Ingrédients actifs : Trastuzumab
Herceptin 600 mg solution injectable en flacon
Les notices d'emballage d'Herceptin sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Herceptin 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
- Herceptin 600 mg solution injectable en flacon
- Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration
Pourquoi Herceptin est-il utilisé? Pourquoi est-ce?
Herceptin contient le principe actif trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux se lient à des protéines ou à des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est présent en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses, stimulant leur croissance. Lorsque Herceptin se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et les fait mourir.
Votre médecin peut vous prescrire Herceptin pour le traitement du cancer du sein (cancer du sein) si :
- Vous avez un cancer du sein précoce avec des niveaux élevés d'une protéine appelée HER2.
- Vous avez un cancer du sein métastatique (cancer du sein qui s'est propagé loin du cancer primitif) avec des niveaux élevés de HER2. Herceptin pourrait être prescrit en association avec les médicaments de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer du sein métastatique ou il pourrait être prescrit seul lorsque d'autres traitements se sont avérés inefficaces. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase pour traiter les patientes présentant des taux élevés de cancer du sein métastatique HER2 et récepteurs hormonaux positifs (cancer sensible à la présence d'hormones sexuelles féminines).
Contre-indications Quand Herceptin ne doit pas être utilisé
N'utilisez pas Herceptin si :
- vous êtes allergique au trastuzumab (le principe actif d'Herceptin), aux protéines de souris ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez de graves problèmes respiratoires au repos en raison d'un cancer ou si vous avez besoin d'un traitement à l'oxygène.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Herceptin
Votre médecin vous suivra de près pendant le traitement.
Contrôles cardiaques
Le traitement par Herceptin administré seul ou avec un taxane peut affecter le cœur, surtout si vous n'avez jamais utilisé d'anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Les effets peuvent être sévères. modérés à sévères et pourraient Votre fonction cardiaque sera donc contrôlée avant, pendant (tous les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) un traitement par Herceptin. pour pomper votre sang), vous pourrez subir des contrôles de la fonction cardiaque plus fréquents (tous les six à huit semaines), reçoivent un traitement pour insuffisance cardiaque ou doivent arrêter de prendre Herceptin.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Herceptin si :
- avez eu une insuffisance cardiaque, une maladie coronarienne, une maladie des valves cardiaques (souffle cardiaque), une hypertension artérielle, avez pris ou prenez actuellement des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle.
- avez pris ou prenez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problèmes cardiaques lors de la prise d'Herceptin.
- vous souffrez d'essoufflement, en particulier si vous prenez actuellement un taxane. Herceptin peut provoquer des difficultés respiratoires, en particulier la première fois qu'il est administré. Cela peut être plus grave si vous souffrez déjà d'essoufflement. Très rarement, des patients présentant des difficultés respiratoires sévères avant le traitement sont décédés après avoir reçu Herceptin.
- avez déjà reçu d'autres traitements contre le cancer.
Si vous recevez un traitement par Herceptin en association avec d'autres médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluorouracile ou le cisplatine, vous devez également lire la notice de ces médicaments.
Enfants et adolescents
Herceptin est déconseillé aux moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Herceptin
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de l'organisme. Par conséquent, vous devez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère que vous avez pris Herceptin si vous commencez un nouveau médicament dans les 7 mois suivant l'arrêt du traitement.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
- Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
- Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement.
- Votre médecin discutera avec vous des risques et des avantages de la prise d'Herceptin pendant la grossesse.Dans de rares cas, une réduction de la quantité de liquide (amniotique) entourant le bébé en développement dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes traitées par Herceptin. Cette condition pourrait nuire au bébé dans l'utérus et a été associée à une maturation pulmonaire incomplète qui a entraîné la mort du fœtus.
L'heure du repas
N'allaitez pas pendant que vous prenez Herceptin et pendant 7 mois après la dernière dose d'Herceptin car Herceptin peut passer au bébé par le lait maternel.Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
On ne sait pas si Herceptin affectera votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, si vous ressentez des symptômes tels que des frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Herceptin : Posologie
Avant de commencer le traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 présente dans votre tumeur. Seuls les patients présentant de grandes quantités de HER2 seront traités par Herceptin. Herceptin ne doit être administré que par un médecin ou une infirmière.
Il existe deux types (formulations) différents d'Herceptin :
- l'un est administré par perfusion dans une veine (perfusion intraveineuse)
- l'autre est administré par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
Il est important de vérifier l'étiquette du produit pour s'assurer que la formulation correcte prescrite par votre médecin est administrée.La formulation à dose fixe sous-cutanée d'Herceptin n'est pas destinée à une administration intraveineuse et doit uniquement être administrée par injection sous-cutanée.
Afin d'éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament préparé et administré est de l'Herceptin (trastuzumab) et non du trastuzumab emtansine.
La dose fixe recommandée est de 600 mg. Herceptin est administré par injection sous la peau (sous la peau) pendant 2 à 5 minutes toutes les trois semaines.
Le site d'injection doit être alterné entre les cuisses gauche et droite. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins 2,5 cm du site d'injection précédent. Ne pas injecter dans des zones où la peau est rouge, meurtrie, sensible ou dure.
Si vous prenez d'autres médicaments sous-cutanés pendant votre traitement par Herceptin, ils doivent être injectés à un autre site.
Herceptin ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres produits.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Herceptin
Il n'y a pas d'effets connus pouvant être attribués à un surdosage d'Herceptin.
Si vous arrêtez d'utiliser Herceptin
N'arrêtez pas d'utiliser ce médicament sans en parler d'abord à votre médecin.Prenez toutes vos doses régulièrement toutes les trois semaines.Cela aide le médicament à fonctionner de manière optimale.
Il faudra jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de votre corps. Par conséquent, votre médecin peut décider de continuer à surveiller votre fonction cardiaque même après la fin du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Herceptin
Comme tous les médicaments, Herceptin est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains de ces effets secondaires peuvent être graves et nécessiter une hospitalisation.
Des frissons, de la fièvre et d'autres symptômes pseudo-grippaux peuvent survenir pendant le traitement par Herceptin. Ces effets sont très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10). Les autres symptômes comprennent : nausées, vomissements, douleur, augmentation de la tension musculaire et tremblements, maux de tête, étourdissements, difficultés respiratoires, respiration sifflante, tension artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque (palpitations, rythme cardiaque rapide ou irrégulier), gonflement du visage ou des lèvres, éruptions cutanées et sensation de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique « Avertissements et précautions »).
Pendant l'administration, pendant six heures après le début de la première administration et pendant deux heures après le début des autres administrations, vous serez suivi par un professionnel de santé.
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir pendant le traitement et occasionnellement après la fin du traitement et peuvent être graves. Ils comprennent un affaiblissement du muscle cardiaque pouvant entraîner une insuffisance cardiaque, une inflammation (gonflement, rougeur, chaleur et douleur) de la paroi du cœur et des troubles du rythme cardiaque pouvant entraîner des symptômes tels que :
- essoufflement (même la nuit),
- la toux,
- rétention d'eau (gonflement) dans les jambes ou les bras,
- palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers).
Votre médecin surveillera votre cœur régulièrement pendant et après le traitement, mais vous devez informer votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus à la fin de votre traitement par Herceptin, vous devez consulter votre médecin et l'informer de votre précédent traitement par Herceptin.
Il existe deux types (formulations) différents d'Herceptin :
- un à administrer par perfusion dans une veine pendant 30 à 90 minutes
- l'autre à administrer par injection sous-cutanée en 2 à 5 minutes.
Dans une étude clinique comparant ces deux formulations, les infections et les événements cardiaques ayant conduit à une hospitalisation étaient plus fréquents avec la formulation sous-cutanée. De plus, il y avait plus de réactions locales au site d'injection et des augmentations de la pression artérielle. D'autres effets secondaires se sont avérés similaires.
