu'elle était administrée de manière concomitante. L'utilisation concomitante de fluconazole à des doses de 400 mg/jour ou plus et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).L'administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg/jour et de terfénadine doit être étroitement surveillée.
Astémizole: L'utilisation concomitante de fluconazole et d'astémizole peut réduire la clairance de l'astémizole. Les augmentations résultantes des concentrations plasmatiques d'astémizole peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT et la survenue de rares cas de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Pimozide: Bien qu'il n'ait pas été étudié in vitro ou in vivo, L'administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide.Les augmentations des concentrations plasmatiques qui en résultent peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT et la survenue de rares cas de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Quinidine: Bien qu'il n'ait pas été étudié in vitro ou in vivo, L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l'intervalle QT et à la survenue de rares cas de torsades de pointes. L'administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir article 4.3).
Érythromycine: L'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et donc de mort subite d'origine cardiaque. L'administration concomitante de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L'utilisation concomitante des médicaments suivants n'est pas recommandée:
Halofantrine: Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrine en raison de son effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et donc de mort subite d'origine cardiaque. L'utilisation de ces deux médicaments en association doit donc être évitée (voir rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante des médicaments suivants implique des précautions et des ajustements posologiques:
Effets d'autres médicaments sur le fluconazole
Rifampicine: L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une réduction de 25 % de l'ASC et une réduction de 20 % de la demi-vie du fluconazole. Par conséquent, chez les patients prenant de manière concomitante de la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée.
Des études d'interaction ont montré qu'aucun changement cliniquement significatif de l'absorption du fluconazole ne se produit lors de l'administration concomitante de fluconazole avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou après une irradiation corporelle totale pour une greffe de moelle osseuse.
Effets du fluconazole sur d'autres médicaments
Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2CI9. En plus des interactions observées/documentées énumérées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres composés métabolisés par les CYP2C9 et CYP3A4 co-administrés avec le fluconazole.Par conséquent, une grande prudence doit être exercée lors de la prescription de ces associations et de la surveillance étroite des patients. L'effet inhibiteur du fluconazole sur l'enzyme persiste 4 à 5 jours après l'arrêt du traitement en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3).
Alfentanil: Lors d'un traitement concomitant par fluconazole intraveineux (400 mg) et alfentanil intraveineux (20 mcg/kg) chez des volontaires sains, l'ASC de l'alfentanil a doublé, probablement en raison de l'inhibition du CYP3A4. Un ajustement posologique peut être nécessaire. « alfentanil.
Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole augmente l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. Là
La 5-nortriptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être dosées en début de traitement concomitant et après une semaine de traitement.Si nécessaire, la posologie amitriptyline/nortriptyline doit être ajustée.
Amphotéricine B: L'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a donné les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, aucune interaction dans les infections intracrâniennes de Cryptocoque néoformés, et l'antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques de A. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.
Anticoagulants: Dans l'expérience post-commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, des épisodes hémorragiques (contusions, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été rapportés en association avec un allongement du temps de Quick chez les patients recevant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine. fluconazole et warfarine, le temps de Quick a été prolongé jusqu'à doubler, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme de la warfarine via le CYP2C9. Chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques en même temps que du fluconazole, le temps de Quick doit être soigneusement surveillé. Un ajustement de la posologie de la warfarine peut également être nécessaire.
Benzodiazépines (effet rapide), par ex. midazolam, triazolamDes augmentations significatives des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs ont été observées suite à l'administration concomitante de midazolam et de fluconazole par voie orale. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam respectivement de 3,7 et 2,2 fois. la durée de vie du triazolam de 4,4 et 2,3 fois, respectivement. Au cours d'un traitement concomitant par le fluconazole, une potentialisation et une prolongation des effets du triazolam ont été observées. Lorsqu'un traitement concomitant par des benzodiazépines est nécessaire chez les patients recevant du fluconazole, une diminution de la posologie des benzodiazépines et une surveillance appropriée du patient doivent être pris en considération.
Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % des taux sériques de carbamazépine a été observée. Il existe un risque qu'un effet toxique de la carbamazépine se développe. Des ajustements posologiques de la carbamazépine peuvent être nécessaires en fonction des mesures et/ou de l'effet des concentrations.
