Ingrédients actifs : Sorafénib
Nexavar 200 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Nexavar est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Nexavar est utilisé pour le traitement de l'hépatocarcinome.
Nexavar est également utilisé pour traiter le cancer du rein (carcinome rénal avancé) lorsqu'il est à un stade avancé et lorsque le traitement standard n'a pas permis de l'arrêter ou est considéré comme inapproprié.
Nexavar est utilisé pour traiter le cancer de la thyroïde (cancer différencié de la thyroïde).
Nexavar est un soi-disant inhibiteur de multi-kinases. Il agit en ralentissant le taux de croissance des cellules cancéreuses et en bloquant l'approvisionnement en sang qui permet aux cellules cancéreuses de se développer.
Contre-indications Quand Nexavar ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Nexavar
- si vous êtes allergique au sorafénib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Nexavar
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Nexavar.
Faites particulièrement attention avec Nexavar en particulier
- Si des problèmes de peau surviennent. Nexavar peut provoquer des éruptions cutanées et des réactions cutanées, en particulier sur les mains et les pieds. Ces effets peuvent généralement être traités par le médecin. Dans le cas contraire, le médecin peut suspendre le traitement ou l'arrêter complètement.
- Si vous souffrez d'hypertension. Nexavar peut provoquer une augmentation de la pression artérielle; votre médecin contrôlera régulièrement votre tension artérielle et pourra vous prescrire des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle.
- Si vous avez des problèmes de saignement ou si vous prenez de la warfarine ou de la phenprocomone. Le traitement par Nexavar peut entraîner un risque accru de saignement. Si vous prenez de la warfarine ou de la phenprocomone, des médicaments qui fluidifient le sang pour prévenir les caillots sanguins, il peut y avoir un risque accru de saignement.
- Si vous avez des douleurs thoraciques ou des problèmes cardiaques. Votre médecin peut décider d'arrêter le traitement ou de l'arrêter complètement.
- Si vous souffrez d'un trouble cardiaque, tel qu'une « perturbation du signal électrique appelée » allongement de l'intervalle QT « .
- Si vous êtes sur le point de subir ou venez de subir une intervention chirurgicale. Nexavar peut affecter la cicatrisation des plaies. Si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale, votre traitement par Nexavar sera probablement arrêté. Votre médecin décidera alors quand le reprendre.
- Si vous êtes traité par l'irinotécan ou le docétaxel, qui sont également des médicaments contre le cancer, Nexavar peut augmenter les effets et surtout les effets secondaires de ces médicaments.
- Si vous prenez de la néomycine ou d'autres antibiotiques. L'efficacité de Nexavar peut être diminuée - Si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère. Vous pouvez avoir des effets indésirables exacerbés lors de la prise de ce médicament.
- Si vous avez une fonction rénale réduite. Votre médecin surveillera votre équilibre hydrique et électrolytique.
- La fertilité. Nexavar peut réduire la fertilité chez les hommes et les femmes.Si cela vous concerne, parlez-en à votre médecin.
- Une perforation gastro-intestinale peut survenir pendant le traitement (voir rubrique 4 : Effets indésirables éventuels). Dans ce cas, le médecin arrêtera le traitement.
- Si vous avez un cancer de la thyroïde, votre médecin vérifiera les taux de calcium et d'hormones thyroïdiennes dans votre sang.
Informez votre médecin si l'un de ces cas s'applique à vous. Vous pouvez avoir besoin d'un traitement pour ces problèmes, ou votre médecin peut modifier la dose de Nexavar ou arrêter complètement le traitement (voir également rubrique 4 : Effets indésirables éventuels).
Enfants et adolescents
Nexavar n'a pas encore été étudié chez les enfants et les adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Nexavar
Certains médicaments peuvent affecter Nexavar ou être affectés par celui-ci. Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre l'un des médicaments de cette liste ou tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance :
- Rifampicine, néomycine ou autres médicaments utilisés pour traiter les infections (antibiotiques)
- Hypericum perforatum, également connu sous le nom de "millepertuis, un traitement à base de plantes pour la dépression
- Phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, traitements de l'épilepsie et d'autres maladies
- Dexaméthasone, un corticostéroïde utilisé pour diverses maladies
- Warfarine ou phenprocomone, anticoagulants utilisés pour prévenir les caillots sanguins
- Doxorubicine, capécitabine, docétaxel, paclitaxel et irinotécan, utilisés dans le traitement du cancer.
- Digoxine, utilisée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque légère ou modérée
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Évitez de devenir enceinte pendant votre traitement par Nexavar. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Nexavar. Si vous tombez enceinte pendant votre traitement par Nexavar, informez immédiatement votre médecin qui décidera si le traitement doit être poursuivi ou arrêté.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé pendant le traitement par Nexavar, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.
Conduire et utiliser des machines
Il n'y a aucune raison de croire que Nexavar affectera l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Nexavar : Posologie
La dose recommandée de Nexavar pour les adultes est de deux comprimés à 200 mg deux fois par jour.
Ceux-ci correspondent à une dose quotidienne de 800 mg, soit quatre comprimés par jour. Prenez Nexavar comprimés avec un verre d'eau, entre les repas ou avec des aliments faibles à moyens en gras.Ne prenez pas ce médicament avec des aliments très gras, car ceux-ci peuvent réduire leur efficacité. Si vous prévoyez de manger des aliments très gras, prenez les comprimés au moins 1 heure avant ou 2 heures après le déjeuner. Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Il est important de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque jour pour maintenir la concentration dans le sang constante.
Ce médicament est généralement pris tant que les avantages cliniques sont notés et qu'il n'y a pas d'effets secondaires intolérables.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Nexavar
Si vous avez pris plus de Nexavar que vous n'auriez dû
Informez immédiatement votre médecin si vous ou quelqu'un d'autre avez pris plus que la dose prescrite. Prendre trop de Nexavar rend les effets secondaires plus probables ou plus graves, en particulier la diarrhée et les réactions cutanées. Votre médecin peut vous dire d'arrêter de prendre ce médicament.
Si vous oubliez de prendre Nexavar
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Si votre prochaine dose est peu de temps après, oubliez la dose oubliée et continuez avec votre fréquence
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Nexavar
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Ce médicament peut également modifier les résultats de certains tests sanguins.