Effets indésirables très fréquents d'Herceptin (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
- infections
- la diarrhée
- constipation
- brûlures thoraciques (dyspepsie)
- la faiblesse
- démangeaison de la peau
- douleur thoracique
- douleur abdominale
- douleur articulaire
- faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre les infections) parfois associé à de la fièvre
- douleurs musculaires
- conjonctivite
- déchirure excessive
- saignement de nez
- un nez qui coule
- perte de cheveux
- tremblement
- les bouffées de chaleur
- vertiges
- problèmes d'ongles
- perte de poids
- perte d'appétit
- incapacité à dormir (insomnie)
- goût altéré
- faible numération plaquettaire
- engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils
- rougeur, gonflement ou cloques dans la bouche et/ou la gorge
- douleur, gonflement, rougeur ou engourdissement des mains et/ou des pieds
Effets indésirables fréquents d'Herceptin (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- réactions allergiques
- sécheresse de la bouche et de la peau
- infections de la gorge
- yeux secs
- infections de la vessie et de la peau
- transpiration
- Zona
- fatigue et malaise
- inflammation des sinus
- été anxieux
- inflammation du pancréas ou du foie
- dépression
- troubles rénaux
- changements dans la pensée
- augmentation du tonus ou de la tension musculaire (hypertonie)
- asthme
- douleur dans les bras et/ou les jambes
- troubles pulmonaires
- démangeaisons
- mal au dos
- somnolence
- la douleur du cou
- ecchymoses
- douleur osseuse
- les hémorroïdes
- acné
- démanger
- crampes dans les jambes
Les effets indésirables peu fréquents d'Herceptin peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- surdité
- éruption cutanée avec papules
Effets indésirables rares d'Herceptin : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :
- la faiblesse
- jaunisse
- inflammation / cicatrisation des poumons
Autres effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'Herceptin : la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles :
- coagulation sanguine anormale ou insuffisante
- réactions anaphylactiques
- niveaux élevés de potassium
- gonflement du cerveau
- gonflement ou saignement derrière les yeux
- gonflement de la membrane cardiaque
- rythme cardiaque lent
- choc
- gonflement de la paroi du cœur
- rythme cardiaque lent
- rythme cardiaque anormal
- détresse respiratoire
- arrêt respiratoire
- accumulation aiguë de liquide dans les poumons
- rétrécissement aigu des voies respiratoires
- abaissement anormal des niveaux d'oxygène dans le sang
- difficulté à respirer en position couchée
- dommages au foie / insuffisance hépatique
- gonflement du visage, des lèvres et de la gorge
- insuffisance rénale
- baisse anormale des niveaux de liquide autour du bébé dans l'utérus
- gonflement de la gorge.
- échec du développement pulmonaire dans l'utérus
- développement anormal des reins dans l'utérus
Certains des effets secondaires qui surviennent peuvent être dus au cancer du sein. Si vous recevez Herceptin en association avec une chimiothérapie, certains de ces effets secondaires peuvent également être dus à la chimiothérapie.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon après « EXP » La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Ne pas congeler.
Une fois le flacon ouvert, la solution doit être utilisée immédiatement.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou des changements de couleur avant l'administration.
Ne jetez aucun médicament dans les égouts.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Herceptin
- La substance active est le trastuzumab. Un flacon de 5 ml contient 600 mg de trastuzumab.
- Les autres composants sont : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α, α-tréhalose dihydraté, L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Herceptin et contenu de l'emballage extérieur
Herceptin est une solution injectable fournie dans un flacon en verre muni d'un bouchon en caoutchouc butyle contenant 5 ml (600 mg) de trastuzumab. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.
Chaque pack contient un flacon.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HERCEPTIN 600 MG SOLUTION POUR INJECTION EN FLACON
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 5 ml contient 600 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal IgG1 humanisé produit par culture de cellules de mammifères (cellules d'ovaire de hamster chinois) en suspension, purifié par chromatographie d'affinité et échange d'ions, avec des procédures spécifiques d'inactivation et d'élimination virale.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique (CMB) HER2 positif :
• en monothérapie pour le traitement des patients ayant reçu au moins deux protocoles de chimiothérapie pour une maladie métastatique. La chimiothérapie précédemment administrée doit avoir contenu au moins une « anthracycline et un taxane, à moins que le patient ne soit pas apte à de tels traitements.
• en association au paclitaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique et pour lesquels le traitement par anthracyclines n'est pas indiqué.
• en association avec le docétaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• en association avec un inhibiteur de l'aromatase dans le traitement des patientes ménopausées avec un MBC positif pour les récepteurs hormonaux non préalablement traités par trastuzumab.
Cancer du sein à un stade précoce
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce (EBC) HER2 positif :
• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (le cas échéant) (voir rubrique 5.1).
• après chimiothérapie adjuvante par doxorubicine et cyclophosphamide, en association au paclitaxel ou au docétaxel.
• en association avec une chimiothérapie adjuvante par docétaxel et carboplatine.
• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, dans la maladie localement avancée (y compris la forme inflammatoire) ou dans les tumeurs > 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou à un stade précoce dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
La mesure de l'expression de HER2 est obligatoire avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et ne doit être administré que par un professionnel de santé. .
Il est important de vérifier l'étiquetage du médicament pour s'assurer que la formulation correcte (dose fixe intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient comme prescrit. La formulation sous-cutanée d'Herceptin n'est pas destinée à une administration intraveineuse et doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée. .
Le passage d'un traitement par Herceptin en formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin sous forme sous-cutanée et vice versa, administré toutes les trois semaines (q3w), a été étudié dans l'étude MO22982 (voir rubrique 4.8).
Afin d'éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Herceptin (trastuzumab) et non Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Dosage
La dose recommandée pour la formulation sous-cutanée d'Herceptin est de 600 mg quel que soit le poids du patient. Aucune augmentation de dose n'est nécessaire. Cette dose doit être administrée par voie sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes toutes les trois semaines.
Dans l'étude pivot (BO22227), la formulation sous-cutanée d'Herceptin a été administrée dans un cadre néoadjuvant/adjuvant à des patientes atteintes d'un cancer du sein précoce. Le schéma de chimiothérapie préopératoire consistait en docétaxel (75 mg/m2) suivi d'une dose standard de FEC (5FU, épirubicine et cyclophosphamide).
Voir rubrique 5.1 pour la dose de chimiothérapie d'association.
Durée du traitement
Les patients atteints de MBC doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.Les patients atteints d'EBC doivent être traités par Herceptin pendant 1 an ou jusqu'à la rechute, selon la première éventualité.Il n'est pas recommandé de prolonger le traitement d'EBC pendant plus d'un an (voir rubrique 5.1).
Réduction posologique
Aucune réduction de dose d'Herceptin n'a été effectuée dans les essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement pendant les périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant cette période pour détecter les complications liées à la neutropénie. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour savoir comment réduire ou retarder la posologie.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue ≥ 10 points par rapport à la valeur initiale ET tombe en dessous de 50 %, le dosage doit être suspendu et l'évaluation de la FEVG répétée environ 3 semaines plus tard. Si la FEVG ne s'améliore pas ou diminue davantage, ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice pour l'individu soit considéré comme bénéfique pour le patient l'emportent sur les risques. Tous ces patients devront être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Doses oubliées
Si le patient a oublié une dose de la formulation sous-cutanée d'Herceptin, il est recommandé d'administrer la dose suivante de 600 mg (c'est-à-dire la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre les doses consécutives de la formulation sous-cutanée d'Herceptin ne doit pas être inférieur à trois semaines.
Populations particulières de patients
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez les personnes âgées et chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'âge et l'insuffisance rénale n'ont pas affecté la disponibilité du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique d'Herceptin dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
La dose de 600 mg ne doit être administrée que par injection sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes toutes les trois semaines. Le site d'injection doit être alterné entre les cuisses gauche et droite. Les nouvelles injections doivent être effectuées à au moins 2,5 cm du site d'injection précédent et jamais dans les zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible ou dure. Pendant le traitement par la formulation sous-cutanée d'Herceptin, l'administration sous-cutanée d'autres médicaments doit éventuellement se faire par injection à d'autres sites. Les patients doivent être surveillés pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes pour tout signe ou symptôme de réactions liées à l'administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les instructions sur l'utilisation et la manipulation de la formulation sous-cutanée d'Herceptin, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines de souris, à la hyaluronidase ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Dyspnée sévère au repos, due à des complications de tumeurs malignes avancées ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier médical du patient.