Bloqueurs de canaux calciques: Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut augmenter l'exposition systémique aux inhibiteurs calciques. Une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée.
Célécoxib: Au cours d'un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont été augmentées respectivement de 68 % et de 134 %.En association avec le fluconazole, la dose du célécoxib.
Cyclophosphamide: Un traitement concomitant avec le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. Les deux médicaments peuvent être utilisés en association, à condition que le risque résultant d'augmentations des taux sériques de bilirubine et de créatinine soit pris en compte.
Fentanyl: Un cas mortel d'intoxication au fentanyl en raison d'une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté De plus, chez des volontaires sains, il a été constaté que le fluconazole retardait significativement l'élimination du fentanyl. Des concentrations élevées de fentanyl peuvent entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Des ajustements posologiques de fentanyl peuvent être nécessaires.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lorsque le fluconazole est co-administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisé par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si une administration concomitante est nécessaire, le patient doit être surveillé car des symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent apparaître, et la créatinine kinase doit être surveillée. L'administration d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompue si une augmentation significative de la créatinine kinase est détectée ou si une myopathie ou une rhabdiomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):
Cyclosporine: Le fluconazole augmente significativement la concentration et l'AUC de la ciclosporine.Une augmentation de 1,8 de l'AUC de la ciclosporine est survenue lors d'un traitement concomitant de fluconazole 200 mg/jour et de ciclosporine (2,7 mg/kg/jour). Les deux médicaments peuvent être utilisés en combinaison, réduisant la dose de cyclosporine en fonction de la concentration de cyclosporine elle-même.
évérolimus: Bien qu'aucune étude ne soit disponible in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques d'évérolimus par inhibition du CYP3A4.
Sirolimus: Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques du sirolimus, inhibant vraisemblablement le métabolisme du sirolimus via le CYP3A4 et la glycoprotéine P. Les deux médicaments peuvent être utilisés en association avec un ajustement posologique du sirolimus, en fonction des analyses effet/concentration.
Tacrolimus: Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale jusqu'à 5 fois en raison de l'inhibition du métabolisme du tacrolimus via le CYP3A4 dans l'intestin. Aucune altération pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration intraveineuse de tacrolimus. Des élévations des taux de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être réduite en fonction des concentrations de tacrolimus lui-même.
Losartan: Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), qui est à la base d'une grande partie de l'activité antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II qui se produit pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent être surveillés en permanence pour la pression artérielle.
Méthadone: Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): La Cmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 %, respectivement, lorsqu'il est administré en association avec le fluconazole, par rapport à l'administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et « l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S - (+) - ibuprofène] ont augmenté de 15 % et 82 %, respectivement), lorsque le fluconazole a été administré en association avec l'ibuprofène racémique (400 mg) par rapport à l'administration de ibuprofène racémique seul.
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été menée, le fluconazole peut augmenter l'exposition systémique d'autres AINS métabolisés par le CYP2C9 (par exemple naproxène, lomoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liée aux AINS est recommandée.
Des ajustements posologiques des AINS peuvent être nécessaires.
Phénytoïne: Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L'administration concomitante répétée de fluconazole 200 mg et de phénytoïne 250 mg par voie intraveineuse a entraîné une augmentation de 75 % de l'ASC24 de la phénytoïne et de 128 % de la Cmin. En cas d'administration concomitante, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées pour éviter la toxicité de la phénytoïne.
Prednisone: Un cas a été rapporté d'un patient transplanté hépatique sous prednisone qui a développé une insuffisance corticosurrénale aiguë après l'arrêt d'un traitement par fluconazole de trois mois. Le CYP3A4, qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone surveillé pour une éventuelle insuffisance corticosurrénale après l'arrêt du fluconazole.
Rifabutine: Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine jusqu'à 80 %. Des cas d'uvéite ont été rapportés chez des patients recevant un traitement concomitant par le fluconazole et la rifabutine. Par conséquent, les symptômes de toxicité de la rifabutine doivent être pris en compte dans le traitement d'association.
Saquinavir: Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmax du saquinavir d'environ 50 % et 55 % respectivement, en raison de l'inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l'inhibition de la glycoprotéine P. L'interaction avec le saquinavir/ritonavir n'a pas été étudiée et peut être plus prononcée . Des ajustements posologiques du saquinavir peuvent être nécessaires.
Sulfonylurées: Le fluconazole administré à des volontaires sains a entraîné un allongement de la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants administrés par voie orale (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Pendant l'administration concomitante, une surveillance fréquente de la glycémie et une « réduction adéquate de la posologie de la sulfonylurée.
Théophylline: Dans une étude d'interaction contrôlée par placebo, l'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients sous traitement à haute dose de théophylline ou qui présentent un risque accru d'épisodes de toxicité induite par la théophylline doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline lors de la prise concomitante de fluconazole, et le traitement doit être ajusté en conséquence si de tels signes se manifestent.
Vinca alcaloïdes: Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été menée, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques d'alcaloïdes de la vinca (par exemple la vincristine et la vinblastine), entraînant une neurotoxicité, ce qui est possible en raison de l'effet inhibiteur sur le CYP3A4.
Vitamine A: Dans un cas rapporté chez un patient recevant un traitement concomitant avec de l'acide tout-trans-rétinoïque (une forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables liés au système nerveux central se sont développés sous la forme de pseudotumeur cérébrale, qui a disparu après l'arrêt du traitement par fluconazole.Les deux médicaments peuvent être utilisés en association, mais l'incidence des effets indésirables liés au système nerveux central doit être prise en compte.
voriconazole: (inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4) : Co-administration de voriconazole oral (400 mg Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg Q12h pendant 2,5 jours) et de fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg Q24h pendant 4 jours) chez 8 sujets masculins en bonne santé ont entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du voriconazole en moyenne de 57 % (IC à 90 % : 20 %, 107 %) et 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128 %), respectivement. quelles réductions de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole élimineraient cet effet. Si le voriconazole est utilisé successivement après le fluconazole, une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée.
Zidovudine: Le fluconazole augmente la Cmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et
74 %, en raison d'une réduction d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine. De même, la demi-vie de la zidovudine a été prolongée d'environ 128 % après l'administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant ce traitement concomitant doivent être surveillés afin de détecter la survenue possible d'effets indésirables liés à la zidovudine. Possibilité de réduction des doses de zidovudine.
Azithromycine: Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois bras chez 18 volontaires sains a déterminé les effets d'une dose orale unique de 1200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique. Il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l'azithromycine.
Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec un traitement contraceptif oral combiné administré en association avec des doses multiples de fluconazole. Il n'y a eu aucun effet significatif sur les taux des deux hormones des patients recevant 50 mg de fluconazole, tandis que l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel dans le groupe prenant 200 mg/jour de fluconazole a montré une augmentation de 40 % et 24 % respectivement. de doses multiples de fluconazole à ces doses ne modifie pas l'efficacité d'un traitement contraceptif oral combiné.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées avec des doses standard de fluconazole (au premier trimestre n'ont montré aucun effet indésirable sur le fœtus.Chez les nourrissons dont les mères ont reçu un traitement par fluconazole à haute dose (400-800 mg/jour) pour la coccidioïdomycose pendant ≥ 3 mois, de multiples anomalies congénitales (incluant brachycéphalie, dysplasie auriculaire, fontanelle antérieure géante, récurvation) ont été rapportées. synostose fémorale et radiohumérale). La relation entre l'utilisation du fluconazole et ces événements n'est pas claire.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le fluconazole à doses standard et pour de courtes périodes de traitement ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de stricte nécessité.
Le fluconazole à fortes doses et/ou pendant des périodes de traitement prolongées ne doit être utilisé pendant la grossesse que pour les infections mettant en jeu le pronostic vital.
L'heure du repas
Le fluconazole passe dans le lait maternel et atteint des concentrations inférieures aux concentrations plasmatiques. L'allaitement peut être poursuivi après l'administration d'une dose unique standard de fluconazole de 200 mg ou moins.L'allaitement n'est pas recommandé après une utilisation répétée ou après des doses élevées de fluconazole.
La fertilité
Le fluconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de ZOLODER sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Les patients doivent être informés que des vertiges ou des convulsions peuvent survenir occasionnellement (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par ZOLODER, et qu'ils ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît.
