Ingrédients actifs : Tolterodina
Détrusitol 1 mg et 2 mg comprimés pelliculés
Les notices de Detrusitol sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Détrusitol 1 mg et 2 mg comprimés pelliculés
- Detrusitol Retard 2 mg et 4 mg gélules à libération prolongée
Pourquoi le Détrusitol est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
L'ingrédient actif de Detrusitol est la toltérodine. La toltérodine appartient à la classe de médicaments appelés antimuscariniques.
Le détrusitol est utilisé dans le traitement symptomatique du syndrome de la vessie hyperactive. Si vous souffrez du syndrome de la vessie hyperactive, vous remarquerez une incapacité à contrôler la miction, le besoin de se précipiter fréquemment aux toilettes sans avoir de signes avant-coureurs.
Contre-indications Quand Detrusitol ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Détrusitol
- Si vous êtes allergique (hypersensible) à la toltérodine ou à l'un des autres composants contenus dans le médicament
- Si vous avez des difficultés à évacuer l'urine de la vessie (rétention urinaire)
- Si vous avez un glaucome à angle fermé non contrôlé (pression oculaire élevée avec perte de vision, non traité correctement)
- Si vous souffrez de myasthénie grave (faiblesse musculaire excessive)
- Si vous avez une colite ulcéreuse sévère (ulcère et inflammation du côlon)
- Si vous avez un mégacôlon toxique (dilatation aiguë du côlon)
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Detrusitol
Faites attention avec Détrusitol
- Si vous avez des difficultés à uriner et/ou avez un faible débit urinaire
- Si vous souffrez de troubles gastro-intestinaux qui affectent le passage et/ou la digestion des aliments.
- Si vous avez des problèmes rénaux (insuffisance rénale)
- Si vous avez des problèmes de foie
- Si vous souffrez de maladies nerveuses qui affectent la pression artérielle, les intestins ou la fonction sexuelle (toute neuropathie du système nerveux autonome).
- Si vous avez une hernie hiatale (hernie d'un organe abdominal)
- Si vous souffrez d'une diminution de la motilité intestinale ou de constipation sévère (diminution de la motilité gastro-intestinale)
- Si vous avez des problèmes cardiaques tels que :
- Tracé altéré du cœur (ECG)
- Rythme cardiaque lent (bradycardie)
- Maladie cardiaque préexistante importante, telle que :
- cardiomyopathie (affaiblissement du muscle cardiaque)
- ischémie myocardique (diminution du flux sanguin vers le cœur),
- arythmie (rythme cardiaque irrégulier)
- insuffisance cardiaque
- Si vous avez des taux particulièrement bas de potassium (hypokaliémie), de calcium (hypocalcémie) ou de magnésium (hypomagnésémie) dans votre sang.
Si l'un de ces cas vous concerne, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer le traitement.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du Détrusitol
La toltérodine, l'ingrédient actif de Detrusitol, peut interagir avec d'autres médicaments.
Il n'est pas recommandé d'utiliser la toltérodine avec :
- certains antibiotiques (contenant par exemple de l'érythromycine, de la clarithromycine) ;
- les médicaments pour traiter les infections fongiques (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole) ;
- médicaments utilisés pour traiter le VIH.
Le détrusitol doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est pris en association avec :
- médicaments qui affectent le passage des aliments (contenant par exemple du métoclopramide et du cisapride)
- médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers (contenant par exemple de l'amiodarone, du sotalol, de la quinidine, de la procaïnamide)
- d'autres médicaments ayant un mécanisme d'action similaire au Détrusitol (propriétés antimuscariniques) ou des médicaments ayant un mécanisme d'action opposé au Détrusitol (propriétés cholinergiques). Si vous avez d'autres questions, veuillez demander à votre médecin.
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même ceux pour lesquels vous n'avez pas besoin d'une prescription médicale.
Prendre Detrusitol avec de la nourriture et des boissons
Le détrusitol peut être pris avant, après ou pendant les repas.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Grossesse
Le détrusitol ne doit pas être pris pendant la grossesse. Contactez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez de le devenir.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données sur l'élimination de la toltérodine dans le lait maternel.
L'allaitement n'est pas recommandé lors de l'administration de Detrusitol.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Le détrusitol peut provoquer des étourdissements, de la fatigue ou affecter la vision. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Detrusitol : Posologie
Dosage
Prenez toujours Detrusitol en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
La dose habituelle est d'un comprimé à 2 mg deux fois par jour, sauf chez les patients qui ont des problèmes rénaux et hépatiques ou qui présentent des effets secondaires, pour lesquels votre médecin peut réduire la dose à un comprimé à 1 mg deux fois par jour.
Le détrusitol n'est pas recommandé pour les enfants.
Les comprimés sont à usage oral et doivent être avalés entiers.
Durée du traitement
Votre médecin vous dira combien de temps vous devez utiliser Detrusitol. N'arrêtez pas le traitement plus tôt que prévu car vous ne verrez pas d'effet immédiat. La vessie mettra un certain temps à s'adapter. Complétez le cycle de traitement des comprimés prescrits par votre médecin. Si vous n'avez remarqué aucun effet à cette date, parlez-en à votre médecin.
Les bénéfices du traitement doivent être réévalués après 2 à 3 mois.
Consultez toujours votre médecin si vous envisagez d'arrêter le traitement.
Si vous oubliez de prendre Détrusitol
Si vous oubliez de prendre une dose à l'heure habituelle, vous pouvez la prendre dès que vous vous en souvenez, à moins que l'heure de votre prochaine dose ne soit trop proche.Dans ce cas, sautez la dose oubliée et poursuivez votre horaire habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Détrusitol
Si vous ou quelqu'un d'autre avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du Détrusitol
Comme tous les médicaments, Detrusitol est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Consultez immédiatement votre médecin ou votre service d'urgence si vous présentez des symptômes d'œdème de Quincke, tels que :
- gonflement du visage, de la langue ou du pharynx
- difficulté à avaler
- urticaire et difficulté à respirer
Vous devez également contacter votre médecin en cas de réactions d'hypersensibilité (par exemple, démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, difficulté à respirer). Cela se produit peu fréquemment (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Consultez votre médecin ou rendez-vous immédiatement aux urgences si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
- douleur thoracique, difficulté à respirer ou tendance à se fatiguer facilement (même au repos), difficulté à respirer la nuit, gonflement des jambes.
Ceux-ci peuvent être des symptômes d'insuffisance cardiaque. Cela se produit rarement (survient chez moins de 1 patient sur 100).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement par Detrusitol avec la fréquence suivante :
Effets indésirables très fréquents (affectent plus de 1 patient sur 10) :
- Bouche sèche
- Mal de tête
Effets indésirables fréquents (affectent moins de 1 patient sur 10) :
- Bronchite
- Vertiges, somnolence, sensation de picotement dans les mains et les pieds
- Yeux secs, vision floue
- vertige
- Palpitations
- Difficulté de digestion (dyspepsie), constipation, douleurs abdominales, quantités excessives d'air ou de gaz dans l'estomac ou les intestins, vomissements
- Sécheresse de la peau
- Miction douloureuse ou difficile, incapacité à vider la vessie
- Fatigue, douleur thoracique, excès de fluides corporels provoquant un gonflement (par exemple, chevilles)
- Gain de poids
- La diarrhée
Effets indésirables peu fréquents (affectent moins de 1 patient sur 100) :
- Réactions allergiques
- Nervosité
- Augmentation du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, rythme cardiaque irrégulier
- Maux d'estomac
- Déficience de mémoire
Les autres réactions signalées comprennent des réactions allergiques graves, une confusion, des hallucinations, une rougeur de la peau, un œdème de Quincke et une désorientation. Des cas d'aggravation des symptômes de démence ont également été rapportés chez des patients recevant un traitement contre la démence.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de notification à l'adresse www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En signalant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser Detrusitol après la date de péremption indiquée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Il n'y a pas de précautions particulières pour le stockage.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Détrusitol
L'ingrédient actif est le tartrate de toltérodine.
Chaque comprimé de Detrusitol 1 mg contient 1 mg de tartrate de toltérodine, correspondant à 0,68 mg de toltérodine.
Chaque comprimé de Detrusitol 2 mg contient 2 mg de tartrate de toltérodine, correspondant à 1,37 mg de toltérodine
Les excipients sont :
- Noyau : Cellulose microcristalline Phosphate dibasique de calcium dihydraté Glycolate d'amidon sodique (type B) Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre
- Film de revêtement : Hypromellose Cellulose microcristalline Acide stéarique Dioxyde de titane (E171)
Qu'est-ce que Detrusitol et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Detrusitol 1 mg sont blancs, ronds, biconvexes avec des marques sécables au-dessus et au-dessous des lettres « TO ».
Les comprimés de Detrusitol 2 mg sont blancs, ronds, biconvexes avec des marques sécables au-dessus et au-dessous des lettres « DT ».
Les comprimés de Detrusitol 1 mg et 2 mg sont disponibles dans les présentations suivantes :
Blister contenant :
- 20 comprimés (2 x 10)
- 30 comprimés (3 x 10)
- 50 comprimés (5 x 10)
- 100 comprimés (10x10)
- 14 comprimés (1 x 14)
- 28 comprimés (2 x 14)
- 56 comprimés (4 x 14)
- 280 comprimés
- 560 comprimés
Flacons contenant 60 ou 500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
COMPRIMÉS DE DETRUSITOL ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé pelliculé contient : tartrate de toltérodine 1 mg ou 2 mg correspondant respectivement à 0,68 mg et 1,37 mg de toltérodine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés sont blancs, ronds et biconvexes.
Le comprimé à 1 mg a des encoches au-dessus et au-dessous des lettres TO et le comprimé à 2 mg a des encoches au-dessus et au-dessous des lettres DT.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de l'augmentation de la fréquence et de l'urgence urinaires chez les patients présentant un syndrome de vessie hyperactive.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Adultes (y compris les patients âgés) :
La dose recommandée est de 2 mg deux fois par jour, sauf chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère [DFG (clairance de l'inuline)
L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).
Patients pédiatriques :
L'efficacité de Detrusitol chez l'enfant n'a pas été démontrée (voir rubrique 5.1) Par conséquent, Detrusitol n'est pas recommandé chez l'enfant.
04.3 Contre-indications -
La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :
- Rétention urinaire
- Glaucome à angle fermé non contrôlé
- Myasthénie grave
- Hypersensibilité connue à la toltérodine ou à ses excipients
- Colite ulcéreuse sévère
- Mégacôlon toxique
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant :
- Obstruction importante de l'écoulement vésical avec risque de rétention urinaire
- Troubles gastro-intestinaux obstructifs, par ex. sténose pylorique
- Altération de la fonction rénale (Voir rubrique 4.2)
- Maladie du foie (Voir rubriques 4.2 et 5.2)
- Neuropathie affectant le système nerveux autonome
- Hernie hiatale
- Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale
Il a été observé que l'administration de doses quotidiennes multiples de 4 mg (thérapeutique) et 8 mg (suprathérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allonge l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1).La pertinence clinique de ces données n'est pas claire et dépend du risque individuel du patient. facteurs et sensibilités La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment :
- Allongement du QT congénital ou acquis et documenté
- Troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie
- Bradycardie
- Maladie coronarienne majeure préexistante (cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque)
- Administration concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT, y compris les médicaments de classe 1A (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol), antiarythmiques.
En particulier, l'administration de la toltérodine doit être effectuée avec prudence lors de la prise d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5 Interactions).
Comme pour tous les autres traitements des symptômes d'urgence urinaire ou de l'incontinence par impériosité avant le traitement, les causes organiques possibles de l'urgence et de la fréquence doivent être prises en compte.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que des antibiotiques macrolides (par exemple érythromycine et clarithromycine), des agents antifongiques (par exemple, kétoconazole et itraconazole) et des inhibiteurs de protéase n'est pas recommandé en raison de l'augmentation des concentrations sériques. ) risque de surdosage (Voir rubrique 4.4.).
Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés antimuscariniques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. Inversement, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit après un traitement concomitant par des agonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques.
L'effet des médicaments prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine .
Le traitement concomitant par la fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative puisque la toltérodine et son métabolite dépendant du CYP2D6, la 5-hydroxyméthyl toltérodine, sont équivalents.
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).
Une étude clinique a indiqué que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Par conséquent, une augmentation des taux plasmatiques des médicaments métabolisés via ces isoenzymes n'est pas attendue lorsqu'ils sont administrés en association avec la toltérodine.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé pendant la grossesse.
L'heure du repas
Il n'y a pas de données sur l'excrétion de la toltérodine dans le lait maternel. L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Comme ce médicament peut provoquer des troubles de l'accommodation ou affecter le temps de réaction, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
04.8 Effets indésirables -
Compte tenu de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et sécheresse oculaire.
Le tableau ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL dans les études cliniques et celles issues de l'expérience post-commercialisation.L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la sécheresse buccale, survenue chez 35 % des patients traités par DETRUSITOL comprimés et chez 10 % des patients sous placebo. a également été rapporté très fréquemment, survenant chez 10,1 % des patients traités par DETRUSITOL comprimés et 7,4 % des patients traités par placebo.
Après le début du traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence, des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple confusion, désorientation, délire) ont été rapportés.
Patients pédiatriques
Dans deux études pédiatriques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 710 patients pédiatriques pendant 12 semaines, la proportion de patients présentant une infection urinaire, une diarrhée et un comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par la toltérodine que chez ceux traités par placebo. (infection des voies urinaires : toltérodine 6,8 %, placebo 3,6 % ; diarrhée : toltérodine 3,3 %, placebo 0,9 % ; comportement anormal : toltérodine 1,6 %, placebo 0,4 % (voir paragraphe 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse : www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
La dose la plus élevée de L-tartrate de toltérodine administrée en une seule dose à des volontaires sains était de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus graves observés ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés à uriner.
En cas de surdosage, effectuer un lavage gastrique et administrer du charbon activé.
Traitez les symptômes comme suit :
* effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple hallucinations, excitation sévère) : administrer de la physostigmine.
* Convulsions ou excitation prononcée : administrer des benzodiazépines.
* Insuffisance respiratoire : pratiquer la respiration artificielle.
* Tachycardie : administrer des bêtabloquants.
* Rétention urinaire : utilisation du cathéter.
* Mydriase : administration de collyre de pilocarpine et/ou maintien du patient dans l'obscurité.
Une augmentation de l'intervalle QT a été observée avec une dose quotidienne unique de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation standard et trois fois l'exposition maximale de la formulation à libération prolongée) administrée sur une période de 4 jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de soutien standard doivent être utilisées pour la prise en charge de l'allongement de l'intervalle QT.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires.
Code ATC : G04BD07.
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques qui démontre une sélectivité pour la vessie par rapport aux glandes salivaires in vivo. L'un des métabolites de la toltérodine (dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de manière significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir rubrique 5.2).
Les effets du traitement peuvent être attendus dans les 4 semaines.
Effets du traitement par Détrusitol 2 mg, deux fois par jour, après 4 et 12 semaines, respectivement, par rapport au placebo (données cumulées). Changements absolus et en pourcentage par rapport à la ligne de base.
n.s. = non significatif ; * = p
Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients, soumis à un examen pour l'évaluation urodynamique de base qui, suite au résultat des tests urodynamiques, ont été placés dans les groupes urodynamique positive (urgence motrice) ou urodynamique négative (urgence sensorielle). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir à la fois de la toltérodine et un placebo.L'étude n'a pas produit de preuves convaincantes que la toltérodine a un effet par rapport au placebo chez les patients présentant une urgence sensorielle.
Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT i sont basés sur des ECG obtenus chez plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante du groupe traité par médicament actif.
L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié plus en détail chez 48 volontaires sains (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans. offre et 4 mg offre de toltérodine dans la formulation à libération immédiate. Les résultats (corrigés selon la formule de Fridericia) aux concentrations maximales de toltérodine (1 heure) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de 2 mg de toltérodine, respectivement. offre et 4 mg offre et 19,3 ms pour la mofloxacine (400 mg) utilisée comme médicament témoin. Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a montré que l'intervalle QTc est augmenté chez les métaboliseurs lents (exempts de CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg offre comparable à celui observé chez les métaboliseurs rapides traités par 4 mg offre. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, quel que soit son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms de la valeur absolue du QTcF ou n'a présenté de changements par rapport à la ligne de base de 60 ms. Ces changements sont considérés comme des valeurs seuils particulièrement importantes. La dose de 4 mg offre correspond à une exposition maximale (Cmax) égale à trois fois celle obtenue avec la dose thérapeutique la plus élevée de Détrusitol gélules à libération prolongée.
Patients pédiatriques
L'efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée Deux études de phase III de 12 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo avec des gélules de toltérodine à libération prolongée ont été menées chez 710 patients pédiatriques (486 traités par toltérodine et 224 traités par placebo) âgés 5 à 10 ans avec augmentation de la fréquence urinaire et de l'urgence urinaire.
Dans les deux études, aucun changement significatif par rapport à l'inclusion n'a été observé entre les deux groupes dans le nombre total d'épisodes d'incontinence/semaine (voir rubrique 4.8).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation: La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle atteignent leurs concentrations sériques maximales 1 à 3 heures après l'administration.
La demi-vie de la toltérodine prise sous forme de comprimés est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (exempts de CYP2D6). Après administration des comprimés, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 2 jours.
Chez les métaboliseurs rapides, la nourriture n'affecte pas l'exposition à la toltérodine non liée et au métabolite actif 5-hydroxyméthyle, bien que les concentrations de toltérodine augmentent lorsqu'elles sont prises avec de la nourriture.
De même, aucun changement cliniquement significatif n'est attendu chez les métaboliseurs lents.
Absorption: Après administration orale, la toltérodine subit un métabolisme de premier passage catalysé par le CYP2D6 dans le foie, conduisant à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle, un métabolite pharmacologiquement équipotent majeur.
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficit en CYP2D6).
Distribution: La toltérodine et son métabolite 5-hydroxyméthyle se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions non liées sont respectivement de 3,7% et 36%. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 litres.
Élimination: La toltérodine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
La voie métabolique primaire est médiée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle.D'autres métabolisations conduisent à la formation des métabolites acide 5-carboxylique et acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui constituent 51 % et 29% des métabolites trouvés dans l'urine. Une proportion (environ 7%) de la population est déficiente en activité CYP2D6. Le profil métabolique identifié pour ces patients (avec une faible capacité métabolique) est une désalkylation via les enzymes CYP3A4 en N-toltérodine désalkylée, qui n'entraîne pas d'effets cliniques.
Le reste de la population se compose de métaboliseurs rapides. Chez les métaboliseurs rapides, la clairance systémique sérique de la toltérodine est d'environ 30 l/heure. Chez les métaboliseurs lents, une clairance réduite entraîne une augmentation significative des concentrations sériques de toltérodine (environ 7 fois) et des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthyle sont observées.
Le métabolite 5-hydroxyméthyle est pharmacologiquement actif et équipotent par rapport à la toltérodine. En raison des différences dans les caractéristiques de liaison aux protéines de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l'exposition (ASC) de la toltérodine libre chez les patients ayant une faible capacité métabolique est similaire à celle de la toltérodine libre combinée et du dérivé 5-hydroxyméthyle chez les patients ayant une activité CYP2D6 lorsque administré à la même dose L'innocuité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.
L'excrétion de radioactivité après administration de [14C]-toltérodine est d'environ 77 % dans les urines et 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous forme de métabolite 5-hydroxyméthyle Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51 % et 29 % de la récupération urinaire.
Dans la gamme posologique thérapeutique, la pharmacocinétique est linéaire.
Groupes particuliers de patients
Insuffisance hépatique : Chez les sujets atteints de cirrhose du foie, une exposition environ 2 fois plus élevée à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est observée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : L'exposition moyenne à la toltérodine libre et à son métabolite 5-hydroxyméthyle est doublée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère [clairance de l'inuline (DFG)
Chez ces patients, les concentrations plasmatiques des autres métabolites ont été nettement augmentées (jusqu'à 12 fois). La pertinence clinique de l'augmentation de l'exposition à ces métabolites n'est pas connue Aucune donnée n'est disponible en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients pédiatriques
L'exposition de la substance active par dose/mg est similaire chez les adultes et les adolescents.L'exposition moyenne de la substance active par dose/mg est environ deux fois plus élevée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).
05.3 Données de sécurité préclinique -
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé dans les études de toxicologie, de mutagenèse, de carcinogenèse et de pharmacologie de sécurité, à l'exception de ceux liés aux effets pharmacologiques du médicament.
Des études de reproduction ont été menées chez la souris et le lapin.
Chez la souris, la toltérodine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction.
La toltérodine a entraîné une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales après une exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 7 fois plus élevée que celles observées chez les hommes traités. Aucun effet sur les malformations n'a été observé chez le lapin, mais des études ont été menées à des valeurs d'exposition plasmatique (Cmax ou ASC) 20 ou 3 fois supérieures à celles attendues chez l'homme après doses thérapeutiques.
La toltérodine, ainsi que ses métabolites actifs chez l'homme, prolonge la durée du potentiel d'action (90 % de repolarisation) dans les fibres de purkinje canines (14 à 75 fois les niveaux thérapeutiques) et bloque le flux de K+ dans les canaux hERG (cloné éther humain). gène lié à a-go-go) (0,5 à 26,1 fois les niveaux thérapeutiques).
Dans les études menées chez le chien suite à l'administration de toltérodine et de ses métabolites actifs à l'homme (doses 3,1 à 61,0 fois supérieures aux niveaux thérapeutiques), un allongement de l'intervalle QT a été observé. La pertinence clinique de cet effet est inconnue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau :
La cellulose microcristalline
Phosphate de calcium dibasique dihydraté
Glycolate d'amidon sodique (type B)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Film de revêtement :
Granulés d'enrobage contenant :
Hypromellose
La cellulose microcristalline
Acide stéarique
Dioxyde de titane (E171)
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Pas de précautions particulières de stockage.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées en PVC/PVDC et en feuille d'aluminium avec un revêtement thermoscellable en PVDC ou dans des flacons en HDPE avec des bouchons en LDPE.
Conditionnement : Les comprimés Detrusitol sont disponibles en plaquettes thermoformées de 2x10, 3x10, 5x10 et 10x10 comprimés, 1x14, 2x14 et 4x14 comprimés, de 280 et 560 comprimés et en flacons de 60 et 500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
DETRUSITOL 1 mg comprimés pelliculés - 28 comprimés, AIC n. 034168017
DETRUSITOL 2 mg comprimés pelliculés - 28 comprimés, AIC n. 034168029
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
12 janvier 1999/23 mars 2006