Le test de HER2 doit être réalisé dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir une « validation adéquate des procédures analytiques (voir rubrique 5.1).
Il n'existe actuellement aucune donnée d'essais cliniques sur le retraitement de patients précédemment exposés à Herceptin pour un traitement adjuvant.
Dysfonctionnement cardiaque
Considération générale
Les patients traités par Herceptin présentent un risque accru de développer une ICC) (classe II-IV selon Association de cardiologie de New York [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces événements ont été observés chez des patients traités par Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après une chimiothérapie par anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine), étaient d'intensité modérée à sévère et ont été associés au décès (voir paragraphe 4.8). En outre, une prudence particulière doit être observée lors du traitement de patients présentant un risque cardiaque accru, par ex. hypertension, maladie coronarienne confirmée, CHF, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) vieillesse.
Tous les candidats au traitement par Herceptin, mais en particulier les patients préalablement exposés à un traitement par anthracycline et cyclophosphamide, doivent subir une évaluation de l'état cardiaque de base, comprenant l'anamnèse et un examen physique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme, et/ou un scanner avec acquisition multiple (MUGA) ou IRM. La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. L'évaluation de la fonction cardiaque, réalisée à la manière de la première, doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Avant de décider d'un traitement. l'évaluation des risques doit être faite avec Herceptin."
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de toutes les données disponibles (voir rubrique 5.2), le trastuzumab peut rester dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par Herceptin peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Si possible, les médecins doivent éviter le traitement par anthracycline jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.
Une évaluation cardiaque formelle doit être envisagée chez les patients qui ont présenté des problèmes cardiovasculaires après le dépistage initial. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement chez tous les patients (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent bénéficier d'une surveillance plus fréquente (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Chez les patients qui présentent un déclin continu de la fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin doit envisager d'interrompre le traitement si Herceptin n'apporte aucun bénéfice clinique.
L'innocuité de la poursuite ou de la reprise d'Herceptin chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudiée dans des études prospectives. Si la FEVG diminue ≥ 10 points par rapport à la valeur initiale ET tombe en dessous de 50 %, l'administration doit être interrompue et l'évaluation de la FEVG répétée environ 3 semaines plus tard. ne s'améliore pas ou diminue davantage, ou qu'une ICC symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que les bénéfices pour le patient individuel ne soient considérés comme supérieurs aux risques. Tous ces patients devront être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Si « une insuffisance cardiaque symptomatique » survient pendant le traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec des thérapies médicamenteuses standard pour l'ICC. La plupart des patients qui ont développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études pivots se sont améliorés avec un traitement standard de l'ICC basé sur un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et un bêta-bloquant. le bénéfice associé au traitement par Herceptin a poursuivi le traitement sans autre événement clinique cardiaque.
Cancer du sein métastatique
Herceptin ne doit pas être co-administré avec des anthracyclines dans le cadre d'un MBC.
Les patients atteints de MBC qui ont déjà reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec l'utilisation concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines.
Cancer du sein à un stade précoce
Pour les patients atteints d'EBC, l'évaluation cardiologique, réalisée à la manière de la première, doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Une surveillance supplémentaire est recommandée chez les patients recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline et doit avoir lieu chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière administration d'Herceptin, ou plus longtemps si une diminution continue de la FEVG est observée.
Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine nécessitant un traitement médical, d'ICC antérieure ou actuelle (classe NYHA II - IV), de cardiomyopathie FEVG, d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical, de cardiopathie valvulaire cliniquement pertinente, d'hypertension artérielle basse contrôlée (hypertension contrôlée par un traitement médical standard approprié) et l'épanchement péricardique avec effet hémodynamique ont été exclus des études pivots sur le traitement adjuvant et néoadjuvant de l'EBC par Herceptin. Le traitement ne peut donc pas être recommandé chez ces patients.
Traitement adjuvant
Herceptin ne doit pas être co-administré avec des anthracyclines dans le cadre d'un traitement adjuvant.
Une incidence accrue d'événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée chez les patients atteints d'EBC lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) a été administré après une chimiothérapie à base d'anthracycline par rapport à l'administration avec un schéma posologique de docétaxel et de carboplatine sans anthracycline et était plus prononcée lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) a été administré en concomitance avec des taxanes par rapport à l'administration séquentielle avec des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus au cours des 18 premiers mois. Dans l'une des 3 études pivots menées au cours desquelles un suivre médiane de 5,5 ans (BCIRG006), une augmentation soutenue du taux cumulé d'événements cardiaques symptomatiques ou de FEVG (jusqu'à 2,37 %) a été observée chez les patients recevant Herceptin en concomitance avec un taxane après un traitement par anthracycline, contre environ 1 % dans les deux bras de comparaison ( anthracycline plus cyclophosphamide suivi d'un taxane et taxane, carboplatine et Herceptin).
Quatre grandes études menées dans le cadre d'un traitement adjuvant ont identifié des facteurs de risque d'événement cardiaque, notamment : un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (antihypertenseurs. Chez les patients traités par Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement était associé à un dose cumulée d'anthracyclines administrée avant le début du traitement par Herceptin et un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients avec EBC candidats à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en concomitance avec des anthracyclines uniquement chez les patients naïfs de chimiothérapie et uniquement avec des schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline, c'est-à-dire des doses cumulées maximales de doxorubicine 180 mg/m2 ou d'épirubicine 360 mg/m2.
Si les patients ont été traités de manière concomitante avec un cycle complet d'anthracyclines à faible dose et d'Herceptin dans le cadre néoadjuvant, aucune autre chimiothérapie cytotoxique ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision concernant la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire doit être prise en fonction de facteurs individuels.
À ce jour, l'expérience de l'administration concomitante de trastuzumab et de schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline est limitée à deux essais cliniques (MO16432 et BO22227).
Dans l'étude pivot MO16432, Herceptin a été administré en même temps que trois cures de chimiothérapie néoadjuvante contenant de la doxorubicine (dose cumulée de doxorubicine 180 mg/m2).
L'incidence de dysfonctionnement cardiaque symptomatique était de 1,7 % dans le bras contenant Herceptin.
Dans l'étude pivot BO22227, Herceptin a été administré en concomitance avec une chimiothérapie néoadjuvante contenant quatre cures d'épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m2) ; à un suivi médian de 40 mois, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive était de 0,0 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 0,7 % dans le bras Herceptin sous-cutané.
Chez les patients de faible poids corporel (
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée.
Réactions liées à l'administration
Des réactions liées à l'administration (ARR) ont été observées avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. La prémédication peut être utilisée pour réduire le risque de RRA.
Bien qu'aucun effet indésirable grave tel que dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène et détresse respiratoire n'ait été rapporté dans les essais cliniques avec Herceptin en formulation sous-cutanée, des précautions doivent être prises car ces réactions sont survenues avec la formulation intraveineuse. pour les ARR pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes. Ces réactions peuvent être traitées avec un analgésique/antipyrétique tel que la mépéridine ou le paracétamol, ou avec un antihistaminique tel que la diphenhydramine. Les réactions sévères à Herceptin intraveineux ont été traitées avec succès avec un traitement de soutien, comme l'oxygène, les bêta-agonistes et les corticostéroïdes.Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une évolution clinique aboutissant à une issue fatale. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de malignités avancées et de comorbidités, peuvent présenter un risque plus élevé de développer une IRA fatale. Ces patients ne doivent donc pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3).
Événements pulmonaires
La prudence est recommandée avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin car des événements pulmonaires sévères ont été rapportés avec l'utilisation de la formulation intraveineuse depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).Ces événements ont parfois été fatals et peuvent survenir dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. .ou à début tardif. Des cas de pneumopathie interstitielle comprenant des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une inflammation pulmonaire, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire aigu et une insuffisance respiratoire ont également été rapportés. Les facteurs de risque associés à la pneumopathie interstitielle comprennent un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres traitements antinéoplasiques tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie, pour lesquels cette association est déjà connue. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de tumeurs malignes avancées et de comorbidités, peuvent présenter un risque plus élevé de subir des événements pulmonaires. Ces patients ne doivent donc pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3). En cas d'inflammation pulmonaire, des précautions doivent être observées, en particulier chez les patients traités de manière concomitante par des taxanes.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative entre Herceptin et les médicaments co-administrés n'a été observée au cours des essais cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents antinéoplasiques
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 menées chez des femmes atteintes d'un MBC HER2 positif suggèrent que l'exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (et leurs principaux métabolites 6-α-hydroxypaclitaxel, POH et doxorubicinol, DOL) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (8 mg/kg ou dose de charge IV de 4 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2 mg/kg IV hebdomadaire, respectivement).
Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale d'un métabolite de la doxorubicine (7-désoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D).La bioactivité de la D7D et l'impact clinique de l'augmentation de ce métabolite n'étaient pas clairs.
Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras d'Herceptin (dose de charge hebdomadaire de 4 mg/kg IV et 2 mg/kg IV) et de docétaxel (60 mg/m2 IV) menée chez des femmes japonaises atteintes d'un MBC HER2 positif suggèrent que l'administration concomitante de Herceptin n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 était une sous-étude de BO18255 (ToGA), menée chez des patients japonais des deux sexes atteints d'un cancer gastrique avancé pour évaluer la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans Herceptin. Les résultats de cette sous-étude suggèrent que l'exposition aux métabolites bioactifs (par exemple 5-FU) de la capécitabine n'est pas affectée par l'utilisation concomitante de cisplatine ou par l'utilisation concomitante de cisplatine et d'Herceptin. Cependant, la capécitabine a montré des concentrations plus élevées et une moitié plus longue. -vie lorsqu'il est combiné avec Herceptin. Les données ont également indiqué que la pharmacocinétique du cisplatine n'était pas modifiée par l'utilisation concomitante de capécitabine, ni par l'utilisation concomitante de capécitabine plus Herceptin.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif ou localement avancé inapte ont suggéré que le trastuzumab n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées de trastuzumab après l'administration d'Herceptinine en monothérapie (dose de charge IV hebdomadaire de 4 mg / kg / 2 mg / kg) et les concentrations sériques observées chez les femmes japonaises avec un MBC HER2 positif (étude JP16003), il n'a été détecté aucune preuve d'un effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab résultant de l'administration concomitante de docétaxel.
Comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients ont été traités de manière concomitante par Herceptin et paclitaxel et de deux études de phase II dans lesquelles Herceptin a été administré en monothérapie (W016229 et MO16982), chez les femmes avec un MBC HER2 positif indique que les concentrations sériques minimales et minimales sériques du trastuzumab intra-et inter-études étaient différentes, mais il n'y avait pas d'effet clair de la co-administration de paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab. Une comparaison des données pharmacocinétiques du trastuzumab de l'étude M77004 dans laquelle les femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif ont reçu un traitement concomitant par Herceptin, paclitaxel et doxorubicine, et les données pharmacocinétiques du trastuzumab dans les études dans lesquelles Herceptin a été administré en monothérapie (H0649g) ou en association avec l'anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g), a suggéré que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 ont suggéré que le carboplatine n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
La co-administration d'anastrozole ne semble pas avoir affecté la pharmacocinétique du trastuzumab.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après la fin du traitement (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études de reproduction ont été menées sur des singes Cynomolgus à des doses jusqu'à 25 fois la dose d'entretien hebdomadaire humaine de 2 mg/kg d'Herceptin en formulation intraveineuse et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou d'effet nocif sur le fœtus. Un transfert placentaire du trastuzumab a été observé au cours de la période de développement précoce du fœtus (jours 20-50 de la gestation ) et tard (jours 120-150 de la gestation). On ne sait pas si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction. Comme les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives des effets chez les hommes, Herceptin doit être évité pendant la grossesse à moins que les avantages potentiels pour le mère l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.
Des cas de fonction rénale fœtale anormale et/ou de croissance en association avec un oligohydramnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, ont été rapportés chez des femmes enceintes traitées par Herceptin. En cas de grossesse, la femme doit être informée de la possibilité de nuire au fœtus. Une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est souhaitable si une femme enceinte est traitée par Herceptin ou si une grossesse survient pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière dose du médicament.
L'heure du repas
Une étude sur des singes Cynomolgus Pendant l'allaitement, à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme de 2 mg/kg d'Herceptin en formulation intraveineuse, il a été démontré que le trastuzumab est sécrété dans le lait. La présence de trastuzumab dans le sérum de singe nouveau-né n'a été associée à aucun effet indésirable sur la croissance ou le développement de la naissance à 1 mois. On ne sait pas si le trastuzumab est sécrété dans le lait maternel humain. Étant donné que l'IgG1 humaine est sécrétée dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nouveau-né est inconnu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et pendant les 7 mois suivant la dernière dose.
La fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Herceptin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il doit être conseillé aux patients qui développent des symptômes liés à l'administration (voir rubrique 4.4) de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines tant que les symptômes n'ont pas disparu.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Parmi les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l'utilisation d'Herceptin (formulation intraveineuse et formulation sous-cutanée) figurent : dysfonctionnement cardiaque, réactions liées à l'administration, hématotoxicité (en particulier neutropénie), infections et effets indésirables pulmonaires.
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée d'Herceptin (évalué chez 298 et 297 patients traités par les formulations intraveineuse et sous-cutanée, respectivement) dans l'étude pivot EBC était globalement similaire au profil de sécurité connu de la formulation intraveineuse.
Événements indésirables graves (définis selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables du Institut national du cancer (NCI CTCAE grade ≥ 3) version 3.0) étaient également répartis entre les deux formulations d'Herceptin (respectivement 52,3% contre 53,5% pour la formulation intraveineuse par rapport à la formulation sous-cutanée).
Certains événements indésirables/réactions indésirables ont été rapportés avec une fréquence plus élevée pour la formulation sous-cutanée :
• Evénements indésirables graves (identifiés majoritairement dans le cadre d'un séjour hospitalier ou d'un séjour prolongé à l'hôpital) : 14,1% pour la formulation intraveineuse versus 21,5% pour la formulation sous-cutanée La différence de taux d'événements indésirables graves entre les formulations était principalement due aux infections associées ou non avec neutropénie (4,4 % versus 8,1 %) et événements cardiaques (0,7 % contre 1,7%).
• Infections postopératoires des plaies chirurgicales (graves et/ou sévères) : respectivement 1,7 % versus 3,0 % pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée ;
• Réactions liées à l'administration : 37,2 % respectivement contre 47,8% pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée à dose fixe pendant la phase de traitement.
• Hypertension : 4,7 % versus 9,8 % respectivement pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée.
Liste tabulaire des effets indésirables survenant avec la formulation intraveineuse
Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées dans cette section : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés en association avec l'utilisation d'Herceptin par voie intraveineuse seul ou en association avec une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots et dans le cadre de la post-commercialisation.
Tous les termes inclus font référence au pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Herceptin intraveineux en monothérapie ou en association à une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots (N = 8386) et au cours de la période post-commercialisation
+ Indique les effets indésirables rapportés en association avec une issue fatale.
1 Indique les effets indésirables signalés en grande partie en association avec des réactions liées à l'administration. Aucun pourcentage spécifique n'est disponible pour ces derniers.
* Observé avec un traitement combiné après un traitement aux anthracyclines et en association avec des taxanes.
Description des effets indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe II-IV) est un effet indésirable courant associé à l'utilisation d'Herceptin et a été associée à une issue fatale. Signes et symptômes de dysfonctionnement cardiaque tels que dyspnée, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, galop S3 , diminution de la fraction d'éjection ventriculaire (voir rubrique 4.4).
Dans 3 essais cliniques pivots sur le traitement adjuvant de l'EBC avec la formulation intraveineuse d'Herceptin administrée en association avec une chimiothérapie, l'incidence des dysfonctionnements cardiaques de grade 3/4 (en particulier l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique) était similaire chez les patients recevant une chimiothérapie seule (c'est-à-dire chez ceux qui avaient pas reçu Herceptin) et chez les patients recevant Herceptin administré séquentiellement après un taxane (0,3-0,4%). Le pourcentage était plus élevé chez les patients recevant Herceptin en association avec un taxane (2,0 %). Dans le contexte néoadjuvant, l'expérience de l'administration concomitante d'Herceptin et de schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque Herceptin a été administré après la fin de la chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV a été observée chez 0,6 % des patients du bras traité pendant un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348 après un suivi médian de 8 ans, l'incidence d'ICC sévère (classes NYHA III et IV) dans le bras Herceptin 1 an du traitement Herceptin (analyse combinée des deux bras Herceptin) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légèrement symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.
Une réversibilité sévère de l'ICC (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives de la FEVG ≥ 50 % post-événement) a été observée chez 71,4 % des patients traités par Herceptin. La réversibilité a été démontrée chez 79,5 % des patients de gauche légèrement symptomatique et asymptomatique. dysfonctionnement ventriculaire Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin
Dans les études pivots sur le traitement de la maladie métastatique avec la formulation intraveineuse d'Herceptin, l'incidence du dysfonctionnement cardiaque variait entre 9 % et 12 % lorsque le médicament était administré en association avec le paclitaxel, contre 1 % à 4 % pour le paclitaxel seul. Quant à la monothérapie, le taux était de 6 à 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant Herceptin en concomitance avec des anthracyclines/cyclophosphamide (27 %) et était significativement plus élevé qu'avec des anthracyclines/cyclophosphamide seuls (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec surveillance prospective de la fonction cardiaque, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique s'est avérée être de 2,2 % chez les patients traités par Herceptin et le docétaxel par rapport à 0 % chez les patients traités par le docétaxel en monothérapie. ) qui ont développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces essais cliniques s'est amélioré après avoir reçu un traitement médical standard pour une insuffisance cardiaque congestive.
Réactions liées à l'administration/hypersensibilité
Dans les essais cliniques d'Herceptin, des réactions liées à l'administration (ARR)/réactions d'hypersensibilité telles que frissons et/ou fièvre, dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène, détresse respiratoire, éruption cutanée, nausées, ont été observées. vomissements et céphalées (voir rubrique 4.4) Tous les taux de RRA de grade variaient entre les études en fonction de l'indication, de la méthode de collecte des données et de l'administration concomitante de trastuzumab avec une chimiothérapie ou une monothérapie.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
La neutropénie fébrile et la leucopénie sont des événements très fréquemment observés. Les effets indésirables les plus fréquents sont : l'anémie, la thrombocytopénie et la neutropénie. La fréquence des épisodes d'hypoprothrombinémie est inconnue. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement par anthracycline.
Événements pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires graves surviennent en association avec l'utilisation d'Herceptin et ont été associés à une issue fatale, notamment, mais sans s'y limiter, des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une inflammation pulmonaire, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire insuffisance aiguë et respiratoire (voir rubrique 4.4).
Description de certains effets indésirables associés à la formulation sous-cutanée
Réactions liées à l'administration
Dans l'étude pivot, l'incidence des ARR de tous grades était de 37,2 % avec la formulation intraveineuse d'Herceptin et de 47,8 % avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin ; des événements sévères de grade 3 ont été rapportés chez 2,0 % et chez « 1,7 % des patients pendant la phase de traitement ; Aucun événement sévère de grade 4 ou 5. Tous les effets indésirables sévères associés à la formulation sous-cutanée d'Herceptin sont survenus lors de l'administration concomitante d'une chimiothérapie. L'événement sévère le plus fréquent était l'hypersensibilité médicamenteuse.
Les réactions systémiques comprenaient une hypersensibilité, une hypotension, une tachycardie, une toux et une dyspnée. Les réactions locales comprenaient un érythème, un prurit, un œdème, une éruption cutanée et une douleur au site d'injection.
Infections
Le taux d'infections sévères (NCI CTCAE grade ≥ 3) était de 5,0% contre 7,1 % dans le bras de formulation intraveineuse d'Herceptin et dans le bras de formulation sous-cutanée d'Herceptin, respectivement.
Le taux d'événements indésirables graves en termes d'infections (dont la plupart ont été identifiés dans le cadre d'une hospitalisation ou d'une prolongation d'hospitalisation) a été de 4,4% dans le bras Herceptin formulation intraveineuse et de 8,1% dans le bras Herceptin formulation sous-cutanée. La différence entre les formulations a été principalement observée pendant la phase de traitement adjuvant (monothérapie) et était principalement due à des infections de plaies postopératoires, mais aussi à plusieurs autres infections, telles que les infections des voies respiratoires, la pyélonéphrite aiguë et le sepsis. Tous les événements se sont résolus en moyenne dans les 13 jours dans le bras Herceptin intraveineux et en moyenne dans les 17 jours dans le bras Herceptin sous-cutané.
Événements hypertensifs
Dans l'étude pivot BO22227, plus de deux fois plus de patients ont signalé une hypertension de tous grades dans le bras de formulation sous-cutanée d'Herceptin (4,7 % contre 9,8 % pour les formulations intraveineuse et sous-cutanée, respectivement), avec un pourcentage plus élevé de patients ayant présenté des événements sévères (grade NCI CTCAE ≥ 3) versus 2,0 % pour les formulations intraveineuse et sous-cutanée, respectivement. Tous les patients sauf un qui ont signalé une hypertension sévère avaient des antécédents d'hypertension avant l'entrée dans l'étude. Certains des événements graves se sont produits le jour de l'injection.
Immunogénicité
Dans le cadre d'un traitement EBC néoadjuvant-adjuvant, 8,1 % (24/296) des patients traités par Herceptin intraveineux et 14,9 % (44/295) des patients traités par Herceptin sous-cutané ont développé des anticorps contre le trastuzumab (a indépendamment de la présence d'anticorps à ligne de base). Des anticorps neutralisants anti-trastuzumab ont été détectés dans des échantillons post-inclusion chez 2 des 24 patients traités par Herceptin par voie intraveineuse et chez 4 des 44 patients traités par Herceptin par voie sous-cutanée. 20,0% des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps contre l'excipient hyaluronidase (rHuPH20).
La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue ; cependant, la pharmacocinétique, l'efficacité (basée sur la réponse pathologique complète [pCR]) et la sécurité d'Herceptin intraveineux et d'Herceptin sous-cutané telles que déterminées par la survenue de réactions liées à l'administration (ARR) ne semblent pas être compromises par ces anticorps.
Des informations détaillées sur les mesures à prendre pour minimiser les risques, conformément au plan de gestion des risques de l'UE, sont présentées au paragraphe 4.4.
Passage d'un traitement par Herceptin en formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin sous forme sous-cutanée et vice versa.
L'étude MO22982 a examiné la transition du traitement par la formulation intraveineuse d'Herceptin au traitement par la formulation sous-cutanée d'Herceptin, l'objectif principal étant d'évaluer la préférence des patients pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de trastuzumab. L'essai a analysé 2 cohortes (l'une traitée avec la formulation en flacon sous-cutané et l'autre avec la formulation du dispositif d'administration sous-cutanée) en utilisant une conception croisée à 2 bras, dans laquelle 488 patients ont été randomisés pour recevoir l'une des deux séquences de traitement Herceptin différentes administrées toutes les trois semaines. (iv [Cycles 1-4] → sc [Cycles 5-8] ou sc [Cycles 1-4] → iv [Cycles 5-8]). (79,7%) Pour la séquence IV → sc (cohortes combinées de formulation de flacon sous-cutané et de formulation de dispositif d'administration sous-cutanée) les taux liés aux événements indésirables (de tous grades) ont été respectivement décrits avant le passage (cycles 1-4) et après le passage (cycles 5-8) comme 53,8% vs 56,4% ; pour la séquence sc → ev (cohortes combinées de scin flacon et s.c. via un dispositif d'administration), les taux d'événements indésirables (tous grades) ont été décrits avant le changement et après le changement comme étant de 65,4 % contre 48,7%.