Très commun:
peut affecter plus de 1 personne sur 10
- la diarrhée
- malaise (nausée)
- sensation de faiblesse ou de fatigue (fatigue)
- douleur (y compris douleur dans la bouche, l'abdomen, les maux de tête, les douleurs osseuses, les douleurs cancéreuses)
- chute de cheveux (alopécie)
- rougeur ou douleur dans la paume des mains ou la plante des pieds (réaction cutanée main-pied)
- démangeaisons ou éruption cutanée
- il vomit
- saignements (y compris hémorragie dans le cerveau, la paroi intestinale et les voies respiratoires)
- hypertension artérielle ou augmentation de la pression artérielle (hypertension)
- infections
- perte d'appétit (anorexie)
- constipation
- douleurs articulaires (arthralgie)
- fièvre
- perte de poids
- sécheresse de la peau
Commun:
peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- maladie pseudo-grippale
- indigestion (dyspepsie)
- difficulté à avaler (dysphagie)
- inflammation ou sécheresse de la bouche, douleur dans la langue (stomatite et inflammation de la muqueuse)
- faibles taux de calcium dans le sang (hypocalcémie)
- faibles taux de potassium dans le sang (hypokaliémie)
- douleurs musculaires (myalgie)
- troubles de la sensibilité dans les doigts et les orteils, y compris des picotements et des engourdissements (neuropathie sensorielle périphérique)
- dépression
- problèmes d'érection (impuissance)
- changements de voix (dysphonie)
- acné
- peau enflammée, sèche ou squameuse (dermatite, desquamation de la peau)
- insuffisance cardiaque
- crise cardiaque (infarctus du myocarde) ou douleur thoracique
- acouphènes (bourdonnements dans les oreilles)
- insuffisance rénale
- taux élevés de protéines dans l'urine (protéinurie)
- faiblesse générale ou perte de force (asthénie)
- nombre réduit de globules blancs (leucopénie et neutropénie)
- nombre réduit de globules rouges (anémie)
- faible nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie)
- inflammation des follicules pileux (folliculite)
- activité thyroïdienne réduite (hypothyroïdie)
- faibles taux de sodium dans le sang (hyponatrémie)
- changements dans le sens du goût (dysgueusie)
- rougeur du visage et souvent d'autres zones de la peau (rougeurs)
- nez qui coule (nez qui coule)
- brûlures d'estomac (reflux gastro-œsophagien)
- cancer de la peau (kératoacanthome / cancer de la peau à cellules squameuses)
- épaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose)
- contraction involontaire soudaine d'un muscle (spasmes musculaires)
Rare:
peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100
- inflammation de l'estomac (gastrite)
- douleur à l'estomac (abdomen) due à une pancréatite, une inflammation de la vésicule biliaire et/ou des voies biliaires
- jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) causé par des taux élevés de pigments biliaires (hyperbilirubinémie)
- réactions de type allergique (y compris réactions cutanées et urticaire)
- déshydratation
- augmentation mammaire (gynécomastie)
- difficulté à respirer (maladie pulmonaire)
- eczéma
- activité thyroïdienne excessive (hyperthyroïdie)
- éruptions cutanées multiples (érythème polymorphe)
- hypertension artérielle
- perforation gastro-intestinale
- œdème réversible à l'arrière du cerveau pouvant être associé à des maux de tête, une altération de la conscience, des convulsions et des symptômes visuels, y compris une perte de vision (leucoencéphalopathie postérieure réversible)
- réaction allergique soudaine et grave (réaction anaphylactique)
Rare:
peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
- réaction allergique avec gonflement de la peau (par exemple, visage, langue) pouvant entraîner des difficultés à respirer et à avaler (œdème de Quincke)
- rythme cardiaque anormal (allongement de l'intervalle QT)
- Inflammation du foie pouvant entraîner des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales et une jaunisse (hépatite médicamenteuse)
- une « éruption cutanée semblable à un coup de soleil sur la peau préalablement exposée à la radiothérapie et pouvant être grave (dermatite de type actinique)
- réactions sévères de la peau et/ou des muqueuses pouvant inclure des cloques douloureuses et de la fièvre, avec décollement de grandes zones de peau (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique)
- dégradation musculaire anormale pouvant entraîner des problèmes rénaux (rhabdomyolyse)
- lésions rénales qui provoquent une perte de grandes quantités de protéines dans l'urine (syndrome néphrotique)
- inflammation des vaisseaux sanguins de la peau pouvant se manifester par une éruption cutanée (vascularite leucocytoclasique)
Pas connu:
la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles
- altération de la fonction cérébrale pouvant être associée, par exemple, à une somnolence, à des changements de comportement ou à une confusion (encéphalopathie)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP et sur chaque plaquette après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne conservez pas ce médicament à une température supérieure à 25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Nexavar
- L'ingrédient actif est le sorafénib. Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate).
- Les autres composants sont : Noyau du comprimé : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium. Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer rouge (E 172)
Qu'est-ce que Nexavar et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Nexavar 200 mg sont rouges et ronds, avec la croix Bayer d'un côté et "200" de l'autre. Ils sont présentés dans des boîtes de 112 comprimés, contenant quatre plaquettes calendaires transparentes de 28 comprimés chacune.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEXAVAR 200 MG
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés rouges, ronds, biconvexes, marqués d'une croix Bayer d'un côté et "200" de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hépatocarcinome
Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique 5.1).
Carcinome à cellules rénales
Nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome rénal avancé qui ont échoué à un traitement antérieur par interféron alpha ou interleukine-2, ou qui sont considérés comme inéligibles à un tel traitement.
Cancer de la thyroïde différencié
Nexavar est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde localement avancé ou métastatique, évolutif, réfractaire à l'iode radioactif (papillaire / folliculaire / cellules de Hürthle).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Nexavar doit être effectué sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
Dosage
La dose recommandée de Nexavar pour les adultes est de 400 mg de sorafénib (deux comprimés à 200 mg) deux fois par jour (équivalant à une dose quotidienne totale de 800 mg).
Le traitement doit se poursuivre tant qu'un bénéfice clinique est observé, ou jusqu'à l'apparition de toxicités inacceptables.
Ajustement de la posologie
La prise en charge des effets indésirables suspectés du médicament peut nécessiter une interruption temporaire ou une réduction de la dose du traitement par sorafénib.
Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire pendant le traitement du carcinome hépatocellulaire (carcinome hépatocellulaire, HCC) et le carcinome à cellules rénales (carcinome à cellules rénales, RCC), la dose de Nexavar doit être réduite à deux comprimés de sorafénib à 200 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).
Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire pendant le traitement du cancer différencié de la thyroïde (carcinome différencié de la thyroïde, DTC), la dose de Nexavar doit être réduite à 600 mg de sorafénib par jour en doses fractionnées (deux comprimés à 200 mg et un comprimé à 200 mg à douze heures d'intervalle).
Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, Nexavar peut être réduit à 400 mg de sorafénib par jour en doses fractionnées (deux comprimés à 200 mg à douze heures d'intervalle) et, si nécessaire, réduit davantage à un comprimé à 200 mg une fois par jour Après amélioration des paramètres non hématologiques indésirables, la dose de Nexavar peut être augmentée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Nexavar chez les enfants plus âgés et les adolescents
Population âgée
Pour la population âgée (patients de plus de 65 ans), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients dialysés (voir rubrique 5.2).
La surveillance de l'équilibre hydrique et électrolytique est recommandée chez les patients à risque d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique Child Pugh A ou B (légère à modérée). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de Child Pugh C (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Pour usage oral
Le sorafénib doit être administré entre les repas ou avec un repas faible ou modéré en matières grasses. Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Toxicité dermatologique
Réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) e éruption représentent les effets indésirables les plus courants du sorafénib. Éruption et la réaction cutanée main-pied sont généralement de grade 1 et 2, selon i Critères communs de toxicité (CTC) et apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par sorafénib. La prise en charge de la toxicité dermatologique peut inclure des traitements topiques pour soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou une modification de la posologie du sorafénib, ou dans les cas sévères ou persistants, une interruption définitive de son administration (voir rubrique 4.8).
Hypertension
Une incidence plus élevée d'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par sorafénib. Chez ces patients, l'hypertension était généralement légère à modérée, survenait au début du traitement et répondait au traitement antihypertenseur standard. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement et traitée si nécessaire selon la pratique médicale actuelle. En cas d'hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive, malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, il est recommandé d'envisager l'arrêt définitif de l'administration du sorafénib (voir rubrique 4.8).
Hémorragie
Le risque de saignement peut augmenter après l'administration de sorafénib. Si un épisode hémorragique nécessite une intervention médicale, il est recommandé d'envisager l'arrêt définitif de l'administration du sorafénib (voir rubrique 4.8).
Ischémie cardiaque et/ou crise cardiaque
Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo (étude 1, voir rubrique 5.1), l'incidence d'infarctus du myocarde ou d'ischémie au début du traitement a été plus élevée dans le groupe sorafénib (4,9 %) que dans le groupe de traitement avec placebo ( 0,4 % Dans l'étude 3 (voir rubrique 5.1), l'incidence des crises cardiaques ou des ischémies cardiaques survenant au cours du traitement était de 2,7 % chez les patients traités par sorafénib et de 1,3 % chez les patients traités par placebo. Les patients atteints d'une maladie coronarienne instable ou ayant récemment subi un infarctus du myocarde ont été exclus de ces études. La nécessité d'un arrêt temporaire ou définitif du traitement par sorafénib doit être envisagée chez les patients qui développent une ischémie cardiaque et/ou un infarctus (voir rubrique 4.8).
Allongement de l'intervalle QT
Il a été démontré que le sorafénib allonge l'intervalle QT/QTc (voir rubrique 5.1), ce qui peut entraîner une augmentation du risque d'arythmie ventriculaire. Utilisez le sorafénib avec prudence chez les patients qui ont ou peuvent développer un allongement de l'intervalle QTc, tels que les patients avec un intervalle QT long congénital. Syndrome, ceux traités avec une dose cumulée élevée d'anthracyclines, les patients prenant certains médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT, et ceux présentant des troubles électrolytiques, par exemple une hypokaliémie, une hypocalcémie ou une hypomagnésémie Lorsque le sorafénib est utilisé chez ces patients, une électrocardiographie périodique et des mesures d'électrolytes (magnésium, potassium et calcium) doivent être effectuées pendant la période de traitement.
Perforation gastro-intestinale
La perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent et a été signalée chez moins de 1 % des patients prenant du sorafénib. Dans certains cas, il n'y avait pas d'association avec une tumeur intra-abdominale évidente. En cas de perforation gastro-intestinale, l'administration de sorafénib doit être interrompue (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Chez ces patients, l'exposition peut être augmentée car le sorafénib est éliminé principalement par le foie (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Administration concomitante de warfarine
Épisodes hémorragiques peu fréquents ou augmentation de l'INR (International Normalisé
Rapport) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine pendant un traitement par sorafénib. Les patients sous warfarine ou phenprocoumone doivent être surveillés régulièrement afin de détecter toute modification du temps de Quick, de l'INR ou des épisodes hémorragiques cliniquement pertinents (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Complications dans la cicatrisation des plaies
Aucune étude formelle sur l'effet du sorafénib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. L'interruption temporaire du traitement par sorafénib est recommandée pour des raisons de précaution chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment de reprendre le traitement après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par sorafénib après une intervention chirurgicale majeure doit être fondée sur une évaluation clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.
Population âgée
Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Par conséquent, la surveillance de la fonction rénale doit être envisagée.
Interaction entre les médicaments
La prudence est recommandée lors de l'administration du sorafénib avec des substances métabolisées et/ou éliminées principalement par les voies UGT1A1 (par exemple l'irinotécan) ou UGT1A9 (voir rubrique 4.5).
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de sorafénib et de docétaxel (voir rubrique 4.5).
L'association à la néomycine ou à d'autres antibiotiques susceptibles de provoquer de graves troubles écologiques de la microflore gastro-intestinale peut entraîner une diminution de la biodisponibilité du sorafénib (voir rubrique 4.5).Le risque de diminution de la concentration plasmatique du sorafénib doit être évalué avant de commencer. un cours de traitement avec des antibiotiques.
Une mortalité plus élevée a été observée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses traités par sorafénib en association avec une chimiothérapie à base de platine.
