Ingrédients actifs : Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Sovaldi est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Sovaldi contient le principe actif sofosbuvir, qui est administré pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C chez les adultes âgés de 18 ans et plus.
L'hépatite C est une infection du foie causée par un virus. Ce médicament agit en réduisant la quantité de virus de l'hépatite C dans le corps et en éliminant le virus du sang après un certain temps.
Sovaldi doit toujours être pris avec d'autres médicaments, car il n'a aucun effet seul.
Il est généralement pris avec :
- ribavirine, ou
- peginterféron alfa et ribavirine
Il est très important que vous lisiez également les notices des autres médicaments que vous prendrez avec Sovaldi.
Si vous avez des questions sur vos médicaments, posez-les à votre médecin ou votre pharmacien.
Contre-indications Quand Sovaldi ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Sovaldi
- si vous êtes allergique au sofosbuvir ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- Si cela vous concerne, informez-en immédiatement votre médecin.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sovaldi
Sovaldi doit toujours être pris avec d'autres médicaments (voir rubrique 1 ci-dessus). Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament si :
- avez des problèmes de foie autres que l'hépatite C, par exemple si vous êtes en attente d'une greffe du foie
- vous avez l'hépatite B, car votre médecin voudra peut-être vous surveiller de plus près
- avez des problèmes rénaux. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous avez des problèmes rénaux sévères ou si vous subissez une dialyse rénale, car les effets de Sovaldi chez les patients souffrant de problèmes rénaux sévères n'ont pas été entièrement étudiés.
Analyse de sang
Votre médecin effectuera certains tests sanguins avant, pendant et après votre traitement par Sovaldi. De cette façon, le médecin peut :
- décider quels autres médicaments vous devez prendre avec Sovaldi et pendant combien de temps ;
- confirmez que le traitement a été efficace et que vous n'avez plus le virus de l'hépatite C.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de Sovaldi chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été étudiée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet Sovaldi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans ordonnance.
En particulier, ne prenez pas Sovaldi si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter des infections telles que la tuberculose);
- millepertuis (Hypericum perforatum, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression);
- carbamazépine et phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions) car ces médicaments peuvent réduire l'efficacité de Sovaldi.
Si vous avez d'autres questions, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse et contraception
La grossesse doit être évitée en raison de l'utilisation de Sovaldi en association avec la ribavirine. La ribavirine peut être très nocive pour l'enfant à naître. Vous et votre partenaire devez prendre des précautions particulières lors de l'activité sexuelle s'il existe une possibilité de grossesse.
- Sovaldi est normalement utilisé avec la ribavirine. La ribavirine peut nuire à un bébé à naître. Il est donc très important que vous (ou votre partenaire) évitiez de tomber enceinte pendant le traitement.
- Vous ou votre partenaire devez utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement. Il est très important que vous lisiez très attentivement la rubrique « Grossesse » de la notice de la ribavirine. Demandez à votre médecin quelle méthode de contraception efficace vous convient.
- Si vous ou votre partenaire tombez enceinte pendant le traitement par Sovaldi ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter immédiatement votre médecin.
L'heure du repas
Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Sovaldi. On ne sait pas si le sofosbuvir, la substance active de Sovaldi, passe dans le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
Lors de la prise de Sovaldi en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hépatite C, les patients ont ressenti de la fatigue, des étourdissements, une vision trouble et une diminution de l'attention. Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Sovaldi : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Dose recommandée
La dose recommandée est d'un comprimé une fois par jour, avec de la nourriture. Votre médecin vous dira combien de temps vous devez prendre Sovaldi.
Avalez le comprimé entier, sans le croquer, le casser ou l'écraser car il a un goût très amer. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des difficultés à avaler des comprimés.
Sovaldi doit toujours être pris avec d'autres médicaments utilisés pour traiter l'hépatite C.
Si vous vomissez dans les 2 heures suivant la prise de Sovaldi, prenez un autre comprimé. Si vous vomissez après 2 heures de prise, vous ne devez pas prendre un autre comprimé avant votre prochaine dose à l'heure fixée.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Sovaldi
Si vous avez pris plus de Sovaldi que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement une dose plus élevée que celle recommandée, consultez immédiatement votre médecin ou le service des urgences le plus proche. Emportez avec vous le flacon contenant les comprimés afin de pouvoir expliquer facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Sovaldi
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament.
Si vous manquez une dose :
- et si vous remarquez dans les 18 heures suivant l'heure à laquelle vous prenez habituellement Sovaldi, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Prenez ensuite votre dose suivante à l'heure habituelle.
- et si vous remarquez 18 heures ou plus après l'heure à laquelle vous prenez habituellement Sovaldi, attendez et prenez votre prochaine dose à l'heure habituelle.Ne prenez pas une double dose (deux doses à proximité l'une de l'autre).
N'arrêtez pas de prendre Sovaldi
N'arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous le dise. Il est très important de terminer tout le traitement pour donner aux médicaments une chance de combattre l'infection par le virus de l'hépatite C.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Sovaldi
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Lorsque vous prenez Sovaldi avec de la ribavirine ou du peginterféron alfa et de la ribavirine, vous pouvez ressentir un ou plusieurs des effets indésirables suivants :
Effets secondaires très fréquents
(peut affecter plus de 1 personne sur 10)
- fièvre, frissons, symptômes pseudo-grippaux
- diarrhée, nausées, vomissements
- difficulté à dormir (insomnie)
- se sentir fatigué et irrité
- mal de tête
- éruption cutanée, démangeaisons
- perte d'appétit
- avoir le vertige
- douleurs musculaires, douleurs articulaires
- essoufflement, toux Les analyses de sang peuvent montrer :
- un faible nombre de globules rouges (anémie); les signes peuvent inclure une sensation de fatigue, des maux de tête, un essoufflement pendant l'effort physique
- un faible nombre de globules blancs (neutropénie); Les signes peuvent inclure plus d'infections avec de la fièvre et des frissons ou des maux de gorge ou des ulcères buccaux
- une faible numération plaquettaire
- modifications du foie (indiquées par des quantités plus élevées d'une substance appelée bilirubine dans le sang)
Effets secondaires courants
(peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- changements d'humeur, humeur dépressive, anxiété et agitation
- Vision floue
- maux de tête sévères (migraine), perte de mémoire, perte de concentration
- perte de poids
- essoufflement pendant l'effort physique
- maux d'estomac, constipation, sécheresse de la bouche, indigestion, reflux acide
- chute de cheveux et amincissement des cheveux
- peau sèche
- maux de dos, spasmes musculaires
- douleur thoracique, sensation de faiblesse
- rhume (rhinopharyngite)
- Si l'un des effets secondaires devient grave, parlez-en à votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après {EXP}. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Sovaldi
- L'ingrédient actif est le sofosbuvir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir.
- Les autres composants sont
- Noyau de la tablette: mannitol, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
- Film de revêtement : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune.
Description de l'apparence de Sovaldi et contenu de l'emballage
Les comprimés pelliculés sont des comprimés jaunes en forme de gélule portant l'inscription « GSI » gravée sur une face et « 7977 » sur l'autre face.
Chaque flacon contient l'agent desséchant au gel de silice, qui doit rester dans le flacon pour protéger les comprimés. L'agent desséchant au gel de silice est contenu dans un sachet ou un récipient séparé et ne doit pas être avalé.
Les présentations suivantes sont disponibles : boîtes extérieures contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés et 84 (3 flacons de 28) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
SOVALDI 400 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé jaune en forme de gélule, mesurant 20 mm x 9 mm, gravé "GSI" sur une face et "7977" sur l'autre face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Sovaldi est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (hépatite chronique C, CHC) chez l'adulte (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l'activité spécifique du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Sovaldi doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HCC.
Dosage
La dose recommandée est d'un comprimé de 400 mg par voie orale une fois par jour à prendre avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Sovaldi doit être utilisé en association avec d'autres médicaments. Sovaldi en monothérapie n'est pas recommandé (voir rubrique 5.1). Veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour les médicaments utilisés en association avec Sovaldi. Le(s) médicament(s) recommandé(s) à administrer avec Sovaldi et la durée du traitement pour l'association sont indiqués dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Médicament(s) recommandé(s) à administrer en association avec Sovaldi et durée de traitement pour la polythérapie
* Comprend les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
a Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1 préalablement traités, il n'y a pas de données sur l'association de Sovaldi, ribavirine et peginterféron alfa (voir rubrique 4.4).
b Il faut envisager de prolonger la durée du traitement au-delà de 12 semaines et jusqu'à 24 semaines, en particulier pour les sous-groupes avec un ou plusieurs facteurs historiquement associés à de faibles taux de réponse aux traitements à base d'interféron (par exemple, fibrose/cirrhose avancée, concentrations virales basales élevées , origine ethnique noire, génotype IL28B non-CC, absence de réponse antérieure au traitement par peginterféron alfa et ribavirine).
c Voir Populations particulières de patients : Patients en attente d'une transplantation hépatique.
La dose de ribavirine, utilisée en association avec Sovaldi, est basée sur le poids corporel (par voie orale, divisée en deux doses, avec de la nourriture.
Pour l'administration concomitante avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC, voir rubrique 4.4.
Modifications posologiques
Aucune réduction de dose de Sovaldi n'est recommandée.
Si le sofosbuvir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et qu'un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à ce médicament, la dose de peginterféron alfa doit être réduite ou son administration interrompue. Pour plus d'informations sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt de l'administration du peginterféron alfa, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa.
Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, la dose de ribavirine doit être modifiée ou l'administration doit être interrompue, si nécessaire, jusqu'à ce que l'effet indésirable soit résolu ou soit moins sévère. Le tableau 2 donne des conseils sur les modifications de dose et les interruptions de dose en fonction de la concentration d'hémoglobine et de la fonction cardiaque du patient.
Tableau 2 : Conseils sur les modifications posologiques de la ribavirine lorsqu'elle est administrée en association avec Sovaldi
Une fois que la ribavirine a été arrêtée en raison d'une anomalie biologique ou d'une manifestation clinique, une tentative peut être faite pour reprendre la ribavirine à 600 mg par jour, puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Cependant, il est recommandé d'augmenter la dose de ribavirine à sa valeur d'origine (1 000 mg-1 200 mg par jour).
Arrêt de l'administration
Si le traitement avec d'autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi est arrêté définitivement, l'administration de Sovaldi doit également être interrompue (voir rubrique 4.4).
Populations particulières de patients
personnes agées
Un ajustement de la dose chez les patients âgés n'est pas justifié (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Sovaldi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité et la dose appropriée de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [taux de filtration glomérulaire estimé, eGFR] 2) ou insuffisance rénale terminale (phase terminale de la maladie rénale, IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte [CPT] classe A, B ou C), aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Sovaldi (voir rubrique 5.2). La sécurité et l'efficacité de Sovaldi chez les patients atteints de cirrhose décompensée n'ont pas été établies.
Patients en attente de transplantation hépatique
La durée d'administration de Sovaldi chez les patients en attente d'une transplantation hépatique doit être déterminée sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour chaque patient (voir rubrique 5.1).
Les receveurs de greffe de foie
Sovaldi en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les receveurs de greffe du foie. Une dose initiale de ribavirine de 400 mg administrée par voie orale, divisée en deux prises, avec de la nourriture est recommandée. Si la dose initiale de ribavirine est bien tolérée, la dose peut être progressivement augmentée jusqu'à un maximum de 1 000 à 1 200 mg par jour (1 000 mg pour les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant moins de 75 kg). patients pesant moins de 75 kg) à 75 kg). Si la dose initiale de ribavirine n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite comme indiqué cliniquement en fonction des taux d'hémoglobine (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Sovaldi chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies et aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Le comprimé pelliculé est à usage oral. Les patients doivent être informés d'avaler le comprimé en entier. Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché ou écrasé, car l'ingrédient actif a un goût amer. Le comprimé doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise d'un nouveau comprimé, s'ils vomissent plus de 2 heures après la prise, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire. Ces recommandations sont basées sur la cinétique d'absorption du sofosbuvir et du GS-331007, ce qui suggère que la majorité de la dose est absorbée dans les 2 heures suivant l'administration.
Si une dose est oubliée et que cela se produit dans les 18 heures suivant l'heure de prise normale, il faut conseiller aux patients de prendre le comprimé dès que possible ; la dose suivante doit alors être prise à l'heure habituelle. Si cela se produit après plus de 18 heures, il faut conseiller aux patients d'attendre et de prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les patients doivent être avisés de ne pas prendre une double dose.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Avertissements généraux
Sovaldi n'est pas indiqué en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C. Si le traitement avec d'autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi est arrêté définitivement, l'administration de Sovaldi doit également être interrompue (voir rubrique 4.2). Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments prescrits conjointement avant d'initier un traitement par Sovaldi.
Bradycardie sévère et bloc cardiaque
Des cas de bradycardie sévère et de bloc cardiaque ont été observés lorsque Sovaldi est utilisé en association avec Daklinza et l'amiodarone, avec ou sans d'autres médicaments réduisant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'a pas été établi.
L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée par le développement clinique du sofosbuvir plus des antiviraux à action directe (AAD).Les cas peuvent être mortels, par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi + Daklinza lorsque les thérapies antiarythmiques alternatives ne sont pas disponibles. tolérée ou contre-indiquée. .
Si l'utilisation concomitante d'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller attentivement les patients lors de l'instauration du traitement par Sovaldi + Daklinza. Les patients identifiés comme étant à haut risque de bradyarythmie doivent être surveillés en continu pendant 48 heures dans un cadre clinique approprié.
En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance adéquate doit également être envisagée chez les patients qui ont arrêté le traitement par l'amiodarone au cours des derniers mois et doivent commencer un traitement par Sovaldi en association avec Daklinza.
Tous les patients traités par Sovaldi + Daklinza en association avec l'amiodarone, avec ou sans d'autres médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque, doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de bloc cardiaque et être invités à consulter un médecin d'urgence s'ils apparaissent.
Patients déjà traités avec une infection par le VHC de génotype 1, 4, 5 et 6
Sovaldi n'a pas été étudié dans une étude de phase 3 chez des patients précédemment traités avec une infection par le VHC de génotype 1, 4, 5 et 6. La durée optimale de traitement dans cette population n'a donc pas été établie (voir également rubriques 4.2 et 5.1).
Il faut envisager de traiter ces patients et de prolonger la durée du traitement par le sofosbuvir, le peginterféron alfa et la ribavirine au-delà de 12 semaines et jusqu'à 24 semaines, en particulier pour les sous-groupes avec un ou plusieurs facteurs historiquement associés à de faibles taux de réponse aux traitements à base d'interféron. (fibrose/cirrhose avancée, concentrations virales basales élevées, origine ethnique noire, génotype IL28B non-CC).
Traitement des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
Les données cliniques à l'appui de l'utilisation de Sovaldi chez les patients infectés par le VHC de génotype 5 et 6 sont très limitées (voir rubrique 5.1).
Thérapie sans interféron pour les infections par le VHC de génotype 1, 4, 5 et 6
Les protocoles Sovaldi sans interféron pour les patients infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5 et 6 n'ont pas été évalués dans les études de phase 3 (voir rubrique 5.1). Le régime optimal et la durée du traitement n'ont pas été établis. Ces schémas thérapeutiques ne doivent être utilisés que chez les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et qui doivent être traités en urgence.
Administration en association avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC
Sovaldi ne doit être administré en association avec d'autres médicaments antiviraux à action directe que si les bénéfices sont considérés comme supérieurs aux risques sur la base des données disponibles. Il n'y a pas de données à l'appui de l'administration de Sovaldi en association avec le télaprévir ou le bocéprévir. Une telle co-administration n'est pas recommandée (voir également rubrique 4.5).
Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa/ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant la période post-traitement recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour plus d'informations.
Utilisation avec de puissants inducteurs P-gp
Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l'intestin (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent réduire considérablement la concentration plasmatique de sofosbuvir, entraînant une diminution de l'effet thérapeutique de Sovaldi. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés avec Sovaldi (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La sécurité de Sovaldi n'a pas été établie chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR 2) ou une IRT nécessitant une hémodialyse. La dose appropriée n'a pas non plus été établie. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa/ribavirine, se référer également à la Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr)
Co-infection VHC / VHB (virus de l'hépatite B)
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Sovaldi chez les patients co-infectés VHC/VHB.
Population pédiatrique
L'utilisation de Sovaldi n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le sofosbuvir est un promédicament nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un métabolisme de premier passage hépatique important et un métabolisme intestinal important. Le clivage hydrolytique intracellulaire du promédicament catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 et les étapes séquentielles de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases entraînent la formation de l'analogue triphosphate du nucléoside uridine, qui est pharmacologiquement actif. 331007, responsable de plus de 90 % de l'exposition systémique au médicament, se forme par des voies séquentielles et parallèles menant à la formation du métabolite actif. La molécule mère sofosbuvir représente environ 4 % de l'exposition systémique au médicament (voir rubrique 5.2) Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont été surveillés pour une analyse pharmacocinétique.
Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (protéine de résistance au cancer du sein, BCRP), par opposition à GS-331007. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin (par exemple, la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent réduire la concentration plasmatique du sofosbuvir, entraînant un effet thérapeutique réduit de Sovaldi, et ne doivent donc pas être utilisés avec Sovaldi (voir rubrique 4.4) L'administration de Sovaldi en association avec des médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter la concentration plasmatique du GS-331007 ; par conséquent, Sovaldi peut être administré en association avec des inhibiteurs. de la P-gp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP et, par conséquent, une augmentation de l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs n'est pas attendue.
L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de phosphorylation de l'hydrolase et des nucléotides, qui ont généralement une faible affinité et une capacité élevée, pour lesquelles l'influence de médicaments co-administrés est peu probable (voir rubrique 5.2).
Autres interactions
Les interactions médicamenteuses de Sovaldi avec les médicaments pouvant être co-administrés sont résumées dans le Tableau 3 (où l'intervalle de confiance (Intervalle de confiance, CI) à 90 % du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés (moyenne géométrique des moindres carrés, GLSM) est resté dans « ↔ » ou était supérieur à « ↑ » ou inférieur à « ↓ » des limites d'équivalence établies). Le tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 3 : Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments
NA = non disponible / non pertinent
a Rapport moyen (IC à 90 %) de la pharmacocinétique du médicament administré avec/sans sofosbuvir et rapport moyen du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament co-administré. Aucun effet = 1,00
b Toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains
c Comparaison basée sur le contrôle historique
d Administré comme Atripla
e Limite de bioéquivalence 80% -125%
f Limite d'équivalence 70% -143%
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin (rifampicine, millepertuis, carbamazépine et phénytoïne) peuvent réduire considérablement la concentration plasmatique du sofosbuvir, entraînant un effet thérapeutique réduit. Pour cette raison, le sofosbuvir ne doit pas être co -administré avec des inducteurs connus de la P-gp.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa/ribavirine, une extrême prudence doit être utilisée pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires des patients de sexe masculin. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir rubrique 4.4). Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant la période post-traitement, comme recommandé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour plus d'informations.
Grossesse
Les données d'utilisation du sofosbuvir chez la femme enceinte n'existent pas ou sont limitées (moins de 300 grossesses exposées).
Les études animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction. Aucun effet sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin aux doses testées les plus élevées. Cependant, il n'a pas été possible d'estimer avec précision les marges d'exposition obtenues pour le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
Par précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.
Cependant, lors de l'utilisation de la ribavirine en association avec le sofosbuvir, les contre-indications liées à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).
L'heure du repas
On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
La fertilité
Il n'y a pas de données sur l'effet de Sovaldi sur la fertilité chez l'homme Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs sur la fertilité.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sovaldi affecte modérément l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des troubles de l'attention, des étourdissements et une vision trouble ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (voir rubrique 4.8).
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient cohérents avec le profil de sécurité attendu pour le traitement par la ribavirine et le peginterféron alfa, sans que la fréquence ou la sévérité des effets aient augmenté. .
L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données regroupées de cinq essais cliniques de phase 3 (contrôlés et non contrôlés).
Le pourcentage de sujets ayant arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,4 % pour les sujets ayant reçu un placebo, 0,5 % pour les sujets ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, 0 % pour les sujets ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines, 11,1 % pour les sujets ayant reçu peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines et 2,4 % pour les sujets ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines .
Tableau des effets indésirables
Sovaldi a été principalement étudié en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Aucun effet indésirable spécifique du sofosbuvir n'a été trouvé dans ce contexte. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets recevant du sofosbuvir et de la ribavirine ou du sofosbuvir, de la ribavirine et du peginterféron alfa sont la fatigue, les maux de tête, les nausées et l'insomnie.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (Tableau 4). Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquente (≥1 / 10), fréquente (≥1 / 100,
Tableau 4 : Effets indésirables observés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peginterféron alfa et la ribavirine.
un SOF = sofosbuvir ;
b RBV = ribavirine ;
c PEG = peginterféron alfa
Autre(s) population(s) particulière(s)
Co-infection VIH/VHC
Le profil de sécurité du sofosbuvir et de la ribavirine chez les sujets co-infectés VHC/VIH était similaire à celui observé chez les sujets mono-infectés par le VHC traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir rubrique 5.1).
Patients en attente de transplantation hépatique
Le profil de sécurité du sofosbuvir et de la ribavirine chez les sujets infectés par le VHC avant transplantation hépatique était similaire à celui observé chez les sujets traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir rubrique 5.1).
Les receveurs de greffe de foie
Le profil de sécurité du sofosbuvir et de la ribavirine chez les receveurs de greffe hépatique atteints d'hépatite C chronique était similaire à celui observé chez les sujets traités par le sofosbuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir rubrique 5.1). Dans l'étude 0126, la réduction du taux d'hémoglobine pendant le traitement était très fréquente, avec 32,5% des sujets (13/40) ayant diminué le taux d'hémoglobine par rapport à l'époétine et/ou un produit sanguin. Chez 5 sujets (12,5 %), les médicaments à l'étude ont été suspendus, modifiés ou arrêtés en raison d'événements indésirables.
Description des effets indésirables sélectionnés
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de bloc cardiaque ont été observés lorsque Sovaldi est utilisé en association avec Daklinza et en concomitance avec l'amiodarone et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :
Agence italienne des médicaments site web : https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Surdosage
La dose documentée la plus élevée de sofosbuvir était une dose suprathérapeutique unique de 1 200 mg administrée à 59 sujets sains. Aucun effet indésirable n'a été observé à ce niveau de dose dans cette étude et les effets indésirables étaient similaires en fréquence et en sévérité à ceux rapportés dans les groupes de traitement placebo et sofosbuvir 400 mg. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement du surdosage de Sovaldi consiste en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Le principal métabolite circulant GS-331007 peut être éliminé avec succès (taux d'extraction de 53 %) par hémodialyse. Une hémodialyse de 4 heures a été éliminée 18 % de la dose administrée.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à action directe.
Code ATC : J05AX15.
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC NS5B, qui est essentielle à la réplication virale. Le sofosbuvir est un promédicament nucléotidique soumis à un métabolisme intracellulaire, donnant naissance à l'analogue triphosphate d'uridine pharmacologiquement actif (GS-461203), qui peut être incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agir comme un terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a du VHC avec une valeur de concentration inhibitrice de 50 % (concentration inhibitrice, IC50) entre 0,7 et 2,6 mcM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur de l'ADN et de l'ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Activité antivirale
Dans les tests menés avec des réplicons du VHC, les valeurs de concentration efficace (concentration efficace, CE50) du sofosbuvir contre les réplicons entiers des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 mcM et les valeurs CE50 du sofosbuvir contre les réplicons chimériques 1b codant pour les génotypes 2b, 5a ou 6a de la NS5B variaient de 0,014 à 0,015 mcM Sofosbuvir moyenne ± SD EC50 contre les réplicons chimériques codant pour les séquences NS5B des isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 mcM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 mcM pour le génotype 3a (n = 106).Dans ces tests, l'activité antivirale in vitro du sofosbuvir contre les génotypes 4, 5 et 6 moins courants était similaire à celui observé pour les génotypes 1, 2 et 3.
La présence de 40 % de sérum humain n'a eu aucun effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.
Résistance
En cultures cellulaires
Des réplicons du VHC présentant une sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés dans des cultures cellulaires pour plusieurs génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. Une sensibilité réduite au sofosbuvir a été associée à la substitution primaire S282T de NS5B dans tous les génotypes de réplicons testés. le sofosbuvir a réduit la capacité de réplication virale de 89 à 99 % par rapport à type sauvage correspondant. Dans les analyses biochimiques, la polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport à type sauvage correspondants.
Dans les essais cliniques
Dans une analyse groupée de 991 sujets ayant reçu du sofosbuvir dans les études de phase 3, 226 sujets étaient éligibles pour une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt précoce du médicament expérimental et parce qu'ils présentaient des taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/mL. Les séquences NS5B étaient disponibles pour 225 des 226 sujets, et des données de séquençage massives ont été obtenues pour 221 de ces sujets (séquençage profond) (valeur seuil du test de 1 %). La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée chez aucun de ces sujets par séquençage massif ou séquençage de population. La substitution NS5B S282T a été détectée chez un seul sujet recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2 Ce sujet avait moins de 1% de VHC S282T au départ et a développé un remplacement S282T (> 99%) 4 semaines après le traitement, entraînant un changement de 13,5 fois la valeur EC50 du sofosbuvir et une réduction de la capacité de réplication virale. Le remplacement du S282T est de retour type sauvage dans les 8 semaines suivantes et n'était plus détectable par séquençage massif 12 semaines après le traitement.
Dans les études cliniques de phase 3, deux substitutions NS5B, L159F et V321A, ont été détectées dans des échantillons de nombreux sujets infectés par le VHC de génotype 3, rechutant après le traitement. Il n'y avait aucun changement dans la sensibilité phénotypique au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats avec ces substitutions. Des substitutions S282R et L320F ont également été détectées au cours du traitement par séquençage massif chez un receveur de greffe avec une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Effet des polymorphismes du VHC à l'inclusion sur les résultats du traitement
Chez 1 292 sujets inclus dans les études de phase 3, les séquences NS5B ont été obtenues au départ par séquençage de population et la substitution S282T n'a été trouvée chez aucun sujet dans la séquence de départ disponible. Dans une analyse visant à déterminer l'effet des polymorphismes de base sur les résultats du traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'une variante du VHC NS5B et les résultats du traitement.
Résistance croisée
Les réplicons du VHC exprimant la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir étaient entièrement sensibles aux autres classes de médicaments anti-VHC. Le sofosbuvir est resté actif contre les substitutions NS5B L159F et L320F associées à une résistance à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Le sofosbuvir était pleinement actif contre les substitutions associées à la résistance à d'autres antiviraux à action directe avec différents mécanismes d'action, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de la protéase NS3 et les inhibiteurs de la NS5A.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du sofosbuvir a été déterminée dans cinq études de phase 3 chez un total de 1 568 sujets atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 à 6. Une étude a été menée chez des sujets naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec peginterféron alfa 2a et ribavirine et les quatre autres études ont été menées chez des sujets atteints d'hépatite C chronique de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des sujets naïfs de traitement, une chez des sujets intolérants, inéligibles ou ne consentant pas au traitement par interféron , un chez les sujets préalablement traités par un régime à base d'interféron et un chez tous les sujets, indépendamment de leur traitement antérieur ou de leur capacité à recevoir un traitement à base d'interféron. Les patients inclus dans ces études avaient une maladie hépatique compensée, y compris la cirrhose. Le sofosbuvir a été administré à une dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine a était de 1 000 à 1 200 mg par jour en fonction du poids corporel, administré en deux doses fractionnées, et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 mcg par semaine. Dans chaque étude, la durée du traitement était prédéterminée et ne dépendait pas des taux d'ARN du VHC des sujets (pas d'algorithme dépendant de la réponse).
Les valeurs plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurées dans des études cliniques avec le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), utilisé avec le High Pure System. Le test avait une limite inférieure de quantification (limite inférieure de quantification, LLOQ) de 25 UI/mL. Dans toutes les études, la réponse virologique soutenue (réponse virologique soutenue, SVR) était le critère d'évaluation principal pour déterminer le taux de guérison du VHC et était défini comme des niveaux d'ARN du VHC inférieurs à la LLOQ 12 semaines après la fin du traitement (SVR12).
Études cliniques chez des sujets atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 et 6
Sujets naïfs de traitement - NEUTRINE (étude 110)
NEUTRINO était une étude ouverte à bras unique évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des sujets naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6. .
Les sujets traités (n = 327) avaient un âge médian de 54 ans (extrêmes : 19 à 70 ); 64 % des sujets étaient des hommes ; 79 % étaient blancs, 17 % noirs ; 14 % étaient d'origine hispanique ou latino-américaine ; corps moyen l'indice de masse était de 29 kg/m2 (plage : 18 à 56 kg/m2) ; 78 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs à 6 log10 UI/mL ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % avaient un VHC de génotype 1 et 11 % avaient un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Le tableau 5 présente les taux de réponse pour le groupe de traitement sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 5 : Taux de réponse dans l'étude NEUTRINO
a Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
b « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
Les taux de réponse pour les sous-groupes sélectionnés sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Pourcentages de RVS12 pour certains sous-groupes dans NEUTRINO
Les taux de RVS12 étaient également élevés chez les sujets avec l'allèle IL28B C/C [94/95 (99 %)] et l'allèle non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)] au départ.
27/28 patients infectés par le VHC de génotype 4 ont obtenu une RVS12. Seul un sujet infecté par le VHC de génotype 5 et les 6 sujets infectés par le VHC de génotype 6 dans cette étude ont atteint une RVS12.
Études cliniques chez des sujets atteints d'hépatite C chronique de génotype 2 et 3
Adultes naïfs de traitement - FISSION (étude 1231)
FISSION était une étude randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir et ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a et ribavirine chez des sujets naïfs de traitement atteints du VHC de génotype 2 ou 3. Les doses de ribavirine utilisée dans les bras sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa 2a + ribavirine étaient respectivement de 1 000 à 1 200 mg/jour en fonction du poids corporel et de 800 mg/jour quel que soit le poids corporel. Les sujets ont été randomisés 1 : 1 et stratifiés par cirrhose (présence contre absence), au génotype du VHC (2 contre 3) et le taux d'ARN du VHC à l'inclusion (par rapport à ≥6 log10 UI/mL). Les sujets porteurs du VHC de génotype 2 ou 3 ont été recrutés dans un rapport d'environ 1 : 3.
Les sujets traités (n = 499) avaient un âge médian de 50 ans (extrêmes : 19 à 77 ); 66 % des sujets étaient des hommes ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs ; 14 % étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (plage : 17 à 52 kg/m2) ; 57 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs à 6 log10 UI/mL ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % avaient un VHC de génotype 3. taux de réponse pour les groupes de traitement sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 7 : Taux de réponse dans l'étude FISSION
a L'analyse d'efficacité inclut 3 sujets infectés par le VHC de génotype 2/1 recombinant.
b Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
c « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
La différence des pourcentages globaux de RVS12 entre les groupes de traitement sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %) et l'étude remplissait le critère de non-infériorité prédéfini.
Les taux de réponse pour les sujets atteints de cirrhose au départ sont présentés dans le tableau 8 par génotype du VHC.
Tableau 8 : Taux de RVS12 par cirrhose et génotype dans l'étude FISSION
Génotype 3à. L'analyse d'efficacité comprend 3 sujets infectés par le VHC de génotype 2/1 recombinant.
Adultes intolérants, non éligibles ou réticents au traitement par interféron - POSITRON (étude 107)
POSITRON était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo évaluant 12 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine (n = 207) par rapport à un placebo (n = 71) chez les intolérants, inéligibles ou non consentants au traitement par interféron. Les sujets ont été randomisés avec un ratio de 3: 1 et stratifiés par cirrhose (présence contre absence).
Les sujets traités (n = 278) avaient un âge médian de 54 ans (intervalle : 21 à 75 ); 54 % des sujets étaient des hommes ; 91 % étaient blancs, 5 % noirs ; 11 % étaient d'origine hispanique ou latino-américaine ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (intervalle : 18 à 53 kg/m2) ; 70 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs à 6 log10 UI/mL ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 % avaient un VHC de génotype 3. Le pourcentage de sujets intolérants, inéligibles ou non consentants au traitement par interféron était respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La plupart des sujets n'avaient jamais été traités pour le « VHC (81,3 %). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement sofosbuvir + ribavirine et placebo.
Tableau 9 : Taux de réponse dans l'étude POSITRON
a Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
b « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
Le pourcentage de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était statistiquement significatif par rapport au placebo (p
Le tableau 10 rapporte l'analyse des sous-groupes par génotype basée sur la cirrhose et le traitement par interféron chez des sujets inéligibles, intolérants et non consentants.
Tableau 10 : Pourcentages de RVS12 par sous-groupes sélectionnés par le génotype dans l'étude POSITRON
Adultes préalablement traités - FUSION (étude 108)
FUSION était une étude randomisée en double aveugle évaluant 12 ou 16 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des sujets n'ayant pas obtenu de RVS avec un traitement antérieur à base d'interféron (en rechute ou non-répondeurs). Les sujets ont été randomisés avec un ratio de 1: 1 et stratifiés par cirrhose (présence contre absence) et le génotype du VHC (2 contre 3).
Les sujets traités (n = 201) avaient un âge médian de 56 ans (extrêmes : 24 à 70 ); 70 % des sujets étaient des hommes ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs ; 9 % étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (intervalle : 19 à 44 kg/m2) ; 73 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs à 6 log10 UI/mL ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % avaient un VHC de génotype 3 ; 75 % avaient déjà rechuté. Le tableau 11 rapporte les taux de réponse pour les groupes de traitement sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.
Tableau 11 : Taux de réponse dans l'étude FUSION
a L'analyse d'efficacité comprend 6 sujets infectés par le VHC de génotype 2/1 recombinant.
b Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
c « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
Le tableau 12 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en termes de cirrhose et de réponse à un traitement anti-VHC antérieur.
Tableau 12 : Pourcentages de RVS12 par sous-groupes sélectionnés par le génotype dans l'étude FUSION
Adultes naïfs de traitement et déjà traités - VALENCE (étude 133)
VALENCE était une étude de phase 3 évaluant le sofosbuvir en association avec la ribavirine en fonction du poids pour le traitement de l'infection par le VHC de génotype 2 ou 3 chez des sujets naïfs de traitement ou chez des sujets n'ayant pas obtenu de RVS avec un traitement antérieur à base d'interféron, y compris des sujets atteints cirrhose. L'étude comportait une comparaison directe du sofosbuvir et de la ribavirine par rapport à un placebo pendant 12 semaines. Sur la base des données émergentes, cependant, l'étude n'a plus été réalisée en aveugle. et tous les sujets atteints du VHC de génotype 2 ont continué à recevoir du sofosbuvir et de la ribavirine. pendant 12 semaines, tandis que le traitement des sujets infectés par le VHC de génotype 3 a été prolongé à 24. Onze sujets infectés par le VHC de génotype 3 avaient déjà terminé un traitement de 12 semaines avec le sofosbuvir et la ribavirine au moment du changement.
