Ingrédients actifs : Rituximab
MabThera 1400 mg solution pour injection sous-cutanée
Les notices Mabthera sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- MabThera 100 mg solution à diluer pour perfusion
- MabThera 500 mg solution à diluer pour perfusion
- MabThera 1400 mg solution pour injection sous-cutanée
Indications Pourquoi Mabthera est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que MabThera
MabThera contient le principe actif « rituximab », un type de protéine appelé « anticorps monoclonal ». Le rituximab se lie à la surface d'un type de globule blanc appelé « lymphocytes B ». Lorsque le rituximab se lie à la surface de ces cellules, il les fait mourir.
MabThera est disponible sous forme de médicament à administrer sous forme de goutte-à-goutte (MabThera 100 mg ou MabThera 500 mg, solution à diluer pour perfusion) et sous forme de médicament à administrer par injection sous-cutanée (MabThera 1400 mg, solution pour injection sous-cutanée).
Dans quel cas MabThera est-il utilisé
MabThera est utilisé pour traiter le lymphome non hodgkinien chez l'adulte,
- une maladie du tissu lymphoïde (qui fait partie du système immunitaire) qui affecte un type de globule blanc appelé lymphocytes B.
MabThera peut être administré seul ou avec d'autres médicaments ("chimiothérapie").
Au début du traitement, vous recevrez toujours MabThera sous forme de goutte (perfusion intraveineuse).
Ensuite, vous recevrez MabThera par injection sous la peau. Votre médecin décidera quand commencer vos injections de MabThera.
Après la fin du traitement initial, chez les patients dont le traitement s'avère efficace, MabThera peut être utilisé en traitement d'entretien pendant 2 ans.
Contre-indications Quand Mabthera ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais MabThera :
- si vous êtes allergique au rituximab, à d'autres protéines similaires au rituximab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous êtes allergique à la hyaluronidase (une enzyme qui contribue à augmenter l'absorption de la substance active injectée),
- si vous avez une « infection active grave en cours,
- si vous avez un système immunitaire faible.
Ne prenez pas MabThera s'il tombe dans l'un des cas énumérés ci-dessus. En cas de doute, consultez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mabthera
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera :
- si vous pensez que vous souffrez d'une « infection par l'hépatite » ou que vous en avez eu dans le passé, car dans certains cas, MabThera pourrait provoquer la réactivation de l'hépatite B, ce qui, dans de très rares cas, peut être fatal. votre médecin pour des signes de cette infection;
- si vous avez déjà souffert d'une maladie cardiaque (par exemple angine de poitrine, palpitations ou insuffisance cardiaque) ou avez eu des problèmes respiratoires.
Si l'un de ces cas vous concerne, ou si vous n'êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.Votre médecin devra peut-être vous prêter une attention particulière pendant que vous prenez MabThera.
Enfants et adolescents
Si vous ou votre enfant avez moins de 18 ans, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir ce médicament, car peu d'informations sont disponibles sur l'utilisation de MabThera chez les enfants et les adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Mabthera
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments en vente libre et les médicaments à base de plantes, car MabThera peut affecter l'action d'autres médicaments et interférer avec le fonctionnement de MabThera.
En particulier, dites à votre médecin :
- si vous prenez des médicaments pour l'hypertension artérielle. Il peut vous être demandé d'arrêter de le prendre 12 heures avant de recevoir MabThera, car certaines personnes présentent une baisse de la tension artérielle pendant la prise de ce médicament ;
- si vous avez déjà pris des médicaments qui affectent le système immunitaire, comme une chimiothérapie ou des médicaments immunosuppresseurs.
Si l'un de ces cas vous concerne, ou si vous n'êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir MabThera.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir, veuillez en informer votre médecin ou votre infirmier/ère. En effet, MabThera peut traverser le placenta et affecter le bébé. S'il existe une possibilité que vous deveniez enceinte pendant le traitement par MabThera et dans les 12 mois suivant le dernier traitement par MabThera, vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par MabThera, ni pendant 12 mois après le dernier traitement par MabThera, car MabThera peut passer dans le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
On ne sait pas si MabThera affectera votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Mabthera : Posologie
Comment il est administré
MabThera vous sera administré par un médecin ou une infirmière expérimentée dans l'utilisation de ce traitement, qui vous surveillera étroitement pendant que le médicament vous sera administré, au cas où vous ressentiriez des effets indésirables.
Au début du traitement, vous recevrez toujours MabThera sous forme de goutte (perfusion intraveineuse).
Ensuite, vous recevrez MabThera par injection sous la peau. (injection sous-cutanée) d'une durée d'environ 5 minutes.
Votre médecin décidera quand commencer vos injections de MabThera.
L'injection sous la peau se fait dans la région de l'estomac, pas ailleurs dans le corps, en évitant les zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible ou dure, ou où il y a des grains de beauté ou des cicatrices.
Médicaments administrés avant chaque administration de MabThera
Avant de recevoir MabThera, vous recevrez d'autres médicaments (prémédication) afin de prévenir ou de réduire les effets secondaires possibles. À quelle fréquence et à quelle fréquence vous recevrez un traitement
- MabThera vous sera administré le même jour que la chimiothérapie. Ceci est habituellement donné toutes les 3 semaines jusqu'à 8 fois.
- Si vous répondez bien au traitement, MabThera peut vous être administré en traitement d'entretien tous les 2 à 3 mois pendant deux ans.Votre médecin peut modifier cela en fonction de votre réponse au médicament.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Mabthera
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
La plupart des effets secondaires sont légers ou modérés, mais dans certains cas, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Rarement, certaines de ces réactions ont été fatales.
Réactions au site d'injection du médicament
De nombreux patients ressentent des effets secondaires locaux au site d'injection de MabThera. Ceux-ci incluent : douleur, gonflement, ecchymose, saignement, rougeur de la peau, démangeaisons et éruption cutanée.
Votre médecin peut décider d'arrêter le traitement par MabThera si ces réactions sont sévères.
Infections
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes d'infection, notamment :
- fièvre, toux, mal de gorge, sensation de brûlure en urinant, sensation de faiblesse ou de malaise;
- perte de mémoire, troubles de la pensée, difficulté à marcher ou perte de vision. Ceux-ci pourraient être dus à une « infection cérébrale très rare et sévère qui s'est avérée mortelle (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Vous pouvez développer des infections plus facilement pendant le traitement par MabThera. Ce sont souvent des rhumes, mais il y a eu des cas de pneumonie ou d'infections des voies urinaires. Ces infections sont répertoriées sous « Autres effets secondaires ».