Dans deux essais cliniques randomisés, qui ont étudié des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (Cancer du poumon non à petites cellules, NSCLC), le risque relatif (HR) pour la survie globale dans un sous-groupe de patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses était de 1,81 (IC à 95 % 1,19, 2,74) chez les patients traités par sorafénib en plus du traitement paclitaxel/carboplatine et de 1,22 (95 % IC 0,82 ; 1,80) chez les patients traités par sorafénib en plus du traitement par gemcitabine/cisplatine. Aucune cause prédominante de décès n'a été observée, mais une incidence accrue d'insuffisance respiratoire, d'hémorragie et d'infection a été observée chez les patients traités par sorafénib en plus d'un traitement à base de platine.
Avertissements spécifiques à la pathologie
Carcinome différencié de la thyroïde (CDT)
Avant de commencer le traitement, il est recommandé aux médecins d'évaluer soigneusement le pronostic de chaque patient en fonction de la taille maximale de la lésion (voir rubrique 5.1), des symptômes liés à la maladie (voir rubrique 5.1) et de la vitesse de progression.
La prise en charge des effets indésirables suspectés du médicament peut nécessiter une « interruption temporaire ou une réduction de dose du traitement par sorafénib. Dans l'étude 5 (voir rubrique 5.1), 37 % des sujets ont temporairement arrêté le traitement et 35 % ont réduit la dose dès le premier cycle de traitement par sorafénib.
La réduction de la dose n'a été que partiellement efficace pour atténuer les effets indésirables. Des évaluations répétées des bénéfices et des risques sont donc recommandées, en tenant compte de l'activité antitumorale et de la tolérance.
Hémorragie dans le DTC
En raison du risque potentiel d'hémorragie, les infiltrations trachéales, bronchiques et œsophagiennes doivent être traitées par un traitement local avant que le sorafénib ne soit administré aux patients atteints de DTC.
Hypocalcémie dans le DTC
Lors de l'utilisation du sorafénib chez des patients atteints de DTC, une surveillance étroite des taux de calcium dans le sang est recommandée. Dans les essais cliniques, l'hypocalcémie était plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints de DTC, en particulier chez ceux ayant des antécédents d'hypoparathyroïdie, par rapport aux patients atteints d'un carcinome à cellules rénales ou d'un hépatocarcinome. Une hypocalcémie de grade 3 et 4 est survenue. patients traités par sorafénib avec DTC (voir rubrique 4.8). Une hypocalcémie sévère doit être corrigée pour prévenir des complications telles que l'allongement de l'intervalle QT ou les torsades de pointes (voir la section Allongement de l'intervalle QT).
Suppression de la TSH dans le DTC
Dans l'étude 5 (voir rubrique 5.1), des augmentations des taux de TSH supérieures à 0,5 mU/L ont été observées chez les patients traités par sorafénib. Une surveillance étroite des taux de TSH est recommandée lors de l'utilisation du sorafénib chez les patients atteints de DTC.
Carcinome à cellules rénales
Patients à haut risque, tels que définis par le groupe pronostique MSKCC (Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering), n'ont pas été inclus dans l'étude clinique de phase III dans le carcinome rénal (voir étude 1 à la rubrique 5.1) et le rapport bénéfice/risque chez ces patients n'a pas été établi.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inducteurs d'enzymes métaboliques
L'administration de rifampicine pendant 5 jours avant l'administration d'une dose unique de sorafénib a entraîné une réduction moyenne de l'ASC du sorafénib de 37 %. Hypericum perforatum également connu sous le nom de « millepertuis », phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et dexaméthasone) peuvent augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi réduire sa concentration.
Inhibiteurs du CYP3A4
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours à des volontaires masculins sains n'a pas modifié l'ASC moyenne d'une dose unique de 50 mg de sorafénib.Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les inhibiteurs du CYP3A4 sont peu probables.
Substrats du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP2C9
In vitro le sorafénib inhibe le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9 avec une puissance presque égale. Cependant, dans les études de pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de 400 mg de sorafénib deux fois par jour avec le cyclophosphamide, un substrat du CYP2B6, ou le paclitaxel, un substrat du CYP2C8, n'a pas entraîné d'inhibition cliniquement significative.Ces données suggèrent que le sorafénib, à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour, peut ne pas être un inhibiteur in vivo CYP2B6 ou CYP2C8.
De plus, un traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, un substrat du CYP2C9, n'a pas entraîné de modification du PT-INR moyen par rapport au placebo. Par conséquent, le risque d'une « inhibition in vivo CYP2C9 cliniquement pertinent par le sorafénib peut être considéré comme faible. Cependant, les patients prenant de la warfarine ou de la phenprocoumone doivent faire contrôler régulièrement leur INR (voir rubrique 4.4).
Substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C19
L'administration concomitante de sorafénib et de midazolam, de dextrométhorphane ou d'oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces agents, ce qui indique que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes. , les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont peu probables.
Substrats UGT1A1 et UGT1A9
In vitro, le sorafénib a inhibé la glucuronidation par l'UGT1A1 et l'UGT1A9. La pertinence clinique de ce résultat est inconnue (voir ci-dessous et rubrique 4.4).
Éducation in vitro sur l'induction des enzymes du système CYP
Les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n'ont pas été modifiées après l'exposition de cultures d'hépatocytes humains au sorafénib, ce qui indique qu'il est peu probable que le sorafénib soit un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4.
Substrats pour P-gp
In vitro, il a été démontré que le sorafénib inhibe la protéine de transport p-glycoprotéine (P-gp). En cas de traitement concomitant par le sorafénib, une augmentation de la concentration plasmatique des substrats de la P-gp, tels que la digoxine, ne peut être exclue.
Association avec d'autres agents antinéoplasiques
Dans les études cliniques, le sorafénib a été administré avec un certain nombre d'autres agents antinéoplasiques à leur posologie couramment utilisée, notamment la gemcitabine, le cisplatine, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le carboplatine, la capécitabine, la doxorubicine, l'irinotécan, le docétaxel et le cyclophosphamide. Le sorafénib n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l'oxaliplatine ou du cyclophosphamide.
Paclitaxel / carboplatine
• Administration du paclitaxel (225 mg/m2) et du carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour), avec une interruption de 3 jours de l'administration du sorafénib (les deux jours précédents et le jour de l'administration du paclitaxel/carboplatine ), n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du paclitaxel.
• L'administration concomitante de paclitaxel (225 mg/m2, une fois toutes les 3 semaines) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (400 mg deux fois par jour, sans interruption du dosage du sorafénib) a entraîné une augmentation de 47 % de l'exposition au sorafénib, une augmentation de 29 %. augmentation de l'exposition au paclitaxel et une augmentation de 50 % de l'exposition au 6-OH paclitaxel La pharmacocinétique du carboplatine n'a pas été affectée.
Ces données indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le paclitaxel et le carboplatine sont co-administrés avec le sorafénib avec une interruption de 3 jours de l'administration du sorafénib (les deux jours précédant et le jour de l'administration du paclitaxel/carboplatine). augmentation de l'exposition au sorafénib et au paclitaxel peu de temps après l'administration concomitante de sorafénib sans interruption du traitement.
Capécitabine
L'administration concomitante de capécitabine (750-1050 mg/m2 deux fois par jour, jours 1-14 tous les 21 jours) et de sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour sans interruption de traitement) n'a pas entraîné de modifications significatives de l'exposition au sorafénib, mais une -50 % d'augmentation de l'exposition à la capécitabine et de 0 à 52 % de l'exposition au 5-FU. La pertinence clinique de ces petites et modestes augmentations de l'exposition au 5-FU est inconnue. capécitabine et 5-FU lorsqu'ils sont co-administrés avec le sorafénib.
Doxorubicine / Irinotécan
Un traitement concomitant avec le sorafénib a entraîné une augmentation de 21 % de l'ASC de la doxorubicine. Lorsqu'il est administré avec l'irinotécan, dont le métabolite SN-38 est ensuite métabolisé par la voie UGT1A1, il y a eu une augmentation de 67 à 120 % de « l'ASC du SN-38 et 26 à 42 % de l'ASC de l'irinotécan." La pertinence clinique de ces données est inconnue (voir rubrique 4.4).
Docétaxel
Docétaxel (une dose de 75 ou 100 mg/m2 tous les 21 jours) administré en concomitance avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg deux fois par jour les jours 2 à 19 d'une cure de 21 jours, avec un " 3 jours correspondant à l'administration de docétaxel ) a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax du docétaxel de 36 à 80 % et de 16 à 32 %, respectivement. La prudence est recommandée en cas de co-administration avec le sorafénib et le docétaxel (voir rubrique 4.4).
Association avec d'autres agents
Néomycine
L'association avec la néomycine, un agent antimicrobien non systémique utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, interfère avec la recirculation entérohépatique du sorafénib (voir rubrique 5.2, Biotransformation et métabolisme), entraînant une diminution de l'exposition au sorafénib. jours, l'exposition moyenne au sorafénib a diminué de 54 %. Les effets d'autres antibiotiques n'ont pas été étudiés mais dépendront très probablement de leur capacité à interférer avec les micro-organismes ayant une activité glucuronidase.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le sorafénib et ses métabolites traversent le placenta chez le rat. et le sorafénib devrait provoquer des effets nocifs. Le sorafénib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, et uniquement après un examen attentif des besoins de la mère et du risque pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
L'heure du repas
On ne sait pas si le sorafénib est excrété dans le lait maternel. Chez les animaux, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait Étant donné que le sorafénib peut altérer la croissance et le développement du nouveau-né (voir rubrique 5.3), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement par sorafénib.
La fertilité
Des études chez l'animal montrent que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée. Il n'y a aucune raison de croire que le sorafénib affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets indésirables graves les plus importants étaient l'ischémie et l'infarctus du myocarde, la perforation gastro-intestinale, l'hépatite médicamenteuse, l'hémorragie et l'hypertension ou la crise hypertensive.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée, l'asthénie, l'alopécie, l'infection, la réaction cutanée main-pied (correspondant dans MedDRA au "syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire") et éruption.
Les effets indésirables rapportés dans divers essais cliniques ou après commercialisation sont listés dans le tableau 1, triés par MedDRA et par fréquence.Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1 / 10 ), fréquent (≥1 / 100,
Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables globaux rapportés chez les patients dans différents essais cliniques ou après commercialisation.
* Les effets indésirables peuvent mettre la vie en danger ou être fatals. Ces événements sont soit rares, soit moins fréquents que rares.
** La réaction cutanée main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire dans MedDRA
En savoir plus sur certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque congestive
dans une étude clinique parrainée par la société, l'insuffisance cardiaque congestive a été signalée comme événement indésirable chez 1,9 % des patients traités par sorafenib (N = 2276). Dans l'étude 11213 (RCC), des événements indésirables compatibles avec une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés chez 1,7 % des patients traités par sorafénib et 0,7 % des patients traités par placebo. Dans l'étude 100554 (HCC), de tels événements ont été rapportés chez 0,99% des patients traités par sorafénib et 1,1% des patients traités par placebo.
Informations supplémentaires pour les populations particulières
Dans les études cliniques, certains effets indésirables du médicament, tels que réaction cutanée main-pied, diarrhée, alopécie, perte de poids, hypertension, hypocalcémie et kératoacanthome/carcinome épidermoïde de la peau, sont survenus avec une fréquence considérablement plus élevée chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde que chez les patients. inclus dans les études sur le carcinome rénal ou hépatocellulaire.
Modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints de CHC (étude 3) et de RCC (étude 1)
Une augmentation de la lipase et de l'amylase a été très fréquemment rapportée. Une augmentation de grade 3 ou 4 de la lipase Critères communs de toxicitéDes événements indésirables (CTCAE) sont survenus chez 11 % et 9 % des patients du groupe sorafénib dans l'étude 1 (RCC) et l'étude 3 (HCC), respectivement, versus 7 % et 9 % des patients du groupe sorafénib traités par placebo. Une élévation de l'amylase de grade CTCAE 3 ou 4 est survenue chez 1 % et 2 % des patients du groupe sorafénib dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement, contre 3 % des patients dans les deux groupes placebo. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 2 patients sur 451 traités par sorafénib (CTCAE Grade 4) dans l'étude 1, chez 1 des 297 patients traités par sorafenib (CTCAE Grade 2) dans l'étude 3 et chez 1 des 451 patients (CTCAE Grade 2) traités par placebo dans l'étude 1.
L'hypophosphatémie est un résultat de laboratoire très fréquent et a été observée chez 45 % et 35 % des patients traités par sorafénib dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement, contre 12 % et 11 % des patients traités par placebo, respectivement. Une hypophosphatémie de grade CTCAE 3 (1 - 2 mg/dL) est survenue dans l'étude 1 chez 13 % des patients traités par sorafénib et chez 3 % des patients traités par placebo, tandis que dans l'étude 3, elle est survenue chez 11 % des patients traités par sorafénib et chez 2 % des patients traités par placebo Aucun cas d'hypophosphatémie de grade CTCAE 4 n'a été rapporté (l'étiologie de l'hypophosphatémie associée au sorafénib est inconnue.
Des anomalies biologiques de grade CTCAE 3 ou 4, y compris une lymphopénie et une neutropénie, ont été observées chez ≥ 5 % des patients traités par sorafénib.
Une hypocalcémie a été observée chez 12 % et 26,5 % des patients traités par le sorafénib contre 7,5 % et 14,8 % des patients du groupe placebo respectivement dans l'étude 1 et l'étude 3. Les cas d'hypocalcémie étaient légers (grade CTCAE 1 et 2). Une hypocalcémie de grade CTCAE 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) est survenue chez 1,1 % et 1,8 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 1,1 % des patients du groupe placebo, et une hypocalcémie de grade CTCAE 4 (
Dans les études 1 et 3, une réduction du potassium a été observée chez 5,4 % et 9,5 % des patients traités par sorafénib, respectivement, contre 0,7 % et 5,9 % des patients ayant reçu le placebo. La plupart des cas d'hypokaliémie étaient légers (grade CTCAE 1). Dans ces études, une hypokaliémie de grade CTCAE 3 est survenue chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités par sorafénib et 0,2 % et 0,7 % des patients du groupe placebo.
Modifications des tests de laboratoire chez les patients atteints de DTC (étude 5)
Une hypocalcémie a été observée chez 35,7 % des patients traités par sorafénib contre 11,0 % des patients du groupe placebo. La plupart des cas d'hypocalcémie étaient de gravité légère. Une hypocalcémie de grade CTCAE 3 est survenue chez 6,8 % des patients traités par sorafénib et 1,9 % des patients du groupe placebo, tandis qu'une hypocalcémie de grade CTCAE 4 est survenue chez 3,4 % des patients traités par sorafénib et chez 1,0 % des patients du groupe placebo.
D'autres changements de laboratoire cliniquement pertinents observés dans l'étude 5 sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Anomalies de laboratoire liées au traitement signalées chez les patients atteints de DTC (étude 5) dans la phase en double aveugle
* Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), version 3.0
** L'étiologie de l'hypophosphatémie associée au sorafénib est inconnue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament, site internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage en sorafénib. La dose la plus élevée de sorafénib étudiée cliniquement est de 800 mg deux fois par jour. Les événements indésirables observés suite à cette posologie étaient principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. Si un surdosage est suspecté, le sorafénib doit être arrêté et, si nécessaire, un traitement de soutien doit être instauré.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase.
Code ATC : L01XE05.
Le sorafénib est un inhibiteur de kinase qui a démontré des propriétés à la fois anti-prolifératives et anti-angiogéniques in vitro et in vivo.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le sorafénib est un inhibiteur de kinase qui inhibe la prolifération des cellules cancéreuses in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance d'un large spectre de tumeurs humaines transplantées dans des souris athymiques, entraînant également une réduction de l'angiogenèse tumorale.Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans la cellule tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT et FLT- 3) et dans les vaisseaux sanguins de la tumeur (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-Ÿ). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, tandis que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-Ÿ sont des récepteurs de tyrosine kinases.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité clinique du sorafénib ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (carcinome hépatocellulaire, CHC), chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé (carcinome à cellules rénales, RCC) et chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde (carcinome différencié de la thyroïde, DTC).
Hépatocarcinome
L'étude 3 (étude 100554) était une étude clinique internationale de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 602 patients atteints d'un cancer hépatocellulaire. Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie étaient comparables entre les groupes sorafénib et placebo en ce qui concerne la classification de l'Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (grade 0 : 54 % contre 54 % ; grade 1 : 38 % contre 39 % ; grade 2 : 8 % contre 7 %), au classement TNM (stade I :
L'étude a été clôturée après qu'une analyse intermédiaire planifiée de la survie globale (SG) ait dépassé la limite d'efficacité prédéfinie. Cette analyse de la SG a montré une augmentation statistiquement significative de la SG chez les patients traités par sorafénib par rapport aux patients sous placebo (RR : 0,69, p = 0,00058, voir tableau 3).
Dans cette étude, les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique Child Pugh B sont limitées et un seul patient Child Pugh C a été inclus.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude 3 (étude 100554) dans l'hépatocarcinome
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (sorafenib par rapport au placebo)
* statistiquement significatif car la valeur p était inférieure à la limite de coupure par défaut de O "Brien Fleming, fixée à 0,0077
** examen radiologique indépendant
Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 4, 11849) a évalué le bénéfice clinique du sorafénib chez 226 patients atteints d'un cancer du foie avancé. Cette étude, menée en Chine, en Corée et à Taïwan, a confirmé les résultats de l'étude 3 en ce qui concerne le profil bénéfice-risque favorable du sorafénib (HR (OS) : 0,68, p = 0,01414).
Dans les facteurs de stratification prédéfinis (classification ECOG, présence ou absence d'invasion vasculaire macroscopique et/ou d'extension extrahépatique de la tumeur) des études 3 et 4, le HR était systématiquement en faveur du sorafénib par rapport au placebo. Des analyses exploratoires en sous-groupes ont suggéré un effet du traitement moins prononcé chez les patients présentant des métastases à distance déjà au départ.
Carcinome à cellules rénales
La tolérance et l'efficacité du sorafénib dans le traitement du carcinome rénal avancé (CCR) ont été étudiées dans deux études cliniques :
L'étude 1 (étude 11213) était une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 903 patients. Seuls les patients atteints de tumeurs rénales à cellules claires et avec un facteur de risque faible et moyen selon MSKCC ont été inclus. Les point finalprimaire étaient la survie globale (OS, globalement survie) et la survie sans progression (PFS, Progression Libérer Survie).
Environ la moitié des patients avaient leur état général égal à 0 sur l'échelle ECOG, et la moitié des patients appartenaient au groupe pronostique avec un score faible selon la classification MSKCC.
La SSP a été évaluée selon les critères RECIST avec un examen radiologique indépendant en aveugle. L'analyse de la SSP a été menée sur 342 événements chez 769 patients. La valeur médiane de la SSP était de 167 jours chez les patients traités par sorafénib contre 84 jours chez les patients ayant reçu le placebo (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,55 ; p
Une analyse intérimaire (deuxième analyse intérimaire) pour la survie globale (globalement survie) a été menée sur 367 décès chez 903 patients. La valeur alpha nominale pour cette analyse était de 0,0094. La survie médiane était de 19,3 mois chez les patients traités par le sorafénib, contre 15,9 mois chez les patients randomisés dans le groupe placebo (HR = 0,77 ; IC à 95 % : 0,63-0,95 ; p = 0,015) . Au moment de l'analyse, environ 200 patients sont passés du groupe placebo au groupe sorafénib.
L'étude 2 était une étude de phase II avec arrêt randomisé du traitement chez les patients atteints d'un cancer métastatique, y compris le RCC. Les patients avec une maladie stable et sous sorafénib ont été randomisés pour recevoir un placebo ou pour poursuivre le traitement par sorafénib. La SSP chez les patients atteints de RCC était significativement plus élevée (163 jours) chez les patients traités par sorafénib que celui observé chez les patients ayant reçu le placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Carcinome différencié de la thyroïde (CTD)
L'étude 5 (étude 14295) était une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 417 patients atteints d'un DTC localement avancé ou métastatique réfractaire à l'iode radioactif. La survie sans progression (SSP), telle que déterminée par une évaluation radiologique indépendante en aveugle basée sur les critères RECIST, était le critère d'évaluation principal de l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse tumorale et la durée de la réponse. recevoir du sorafénib en ouvert.
Les patients ont été inclus dans l'étude s'ils avaient progressé dans les 14 mois précédant l'inclusion et s'ils avaient un DTC réfractaire à l'iode radioactif (iode radioactif, RAI). Le DTC réfractaire au RAI était défini comme la présence d'une lésion non iodée sur la scintigraphie RAI, ou l'administration cumulative de RAI ≥ 22,2 GBq, ou une progression après traitement RAI au cours des 16 mois précédents. une distance maximale de 16 mois les uns des autres.
Les données démographiques de base et les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. Des métastases étaient présentes dans les poumons dans 86 % des cas, dans les ganglions lymphatiques dans 51 % des cas et dans les os chez 27 % des patients. L'activité d'iode radioactif cumulée médiane administrée avant le recrutement était d'environ 14,8 GBq. La plupart des patients avaient un carcinome papillaire (56,8 %), suivi d'un carcinome folliculaire (25,4 %) et d'un carcinome peu différencié (9,6 %).
Le délai médian jusqu'à la SSP était de 10,8 mois dans le groupe sorafénib, contre 5,8 mois dans le groupe placebo. (HR = 0,587 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,454, 0,758 ; p unilatéral
L'effet du sorafenib sur la SSP était constant quelle que soit la région géographique, l'âge supérieur ou inférieur à 60 ans, le sexe, l'histologie et la présence ou l'absence de métastases osseuses.
Dans une analyse de survie globale menée 9 mois après la date limite de l'analyse finale de la SSP, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie globale entre les groupes de traitement (HR 0,884 ; IC 95 % : 0,633 ; 1,236, p- valeur de 0,236). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras sorafénib, alors qu'elle était de 36,5 mois dans le bras placebo. Cent cinquante-sept patients (75 %) randomisés dans le groupe placebo et 61 patients (30 %) randomisés dans le groupe sorafénib ont reçu du sorafénib en ouvert.
La durée médiane du traitement dans la phase en double aveugle était de 46 semaines (intervalle 0,3-135) pour les patients ayant reçu du sorafénib et de 28 semaines (intervalle 1,7-132) pour les patients ayant reçu le placebo.
Aucune réponse complète n'a été observée (réponse complète, CR) selon les critères RECIST. Le taux de réponse global (RC + réponse partielle, réponse partielle (PR)), déterminée par une évaluation radiologique indépendante, était plus élevée dans le groupe sorafénib (24 patients, 12,2%) par rapport au groupe placebo (1 patient, 0,5%), p unilatéral
Une analyse post-post des sous-groupes basée sur la taille maximale de la tumeur a montré un effet du traitement sur la SSP en faveur du sorafénib par rapport au placebo chez les patients présentant une taille maximale des lésions tumorales de 1,5 cm ou plus (HR 0,54 (IC à 95 % : 0,41-0,71)) , tandis qu'un effet numériquement inférieur a été enregistré chez les patients présentant une taille maximale de lésion tumorale inférieure à 1,5 cm (HR 0,87 (IC à 95 % : 0,40 -1,89)).
Une analyse post-hoc basée sur les symptômes liés au cancer de la thyroïde présents dans les conditions de base a montré un effet du traitement sur la SSP en faveur du sorafénib par rapport au placebo chez les patients symptomatiques et asymptomatiques. La valeur HR pour la progression de la survie libre était de 0,39 (IC à 95 % : 0,21 - 0,72) pour les patients présentant des symptômes au départ et 0,60 (IC à 95 % : 0,45 - 0,81) pour les patients sans symptômes dans des conditions basales.
Allongement de l'intervalle QT
Dans une étude de pharmacologie clinique, le QT/QTc a été mesuré chez 31 patients au départ (pré-traitement) et après traitement. Après un cycle de traitement de 28 jours, au moment de la concentration maximale de sorafénib, le QTcB a été prolongé de 4 ± 19 ms et le QTcF de 9 ± 18 ms, par rapport à la valeur initiale pour le groupe placebo. Aucun patient n'a présenté de valeur QTcB ou QTcF > 500 msec lors de la surveillance ECG post-traitement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le cancer du rein et du bassinet du rein (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein) et carcinome du foie et des voies biliaires intrahépatiques (à l'exclusion de l'hépatoblastome) et carcinome différencié de la thyroïde (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration de comprimés de sorafénib, la biodisponibilité relative moyenne est de 38 à 49 % par rapport à une solution buvable. La biodisponibilité absolue est inconnue. Après administration orale, le sorafénib atteint des concentrations plasmatiques maximales en environ 3 heures. Lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses, l'absorption du sorafénib est réduite d'environ 30 % par rapport à l'administration à jeun.
La Cmax et l'ASC moyennes augmentent moins que proportionnellement avec des doses supérieures à 400 mg deux fois par jour. Liaison aux protéines plasmatiques du sorafénib in vitro est de 99,5 %.
L'administration répétée de sorafénib pendant 7 jours a entraîné une accumulation de 2,5 à 7 fois par rapport à une administration unique. L'état d'équilibre du sorafénib est atteint en 7 jours, avec un rapport des concentrations plasmatiques maximales et minimales moyennes inférieur à 2.
Les concentrations d'équilibre de sorafénib administrées à 400 mg deux fois par jour ont été déterminées chez les patients atteints de DTC, de RCC et de CHC. La concentration moyenne la plus élevée a été observée chez les patients atteints de DTC (environ le double de celle observée chez les patients atteints de RCC et de CHC), mais la variabilité était élevée. pour tous les types de tumeurs La cause de cette concentration plus élevée chez les patients atteints de DTC est inconnue.
Biotransformation et élimination
La demi-vie d'élimination du sorafénib est d'environ 25 à 48 heures. Le sorafénib est principalement métabolisé dans le foie via le métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4 et la glucurono-conjugaison médiée par l'UGT1A9. Le sorafénib conjugué peut être libéré dans le tractus gastro-intestinal par l'activité glucuronidase de certaines bactéries, permettant ainsi la réabsorption du principe actif non conjugué.Il a été observé que l'association avec la néomycine interfère avec ce processus, diminuant la biodisponibilité moyenne du sorafénib de 54 %.
Le sorafénib représente environ 70 à 85 % des analytes circulant dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont cinq ont été retrouvés dans le plasma. Le principal métabolite du sorafénib circulant dans le plasma, le N-oxyde de pyridine, est puissantin vitro similaire à celui du sorafénib. Ce métabolite représente environ 9 à 16 % des analytes circulant à l'état d'équilibre.
Après administration orale d'une dose de 100 mg de sorafénib en solution, 96 % de la dose ont été récupérés en 14 jours : 77 % dans les fèces et 19 % dans les urines sous forme de métabolites du glucuronate. Le sorafénib inchangé, qui représente 51 % de la dose, a été retrouvé dans les fèces mais pas dans les urines, ce qui indique que l'excrétion biliaire de la substance active non métabolisée peut contribuer à l'élimination du sorafénib.
Pharmacocinétique dans des catégories particulières de patients
L'analyse des données démographiques a montré qu'il n'y avait pas de corrélation entre la pharmacocinétique et l'âge (jusqu'à 65 ans), le sexe ou le poids corporel.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été menée pour vérifier la pharmacocinétique du sorafénib chez les patients pédiatriques.
Course
Il n'y a pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique entre les sujets caucasiens et asiatiques.
Insuffisance rénale
Dans quatre études cliniques de phase I, l'exposition au sorafénib à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de 400 mg de sorafénib), aucune relation n'a été observée entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et avec une insuffisance hépatique évaluée comme Child-Pugh A ou B (légère à modérée), les valeurs d'exposition étaient comparables et dans la fourchette observée chez les patients sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sorafénib chez les patients Child-Pugh A et B sans CHC était similaire à celle observée chez les volontaires sains. Il n'y a pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib est éliminé principalement par le foie et l'exposition peut être augmentée dans cette population de patients.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le profil de sécurité préclinique du sorafénib a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le lapin.
Des études de toxicité à doses répétées ont révélé des modifications de divers organes (dégénérescence et régénération) à des expositions inférieures à celles des doses utilisées dans les études cliniques (sur la base d'une comparaison de l'ASC).
Après administration répétée chez des chiens jeunes et en croissance, des effets sur les os et les dents ont été observés à des expositions inférieures à celles des doses utilisées dans les études cliniques. Ces effets consistaient en un épaississement inégal de la plaque de croissance du fémur, une hypoplasie médullaire à proximité des plaques de croissance altérées et des changements dans la composition de la dentine. Des effets similaires n'ont pas été induits chez le chien adulte.
Le programme standard d'études de génotoxicité a été mené et des résultats positifs ont été obtenus car une augmentation des aberrations structurelles chromosomiques a été notée dans un essai. in vitro dans des cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) pour la mesure de la clastogénicité en présence d'une activation métabolique. Le sorafénib n'était pas génotoxique dans le test d'Ames ou le test du micronoyau in vivo dans la souris. Un intermédiaire du processus de fabrication, qui est également présent dans la substance active finale (in vitro sur cellules bactériennes (test d'Ames). De plus, le lot de sorafénib testé dans la batterie génotoxique standard comprenait 0,34 % de PAPE.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le sorafénib.
Aucune étude animale spécifique n'a été réalisée avec le sorafénib pour évaluer l'effet sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles est cependant à prévoir, car des études animales à doses répétées ont montré des modifications des organes reproducteurs mâles et femelles à des expositions inférieures à celles des doses utilisées dans les essais cliniques (basées sur l'ASC). signes de dégénérescence et développement retardé des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales chez le rat.Les rats femelles ont présenté une nécrose centrale des corps jaunes et un blocage du développement folliculaire dans les ovaires.Les chiens ont présenté une dégénérescence tubulaire dans les ovaires, les testicules et une oligospermie.
Le sorafénib s'est avéré embryotoxique et tératogène lorsqu'il est administré à des rats et des lapins à des expositions inférieures à celles des doses utilisées dans les études cliniques. Les effets observés comprenaient une diminution du poids corporel maternel et fœtal, une augmentation du nombre de résorptions fœtales et une augmentation du nombre de malformations externes et viscérales.
Des études d'évaluation des risques environnementaux ont montré que le tosylate de sorafénib est potentiellement persistant, bioaccumulable et toxique pour l'environnement. Des informations sur l'évaluation des risques environnementaux sont disponibles dans le rapport européen public d'évaluation (EPAR) de ce médicament (voir rubrique 6.6).
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette:
Croscarmellose sodique
La cellulose microcristalline
Hypromellose
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Revêtement du comprimé:
Hypromellose
Macrogol
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Carton contenant 112 comprimés pelliculés (4 x 28) sous blister transparent (PP/Aluminium).
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Ce médicament peut présenter un risque potentiel pour l'environnement. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer Pharma SA
13342 Berlin
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/06/342/001
037154010
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 juillet 2006
Date du dernier renouvellement : 21 juillet 2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
05/2014