Avant le changement (cycles 1 à 4), les taux d'apparition d'événements indésirables graves, d'événements indésirables de grade 3 et d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables étaient faibles (
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Des doses uniques de formulation sous-cutanée d'Herceptin jusqu'à un maximum de 960 mg ont été administrées sans aucun effet indésirable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC03
La formulation sous-cutanée d'Herceptin contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments administrés simultanément par voie sous-cutanée.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épithélial humain (HER2). Une surexpression de HER2 est observée dans 20 à 30 % des cancers du sein primitifs.Des études ont montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein avec surexpression de HER2 ont une survie sans maladie plus courte que les patientes atteintes de cancer sans surexpression de HER2. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut être libéré dans la circulation sanguine et mesuré dans des échantillons de sérum.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec "une haute affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région périmembranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe la signalisation indépendante du ligand de HER2 et empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2 Par conséquent, le trastuzumab a été montré, à la fois in vitro que chez les animaux, pour être capable d'inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps à médiation cellulaire (ADCC). In vitro Il a été démontré que l'ADCC médiée par le trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules tumorales surexprimant HER2 par rapport aux cellules tumorales non surexprimantes HER2.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients cancéreux présentant une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé. La surexpression de HER2 doit être détectée par examen immunohistochimique (IHC) de coupes tumorales fixées (voir rubrique 4.4).L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogène (CISH) de coupes tumorales fixées. Les patients présentant une surexpression marquée de HER2 avec une indication d'un score IHC de 3+ ou un résultat FISH ou CISH positif sont candidats au traitement par Herceptin.
Pour garantir des résultats précis et reproductibles, les tests doivent être effectués dans des laboratoires spécialisés capables de garantir la validation des procédures analytiques.
Le système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC est celui indiqué dans le Tableau 2 :
Tableau 2 : Système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC
En général, le test FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou s'il y a plus de 4 copies du HER2 gène par cellule tumeur si le chromosome 17 n'est pas utilisé comme référence.
En général, le test CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules cancéreuses.
Pour obtenir des instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, reportez-vous aux brochures jointes aux packs de tests FISH et CISH validés. Les recommandations officielles sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toute autre méthode pouvant être utilisée pour évaluer l'expression de la protéine ou du gène HER2, les analyses ne doivent être effectuées que par des laboratoires qui assurent une performance optimale des méthodes validées. De telles méthodes doivent être claires, précises et suffisamment exactes pour démontrer la surexpression de HER2 et doivent être capables de distinguer une surexpression modérée (niveau 2+) de la surexpression élevée (niveau 3+).
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Formulation intraveineuse
Herceptin a été utilisé seul dans des essais cliniques chez des patients atteints de MBC présentant des tumeurs caractérisées par une surexpression de HER2 et un échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour une maladie métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter les patients ne subissant pas de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les patients prétraités par chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par paclitaxel (175 mg/m2 administré en perfusion sur 3 heures) avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivot avec docetaxel (100 mg/m2 administré en perfusion dans l'heure) avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu auparavant d'anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée.Cependant, l'association d'Herceptin et de docétaxel a été efficace, que les patients aient ou non déjà reçu un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode utilisée pour analyser la surexpression de HER2 et déterminer l'éligibilité des patientes à participer aux essais cliniques pivots d'Herceptin en monothérapie et d'Herceptin plus paclitaxel a utilisé la coloration immunohistochimique HER2 de matériel fixé provenant de tumeurs du sein à l'aide des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Ces tissus ont été fixés dans du formol. ou fixateur de Bouin. Cette méthode de dosage utilisée dans les études cliniques et réalisée dans un laboratoire central utilisait une échelle de 0 à 3+. Les patients classés par une coloration 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que ceux avec une coloration 0 ou 1+ ont été exclus Plus de 70 % des patients inclus avaient 3+ « surexpression ». Les données acquises suggèrent que les effets bénéfiques étaient plus importants chez les patients présentant des niveaux plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode analytique utilisée pour déterminer la positivité de HER2 dans l'étude pivot avec le docétaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie.Une minorité de patients ont été testés par hybridation. in situ par fluorescence (FISH). Dans cette étude, 87 % des patients inclus étaient caractérisés par une maladie IHC3+ et 95 % par une maladie IHC3+ et/ou FISH-positive.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les résultats d'efficacité des études de monothérapie et de thérapie combinée sont résumés dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études en monothérapie et en association
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1. Etude H0649g : IHC3 + sous-populations de patients
2. Etude H0648g : sous-populations de patients IHC3 +
3. Etude M77001 : Population en intention de traiter, résultats à 24 mois
Traitement combiné Herceptin avec anastrozole
Herceptin a été étudié en association avec l'anastrozole pour le traitement de première intention des patientes ménopausées atteintes d'un MBC surexprimant HER2 positif pour les récepteurs hormonaux (par exemple, les récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou les récepteurs de la progestérone (PR)). La survie sans progression a doublé dans le bras Herceptin plus anastrozole par rapport au bras anastrozole en monothérapie (4,8 mois contre 2,4 mois). Pour les autres paramètres, les améliorations observées dans le bras association étaient : réponse globale (16,5% versus 6,7%), bénéfice clinique (42,7% versus 27,9%), délai de progression (4, 8 mois versus 2,4 mois). Il n'y avait pas de différence entre les deux bras en termes de temps de réponse et de durée de réponse. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois pour les patients du bras combiné. La différence n'était pas statistiquement significative, mais plus de la moitié des patients inclus dans le bras anastrozole en monothérapie sont passés à un régime contenant de l'Herceptin après la progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les résultats d'efficacité des études non comparatives menées en monothérapie et en association sont résumés dans le Tableau 4 :
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études non comparatives menées en monothérapie et en association
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge 6 mg/kg par semaine 3 fois ; suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
Le taux de progression hépatique a été significativement réduit chez les patients traités par l'association Herceptin-paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % contre 45,7% ; p = 0,004). Plus de patients traités par Herceptin et paclitaxel ont présenté une progression du système nerveux central que de patients traités par paclitaxel seul (12,6 % contre 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein à un stade précoce (réglage adjuvant)
Formulation intraveineuse
Le cancer du sein à un stade précoce est défini comme un cancer du sein primitif invasif et non métastatique.
L'utilisation d'Herceptin dans le cadre d'un traitement adjuvant a été étudiée dans 4 grandes études multicentriques randomisées :
• L'étude BO16348 a été conçue pour comparer le traitement par Herceptin toutes les trois semaines pendant un et deux ans et l'observation uniquement chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie standard et radiothérapie (le cas échéant). Une comparaison a également été faite entre le traitement par Herceptin pendant un an et le traitement par Herceptin pendant deux ans. Les patients destinés à recevoir Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
• Les études NSAPB B-31 et NCCTG N9831 comprenant une analyse groupée ont été conçues pour évaluer l'utilité clinique de l'association d'Herceptin et de paclitaxel après une chimiothérapie AC ; en outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout séquentiel d'Herceptin par rapport à la chimiothérapie avec AC → P chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie.
• L'étude BCIRG 006 a été conçue pour évaluer l'association du traitement par Herceptin avec le docétaxel après chimiothérapie AC ou le docétaxel et le carboplatine chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie.
Dans l'étude BO16348, le cancer du sein précoce était limité à un adénocarcinome primitif du sein invasif et opérable avec des ganglions lymphatiques axillaires positifs ou des ganglions lymphatiques axillaires négatifs, s'il s'agissait d'une tumeur d'au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG N9831, l'EBC était limitée aux femmes atteintes d'un cancer du sein opérable à haut risque, défini comme HER2 positif et ganglion lymphatique axillaire positif ou HER2 positif et ganglion lymphatique axillaire négatif avec des caractéristiques à haut risque (tumeur taille > 1 cm et RE négatif ou taille tumorale > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, l'EBC HER2 positif était limité aux patients avec ou sans envahissement ganglionnaire à haut risque défini comme l'absence d'atteinte ganglionnaire (pN0) et au moins 1 des éléments suivants : taille de la tumeur supérieure à 2 cm, récepteurs des œstrogènes et pour progestérone négative, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge
Le tableau 5 résume les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et 8 ans** :
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
* Le critère d'évaluation principal de la SSM à 1 an versus observation a atteint la limite statistique par défaut
** Analyse finale (y compris le crossover de 52 % des patients du bras d'observation à Herceptin)
*** Il existe un écart global de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients randomisés après la date limite pour l'analyse de suivi médian de 12 mois
Les résultats de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont dépassé la limite statistique prédéterminée du protocole de comparaison d'Herceptin pendant 1 an versus observation.Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DSS) était de 0,54 (IC à 95 % 0,44-0,67), ce qui se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % contre 78,2%) en faveur du bras Herceptin.
Après un suivi médian de 8 ans, une analyse finale a été réalisée qui a révélé que le traitement par Herceptin pendant un an était associé à une réduction du risque de 24% par rapport à l'observation seule (HR = 0,76, IC à 95% 0,67 - 0,86). se traduit par un bénéfice absolu en termes de taux de survie sans progression à 8 ans de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement par Herceptin pendant un an.
Dans cette analyse finale, la prolongation du traitement par Herceptin pendant deux ans n'a montré aucun bénéfice supplémentaire par rapport au traitement pendant 1 an [HR DFS dans la population en intention de traiter (ITT) à 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % : 0,87 - 1,13), valeur p = 0,90 et HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15) ; valeur p = 0,78] Le taux de dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement pendant 2 ans (8,1 % contre 4,6 % dans Le bras de traitement pendant 1 an) Plus de patients ont eu au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement de 2 ans (20,4 %) par rapport au bras de traitement de 1 an (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés de façon concomitante comme suit :
• doxorubicine push intraveineuse, 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
• cyclophosphamide intraveineux, 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré comme suit :
• paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois par semaine pendant 12 semaines,
ou
• paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse regroupée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS* sont résumés dans le Tableau 6. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans pour les patients du bras AC → P et 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 6 : Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse poolée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS *
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
* A la durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
** La valeur p pour OS n'a pas dépassé la limite statistique prédéterminée pour la comparaison AC → PH versus AC → P.
Par rapport à l "point final primaire, DFS, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le rapport de risque se traduit par un bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 3 ans. 11,8 pps (87,2 % contre 75,4 %) en faveur du bras AC → PH (Herceptine).
Lors d'une mise à jour de sécurité, après une suivre médiane de 3,5 à 3,8 ans, une "analyse de la SSM a reconfirmé l'étendue du bénéfice montré dans l'analyse finale de la SSM. croisement à Herceptin dans le bras contrôle, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a également entraîné une réduction de 37 % du risque de récidive de la maladie.
L'analyse finale de la SG planifiée à partir de l'analyse regroupée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831 a été réalisée au moment de 707 décès (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC → PH). Par rapport à ce qui a été observé avec le traitement AC → P, le traitement AC → PH a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 - 0,74] ; valeur p log-rank
Les résultats de la SG finale de l'analyse regroupée de NSABP B-31 et NCCTG 9831 sont résumés dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Analyse finale de la survie globale à partir de l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse DFS a également été réalisée dans l'analyse finale de la SG issue de l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG N9831. Les résultats mis à jour de l'analyse DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 - 0,69]) ont montré une Bénéfice de la SSM similaire à celui observé dans l'analyse primaire définitive de la SSM, malgré un passage de 24,8 % des patients dans le bras AC → P au traitement par Herceptin. Un taux de survie sans maladie de 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 % - 79,1 % ) dans le bras AC → PH a été estimé à 8 ans, avec un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC → P.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré en association avec le docétaxel, après une chimiothérapie par AC (AC → DH) ou en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré comme suit :
• docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
ou
• docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du premier cycle, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
suivie par:
• carboplatine - ASC cible = 6 mg/mL/min administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes répétée toutes les 3 semaines pour un total de six cycles.
Herceptin a été administré une fois par semaine en association avec une chimiothérapie et toutes les 3 semaines par la suite pour un total de 52 semaines.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 8 et 9. La durée médiane de suivi était de 2,9 ans dans le bras AC → D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC → DH et DCarbH.
Tableau 8 : Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre CA → DH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; AC → DH = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivie du docétaxel en association avec le trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 9 : Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre DCarbH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; DCarbH = docétaxel,
carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Dans l'étude BCIRG 006 pour le critère d'évaluation principal, la SSM, le rapport de risque se traduit par un bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 3 ans, de 5,8 points de pourcentage (86,7% contre 80,9%) en faveur du bras AC → DH (Herceptin) et 4,6 points de pourcentage (85,5% contre 80,9%) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) par rapport à AC → D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC → DH (AC → TH) et 217/1073 dans le bras AC → D (AC → T) avaient une performance de Karnofsky statut ≤90 (80 ou 90). Aucun bénéfice de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16 ; IC à 95 % [0,73 ; 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) contre AC → D (AC → T); rapport de risque 0,97 ; IC à 95 % [0,60 ; 1,55] pour le bras AC → DH (AC → TH) contre CA → D).
De plus, une analyse a été menée post-hoc données exploratoires de l'analyse conjointe (JA) du NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, combinant la SSM et les événements cardiaques symptomatiques, comme résumé dans le tableau 10.
Tableau 10 : Analyse post-hoc exploration des résultats de l'analyse conjointe (JA) du NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, associant DFS et événements cardiaques symptomatiques
A : doxurobicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Glucide : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
* Au moment de l'analyse finale de la SSM, la durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC → P et de 2,0 ans dans le bras AC → PH.
Cancer du sein à un stade précoce (cadre néoadjuvant-adjuvant)
Formulation intraveineuse
A ce jour, aucun résultat n'est disponible comparant l'efficacité d'Herceptin administré avec une chimiothérapie dans le cadre adjuvant versus le cadre néoadjuvant/adjuvant.
Dans le cadre d'un traitement néoadjuvant-adjuvant, l'étude MO16432, essai clinique multicentrique, randomisé, a été conçue pour évaluer l'efficacité clinique de l'administration concomitante d'Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante contenant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'Herceptin en adjuvant. à un total de 1 an de traitement. L'étude a inclus des patients avec un EBC nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients atteints de tumeurs HER2+ ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante en concomitance avec Herceptin néoadjuvant-adjuvant ou une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432 Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg d'entretien toutes les 3 semaines) a été administré en même temps que 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante comme suit :
• Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles,
suivie par
• Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivie par
• CMF aux jours 1 et 8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
• cures supplémentaires d'Herceptin en adjuvant (à la fin d'un an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le Tableau 11. La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin était de 3,8 ans.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
* défini comme l'absence de carcinome invasif du sein et des ganglions lymphatiques axillaires
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65% contre 52%).
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 a été conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la formulation sous-cutanée d'Herceptin par rapport à la formulation intraveineuse d'Herceptin sur la base des critères d'évaluation co-primaires de pharmacocinétique et d'efficacité (réponse au cycle 8 pré-dose de trastuzumab et taux de pCR à la chirurgie définitive, respectivement) . Un total de 595 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif (LABC) opérable ou localement avancé, y compris un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles de formulation intraveineuse d'Herceptin ou de formulation sous-cutanée d'Herceptin en concomitance avec une chimiothérapie (4 cycles de docétaxel, 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse , suivis de 4 cycles de FEC ([5-fluoruracile, 500 mg/m2 d'épirubicine, 75 mg/m2 de cyclophosphamide, 500 mg/m2 pour chaque bolus intraveineux ou perfusion]), suivis d'une intervention chirurgicale et de la poursuite du traitement avec Herceptin formulation intraveineuse ou Herceptin formulation sous-cutanée selon la randomisation d'origine pour 10 cycles supplémentaires, pour un total d'un an de traitement.
L'analyse du co-critère principal d'efficacité, la pCR, définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein, a révélé des taux de 40,7 % (IC à 95 % : 34,7-46,9) dans le bras traité avec la formulation intraveineuse d'Herceptin et de 45,4 % ( IC à 95 % : 39,2 à 51,7 %) dans le bras formulation sous-cutanée Herceptin : une différence de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras formulation sous-cutanée Herceptin La borne inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % pour la différence des taux de pCR était de - 4.0 établissant la non-infériorité de l'Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal.
Tableau 12 : Résumé de la réponse pathologique complète (pCR)
* Intervalle de confiance pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper
** La correction de continuité d'Anderson et Hauck a été utilisée pour ce calcul
Les analyses avec une période de suivi plus longue d'une durée médiane supérieure à 40 mois ont confirmé l'efficacité non inférieure d'Herceptin par voie sous-cutanée par rapport à Herceptin IV avec des résultats de SSE et de SG comparables (taux de SSE à 3 ans de 73 % dans le bras Herceptin IV et 76 % dans le bras Herceptin sous-cutané et taux de SG à 3 ans de 90 % dans le bras Herceptin IV et de 92 % dans le bras Herceptin sous-cutané).
Pour la non-infériorité du co-critère pharmacocinétique principal, la valeur Ctrough à l'état d'équilibre du trastuzumab à la fin du cycle de traitement 7, voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques.
Pour le profil de sécurité comparatif, voir rubrique 4.8.
L'étude MO28048, qui a examiné la sécurité et la tolérabilité de la formulation sous-cutanée d'Herceptin en tant que traitement adjuvant chez des patients EBC positifs pour HER2 qui ont été inclus ou dans la cohorte de formulation sous-cutanée d'Herceptin (N = 1868 patients, dont 20 patients sous traitement néoadjuvant) ou dans la cohorte traitée par La formulation sous-cutanée d'Herceptin via un dispositif d'administration (N = 710 patients, dont 21 patients sous traitement néoadjuvant), n'a montré aucun nouveau signal de sécurité. Les résultats étaient cohérents avec le profil d'innocuité connu pour la formulation intraveineuse d'Herceptin et la formulation sous-cutanée d'Herceptin. De plus, le traitement adjuvant par Herceptin en formulation à dose fixe sous-cutanée chez les patients atteints d'EBC ayant un poids corporel inférieur n'a pas été associé à un risque accru d'innocuité, d'événements indésirables et d'événements indésirables graves, par rapport aux patients ayant un poids corporel plus élevé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Herceptin dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab à la dose de 600 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les trois semaines a été comparée à la voie intraveineuse (dose de charge 8 mg/kg, dose d'entretien 6 mg/kg toutes les trois semaines) dans l'étude de phase III BO22227. Les résultats pharmacocinétiques du critère d'évaluation co-primaire, Ctrough pré-dose Cycle 8, ont démontré la non-infériorité de Herceptin sous-cutané par rapport à Herceptin intraveineux ajusté en fonction du poids.
Le Ctrough moyen pendant la phase de traitement néoadjuvant, au point pré-dose du cycle 8, était plus élevé dans le bras Herceptin sous-cutané (78,7 g/ml) par rapport au bras Herceptin intraveineux de l'étude (57, 8 mcg/ml). Au cours de la phase de traitement adjuvant, au point de détection pré-dose du cycle 13, les valeurs Ctrough moyennes observées étaient respectivement de 90,4 mcg/mL et 62,1 mcg/mL. Sur la base des données observées dans l'étude BO22227, l'état d'équilibre avec la formulation intraveineuse a été atteint au cycle 8. Avec l'administration sous-cutanée d'Herceptin, les concentrations étaient approximativement à l'état d'équilibre après le cycle 7 (cycle 8) pré-dose avec une légère augmentation de la concentration (
Le Tmax médian après administration sous-cutanée était d'environ 3 jours avec une « variabilité interindividuelle élevée (intervalle : 1-14 jours). valeur à la fin de la perfusion : 221 mcg/ml).
L'ASC0-21 jours après le cycle de dose 7 moyenne était environ 10 % plus élevée avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin par rapport à la formulation intraveineuse d'Herceptin, avec des valeurs d'ASC moyennes de 2268 mcg/ml/jour et 2056 mcg/ml, respectivement. L'ASC0-21 jours après la dose du cycle 12 était environ 20 % plus élevée avec Herceptin en formulation sous-cutanée qu'avec Herceptin intraveineux, avec des valeurs moyennes d'ASC de 2610 mcg/ml/jour et 2179 mcg/ml/jour, respectivement. Compte tenu de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse était dépendante du poids : chez les patients pesant 90 kg), l'ASC était 20% de moins après traitement sous-cutané par rapport au traitement intraveineux.
Afin de décrire les concentrations pharmacocinétiques observées après l'administration d'Herceptin IV et d'Herceptin SC chez les patients atteints d'EBC, un modèle pharmacocinétique de population avec élimination linéaire et non linéaire parallèle du compartiment central a été développé en utilisant les données regroupées de la pharmacocinétique d'Herceptin IV et d'Herceptin SC. de l'étude de phase III BO22227 La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme sous-cutanée a été estimée à 77,1 % et la constante de vitesse d'absorption de premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance linéaire était de 0,111 L/jour et le volume du compartiment central (Vc ) était de 2,91 L. Les valeurs des paramètres de Michaelis-Menten étaient respectivement de 11,9 mg / jour et de 33, 9 mcg / ml pour Vmax et Km. Le poids corporel et l'alanine aminotransférase sérique (SGPT / ALT) ont montré une influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique; cependant, des simulations ont montré qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'EBC. Les valeurs des paramètres d'exposition pharmacocinétiques prédites par la population (5e - 95e percentile) pour les schémas posologiques d'Herceptin SC chez les patients atteints d'EBC sont présentées dans le tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13 Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites dans la population (5e - 95e percentile) pour le schéma d'administration q3w d'Herceptin SC 600 mg chez les patients atteints d'EBC
Lavage au trastuzumab
La période de sevrage du trastuzumab a été évaluée après administration sous-cutanée à l'aide du modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des patients atteindront des concentrations
05.3 Données de sécurité précliniques
Herceptine intraveineuse
Il n'y a eu aucune preuve de toxicité aiguë ou liée à des doses répétées dans les études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, ni de toxicité pour la reproduction dans les études de tératogénicité, de fécondité féminine ou de toxicité au cours de la dernière période de gestation/de transition. Herceptin n'est pas génotoxique. Une étude sur le tréhalose , l'un des principaux excipients de la formulation, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour déterminer le potentiel cancérigène d'Herceptin ou pour déterminer ses effets sur la fertilité masculine.
Herceptin par voie sous-cutanée
Une étude à dose unique chez le lapin et une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe ont été menées cynomolgus. L'étude sur le lapin a été spécifiquement menée pour examiner les aspects de la tolérance locale. L'étude de 13 semaines a été menée pour confirmer que le changement de voie d'administration et d'utilisation du nouvel excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'avait aucun effet sur les caractéristiques de sécurité d'Herceptin. La formulation sous-cutanée d'Herceptin a été bien tolérée aux deux niveaux locaux et systémiques. .
La hyaluronidase est présente dans la plupart des tissus du corps humain. Les données non cliniques pour la hyaluronidase humaine recombinante n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études de toxicité à doses répétées conventionnelles, qui incluaient des paramètres pharmacologiques de sécurité. potentiel.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
α, α-tréhalose dihydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Herceptin formulation sous-cutanée est une solution prête à l'emploi qui ne doit pas être mélangée ou diluée avec d'autres produits.
06.3 Durée de validité
18 mois
Une fois transféré du flacon à la seringue, le médicament est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à 2°C - 8°C et ensuite pendant 6 heures à température ambiante (maximum 30°C) à la lumière du jour diffuse.
Étant donné qu'Herceptin ne contient ni conservateurs ni antimicrobiens, d'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Une fois sortie du réfrigérateur, la formulation sous-cutanée d'Herceptin doit être administrée dans les 6 heures et conservée à une température ne dépassant pas 30°C.
Pour les conditions de stockage après première ouverture, voir rubriques 6.3 et 6.6.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Un flacon en verre clair de type I de 6 ml avec un bouchon en caoutchouc butyle laminé à film fluoré contenant 5 ml de solution (600 mg de trastuzumab).
Chaque pack contient un flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Herceptin doit être inspecté visuellement avant l'administration pour s'assurer qu'aucune particule ou décoloration n'est présente.
Herceptin est à usage unique.
Étant donné qu'Herceptin ne contient ni conservateurs ni antimicrobiens, d'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Après le transfert de la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'aiguille de transfert par un capuchon de seringue pour éviter que la solution ne sèche dans l'aiguille et pour ne pas compromettre la qualité du médicament. L'aiguille d'injection hypodermique doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration, puis procéder à l'ajustement du volume jusqu'à 5 ml.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/00/145/002
034949026
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2000
Date du dernier renouvellement : 28 août 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Septembre 2015