Les autres effets secondaires incluent :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- infections bactériennes ou virales, bronchite
- faible nombre de globules blancs, avec ou sans fièvre, ou plaquettes sanguines
- malaise (nausée)
- zones de calvitie sur le cuir chevelu, frissons, maux de tête
- défenses immunitaires réduites - en raison de la baisse des taux sanguins d'anticorps appelés « immunoglobulines » (IgG) qui aident le corps à se protéger contre les infections.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- infections du sang (septicémie), pneumonie, zona, rhume, infections des bronches, infections fongiques, infections d'origine inconnue, inflammation des sinus, hépatite B
- faible nombre de globules rouges (anémie) et de toutes les cellules sanguines
- réactions allergiques (hypersensibilité)
- glycémie élevée, perte de poids, gonflement du visage et du corps, augmentation des niveaux de l'enzyme LDH dans le sang, faibles niveaux de calcium dans le sang
- sensations anormales dans la peau telles qu'engourdissement, picotements, picotements, sensation de brûlure, sensation de peau étirée, diminution du sens du toucher
- sensation d'agitation, difficulté à s'endormir
- rougeur du visage et d'autres zones de la peau en raison de la dilatation des vaisseaux sanguins
- vertiges, anxiété
- augmentation de la production de larmes, problèmes de conduits lacrymaux, inflammation de l'œil (conjonctivite)
- bourdonnement dans les oreilles, douleur dans les oreilles
- problèmes cardiaques, tels que crise cardiaque, rythme cardiaque rapide ou irrégulier
- tension artérielle élevée ou basse (baisse de la tension artérielle, surtout en position debout)
- resserrement des muscles des voies respiratoires provoquant une respiration sifflante (bronchospasme), une inflammation, une irritation des poumons, de la gorge ou des sinus, une respiration sifflante, un écoulement nasal
- vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, irritation ou ulcération de la gorge et de la bouche, difficulté à avaler, constipation, indigestion
- difficulté dans la prise alimentaire, prise alimentaire insuffisante entraînant une perte de poids
- urticaire, transpiration accrue, sueurs nocturnes
- problèmes musculaires tels que raidissement des muscles, douleurs dans les muscles ou les articulations, douleurs dans le dos et le cou
- douleur tumorale
- sensation générale de fatigue et de malaise, tremblements, signes de grippe
- défaillance multiviscérale.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- problèmes de coagulation sanguine, diminution de la production de globules rouges et destruction accrue des globules rouges (anémie hémolytique aplasique), gonflement ou hypertrophie des ganglions lymphatiques
- mauvaise humeur et perte d'intérêt ou de plaisir dans les activités habituelles, nervosité
- problèmes avec votre sens du goût, tels que des changements de goût
- problèmes cardiaques, tels qu'une fréquence cardiaque réduite ou des douleurs thoraciques (angine de poitrine)
- asthme, apport insuffisant d'oxygène aux organes du corps
- ballonnements dans l'estomac.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
- augmentation temporaire de certains types d'anticorps dans le sang (appelés immunoglobulines - IgM), modifications chimiques dans le sang dues à la dégradation des cellules cancéreuses mortes
- dommages aux nerfs des bras et des jambes, paralysie du visage
- insuffisance cardiaque
- inflammation des vaisseaux sanguins, y compris ceux provoquant des symptômes cutanés
- arrêt respiratoire
- dommages à la paroi gastro-intestinale (perforation)
- problèmes cutanés graves avec cloques pouvant être fatales
- insuffisance rénale.
- perte de vision sévère (signe de lésions des nerfs crâniens).
Fréquence indéterminée (la fréquence à laquelle ces effets indésirables peuvent survenir n'est pas connue) :
- réduction retardée des globules blancs
- réduction du nombre de plaquettes immédiatement après la perfusion - est réversible, mais peut être fatale dans de rares cas
- perte d'audition, perte d'autres sens.
MabThera peut également entraîner des variations dans les résultats des tests de laboratoire prescrits par le médecin.
Si vous prenez MabThera avec d'autres médicaments, certains effets indésirables peuvent être dus aux autres médicaments.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Conservez le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient MabThera 1400 mg, solution pour injection sous-cutanée
- L'ingrédient actif est le rituximab. Chaque flacon contient 1400 mg/11,7 mL de rituximab. Chaque ml contient 120 mg de rituximab.
- Les autres composants sont : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α, α-tréhalose dihydraté, L-méthionine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que MabThera 1400 mg, solution pour injection sous-cutanée et contenu de l'emballage extérieur
MabThera se présente sous la forme d'un liquide prêt à l'emploi, limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, fourni sous forme de solution pour injection sous-cutanée dans un flacon en verre transparent avec un bouchon en caoutchouc butyle avec de l'aluminium sur la fermeture et un disque en plastique rose flip-off . .
Chaque flacon contient 1400 mg/11,7 mL de rituximab. Chaque pack contient un flacon.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MABTHERA 1400 MG SOLUTION POUR INJECTION SOUS-CUTANÉE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 120 mg de rituximab.
Chaque flacon contient 1400 mg/11,7 mL de rituximab.
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique souris/humain obtenu par des techniques de génie génétique, constitué d'une "immunoglobuline glycosylée avec les régions constantes IgG1 d'origine humaine et avec les séquences des régions variables de la chaîne légère et de la chaîne lourde d'origine murine. L" anticorps est produit à l'aide d'une culture en suspension de cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie affine et échange d'ions, y compris des procédures d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Liquide clair à opalescent, incolore à jaunâtre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
La formulation sous-cutanée de MabThera est indiquée chez l'adulte pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH):
MabThera est indiqué pour le traitement des patients non préalablement traités atteints d'un lymphome folliculaire de stade III-IV en association avec une chimiothérapie.
Le traitement d'entretien par MabThera est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire répondant au traitement d'induction.
MabThera est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B CD20-positif en association avec une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone).
04.2 Posologie et mode d'administration
MabThera doit être administré sous la surveillance attentive d'un professionnel de santé expérimenté et dans un environnement où un équipement de réanimation est facilement accessible (voir rubrique 4.4).
Une prémédication avec un médicament antipyrétique et un antihistaminique, par exemple du paracétamol et de la diphénhydramine, doit toujours être administrée avant chaque administration de MabThera.
Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes pour le traitement du lymphome non hodgkinien.
Dosage
La dose recommandée de la formulation sous-cutanée de MabThera pour le traitement des patients adultes est de 1400 mg administrée sous forme d'injection sous-cutanée à dose fixe quelle que soit la surface corporelle du patient.
Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir au préalable une dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse de MabThera (voir rubrique 4.4).
Dans le cas où les patients ne peuvent pas être traités avec une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse avant de passer à l'autre formulation, ils devront poursuivre les cycles de traitement ultérieurs avec la formulation intraveineuse de MabThera jusqu'à ce qu'ils reçoivent avec succès une dose complète par voie intraveineuse.
Par conséquent, le passage à la formulation sous-cutanée de MabThera ne peut avoir lieu qu'au cours du deuxième cycle de traitement ou des cycles suivants.
Il est important de vérifier les informations sur les étiquettes des médicaments pour s'assurer que la formulation correcte (intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient comme prescrit.
La formulation sous-cutanée de MabThera n'est pas destinée à une administration intraveineuse et ne doit être administrée que par injection sous-cutanée.
Lymphome folliculaire non hodgkinien
Thérapie d'association
La dose recommandée de MabThera en association avec une chimiothérapie pour le traitement d'induction des patients non préalablement traités ou en rechute/réfractaires atteints d'un lymphome folliculaire est la suivante : première cure avec MabThera formulation intraveineuse 375 mg/m2 de surface corporelle, suivie par les cures suivantes avec MabThera formulation sous-cutanée injectée à une dose fixe de 1400 mg par cycle jusqu'à 8 cycles.
MabThera doit être administré le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l'administration du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie, le cas échéant.
Traitement d'entretien
• Lymphome folliculaire non traité auparavant
La dose recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée utilisée comme traitement d'entretien pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire n'ayant jamais été traités et ayant répondu au traitement d'induction est la suivante :
1400 mg une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à deux ans.
• Lymphome folliculaire en rechute/réfractaire
La dose recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée utilisée comme traitement d'entretien pour les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute/réfractaire qui ont répondu au traitement d'induction est la suivante :
1400 mg une fois tous les 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à deux ans.
Lymphome diffus non hodgkinien à grandes cellules B
MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie CHOP. La dose recommandée est la suivante : premier cycle, MabThera formulation intraveineuse 375 mg/m2 de surface corporelle, suivi des cycles suivants avec MabThera formulation sous-cutanée injectée à une dose fixe de 1400 mg par cycle. Au total : 8 cycles.
MabThera est administré le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie après une perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie CHOP.
La sécurité et l'efficacité de MabThera en association avec d'autres chimiothérapies n'ont pas été établies dans le lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B.
Ajustements posologiques pendant le traitement
Aucune réduction de dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est administré en association avec une chimiothérapie, des réductions de dose standard pour les médicaments chimiothérapeutiques doivent s'appliquer (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans).
Mode d'administration
Injections sous-cutanées:
La formulation sous-cutanée de MabThera ne doit être administrée que par injection sous-cutanée pendant environ 5 minutes. L'aiguille d'injection hypodermique ne doit être fixée à la seringue qu'immédiatement avant l'administration afin d'éviter une éventuelle obstruction de l'aiguille.
La formulation sous-cutanée de MabThera doit être injectée par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, en évitant toujours les zones où la peau est rouge, contusionnée, douloureuse ou dure ou où il y a des grains de beauté ou des cicatrices.
Étant donné qu'aucune donnée n'est disponible concernant leur administration à d'autres sites du corps, les injections doivent être limitées à la paroi abdominale.
Pendant le traitement par MabThera en formulation sous-cutanée, l'administration sous-cutanée d'autres médicaments doit de préférence avoir lieu en d'autres sites.
Si l'injection est arrêtée, elle peut être reprise au même site ou, si nécessaire, un autre site peut être utilisé.
Administration par perfusion intraveineuse:
Pour plus d'informations sur les instructions posologiques et le mode d'administration, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de MabThera 100 mg et 500 mg solution à diluer pour perfusion.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou aux protéines de souris, à la hyaluronidase ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections actives sévères (voir rubrique 4.4).
Patients dans un état gravement immunodéprimé.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré doit être clairement inscrit (ou déclaré) dans le dossier médical du patient.
Les informations fournies dans la rubrique 4.4 concernent l'utilisation de la formulation sous-cutanée de MabThera dans l'indication approuvée. Traitement du lymphome non hodgkinien. Pour plus d'informations sur les autres indications, veuillez vous référer au RCP de la formulation intraveineuse de MabThera.
Pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade III-IV qui sont chimiorésistants ou qui en sont à leur deuxième rechute ou à une rechute ultérieure après une chimiothérapie, l'utilisation de MabThera en formulation sous-cutanée seule n'est pas recommandée car la sécurité d'une administration sous-cutanée une fois par semaine n'a pas été établie.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
L'utilisation de MabThera peut être associée à un risque accru de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP) progressive. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers pour détecter tout symptôme ou signe neurologique nouveau ou aggravant pouvant évoquer une LEMP. En cas de suspicion. suspendu jusqu'à ce que la LEMP ait été exclue. Le médecin doit évaluer le patient pour déterminer si les symptômes sont révélateurs d'un dysfonctionnement neurologique et, le cas échéant, si ces symptômes peuvent suggérer une LEMP. Une consultation neurologique est requise si cliniquement indiqué.
En cas de doute, une évaluation plus approfondie doit être envisagée, y compris une IRM de préférence avec produit de contraste, un examen du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour la détection de l'ADN du virus JC et des évaluations neurologiques répétées.
Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que le patient peut ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il faut également conseiller au patient d'informer son partenaire ou son soignant du traitement, car il peut remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.
Si un patient développe une LEMP, l'administration de MabThera doit être définitivement arrêtée.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration est notée. On ne sait pas si la détection précoce de la LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera entraîneront une stabilisation ou une amélioration similaire.
Réactions liées à l'administration / à la perfusion
MabThera est associé à des réactions de perfusion/administration qui peuvent être liées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Le syndrome de libération de cytokines peut être cliniquement impossible à distinguer des réactions d'hypersensibilité aiguë.
Cet ensemble de réactions comprenant le syndrome de libération de cytokines, le syndrome de lyse tumorale et les réactions de type anaphylactique/hypersensibilité est décrit ci-dessous. Ces réactions ne sont pas spécifiquement liées à la voie d'administration de MabThera et peuvent être observées avec les deux formulations.
Des réactions sévères à la perfusion d'issue fatale ont été rapportées après la commercialisation de MabThera en formulation intraveineuse, avec un délai d'apparition allant de 30 minutes à 2 heures après le début de la première perfusion IV de MabThera. certains cas ont inclus une lyse tumorale rapide et des symptômes de syndrome de lyse tumorale, ainsi que de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'hypotension, de l'urticaire, un œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir rubrique 4.8).
Le syndrome sévère de libération de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, ainsi que de fièvre, de frissons, de frissons, d'urticaire et d'œdème de Quincke. Ce syndrome peut être associé à certaines caractéristiques du syndrome de lyse tumorale, telles qu'une hyperuricémie, une hyperkaliémie, une hypocalcémie, une hyperphosphatémie, une insuffisance rénale aiguë, une concentration élevée de lactate déshydrogénase (LDH), et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et à la mort. L'insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire ou un œdème pulmonaire, visibles à la radiographie pulmonaire. Le syndrome survient fréquemment dans les 1 à 2 heures suivant le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou d'infiltration tumorale pulmonaire peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients qui développent un syndrome sévère de libération de cytokines, la perfusion doit être arrêtée immédiatement (voir rubrique 4.2) et un traitement symptomatique agressif doit être administré. Étant donné que l'amélioration initiale des symptômes cliniques peut être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à la résolution ou l'exclusion de syndrome de lyse tumorale et infiltration pulmonaire Un traitement ultérieur des patients après disparition complète des symptômes et des signes a rarement conduit à la récurrence d'un syndrome de libération de cytokines sévère.
Les patients présentant une charge tumorale élevée ou un nombre élevé (≥ 25 x 109/L) de cellules néoplasiques circulantes pouvant présenter un risque accru de syndrome de libération de cytokines particulièrement sévère doivent être traités avec une extrême prudence. Ces patients doivent être surveillés de très près tout au long de la première perfusion. Il faut envisager d'utiliser un débit de perfusion réduit pour la première perfusion chez ces patients ou une dose fractionnée sur deux jours pendant le premier cycle et chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 109 / l.
Des réactions anaphylactiques et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients après administration intraveineuse de protéines. Contrairement au syndrome de libération de cytokines, de véritables réactions d'hypersensibilité surviennent généralement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. En cas de réaction allergique lors de l'administration de MabThera, des médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité, par ex. l'épinéphrine (adrénaline), les antihistaminiques et les glucocorticoïdes doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent ressembler aux manifestations cliniques du syndrome de libération de cytokines (décrites ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été signalées moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines.
Des réactions supplémentaires rapportées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie aiguë réversible.
Une hypotension peut survenir lors de l'administration de MabThera. Par conséquent, l'arrêt des médicaments antihypertenseurs 12 heures avant la perfusion de MabThera doit être envisagé.
Des effets indésirables à la perfusion de tout type (y compris un syndrome de libération de cytokines accompagné d'hypotension et de bronchospasme chez 10 % des patients) ont été observés chez 77 % des patients traités par MabThera en formulation intraveineuse, voir rubrique 4.8. Ces symptômes sont généralement réversibles. la perfusion de MabThera et l'administration d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et, occasionnellement, d'oxygène, de solution saline intraveineuse ou de médicaments bronchodilatateurs, et de glucocorticoïdes si nécessaire.Pour les réactions sévères, voir Syndrome de libération de cytokines décrit ci-dessous.
Dans les études cliniques, des réactions liées à l'administration ont été observées chez plus de 50 % des patients traités par MabThera en formulation sous-cutanée. Les réactions survenant dans les 24 heures suivant l'injection sous-cutanée étaient principalement un érythème, un prurit, une éruption cutanée et des réactions au site d'injection telles que douleur, gonflement et rougeur et étaient généralement d'intensité légère ou modérée (grade 1 ou 2) et de nature transitoire.
Les réactions cutanées locales étaient très fréquentes chez les patients traités par MabThera s.c. dans les essais cliniques. Les symptômes comprenaient douleur, gonflement, induration, hémorragie, érythème, prurit et éruption cutanée (voir rubrique 4.8). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration de MabThera s.c. La plupart des réactions cutanées locales observées après l'administration de la formulation sous-cutanée de MabThera étaient d'intensité légère ou modérée et ont disparu sans traitement spécifique.
Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir au préalable une dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse de MabThera. En règle générale, le risque le plus élevé de développer une réaction liée à l'administration a été observé au cours du premier cycle. Le démarrage du traitement par une perfusion intraveineuse de MabThera permettra une meilleure gestion des réactions à l'administration en ralentissant ou en arrêtant la perfusion intraveineuse.
Dans le cas où les patients ne peuvent pas être traités avec une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse avant de passer à l'autre formulation, ils devront poursuivre les cycles de traitement ultérieurs avec la formulation intraveineuse de MabThera jusqu'à ce qu'ils reçoivent avec succès une dose complète de Par conséquent, le le passage à la formulation sous-cutanée de MabThera ne peut avoir lieu qu'au cours du deuxième cycle de traitement ou des cycles suivants.
Comme pour la formulation intraveineuse, la formulation sous-cutanée de MabThera doit être administrée dans un environnement disposant d'un équipement de réanimation immédiate et sous la surveillance attentive d'un professionnel de santé expérimenté. Une prémédication avec un médicament antipyrétique/analgésique et un antihistaminique doit toujours être administrée avant chaque dose de MabThera. formulation sous-cutanée Une prémédication avec des glucocorticoïdes doit également être envisagée.
Après administration sous-cutanée de MabThera, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être appropriée chez les patients les plus à risque de réactions d'hypersensibilité.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si, à tout moment après l'administration du médicament, ils développent des symptômes évocateurs d'une hypersensibilité sévère ou d'un syndrome de libération de cytokines.
Pathologies cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmies cardiaques telles que flutter et fibrillation auriculaires, insuffisance cardiaque et/ou infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par MabThera. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque et/ou de chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Bien que MabThera ne soit pas myélosuppresseur en soi, des précautions particulières doivent être prises lors de l'examen du traitement des patients atteints de neutrophiles plaquettaires autologues de la moelle osseuse et d'autres groupes à risque avec une fonction médullaire vraisemblablement altérée sans induire de myélotoxicité.
Des numérations globulaires complètes, y compris la numération des neutrophiles et des plaquettes, doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par MabThera.
Infections
Des infections graves, voire mortelles, peuvent survenir au cours du traitement par MabThera (voir rubrique 4.8). MabThera ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des infections actives sévères (par exemple, tuberculose, sepsis et infections opportunistes, voir rubrique 4.3).
Les médecins doivent être prudents lorsqu'ils envisagent d'utiliser MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des affections sous-jacentes pouvant prédisposer davantage les patients à des infections sévères (voir rubrique 4.8).
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant MabThera en formulation intraveineuse, y compris des cas d'hépatite fulminante mortelle. La plupart de ces patients ont également été exposés à une chimiothérapie cytotoxique. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement par MabThera et doit au moins inclure des tests HBsAg et HBcAb. Ces tests peuvent ensuite être complétés par d'autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (à la fois HBsAg et HBcAb) doivent être évalués par un clinicien hépatologue et doivent être surveillés et suivis conformément aux normes cliniques locales pour prévenir la réactivation de l'hépatite B.
De très rares cas de LEMP ont été rapportés après la commercialisation de MabThera dans le LNH (voir rubrique 4.8).La plupart des patients avaient reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'un programme de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Immunisation
L'innocuité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants après un traitement par MabThera n'a pas été étudiée pour les patients atteints de LNH et la vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Dans une étude non randomisée, les patients atteints d'un LNH de bas grade en rechute qui ont reçu MabThera en formulation intraveineuse en monothérapie par rapport aux témoins non traités de volontaires sains ont présenté un taux de réponse à la vaccination avec des antigènes de rappel antitétanique (16 % contre 81 %) et les néoantigènes Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % contre 69 % lorsqu'ils sont évalués pour une augmentation > 2 fois supérieure du titre d'anticorps).
La moyenne des titres d'anticorps préthérapeutiques contre un panel d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, grippe A, oreillons, rubéole, varicelle) a été maintenu pendant au moins 6 mois après le traitement par MabThera.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves telles qu'une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). En cas de tels événements, liés à l'utilisation de MabThera, le traitement doit être définitivement arrêté.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il existe actuellement des données limitées sur les interactions médicamenteuses possibles avec MabThera.
La co-administration avec MabThera ne semble pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la fludarabine ou du cyclophosphamide. De plus, il n'y a aucun effet apparent de la fludarabine et du cyclophosphamide sur la pharmacocinétique de MabThera.
La co-administration avec le méthotrexate n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Les patients qui ont développé des anticorps anti-souris ou anti-chimériques (HAMA/HACA) peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité lorsqu'ils sont traités avec d'autres anticorps monoclonaux diagnostiques ou thérapeutiques.
04.6 Grossesse et allaitement
Contraception masculine et féminine
Étant donné que le rituximab a une longue durée de rétention chez les patientes déplétées en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 12 mois après le traitement par MabThera.
Grossesse
Les immunoglobulines IgG sont connues pour traverser la barrière placentaire.
Les taux de lymphocytes B chez les nourrissons humains après exposition maternelle à MabThera n'ont pas été évalués dans les essais cliniques. Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées issues d'études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire des lymphocytes B et une lymphopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à MabThera pendant la grossesse. Des effets similaires ont été observés dans les études animales (voir rubrique 5.3).Pour cette raison, MabThera ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel ne l'emporte sur le risque potentiel.
L'heure du repas
On ne sait pas si le rituximab est excrété dans le lait maternel. Cependant, étant donné que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel et que le rituximab a été détecté dans le lait de singes allaitantes, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera et pendant les 12 mois suivant le traitement par MabThera.
La fertilité
Les études animales n'ont révélé aucun effet nocif du rituximab ou de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) sur les organes reproducteurs.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de MabThera sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée, bien que l'activité pharmacologique et les effets indésirables rapportés à ce jour suggèrent que MabThera n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Les informations fournies dans ce paragraphe concernent l'utilisation de MabThera en oncologie.
Pour plus d'informations sur les indications auto-immunes, se référer au RCP de la formulation intraveineuse de MabThera.
Résumé du profil de sécurité
Au cours du programme de développement clinique, le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de MabThera était comparable à celui de la formulation intraveineuse, à l'exception des réactions cutanées locales.
Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes chez les patients traités par la formulation sous-cutanée de MabThera. Dans l'étude de phase III SABRINE (BO22334), des réactions cutanées locales ont été rapportées chez plus de 20 % des patients traités par MabThera en formulation sous-cutanée. Les réactions cutanées locales les plus fréquentes dans le bras de formulation sous-cutanée de MabThera étaient l'érythème au site d'injection (13 %), la douleur au site d'injection (7 %), l'œdème au site d'injection (4 %). Les événements observés après administration sous-cutanée ont été légers ou modérés, à l'exception d'un patient qui a signalé une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) après la première administration de la formulation sous-cutanée de MabThera (cycle 2) Réactions cutanées locales de tout degré observées chez dans le bras formulation sous-cutanée de MabThera étaient plus fréquents au cours du premier cycle d'administration sous-cutanée (cycle 2), suivi du deuxième cycle, et l'incidence a diminué avec les injections suivantes.
Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation de la formulation sous-cutanée de MabThera
Le risque de réactions aiguës liées à l'administration de MabThera formulation sous-cutanée a été évalué dans deux études cliniques en ouvert menées chez des patients atteints de lymphome folliculaire pendant la phase d'induction et d'entretien (SABRINE BO22334) et pendant la phase d'entretien seule (SparkThera BP22333). Dans l'étude SABRINA, des réactions sévères liées à l'administration (grade ≥ 3) ont été rapportées chez deux patients (2 %) après l'administration de la formulation sous-cutanée de MabThera. Ces événements étaient une éruption cutanée au site d'injection et une sécheresse buccale de grade 3.
Aucune réaction grave liée à l'administration n'a été signalée dans l'étude SparkThera.
Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation de la formulation intraveineuse de MabThera
Expérience dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique
Le profil de sécurité global de MabThera dans le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique est basé sur les données des patients dans les essais cliniques et la surveillance post-commercialisation.Ces patients ont été traités par MabThera en monothérapie (en traitement d'induction ou en traitement d'entretien post-induction) ou en association à une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu MabThera étaient des réactions liées à la perfusion, survenues chez la plupart des patients lors de la première perfusion. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue significativement avec les perfusions suivantes et est inférieure à 1 % après huit doses. de MabThera.
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus chez environ 30 à 55 % des patients atteints de LNH traités dans les essais cliniques et chez 30 à 50 % des patients atteints de LLC traités dans les essais cliniques.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :
• Réactions à la perfusion (y compris syndrome de libération de cytokines et syndrome de lyse tumorale, voir rubrique 4.4).
• Infections (voir rubrique 4.4).
• Troubles cardiovasculaires (voir rubrique 4.4).
Les autres effets indésirables graves rapportés incluent la réactivation de l'hépatite B et la LEMP (voir rubrique 4.4).
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec une chimiothérapie sont résumées dans le Tableau 1. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La fréquence est définie comme très fréquente (≥ 1/10), fréquente ( 1/100,
Les effets indésirables identifiés uniquement lors de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels une fréquence ne peut être estimée sont répertoriés sous fréquence « inconnue ».
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Tableau 1 Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients atteints de LNH et de LLC traités par MabThera en monothérapie/entretien ou en association avec une chimiothérapie
Les termes suivants ont été rapportés comme événements indésirables au cours des essais cliniques, cependant, ils ont été rapportés avec une « incidence similaire ou inférieure dans les bras MabThera par rapport aux bras témoins : toxicité hématologique, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.
Des signes et symptômes évocateurs d'une réaction à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 % des patients dans les études cliniques avec la formulation intraveineuse de MabThera et ont été observés principalement au cours de la première perfusion, généralement au cours des deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement de la fièvre, des frissons et des frissons. Les autres symptômes comprenaient bouffées vasomotrices, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/éruption cutanée, asthénie, maux de tête, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes de lyse tumorale. des réactions à la perfusion (telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues dans jusqu'à 12 % des cas. Des réactions supplémentaires rapportées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie aiguë réversible. Exacerbation d'affections cardiaques préexistantes telles que l'angine de poitrine ou l'insuffisance cardiaque congestive ou troubles cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), œdème pulmonaire, défaillance multiviscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération de cytokines, insuffisance rénale et respiratoire l'échec a été rapporté avec une fréquence inférieure ou inconnue. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a considérablement diminué avec les perfusions intraveineuses ultérieures et est
Description d'une sélection d'effets indésirables
Infections
MabThera induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais cet événement n'a été associé à une diminution des immunoglobulines sériques que chez une minorité de patients.
Des infections localisées à candida et à zona ont été rapportées à une « incidence plus élevée dans le bras MabThera dans les études randomisées. Des infections graves ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus élevées de toutes les infections, y compris les infections de grade 3 ou 4 infections, ont été observées pendant le traitement d'entretien par MabThera pendant une période allant jusqu'à 2 ans par rapport à l'observation. Il n'y a eu aucune toxicité cumulative en termes d'infections signalées au cours de la période de traitement de 2 ans. En outre, d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, ont été rapportées au cours du traitement par MabThera, dont certaines ont été fatales. La plupart des patients ont reçu MabThera en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des exemples de ces infections virales graves sont les infections causées par le virus de l'herpès (Cytomégalovirus, virus Varicella Zoster et Herpes Simplex), le virus JC (PML) et le virus de l'hépatite C. Au cours des essais cliniques, des cas de PML avec issue fatale ont également été signalés. Ils sont survenus après progression de la maladie et retraitement. Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés, dont la plupart sont survenus chez des sujets ayant reçu MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients exposés à MabThera présentant un sarcome de Kaposi préexistant. des cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité des patients étaient séropositifs.
Effets indésirables hématologiques
Dans les essais cliniques utilisant MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont survenues chez une minorité de patients et étaient généralement légères et réversibles. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % et une thrombocytopénie chez 1,7 %. Au cours d'un traitement d'entretien par MabThera jusqu'à 2 ans, une leucopénie (5 % contre 2 %, grade 3/4) et une neutropénie (10 % contre 4 %, grade 3/4) ont été rapportées à une « incidence plus élevée qu'en observation. L'incidence de la thrombocytopénie était faible (
Effets indésirables cardiovasculaires
Dans les essais cliniques avec MabThera seul, des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients présentant une hypotension et une hypertension comme les événements les plus fréquemment rapportés. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angine de poitrine ont été rapportés au cours de la perfusion. Au cours du traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 était comparable chez les patients traités par MabThera et sous observation. Evénements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (y compris fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche et ischémie myocardique) chez 3 % des patients traités par MabThera par rapport aux arythmies cardiaques de grade 3 et 4, en particulier les arythmies supraventriculaires telles que la tachycardie et le flutter auriculaire/la fibrillation a été plus élevés dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %) sont survenus dans le cadre de la perfusion de MabThera ou ont été associés à des conditions prédisposantes telles que fièvre, infection, myocarde aiguë infarctus ou maladies pré-respiratoires et cardiovasculaires existant. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris l'insuffisance cardiaque, la maladie myocardique et les manifestations de la maladie coronarienne.
Système respiratoire
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.
Troubles neurologiques
Au cours de la période de traitement (phase de traitement d'induction incluant R-CHOP jusqu'à huit cycles), quatre patients (2%) traités par R-CHOP, tous présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, ont présenté des accidents thromboemboliques cérébrovasculaires au cours de la première cure de traitement. Il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement en termes d'incidence des autres événements thromboemboliques.En revanche, trois patients (1,5%) ont eu des événements cérébrovasculaires dans le groupe CHOP, tous survenus au cours de la période de suivi.
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et des modifications de l'état mental, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES / RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque reconnus de PRES/RPLS, notamment l'état de la maladie concomitante du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Problèmes gastro-intestinaux
Une perforation gastro-intestinale conduisant dans certains cas a été observée chez des patients recevant MabThera pour le traitement du lymphome non hodgkinien. Dans la plupart de ces cas, MabThera a été administré avec une chimiothérapie.
Taux d'IgG
Dans l'étude clinique évaluant MabThera dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire en rechute/réfractaire, les taux médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN) (
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens Johnson, dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Sous-populations de patients - MabThera en monothérapie
Patients âgés (≥ 65 ans) :
L'incidence de tous les effets indésirables de grade et de grade 3/4 était similaire chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes (
Maladie volumineuse :
Il y avait une « incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3/4 chez les patients atteints d'une maladie volumineuse que chez les patients sans maladie volumineuse (25,6 % contre 15,4 %). L'incidence de tous les effets indésirables de grade était similaire dans ces deux groupes.
Retraitement :
La proportion de patients signalant des effets indésirables pendant le retraitement avec d'autres cycles de MabThera était similaire à la proportion de patients signalant des effets indésirables lors de l'exposition initiale (effets indésirables de tous grades et de grade 3/4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
L'expérience des essais cliniques chez l'homme avec des doses de formulation intraveineuse de MabThera supérieures à la dose approuvée est limitée. La dose intraveineuse la plus élevée de MabThera testée chez l'homme à ce jour est de 5 000 mg (2 250 mg/m2), testée dans une étude à dose incrémentale chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signal de sécurité supplémentaire n'a été identifié.