Les sujets traités (n = 419) avaient un âge médian de 51 ans (extrêmes : 19 à 74) ; 60 % des sujets étaient des hommes ; l'indice de masse corporelle médian était de 25 kg/m2 (extrêmes : de 17 à 44 kg/m2) ; le taux moyen d'ARN du VHC à l'inclusion était de 6,4 log10 UI/mL ; 21 % avaient une cirrhose ; 78 % avaient un VHC de génotype 3 ; 65% avaient déjà signalé une rechute. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 24 semaines.
Les sujets ayant reçu un placebo n'ont pas été inclus dans les tableaux, car aucun d'entre eux n'a atteint la RVS12.
Tableau 13 : Taux de réponse dans l'étude VALENCE
a Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
b « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
Le tableau 14 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en termes de cirrhose et d'exposition à un traitement anti-VHC antérieur.
Tableau 14 : Pourcentages de RVS12 par sous-groupes sélectionnés par le génotype dans l'étude VALENCE
Concordance SVR12-SVR24
La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine et l'interféron pégylé montre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.
Efficacité et sécurité cliniques dans des populations particulières
Patients co-infectés VHC/VIH - PHOTON-1 (étude 123)
Le sofosbuvir a été évalué dans une étude clinique ouverte pour déterminer l'efficacité et la sécurité cliniques de 12 ou 24 semaines de traitement par le sofosbuvir et la ribavirine chez des sujets atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 et co-infectés par le VIH-1. avec les génotypes 2 et 3 étaient naïfs de traitement ou préalablement traités, tandis que les sujets avec le génotype 1 étaient naïfs de traitement antérieur.La durée du traitement était de 12 semaines chez les sujets naïfs de traitement infectés par le VIH-1. VHC de génotype 2 ou 3, et 24 semaines dans sujets précédemment traités, infectés par le VHC de génotype 3, ainsi que chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1. Les sujets ont reçu 400 mg de sofosbuvir et de ribavirine par jour en fonction du poids corporel (1 000 mg pour les sujets pesant moins de 75 kg ou 1 200 mg pour les sujets pesant 75 kg ou plus). Les sujets ne suivaient pas de traitement antirétroviral et présentaient des numérations cellulaires et CD4+ supérieur à 500 cellules/mm3, ou présentaient une suppression virologique du VIH-1 et un nombre de cellules CD4+ supérieur à 200 cellules/mm3. 95 % des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de l'inclusion dans l'étude. Des données préliminaires sur la RVS12 sont disponibles pour 210 sujets.
Le tableau 15 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un traitement anti-VHC antérieur.
Tableau 15 : Taux de réponse dans l'étude PHOTON-1
a Le dénominateur de la rechute est le nombre de sujets porteurs de l'ARN du VHC
b « Autre » comprend les sujets qui n'ont pas atteint la RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par exemple, perdus de vue).
Le tableau 16 rapporte l'analyse des sous-groupes par génotype en termes de cirrhose.
Tableau 16 : Pourcentages de RVS12 par sous-groupes sélectionnés par le génotype dans l'étude PHOTON-1
NT = traitement naïf ; PT = précédemment traité.
Patients en attente de transplantation hépatique - Etude 2025
Le sofosbuvir a été étudié chez des sujets infectés par le VHC en attente d'une transplantation hépatique dans le cadre d'une étude clinique ouverte visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant la transplantation pour prévenir une réinfection par le VHC post-transplantation. réponse virologique de la transplantation (réponse virologique post-greffe, pTVR, ARN du VHC Tableau 17 : Réponse virologique post-transplantation chez les sujets porteurs de l'ARN du VHC a Les sujets qui peuvent être évalués sont, par définition, ceux qui ont atteint l'intervalle d'observation spécifié lors de l'analyse préliminaire. b pTVR : réponse virologique post-transplantation (HCV RNA
Chez les patients qui ont arrêté le traitement après 24 semaines, selon le protocole, le taux de rechute était de 11/15. Transplantés hépatiques - Etude 0126 Le sofosbuvir a été étudié dans le cadre d'une étude clinique ouverte visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité d'un traitement de 24 semaines par le sofosbuvir et la ribavirine chez des receveurs de greffe du foie atteints d'hépatite C chronique. Les sujets éligibles étaient âgés de 18 ans et plus et avaient subi une greffe du foie 6 à 150 mois avant le dépistage. Les sujets avaient un taux d'ARN du VHC ≥ 104 UI/mL au moment du dépistage et des preuves documentées d'infection chronique par le VHC avant la transplantation. La dose initiale de ribavirine était de 400 mg , divisée en deux doses quotidiennes. Si les sujets maintenaient des taux d'hémoglobine ≥ 12 g/dL, la dose de ribavirine a été augmentée aux semaines 2, 4 et jusqu'à 4 semaines d'intervalle jusqu'à ce que la dose appropriée basée sur le poids corporel soit atteinte (1 000 mg par jour pour les sujets pesant moins de 75 kg, 1 200 mg par jour pour les sujets pesant 75 kg ou plus). La dose médiane de ribavirine était de 600 mg à 800 mg par jour et par septa. crinière 4-24. Quarante sujets ont été inclus (33 avec une infection par le VHC de génotype 1, 6 avec une infection par le VHC de génotype 3 et 1 avec une infection par le VHC de génotype 4), chez 35 d'entre eux ayant échoué à un traitement antérieur à base d'interféron alors que 16 d'entre eux souffraient de cirrhose. Vingt-huit des 40 sujets (70 %) ont obtenu une RVS12 : 22/33 (73 %) avec une infection par le VHC de génotype 1, 6/6 (100 %) avec une infection par le VHC de génotype 3 et 0/1 (0 %) infectés par le génotype du VHC 4. Tous les sujets qui ont atteint la RVS12 ont atteint la RVS24 et la RVS48. Aperçu des résultats par schéma thérapeutique et durée de traitement, comparaison entre les études Les tableaux suivants (tableaux 18 à tableau 21) présentent les données posologiques des études de phase 2 et de phase 3 pour aider les cliniciens à déterminer le meilleur régime pour chaque patient. Tableau 18 : Résultats par schéma thérapeutique et durée de traitement, comparaison entre les études dans l'infection par le VHC de génotype 1 n = nombre de sujets avec une réponse SVR12 ; N = nombre total de sujets par groupe. a Pour les patients précédemment traités avec une infection par le VHC de génotype 1, il n'y a pas de données sur l'association de sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine. Il faut envisager de traiter ces patients et de prolonger la durée du traitement par sofosbuvir. peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines et jusqu'à 24 semaines, en particulier pour les sous-groupes avec un ou plusieurs facteurs historiquement associés à de faibles taux de réponse aux traitements à base d'interféron (absence de réponse préalable au traitement par peginterféron alfa et ribavirine, fibrose/cirrhose avancée, concentrations virales basales élevées, appartenance ethnique noire, génotype non-CC IL28B). b Études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec prudence, car le nombre de sujets est faible et les taux de RVS peuvent être influencés par le choix du patient. c Résumé des données des deux études. Tableau 19 : Résultats par schéma thérapeutique et durée de traitement, comparaison entre les études dans l'infection par le VHC de génotype 2 n = nombre de sujets avec une réponse SVR12 ; N = nombre total de sujets par groupe. a Ces données sont préliminaires. b Études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec prudence, car le nombre de sujets est faible et les taux de RVS peuvent être influencés par le choix du patient. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa en association avec sofosbuvir + ribavirine variait de 4 à 12 semaines. c Dans ces deux études, tous les patients n'étaient pas cirrhotiques. Tableau 20 : Résultats par schéma thérapeutique et durée de traitement, comparaison entre les études dans l'infection par le VHC de génotype 3 n = nombre de sujets avec une réponse SVR12 ; N = nombre total de sujets par groupe. a Ces données sont préliminaires. b Études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec prudence, car le nombre de sujets est faible et les taux de RVS peuvent être influencés par le choix du patient. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa en association avec sofosbuvir + ribavirine variait de 4 à 12 semaines. c. Dans ces deux études, tous les patients n'étaient pas cirrhotiques. Tableau 21 : Résultats par schéma thérapeutique et durée de traitement, comparaison des études dans l'infection par le VHC de génotype 4, 5 ou 6 n = nombre de sujets avec une réponse SVR12 ; N = nombre total de sujets par groupe. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec le sofosbuvir dans un ou plusieurs sous-groupes de populations pédiatriques pour le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique). Le sofosbuvir est un promédicament nucléotidique largement métabolisé. Le métabolite actif est formé dans les hépatocytes et n'est pas observé dans le plasma. Le métabolite principal (> 90 %), le GS-331007, est inactif et se forme par des voies séquentielles et parallèles menant à la formation du métabolite actif. Absorption Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et du principal métabolite circulant GS-331007 ont été déterminées chez des sujets adultes sains et chez des sujets atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir a été rapidement absorbé et des concentrations plasmatiques maximales ont été observées 0,5 à 2 heures après l'administration, quel que soit le niveau de dose. La concentration plasmatique maximale de GS-331007 a été observée 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population des sujets infectés par le VHC de génotype 1 à 6 (n = 986), l'ASC0-24 à l'état d'équilibre du sofosbuvir et du GS-331007 était de 1 010 ng•h/mL et de 7 200 ng•h/mL. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était respectivement 57 % plus élevée et 39 % plus faible chez les sujets infectés par le VHC. Effets de la prise alimentaire Par rapport au jeûne, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas standardisé riche en graisses a ralenti le taux d'absorption du sofosbuvir. Le degré d'absorption du sofosbuvir a augmenté d'environ 1,8 fois, avec un effet limité sur la concentration maximale. 331007 n'a pas été modifié en présence d'un repas riche en graisses. Distribution Le sofosbuvir n'est pas un substrat pour les transporteurs d'absorption hépatique, le polypeptide organique de transport d'anions (polypeptide organique transporteur d'anions, OATP) 1B1 ou 1B3 et le transporteur de cations organiques (transporteur de cations organiques, OCT) 1. Bien que soumis à une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n'est pas un substrat de transporteurs rénaux tels que le transporteur d'anions organiques (transporteur d'anions organiques, OAT) 1 ou 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ou MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur des OAT1, OCT2 et MATE1. Le sofosbuvir est lié à environ 85 % aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) et la liaison est indépendante de la concentration du médicament dans la plage de 1 mcg/mL à 20 mcg/mL. La liaison aux protéines du GS-331007 dans le plasma humain était minime. Après une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le rapport sang-plasma de la radioactivité au 14C était d'environ 0,7. Biotransformation Le sofosbuvir est largement métabolisé dans le foie pour former l'analogue nucléosidique triphosphate pharmacologiquement actif GS-461203. La voie d'activation métabolique comprend l'hydrolyse séquentielle du résidu ester carboxylique, catalysée par les enzymes humaines cathepsine A (CatA) ou carboxylestérase 1 (CES1). le clivage du phosphoramidate par la protéine HINT1 (protéine de liaison aux nucléotides de la triade d'histidine 1) suivie d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des nucléotides pyrimidiques. La déphosphorylation induit la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être rephosphorylé efficacement et n'a aucune activité anti-VHC. in vitro. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs des enzymes UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Après une dose orale unique de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 étaient responsables, respectivement, d'environ 4 % et > 90 % de l'exposition systémique liée au médicament (somme de l'ASC ajustée en fonction du poids du sofosbuvir et de ses métabolites ). Élimination Après une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la récupération de dose totale moyenne était supérieure à 92 % et comprenait environ 80 %, 14 % et 2,5 %, respectivement, par récupération dans les urines, les selles et l'air expiré. La plus grande partie de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %), tandis que 3,5 % ont été récupérés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 et qu'un pourcentage élevé est activement sécrété. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient respectivement de 0,4 et 27 heures. Linéarité / Non-linéarité La linéarité de la dose du sofosbuvir et de son principal métabolite, le GS-331007, a été déterminée chez des sujets sains à jeun. L'ASC du sofosbuvir et du GS-331007 est approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de 200 mg à 400 mg. Propriétés pharmacocinétiques dans des populations particulières Genre et ethnie Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente en raison du sexe ou de l'origine ethnique n'a été trouvée pour le sofosbuvir et le GS-331007. personnes agées L'analyse pharmacocinétique de population chez les sujets infectés par le VHC a montré que, dans le groupe d'âge analysé (19-75 ans), l'âge n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques menées avec le sofosbuvir ont inclus 65 sujets âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les sujets de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des sujets plus jeunes dans tous les groupes de traitement. Insuffisance rénale La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets VHC négatifs présentant une insuffisance rénale légère (eGFR ≥50 et 2), modérée (eGFR ≥30 et 2) et sévère (eGFR 2) et chez des sujets atteints d'IRT et nécessitant une hémodialyse après une dose unique. mg de sofosbuvir. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l'ASC0-inf du sofosbuvir était respectivement 61 %, 107 % et 171 % plus élevée dans l'insuffisance rénale légère modérée et sévère, tandis que l'ASC0-inf de Le GS-331007 était supérieur de 55 %, 88 % et 451 %. Chez les sujets atteints d'IRT, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, l'ASC0-inf du sofosbuvir était 28 % plus élevée lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et 60 % plus élevée lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. déterminer de manière fiable l'AUC0-inf du GS-331007 chez les sujets atteints d'IRT. Cependant, les données indiquent une exposition au moins 10 fois et 20 fois plus élevée au GS-331007 chez les sujets atteints d'IRT que chez les sujets sains lorsque Sovaldi était administré 1 heure avant ou 1 heure après l'hémodialyse, respectivement. Par hémodialyse, il est possible d'éliminer avec succès (taux d'extraction de 53 %) le principal métabolite circulant GS-331007. Une "hémodialyse" de 4 heures a éliminé environ 18 % de la dose administrée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité de Sovaldi n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT (voir rubrique 4.4 ). Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après administration de 400 mg de sofosbuvir pendant 7 jours chez des patients infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (CPT classes B et C). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et 143 % dans les cas d'insuffisance hépatique modérée et sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était supérieure à 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique de population chez les sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 chez les patients pédiatriques n'a pas été établie (voir rubrique 4.2). Relation pharmacocinétique (quelle) / pharmacodynamique (quelle) Il a été démontré que l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, est corrélée à l'exposition au sofosbuvir ainsi qu'au GS-331007. Cependant, ces entités ne se sont pas révélées être des marqueurs généraux de substitution de l'efficacité (SVR12) à la dose thérapeutique de 400 mg. Dans des études de toxicologie à doses répétées chez le rat et le chien, des doses élevées d'un mélange diastéréoisomérique 1: 1 ont provoqué des effets indésirables hépatiques (chien) et cardiaques (rat) et des réactions gastro-intestinales (chien). L'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être détectée dans les études sur les rongeurs, probablement en raison de l'activité estérasique élevée ; cependant, l'exposition au principal métabolite GS-331007 à la dose indésirable était 29 fois (rat) et 123 fois (chien) plus élevée que l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir. Aucun effet hépatique et cardiaque n'a été observé dans les études de toxicité chronique à des expositions 9 fois (rat) et 27 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. Le sofosbuvir n'était pas génotoxique dans une série de tests in vitro ou in vivo y compris mutagénicité bactérienne, aberration chromosomique avec lymphocytes du sang périphérique humain et test du micronoyau de souris in vivo. Les études de cancérogénicité chez la souris et le rat n'indiquent aucun potentiel cancérigène du sofosbuvir administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. L'exposition au GS-331007 dans ces études était jusqu'à 30 fois (souris) et 15 fois (rat) plus élevée que l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir. Le sofosbuvir n'a eu aucun effet sur la viabilité ou la fertilité embryo-fœtale chez le rat et n'a pas été tératogène dans les études de développement chez le rat et le lapin. Aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été signalé chez le rat. Dans les études chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 9 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. L'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée dans les études chez le rat, mais les marges d'exposition basées sur le principal métabolite humain variaient de 8 à 28 fois l'exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir. Le matériel dérivé du sofosbuvir a été transféré à travers le placenta chez des rates gravides et dans le lait de rates allaitantes. Noyau de la tablette Mannitol (E421) Cellulose microcristalline (E460 (i)) Croscarmellose sodique Silice colloïdale anhydre (E551) Stéarate de magnésium (E470b) Film de revêtement Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Oxyde de fer jaune (E172) Non pertinent. 3 années. Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés Sovaldi sont disponibles dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant, contenant 28 comprimés pelliculés avec un agent dessicatif au gel de silice et une spirale en polyester. Les présentations suivantes sont disponibles : étuis extérieurs contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés et étuis extérieurs contenant 84 (3 flacons de 28) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Royaume-Uni UE/1/13/894/001 043196017 UE/1/13/894/002 043196029 Date de première autorisation : 16 janvier 2014 10/2015
Semaine 12 post-greffe (pTVR)b
Réponse virologique chez les sujets évaluables 23/37 (62%)
Population de patients (numéro/nom de l'étude) Régime / Durée Sous-groupe Pourcentages de SVR12 (n/N) Traitement Naïf (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 semaines Global 90% (262/292) Génotype 1a 92% (206/225) Génotype 1b 83% (55/66) Non cirrhotique 93% (253/273) Cirrhotique 80% (43/54) Naïf de traitement et co-infecté par le VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semaines Global 76% (87/114) Génotype 1a 82% (74/90) Génotype 1b 54% (13/24) Non cirrhotique 77% (84/109) Cirrhotique 60% (3/5) Naïf de traitement (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 semaines Globalec 65% (104/159) Génotype 1ac 69% (84/121) Génotype 1bc 53% (20/38) Non cirrotique 68% (100/148)
cirotique 36% (4/11)
Population de patients (numéro/nom de l'étude) Régime / Durée Sous-groupe Pourcentages de SVR12 (n/N) Traitement Naïf (FISSION) SOF + RBV 12 semaines Global 95% (69/73) Non cirrhotique 97% (59/61) Cirrhotique 83% (10/12) Intolérance, inéligible ou réticente au traitement par interféron (POSITRON) SOF + RBV 12 semaines Global 93% (101/109) Non cirrhotique 92% (85/92) Cirrhotique 94% (16/17) Précédemment traité (FUSION) SOF + RBV 12 semaines Global 82% (32/39) Non cirrhotique 90% (26/29) Cirrhotique 60% (6/10) Traitement Naïf (VALENCE) SOF + RBV 12 semaines Global 97% (31/32) Non cirrhotique 97% (29/30) Cirrhotique 100% (2/2) Précédemment traité (VALENCE) SOF + RBV 12 semaines Global 90% (37/41) Non cirrhotique 91% (30/33) Cirrhotique 88% (7/8) Précédemment traité (FUSION) SOF + RBV 16 semaines Global 89% (31/35) Non cirrhotique 92% (24/26) Cirrhotique 78% (7/9) Naïf de traitement et co-infecté par le VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semaines Global 88% (23/26) Non cirrhotique 88% (22/25) Cirrhotique 100% (1/1) Précédemment traité et co-infecté par le VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semaines Globalea 93% (14/15) Pas de cirrhotique 92% (12/13) Cirroticie 100% (2/2) Naïf de traitement (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semaines Global 96 % (25/26)c Précédemment traité (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semaines Global 96% (22/23) Non cirrhotique 100% (9/9)
Cirrhotique 93% (13/14)
Population de patients (numéro/nom de l'étude) Régime / Durée Sous-groupe Pourcentages de SVR12 (n/N) Traitement Naïf (FISSION) SOF + RBV 12 semaines Global 56% (102/183) Non cirrhotique 61% (89/145) Cirrhotique 34% (13/38) Intolérance, inéligible ou réticente au traitement par interféron (POSITRON) SOF + RBV 12 semaines Global 61% (60/98) Non cirrhotique 68% (57/84) Cirrhotique 21% (3/14) Précédemment traité (FUSION) SOF + RBV 12 semaines Global 30% (19/64) Non cirrhotique 37% (14/38) Cirrhotique 19% (5/26) Précédemment traité (FUSION) SOF + RBV 16 semaines Global 62% (39/63) Non cirrhotique 63% (25/40) Cirrhotique 61% (14/23) Traitement Naïf (VALENCE) SOF + RBV 24 semaines Global 93% (98/105) Non cirrhotique 94% (86/92) Cirrhotique 92% (12/13) Précédemment traité (VALENCE) SOF + RBV 24 semaines Global 77% (112/145) Non cirrhotique 85% (85/100) Cirrhotique 60% (27/45) Naïf de traitement et co-infecté par le VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semaines Global 67% (28/42) Non cirrhotique 67% (24/36) Cirrhotique 67% (4/6) Précédemment traité et co-infecté par le VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semaines Globalea 92% (12/13) Pas de cirrhotique 100% (8/8) Cirroticie 80% (4/5) Naïf de traitement (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semaines Globalec 97% (38/39) Précédemment traité (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semaines Global 83% (20/24) Non cirrhotique 83% (10/12)
Cirrhotique 83% (10/12)
Population de patients (numéro/nom de l'étude) Régime / Durée Sous-groupe Pourcentages de SVR12 (n/N) Traitement Naïf (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 semaines Global 97% (34/35) Non cirrhotique 100% (33/33)
Cirrhotique 50% (1/2)
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
05.3 Données de sécurité précliniques
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
06.2 Incompatibilité
06.3 Durée de validité
06.4 Précautions particulières de conservation
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ