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 1/10) sont des maux de tête, des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées, des vomissements, une augmentation de l'alanine aminotransférase, une augmentation de l'aspartate aminotransférase, une augmentation des phosphatases alcalines et des éruptions cutanées.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par le fluconazole, avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; commun (≥1 / 100,
Population pédiatrique
Le type et l'incidence des effets indésirables et des modifications biologiques observés dans les essais cliniques pédiatriques, à l'exception de l'indication de la candidose génitale, sont comparables à ceux observés chez l'adulte.
04.9 Surdosage
Des cas de surdosage avec ZOLODER ont été rapportés et des hallucinations concomitantes et un comportement paranoïaque ont été rapportés.
En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique peut être nécessaire (avec « un traitement d'appoint adéquat et éventuellement un lavage gastrique).
Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine; la diurèse forcée augmente probablement le taux d'élimination. Une séance d'hémodialyse de 3 heures diminue les taux plasmatiques d'environ 50 %.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classement ATC
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques à usage systémique, dérivés du triazole, code ATC : J02AC01.
Mécanisme d'action
Le fluconazole est un antifongique triazolé. Son principal mécanisme d'action est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P-450 fongique, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique.
L'accumulation de 14 alpha-méthyl-stérols est liée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être à la base de l'activité antifongique du fluconazole.
Il était évident que le fluconazole est plus sélectif pour les enzymes du cytochrome P-450 fongique que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifère.
Il a été démontré que le fluconazole 50 mg/jour administré jusqu'à 28 jours n'altère pas la concentration plasmatique de testostérone chez l'homme, ni la concentration de stéroïdes chez la femme en âge de procréer. Le fluconazole administré à des doses de 200 à 400 mg par jour n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ou la réponse à la stimulation de l'ACTH chez des volontaires masculins sains. Les études d'interaction avec l'antipyrine montrent que le fluconazole 50 mg en doses uniques ou multiples n'altère pas son métabolisme.
Sensibilité in vitro
In vitro, Le fluconazole présente une activité antifongique contre la plupart des espèces de Candidose cliniquement plus fréquent (y compris C. albicans, C. parapsilose, C. tropicalis). C. glabrata montre une "large plage de sensibilité tandis que le C. krusei il est résistant au fluconazole.
Le fluconazole présente également une activité in vitro à Cryptococcus neoformans Et Cryptococcus gattoi et aussi vers les levures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum Et Paracoccidioides brasiliensis.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)
Dans les études animales, il existe une corrélation entre les valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité contre les mycoses expérimentales dues à l'espèce à Candidose. Dans les études cliniques, il existe une relation linéaire presque 1 : 1 entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe, bien qu'imparfaite, entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique efficace au traitement de la candidose buccale et, dans une moindre mesure, candidémie. De même, la guérison est moins probable pour les infections causées par des souches ayant une CMI de fluconazole plus élevée.
Mécanisme(s) de résistance
Les Candidose spp ont développé des mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les souches fongiques qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance sont connues pour présenter des CMI élevées au fluconazole, ce qui a un impact négatif sur l'efficacité. in vivo et au niveau clinique.
Il y a eu des rapports de surinfections avec l'espèce de Candidose autre que C. albicans, qui sont souvent intrinsèquement insensibles au fluconazole (par ex. Candida krusei). Dans ces cas, un traitement antifongique alternatif peut être nécessaire.
Points d'arrêt (EUCAST)
Sur la base de l'analyse des données PK/PD, la sensibilité in vitro et la réponse clinique, le « EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on
Antifongique Susceptibility Testing) a déterminé les points de rupture pour le fluconazole pour les espèces de Candidose (EUCAST Fluconazole document rationnel -version 2).
Celles-ci ont été divisées en seuils non liés à l'espèce, qui ont été déterminés principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendants des distributions CMI des espèces individuelles, et des seuils liés aux espèces, pour les espèces les plus fréquemment associées aux infections chez l'homme Les points d'arrêt sont indiqués dans le tableau ci-dessous :
S = sensible,
R = Résistant
A. = Les seuils non liés aux espèces ont été déterminés principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendants des distributions CMI des espèces individuelles. Ils ne sont utilisés que pour les organismes qui n'ont pas de points de rupture spécifiques.
- = Test de sensibilité déconseillé car la pharmacothérapie n'est pas la plus adaptée à cette espèce.
IE = Il n'y a pas suffisamment de preuves que le traitement médicamenteux convient à cette espèce.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires avec l'administration intraveineuse et orale.
Absorption
Administré par voie orale, je! Le fluconazole est bien absorbé, avec des taux plasmatiques (et une biodisponibilité systémique) supérieurs à 90 % des taux obtenus après administration intraveineuse.
L'absorption orale n'est pas affectée par la prise alimentaire simultanée.Les pics de concentration plasmatique à jeun sont atteints après une période comprise entre 30 et 90 minutes.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.
90 % du niveau de régime permanent elle est atteinte après 4 ou 5 jours d'administration répétée une fois par jour. L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale à deux fois la dose quotidienne normale permet aux taux plasmatiques d'atteindre près de 90 % des taux régime permanent déjà le 2ème jour.
Distribution
Le volume apparent de distribution est comparable à la quantité totale d'eau corporelle. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).
Le fluconazole a une bonne pénétration dans tous les fluides organiques étudiés. Les taux de fluconazole dans la salive et les expectorations sont similaires aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le liquide céphalo-rachidien sont d'environ 1,80 % des taux plasmatiques correspondants.
Des concentrations cutanées élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans le stratum corneum, au niveau de l'épiderme et du derme et des glandes sudoripares.Le fluconazole s'accumule dans le stratum corneum.Après l'utilisation d'une dose de 50 mg/jour pendant 12 jours a une concentration de fluconazole de 73 mcg/g a été détectée et 7 jours après l'interruption
de la thérapie, le niveau de médicament était toujours égal à 5,8 mcg / g. Après l'administration d'une dose hebdomadaire de 150 mg, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 du traitement était de 23,4 mcg/g et 7 jours après la 2e dose, les taux étaient toujours de 7,1 mcg/g.
Après 4 mois de fluconazole à 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole était de 4,05 mcg/g dans les ongles sains et de 1,8 mcg/g dans les ongles malades. De plus, le fluconazole était encore disponible dans les échantillons d'ongles 6 mois après la fin du traitement.
Biotransformation
Le fluconazole n'est métabolisé que dans une faible mesure. D'une dose radioactive, seulement 11% sont excrétés sous forme modifiée dans les urines.Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5).Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2CI9.
Excrétion
La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale : environ 1 " 80 % de la dose administrée est retrouvée inchangée dans les urines. La clairance du fluconazole est proportionnelle à celle de la créatinine. Il n'y a aucune preuve de métabolites circulants.
La longue demi-vie d'élimination plasmatique constitue la base d'un traitement à dose unique pour la candidose vaginale, une fois par jour et une fois par semaine pour les autres indications.
Pharmacocinétique dans l'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG
Une réduction de la posologie est donc nécessaire.Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de trois heures, environ 50 % du fluconazole est éliminé du sang.
Pharmacocinétique chez les enfants
Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 patients pédiatriques issus de 5 études : 2 études à dose unique, 2 études à doses multiples et une étude sur les nouveau-nés prématurés. Les données de la première étude n'ont pas pu être interprétées en raison de changements de formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires proviennent d'une étude d'utilisation compassionnelle.
Après administration de fluconazole aux doses de 2 à 8 mg/kg chez des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 mcg•h/ml a été observée pour les doses de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole variait de 15 à 18 heures et le volume de distribution après administration de doses multiples était d'environ 880 ml/kg. Une demi-vie d'élimination plasmatique plus élevée a été observée après administration unique, d'environ 24 heures. est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après une administration unique de 3 mg/kg par voie intraveineuse à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans cette tranche d'âge était d'environ 950 ml/kg.
L'expérience avec le fluconazole chez les nouveau-nés est limitée aux études pharmacocinétiques chez les nourrissons prématurés. Pour 12 nourrissons prématurés avec un âge gestationnel d'environ 28 semaines, l'âge moyen à la première dose était de 24 heures (intervalle de 9 à 36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg. (plage 0,75-1,10 kg).Sept patients ont terminé le protocole ; un maximum de cinq doses intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole ont été administrées toutes les 72 heures. Le premier jour, la demi-vie moyenne était de 74 heures (extrêmes 44-185), puis diminuait, le septième jour, jusqu'à une valeur moyenne de 53 heures (extrêmes 30-131), jusqu'à atteindre, le treizième jour. , une valeur de 47 heures (intervalle 27-68).Le premier jour l'aire sous la courbe (mcg .h/ml) était de 271 (intervalle 173-385), pour ensuite augmenter, le septième jour, jusqu'à une valeur moyenne de 490 (plage de 292-734) et diminuer à la place, le treizième jour, à la valeur moyenne de 360 (plage de 167-566). Le premier jour, le volume de distribution (ml/kg) était de 1183 (intervalle de 1070-1470), puis a augmenté au cours du temps pour atteindre une valeur moyenne de 1184 (intervalle de 510-2130) au septième jour, et 1328 ( plage de 1040-1680) le treizième jour.
Pharmacocinétique chez les personnes âgées
Une étude pharmacocinétique a été menée chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, qui ont reçu une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces sujets recevaient des diurétiques en même temps. Une Cmax de 1,54 mcg/mL a été enregistrée 1,3 heure après l'administration. L'ASC moyenne était de 76,4 ± 20,3 mcg•h/mL et la demi-vie moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs de paramètres pharmacocinétiques sont supérieures aux valeurs similaires rapportées pour de jeunes volontaires masculins en bonne santé. L'administration concomitante de diurétiques n'a pas modifié significativement l'ASC ou la Cmax. De plus, la clairance de la créatinine (74 ml/min), le pourcentage de médicament retrouvé inchangé dans les urines (0-24 heures, 22%) et les estimations de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) chez les personnes âgées étaient généralement inférieurs à ceux des volontaires plus jeunes.
Par conséquent, le comportement altéré du fluconazole dans l'organisme des patients âgés semble être lié à la fonction rénale réduite caractéristique de ce groupe de patients.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des effets dans les études précliniques n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme étant bien supérieures aux niveaux d'exposition humains maximaux, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.
Carcinogenèse
Le fluconazole n'a montré aucun potentiel cancérigène chez les souris et les rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/jour (environ 2 à 7 fois la dose humaine recommandée).Chez les rats mâles traités avec 5 et 10 mg/kg / jour, une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires a été constatée.
Fertilité altérée
Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles traités par voie orale avec des doses quotidiennes de 5,10-020 mg/kg ou des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.
Il n'y a eu aucun effet sur le fœtus aux doses de 5 ou 10 mg/kg ; aux doses égales ou supérieures à 25 et 50 mg/kg, des augmentations des variantes anatomiques fœtales (côtes surnuméraires, dilatation du bassin rénal) et des retards d'ossification ont été observés.A des doses allant de 80 mg/kg à 320 mg/kg c « était une augmentation de la létalité embryonnaire chez les rats, et les anomalies fœtales comprenaient des côtes ondulées, une fente palatine et des anomalies de l'ossification craniofaciale ».
Le début de la parturition a été légèrement retardé avec des doses orales de 20 mg/kg et une dystocie et un allongement de la parturition ont été observés chez certaines rates gravides à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse.
Les troubles de la naissance ont été suivis d'une légère augmentation du nombre de mortinaissances et d'une diminution de la survie néonatale à ces doses. Les effets sur la parturition chez le rat sont cohérents avec la propriété de réduction des œstrogènes spécifique à l'espèce induite par des doses élevées de fluconazole.Aucun tel trouble hormonal n'est survenu chez les femmes recevant un traitement par fluconazole (voir rubrique 5.1).
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu de la gélule :
Lactose monohydraté
Amidon prégélatinisé
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Laurylsulfate de sodium
Capsule:
gelée
dioxyde de titane (E 171)
oxyde de fer jaune (E172) (uniquement en gélules de 100 mg).
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
ZOLODER 100 mg gélules : Plaquette PVC/Al contenant 10 gélules
ZOLODER 150 mg gélules : Plaquette PVC/Al contenant 2 gélules
Gélules ZOLODER 200 mg : Plaquette PVC/Al contenant 7 gélules
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EFFIK ITALIA S.p.A Via Lincoln 7 / A 20092 Cinisello Balsamo, Milan
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ZOLODER 100 mg gélules : AIC n. 037662018
ZOLODER 150 mg gélules : AIC n. 037662020
ZOLODER 200 mg gélules : AIC n. 037662032
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
18 avril 2008
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
7 octobre 2012