Les patients qui présentent des symptômes de surdosage doivent immédiatement arrêter la perfusion et être étroitement surveillés.
Dans l'étude clinique SABRINA (BO22334) menée avec la formulation sous-cutanée de MabThera, trois patients ont reçu accidentellement par voie intraveineuse la formulation sous-cutanée de rituximab jusqu'à une dose maximale de 2780 mg sans effet indésirable.
Les patients qui présentent des symptômes de surdosage ou qui souffrent d'une erreur médicamenteuse doivent être étroitement surveillés.
Cinq cas de surdosage de MabThera ont été rapportés après commercialisation. Trois d'entre eux n'ont signalé aucun événement indésirable. Les deux événements indésirables rapportés étaient des symptômes pseudo-grippaux, avec une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire d'issue fatale, avec une dose de 2 g de rituximab.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01X C02
La formulation sous-cutanée de MabThera contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments administrés par voie sous-cutanée de manière concomitante.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée, présente sur les lymphocytes pré-B et les lymphocytes B matures. L'antigène est exprimé sur > 95 % de tous les lymphomes non hodgkiniens à cellules B .
Le CD20 se trouve dans les cellules B normales et néoplasiques, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux ou d'autres tissus normaux. L'antigène n'est pas internalisé lors de la liaison à l'anticorps et n'est pas libéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas dans le sang en tant qu'antigène libre et n'entre donc pas en compétition avec la liaison des anticorps.
Le domaine Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 sur les lymphocytes B et le domaine Fc peut activer les fonctions effectrices du système immunitaire dans le but de provoquer la lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire médiée par les effecteurs comprennent la cytotoxicité dépendante du complément (CDC ) par liaison à C1q et cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par un ou plusieurs récepteurs Fcg à la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a également été démontré que la liaison du rituximab à l'antigène CD20 sur les lymphocytes B induit la mort cellulaire par apoptose.
Le nombre de lymphocytes B périphériques est tombé en dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour des cancers hématologiques, la récupération des lymphocytes B a commencé dans les 6 mois suivant le traitement et est généralement revenue à des niveaux normaux dans les 12 mois suivant la fin du traitement, bien que la récupération puisse être plus longue chez certains patients (avec une médiane de récupération allant jusqu'à 23 mois après le traitement d'induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate des cellules B du sang périphérique a été observée après deux perfusions de 1 000 mg chacune de MabThera, séparées par un intervalle de 14 jours. Le nombre de lymphocytes B périphériques commence à augmenter à partir de la semaine 24 et des signes de repeuplement sont observés chez la plupart des patients à la semaine 40, à la fois lorsque MabThera est administré en monothérapie et lorsqu'il est administré en association avec le méthotrexate.
Expérience clinique de la formulation sous-cutanée de MabThera dans le lymphome non hodgkinien
L'expérience clinique de MabThera en formulation sous-cutanée dans le lymphome non hodgkinien est basée sur les données d'une étude de phase III (SABRINA BO22334) chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire et d'une étude de phase Ib de détermination/confirmation de la dose (SparkThera BP22333) menée chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire. .Les résultats de l'étude BP22333 sont présentés dans la section 5.2.
Etude BO22334 (SABRINA)
Une étude clinique de phase III, en deux étapes, ouverte, contrôlée, randomisée, multicentrique et internationale a été menée chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire non préalablement traité pour étudier la non-infériorité du profil pharmacocinétique, ainsi que l'efficacité et la sécurité de MabThera. formulation sous-cutanée en association avec le schéma CHOP ou CVP par rapport à la formulation intraveineuse de MabThera en association avec le schéma CHOP ou CVP.
L'objectif de la première étape était de déterminer la dose de rituximab sc qui a entraîné des taux sériques résiduels de MabThera formulation sous-cutanée comparables à la formulation intraveineuse de MabThera, lorsqu'il est administré dans le cadre du traitement d'induction toutes les 3 semaines (voir rubrique 5.2). avec un lymphome folliculaire CD20-positif de grade 1, 2 ou 3a ont été inclus (n = 127).
L'objectif du stade 2 était de fournir des données d'efficacité et de sécurité supplémentaires liées à l'utilisation de la formulation sous-cutanée de MabThera par rapport au rituximab intraveineux utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg définie au stade 1. Au stade 2, des patients atteints d'un lymphome folliculaire ont été inclus. CD20-positif de grade 1, 2 ou 3a (n = 283).
La conception globale de l'étude était identique pour les deux stades et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants :
• Formulation sous-cutanée de MabThera (n = 205) : premier cycle de formulation intraveineuse de MabThera plus 7 cycles de formulation sous-cutanée de MabThera en association avec une chimiothérapie CHOP ou CVP, jusqu'à 8 cycles, administrés toutes les 3 semaines.
La formulation intraveineuse de MabThera a été utilisée à la dose standard de 375 mg/m2 de surface corporelle.
La formulation sous-cutanée de MabThera a été administrée à une dose fixe de 1400 mg.
Les patients ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) ont été inclus dans le traitement d'entretien avec la formulation sous-cutanée de MabThera, administré une fois toutes les 8 semaines pendant 24 mois.
• Formulation intraveineuse de MabThera (n = 205) : 8 cycles de formulation intraveineuse de MabThera en association avec une chimiothérapie CHOP ou CVP, jusqu'à 8 cycles, administrés toutes les 3 semaines.
La formulation intraveineuse de MabThera a été utilisée à la dose standard de 375 mg/m2.
Les patients ayant obtenu au moins une RP ont été inclus dans le traitement d'entretien avec la formulation intraveineuse de MabThera, administrée une fois toutes les 8 semaines pendant 24 mois.
Le taux de réponse global estimé dans l'analyse globale de 410 patients aux stades 1 et 2 de l'étude SABRINA est présenté dans le tableau 2.
Tableau 2 Taux de réponse estimé de SABRINA (BO22334) (population en intention de traiter)
ORR - Taux de réponse global
CRR - Taux de réponse complète
L'analyse exploratoire a montré que le taux de réponse des sous-groupes pour la BSA, la chimiothérapie et le sexe n'était pas significativement différent de celui de la population ITT.
Immunogénicité
Les données obtenues à partir du programme de développement clinique de la formulation sous-cutanée de MabThera indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (HACA) après administration sous-cutanée est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits par le traitement / augmentés dans le groupe de traitement de la formulation sc était faible et similaire à celle observée dans le groupe de traitement iv (2% vs 1, respectivement). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 était de 6% dans le groupe de traitement avec la formulation ev contre 9% dans le groupe de traitement avec la formulation sc. Et aucun des patients testés positifs pour les anticorps anti-rHuPH20 n'a été testé positif pour les anticorps neutralisants.
La présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a apparemment eu aucun impact sur la sécurité ou l'efficacité.
Le pourcentage global de patients qui présentaient des anticorps anti-rHuPH20 est resté généralement constant au cours de la période de suivi dans les deux cohortes. La pertinence clinique du développement d'anticorps HACA ou anti-rHuPH20 après un traitement avec la formulation sous-cutanée de MabThera est inconnue.
La présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a apparemment eu aucun impact sur la tolérance ou l'efficacité [SABRINE].
Expérience clinique de MabThera à diluer pour solution pour perfusion dans le lymphome non hodgkinien
Lymphome folliculaire
Traitement initial, en association avec la chimiothérapie
Dans une étude clinique randomisée en ouvert, un total de 322 patients non préalablement traités atteints de lymphome folliculaire ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg au jour 1 et prednisolone 40 mg / m2 / jour les jours 1-5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ou MabThera 375 mg / m2 en association avec CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle de traitement. Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) ont reçu un traitement et ont été analysés pour l'efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois. La R-CVP a entraîné un bénéfice significatif par rapport à la CVP pour le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire le temps à l'échec du traitement (27 mois versus 6,6 mois, p
La différence entre les groupes de traitement concernant la survie globale a montré une différence clinique significative (p = 0,029, test du log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de 80,9 % pour les patients du groupe R-CVP contre 71,1 % pour les patients dans le groupe CVP.
Les résultats de trois autres essais randomisés utilisant MabThera en association avec des protocoles de chimiothérapie non CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-α) ont également démontré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale. . Les résultats les plus importants des quatre études sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 Résumé des principaux résultats des quatre essais randomisés de phase III évaluant le bénéfice de MabThera avec différents schémas chimiothérapeutiques dans le lymphome folliculaire
EFS - Survie sans événement.
TTP - Temps jusqu'à progression ou décès. PFS - Survie sans progression. TTF - Délai jusqu'à l'échec du traitement. Taux de SG - Taux de survie au moment des analyses.
Traitement d'entretien
Lymphome folliculaire non traité auparavant
Dans une étude prospective, ouverte, internationale, multicentrique, de phase III, 1193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non traité auparavant ont reçu un traitement d'induction par R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R -FCM ( n = 44), selon le choix de l'investigateur. Au total, 1078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1018 ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par MabThera (n = 505) ou une observation (n = 513).Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion et l'état de la maladie. le traitement par MabThera consistait en une seule perfusion de MabThera administrée à une dose de 375 mg/m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 2 ans.
Après une durée d'observation médiane de 25 mois à compter de la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a produit une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP) évalué par l'investigateur par rapport à l'observation chez les patients atteints de lymphome. (Tableau 4).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été observé pour les critères d'évaluation secondaires tels que la survie sans événement (EFS), le délai jusqu'au prochain traitement anti-lymphome (TNLT), le délai jusqu'à la prochaine chimiothérapie (TNCT) et le taux de réponse globale (ORR) (Tableau 4). Les résultats de l'analyse primaire ont été confirmés avec un suivi plus long (durée médiane d'observation : 48 mois) et ont été ajoutés au tableau 4 pour illustrer la comparaison entre les périodes de suivi de 25 et 48 mois.
Tableau 4 Phase d'entretien : aperçu des résultats d'efficacité de MabThera par rapport à l'observation après 48 mois de durée d'observation médiane (par rapport aux résultats de l'analyse principale basés sur une durée d'observation médiane de 25 mois)
* En fin de maintenance/observation ; # valeurs p des tests du chi-carré.
Les valeurs entre parenthèses correspondent à la durée médiane d'observation de 25 mois (analyse primaire).Les valeurs hors parenthèses correspondent à la durée médiane d'observation de 48 mois (analyse mise à jour).
PFS : survie sans progression ; EFS : survie sans événement ; SG : survie globale ; TNLT : délai jusqu'au prochain traitement anti-lymphome ; TNCT : délai jusqu'au prochain traitement de chimiothérapie ; ORR : taux de réponse global : NR : non atteint au moment du cut-off clinique ; OR : odds ratio.
Le traitement d'entretien par MabThera a apporté un bénéfice constant dans tous les sous-groupes prédéfinis testés : sexe (hommes, femmes), âge (= 60 ans), score FLIPI (= 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR, CRu ou PR). Des analyses exploratoires du bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins prononcé chez les patients âgés (> 70 ans), cependant la taille de l'échantillon était petite.
Lymphome folliculaire en rechute / réfractaire
Dans une étude prospective, ouverte, internationale, multicentrique, de phase III, 465 patients atteints d'un lymphome folliculaire en rechute/réfractaire ont été randomisés dans une première phase pour recevoir un traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone ; n = 231) o MabThera plus CHOP (R CHOP, n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques et l'état initial de la maladie. Un total de 334 patients ayant obtenu une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont été randomisés dans une deuxième phase pour recevoir le traitement d'entretien par MabThera (n = 167) ou l'observation (n = 167). Le traitement d'entretien avec MabThera consistait en une seule perfusion de MabThera à 375 mg/m2 de surface corporelle administrée tous les 3 mois jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à deux ans.
L'analyse d'efficacité finale a inclus tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après un temps d'observation médian de 31 mois pour les patients randomisés à la phase d'induction, R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire en rechute/réfractaire au CHOP ( voir tableau 5).
Tableau 5 Phase d'induction : aperçu des résultats d'efficacité CHOP vs R-CHOP (durée médiane d'observation 31 mois)
1) Les estimations ont été calculées avec des rapports de risque.
2) Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » était le test de tendance de RC versus PR vs non-réponse (p
Abréviations : NA, non disponible ; ORR : taux de réponse global ; CR : réponse complète ; PR : réponse partielle.
Pour les patients randomisés dans la phase d'entretien de l'étude, le temps d'observation médian était de 28 mois entre la randomisation et l'entretien. Le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la SSP (délai entre la randomisation et l'entretien jusqu'à la rechute, la progression de la maladie ou le décès), par rapport à l'observation seule (p
Tableau 6 Phase d'entretien : aperçu des résultats d'efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d'observation de 28 mois)
NR : non atteint ; a : Applicable uniquement aux patients qui obtiennent une RC.
Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés indépendamment du schéma d'induction (CHOP ou R-CHOP) ou de la qualité de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR) (Tableau 6). Le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP médiane chez les deux patients qui ont répondu au traitement d'induction par CHOP (SSP médiane de 37,5 mois vs 11,6 mois, p
Lymphome diffus non hodgkinien à grandes cellules B
Dans une étude randomisée en ouvert, un total de 399 patients âgés (âgés de 60 à 80 ans) non préalablement traités atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B ont reçu des cures standard de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg administrés le jour 1, et prednisolone 40 mg/m2/jour administrés les jours 1-5) toutes les 3 semaines pendant huit cycles, ou MabThera 375 mg/jour m2 en association avec CHOP ( R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour du cycle de traitement.
L'analyse d'efficacité finale a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP) et avait une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques et d'état de la maladie à l'inclusion. l'analyse a confirmé que le traitement par R-CHOP était associé à une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la durée de survie sans événement (le principal paramètre d'efficacité ; lorsque les événements étaient le décès, la récidive ou la progression du lymphome, ou l'initiation d'un nouveau traitement anti-lymphome ) (p = 0,0001). L'estimation de Kaplan Meier de la durée médiane de survie sans événement était de 35 mois dans le bras R-CHOP contre 13 mois dans le bras CHOP, ce qui représente une réduction du risque de 41 %. À 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée de survie globale, réalisée à une durée médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du traitement R-CHOP par rapport au traitement CHOP (p = 0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de réponse) a vérifié l'efficacité du traitement par R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète après 8 cycles était de 76,2 % dans le groupe R-CHOP et de 62,4 % dans le groupe CHOP (p = 0,0028). Le risque de progression de la maladie a été réduit de 46 % et le risque de récidive de 51 %.
Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté selon l'âge, stade Ann Arbor, ECOG, 2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, maladie volumineuse, sites extraganglionnaires, atteinte de la moelle osseuse), les rapports de risque de survie sans événement et la survie globale (R-CHOP vs CHOP) était inférieure à 0,83 et 0,95, respectivement. R-CHOP a été associé à une amélioration des résultats chez les patients à haut et à faible risque selon l'IPI ajusté en fonction de l'âge.
Données de laboratoire clinique
Aucune réponse n'a été observée chez les 67 patients soumis au test des anticorps anti-protéine de souris (HAMA) Sur les 356 patients soumis au test HACA, 1,1% (4 patients) se sont révélés positifs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec MabThera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le lymphome folliculaire. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, la pharmacocinétique du rituximab après l'administration d'une dose unique de MabThera par voie sous-cutanée. 375 mg/m2, 625 mg/m2 et 800 mg/m2 ont été comparés à MabThera par voie intraveineuse. 375 mg/m2. Après administration sous-cutanée, le rituximab présente une absorption lente, atteignant des concentrations maximales environ 3 jours après l'administration. Une biodisponibilité absolue de 71 % a été estimée à partir de l'analyse pharmacocinétique de population. L'exposition au rituximab a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur la plage de doses de 375 mg/m2 à 800 mg/m2 par voie sous-cutanée. Paramètres pharmacocinétiques, tels que la clairance, le volume de distribution et demi-vie d'élimination, étaient comparables pour les deux formulations.
Studio BP22333 (SparkThera)
Un essai clinique de phase Ib en deux étapes pour étudier la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité de la formulation sous-cutanée de MabThera chez les patients atteints de lymphome folliculaire dans le cadre d'un traitement d'entretien.
Au stade 2, les patients atteints de lymphome folliculaire qui répondaient auparavant à la formulation intraveineuse de MabThera pendant la phase d'induction ont reçu MabThera en formulation sous-cutanée à une dose fixe de 1400 mg par injection sous-cutanée pendant le traitement d'entretien, après au moins une cure de MabThera en formulation intraveineuse.
Le tableau 7 résume la comparaison des données de la Cmax médiane prédite pour la formulation sous-cutanée de MabThera et la formulation intraveineuse de MabThera.
Tableau 7 : Étude BP22333 (SparkThera) : Absorption - Paramètres pharmacocinétiques de MabThera s.c. contre MabThera e.v.
Le Tmax médian pour la formulation sous-cutanée de MabThera était d'environ 3 jours par rapport au Tmax à la fin ou vers la fin de la perfusion pour la formulation intraveineuse.
Etude BO22334 (SABRINA)
Les patients atteints d'un lymphome folliculaire non préalablement traités ont reçu MabThera en formulation sous-cutanée à une dose fixe de 1400 mg pendant 6 cycles par voie sous-cutanée pendant la phase d'induction à des intervalles de 3 semaines, après la première cure de MabThera en formulation intraveineuse, en association avec une chimiothérapie. Au cycle 7, la Cmax sérique du rituximab était similaire entre les deux bras de traitement, avec des valeurs de moyenne géométrique (CV %) de 250,63 mcg/mL et 236,82 mcg/mL pour la formulation intraveineuse (iv) respectivement et la formulation sous-cutanée ( sc), résultant en un rapport de moyenne géométrique (Cmax, sc / Cmax, iv) de 0,941 (IC à 90 % : 0,872, 1,015).
Répartition / Élimination
La moyenne géométrique de Ctrough et la moyenne géométrique de l'AUC obtenues à partir des études cliniques BP22333 et BO22334 sont résumées dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Distribution / Élimination - Paramètres pharmacocinétiques de MabThera sous-cutané vs MabThera intraveineux
Dans une « analyse pharmacocinétique de population de 403 patients atteints de lymphome folliculaire traités par MabThera sc et/ou IV, avec une ou plusieurs perfusions de MabThera seul ou en association avec une chimiothérapie, les estimations de la population pour la clairance ne sont pas spécifiques (CL1), la clairance spécifique initiale (CL2) avec contribution probable de cellules B ou de masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) étaient respectivement de 0,194 l/jour, 0,535 l/jour et 4, 37 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de la formulation sous-cutanée de MabThera était de 29,7 jours (intervalle : 9,9 - 91,2 jours). L'ensemble de données du test comprenait 6003 échantillons quantifiables provenant de 403 patients ayant reçu du rituximab par voie sc et/ou iv dans les études cliniques BP22333 (3736 échantillons provenant de 277 patients) et BO22334 (2267 échantillons provenant de 126 patients). Vingt-neuf (0,48 %) observations post-dose (toutes liées à l'étude BP22333) étaient inférieures à la limite de quantification et aucune valeur de covariable n'était manquante, à l'exception de la cellule B de base. La masse tumorale de base n'était disponible que dans l'étude BO22334.
Populations particulières
Dans l'étude clinique BO22334 un effet a été observé entre la surface corporelle et le rapport des concentrations rapportées au cycle 7, entre la formulation sous-cutanée de rituximab 1400 mg toutes les 3 semaines et la formulation intraveineuse de rituximab 375 mg/m2 toutes les 3 semaines avec un rapport entre la Cauges égales à 2,29, 1,31 et 1,41 chez les patients ayant une surface corporelle faible, moyenne et élevée, respectivement (faible BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; BSA élevée ≥ 1,90 m2).
Les rapports AUC correspondants ? étaient égaux à 1,66, 1,17 et 1,32 ..
Il n'y avait aucune preuve que la pharmacocinétique du rituximab soit cliniquement pertinente en fonction de l'âge et du sexe.
Des anticorps dirigés contre le rituximab ont été détectés chez seulement 13 patients et n'ont entraîné aucune augmentation cliniquement pertinente de la clairance à l'état d'équilibre.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le rituximab s'est avéré hautement spécifique pour l'antigène des cellules B CD20. Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n'ont révélé aucun effet autre que la déplétion médicamenteuse attendue des cellules B dans le sang périphérique et les tissus des ganglions lymphatiques.
Des études de toxicité évolutive ont été menées chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg (traitement aux jours de gestation 20-50) et ont montré qu'il n'y avait aucun signe de toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion médicamenteuse dose-dépendante des lymphocytes B a été observée chez le fœtus, qui s'est maintenue jusqu'après la naissance et a été associée à une diminution des taux d'IgG chez les nouveau-nés atteints. Chez ces animaux, le nombre de lymphocytes B est revenu à des valeurs normales. mois de naissance et n'a pas altéré les réactions vaccinales.
Les tests standards pour l'étude de la mutagénicité n'ont pas été réalisés, ces études n'étant pas pertinentes pour cette molécule. Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène du rituximab.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab ou du rHuPH20 sur la fertilité.Dans les études de toxicité générale menées chez le singe cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs n'a été observé chez les mâles et les femelles. De plus, aucun effet sur la qualité du sperme n'a été trouvé pour rHuPH20.
Dans les études de développement embryofœtal de souris, la rHuPH20 a entraîné une diminution du poids fœtal et une perte d'implants à des expositions systémiques suffisamment supérieures à l'exposition thérapeutique humaine.
Il n'y a aucune preuve de dysmorphogenèse (c'est-à-dire de tératogénicité) résultant d'une exposition systémique à la rHuPH20.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
a, a-tréhalose dihydraté
L-méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables.
06.2 Incompatibilité
Aucune incompatibilité n'a été observée entre la formulation sous-cutanée de MabThera et les seringues en propylène ou en polycarbonate, les aiguilles d'injection et de transfert en acier inoxydable ou les embouts coniques Luer en polyéthylène.
06.3 Durée de validité
30 mois
Une fois transférée du flacon à la seringue, la solution de formulation sous-cutanée de MabThera est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à 2°C - 8°C et ensuite pendant 8 heures à 30°C à la lumière du jour diffuse.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Les durées et conditions de stockage en cours d'utilisation avant administration sont de la responsabilité de l'utilisateur.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Conservez le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation après ouverture, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc butyle, joint en aluminium et disque en plastique de type rose flip-off, contenant 1400 mg/11,7 mL mg de rituximab.
Chaque pack contient un flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
MabThera est fourni dans des flacons stériles, sans conservateur, apyrogènes et à usage unique. Les points suivants doivent être strictement respectés pour l'utilisation et l'élimination des seringues et autres objets pointus :
• Les aiguilles et seringues ne doivent jamais être réutilisées.
• Placer toutes les aiguilles et seringues dans un conteneur pour objets tranchants (conteneur à déchets increvable).
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/98/067/003
033315033
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 juin 1998
Date du dernier renouvellement : 2 juin 2008
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Janvier 2015
11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ
