Principes actifs : Clopidogrel, Acide acétylsalicylique
DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage de Duoplavin sont disponibles pour les tailles d'emballage :- DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimés pelliculés
- DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi Duoplavin est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
DuoPlavin contient du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique (AAS) et appartient à un groupe de médicaments appelés agents antiplaquettaires. Les plaquettes sont des éléments du sang de taille microscopique qui s'agglutinent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agglutination dans certains types de vaisseaux sanguins (appelés artères), les agents antiplaquettaires diminuent la possibilité de caillots sanguins (un phénomène appelé athérothrombose).
DuoPlavin est utilisé par les adultes pour empêcher la formation de caillots sanguins dans les artères durcies pouvant provoquer des événements athérothrombotiques (tels qu'un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou la mort).
DuoPlavin vous a été prescrit à la place de deux médicaments distincts, le clopidogrel et l'AAS, pour aider à prévenir la formation de caillots sanguins, car vous avez déjà souffert d'un type de douleur thoracique sévère appelée « angine instable » ou crise cardiaque (crise cardiaque du myocarde). Pour traiter cette condition, votre médecin peut avoir placé un stent dans votre artère bloquée ou rétrécie pour rétablir la circulation sanguine.
Contre-indications Quand Duoplavin ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas DuoPlavin
- Si vous êtes allergique au clopidogrel, à l'acide acétylsalicylique (AAS) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- Si vous êtes allergique à d'autres médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, généralement utilisés pour traiter les affections douloureuses et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations.
- Si vous souffrez d'une maladie qui comprend une combinaison d'asthme, d'écoulement nasal (nez qui coule) et de polypes nasaux (un type de croissance dans le nez).
- Si vous avez des saignements actifs, tels qu'un ulcère à l'estomac ou des saignements dans une zone du cerveau.
- Si vous souffrez d'une grave maladie du foie.
- Si vous souffrez d'une maladie rénale grave.
- Si vous êtes dans le dernier trimestre de la grossesse
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Duoplavin
Si l'une des situations mentionnées ci-dessous se produit, informez votre médecin avant de prendre DuoPlavin :
si vous avez un risque de saignement tel que :
- une condition médicale qui vous expose à un risque d'hémorragie interne (comme un « ulcère d'estomac »)
- un trouble sanguin qui vous rend sujet aux saignements internes (saignement à l'intérieur de tout tissu, organe ou articulation de votre corps)
- une blessure grave récente
- chirurgie récente (y compris chirurgie dentaire)
- chirurgie programmée (y compris chirurgie dentaire) au cours des 7 prochains jours si vous avez eu un caillot dans une "artère du cerveau (AVC ischémique) qui s'est produit au cours des 7 derniers jours
- si vous avez une maladie des reins ou du foie
- si vous avez déjà souffert d'asthme ou avez eu des réactions allergiques, y compris une réaction à un médicament utilisé pour traiter votre maladie
- si vous avez la goutte,
- si vous souffrez d'une maladie connue sous le nom de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), en raison du risque d'une forme particulière d'anémie (faible nombre de globules rouges).
Pendant que vous prenez DuoPlavin :
Vous devez informer votre médecin
- si vous devez subir une intervention chirurgicale (y compris une chirurgie dentaire)
- si vous souffrez de douleurs à l'estomac ou abdominales ou de « saignements dans l'estomac ou les intestins » (selles rouges ou noires)
- Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous développez une affection médicale connue sous le nom de purpura thrombocytopénique thrombotique ou PTT qui comprend de la fièvre et des ecchymoses sous la peau qui apparaissent comme des points rouges, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse ).
- Si vous vous coupez ou vous blessez, l'arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d'habitude. Cela est dû à la façon dont le médicament agit car il empêche la formation de caillots sanguins. Pour les coupures et blessures mineures, comme se couper ou se raser, ce n'est généralement pas un problème. Cependant, si vos saignements vous inquiètent, vous devez contacter immédiatement votre médecin (voir rubrique "Effets indésirables éventuels").
- Votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang.
Enfants et adolescents
L'utilisation de DuoPlavin est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Il existe une association possible entre l'acide acétylsalicylique (AAS) et le syndrome de Reye lorsque des médicaments contenant de l'AAS sont pris par des enfants ou des adolescents atteints d'une infection virale. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui peut être mortelle.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Duoplavin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent influencer l'utilisation de DuoPlavin ou vice versa.
Vous devez en particulier informer votre médecin si vous prenez :
- anticoagulants oraux, médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang
- AAS ou autre médicament anti-inflammatoire non stéroïdien, habituellement utilisé pour traiter les affections douloureuses et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations
- héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour réduire la coagulation du sang
- oméprazole, ésoméprazole ou cimétidine, médicaments utilisés pour traiter les problèmes d'estomac méthotrexate, médicament utilisé pour traiter les maladies articulaires sévères (polyarthrite rhumatoïde) ou les maladies de la peau (psoriasis)
- probénécide, benzbromarone ou sulfinpyrazone, médicaments utilisés pour traiter la goutte
- fluconazole, voriconazole, ciprofloxacine ou chloramphénicol, médicaments utilisés pour lutter contre les infections bactériennes et fongiques
- carbamazépine ou oxcarbazépine, médicaments pour traiter certaines formes d'épilepsie
- ticlopidine, autres agents antiplaquettaires,
- un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (y compris, mais sans s'y limiter, la fluoxétine ou la fluvoxamine), les médicaments normalement utilisés pour traiter la dépression,
- moclobémide, un médicament utilisé pour traiter la dépression.
Vous devez arrêter tout autre traitement par clopidogrel pendant que vous prenez DuoPlavin.
L'utilisation occasionnelle d'AAS (ne dépassant pas 1 000 mg en 24 heures) ne devrait généralement pas causer de problèmes, mais l'utilisation prolongée d'AAS dans d'autres circonstances doit être discutée avec votre médecin ou votre pharmacien.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez pas ce médicament pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre DuoPlavin. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez DuoPlavin, consultez immédiatement votre médecin, car il est recommandé de ne pas prendre DuoPlavin pendant la grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous utilisez ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Il est peu probable que DuoPlavin affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
DuoPlavin contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous avez une « intolérance à certains sucres (par exemple le lactose), consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.
DuoPlavin contient de l'huile de ricin hydrogénée
Cela peut causer des maux d'estomac et de la diarrhée.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Duoplavin : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est d'un comprimé de DuoPlavin par jour, à prendre par voie orale avec un verre d'eau pendant ou entre les repas.
Vous devez prendre le médicament à la même heure chaque jour.
En fonction de votre état, votre médecin déterminera la durée du traitement par DuoPlavin. Si vous avez eu une crise cardiaque, ce médicament doit être prescrit pendant au moins 4 semaines. Dans tous les cas, DuoPlavin doit être pris aussi longtemps que le médecin le juge nécessaire.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Duoplavin
Si vous avez pris plus de DuoPlavin que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche pour un risque accru de saignement.
Si vous oubliez de prendre DuoPlavin
Si vous oubliez de prendre une dose, mais que vous vous en souvenez dans les 12 heures suivant votre heure habituelle, prenez immédiatement un comprimé, puis le suivant à l'heure habituelle.
Si cela fait plus de 12 heures, prenez simplement la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Pour les boîtes de 14, 28 et 84 comprimés, vous pouvez vérifier le jour de la prise du dernier comprimé de DuoPlavin en consultant le calendrier imprimé sur le blister.
Si vous arrêtez de prendre DuoPlavin
N'arrêtez pas le traitement à moins que votre médecin ne vous le demande. Avant d'arrêter ou de reprendre le traitement, contactez votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Duoplavin
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Contactez immédiatement votre médecin si :
- fièvre, signes d'infection ou faiblesse grave. Ces effets peuvent être dus à une diminution rare de certaines cellules sanguines
- signes de troubles hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), avec ou sans saignement qui apparaît sous la peau sous forme de points rouges, et/ou confusion (voir rubrique « Avertissements et précautions »)
- gonflement de la bouche ou troubles cutanés tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, cloques. Ceux-ci peuvent être des signes d'une réaction allergique
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec DuoPlavin est le saignement. Les saignements peuvent se manifester par des saignements dans l'estomac ou les intestins, des ecchymoses, des ecchymoses (saignements inhabituels ou ecchymoses sous la peau), des saignements de nez, du sang dans les urines. Dans quelques cas, des saignements oculaires, intracrâniens ont également été rapportés. (en particulier chez les personnes âgées), dans les poumons et les articulations.
Si vous présentez des saignements prolongés pendant que vous prenez DuoPlavin
Si vous vous coupez ou vous blessez, l'arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d'habitude. Cela est dû à la façon dont le médicament agit car il empêche la formation de caillots sanguins. Pour les coupures et blessures mineures, comme se couper ou se raser, ce n'est généralement pas un problème. Cependant, si vos saignements vous inquiètent, vous devez contacter immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).
Les autres effets secondaires incluent :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
Diarrhée, douleurs abdominales, indigestion et brûlures d'estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
Maux de tête, ulcère à l'estomac, vomissements, nausées, constipation, excès de gaz dans l'estomac ou les intestins, éruption cutanée, démangeaisons, étourdissements, picotements et engourdissements.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) :
vertige
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000) :
Jaunisse (jaunissement de la peau et/ou des yeux) ; brûlures d'estomac et/ou de l'œsophage (gorge), douleurs abdominales sévères avec ou sans maux de dos ; fièvre, essoufflement parfois associé à une toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple ; sensation de chaleur généralisée avec malaise général soudain pouvant aller jusqu'à l'évanouissement); gonflement des la bouche ; ampoules sur la peau ; allergie cutanée ; brûlure de la bouche (stomatite); diminution de la tension artérielle ; confusion ; hallucinations ; douleurs dans les articulations ; douleurs musculaires ; modifications du goût, inflammation des petits vaisseaux artériels.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
Ulcère perforé, bourdonnements dans les oreilles, perte auditive, réactions allergiques soudaines mettant la vie en danger, maladie rénale, hypoglycémie, goutte (affection caractérisée par des douleurs articulaires et un gonflement causés par des cristaux d'acide urique), aggravation des allergies alimentaires et une forme particulière de anémie (faible nombre de globules rouges) (voir rubrique « Avertissements et précautions ».
En outre, votre médecin peut identifier des changements dans vos analyses de sang ou d'urine.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver en dessous de 25°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient DuoPlavin
Les ingrédients actifs sont le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS). Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogénosulfate) et 75 mg d'acide acétylsalicylique. Les autres ingrédients sont :
- noyau du comprimé : mannitol (E421), macrogol 6000, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, amidon de maïs, huile de ricin hydrogénée (voir rubrique "DuoPlavin contient de l'huile de ricin hydrogénée"), acide stéarique et silice colloïdale anhydre
- enrobage du comprimé : lactose monohydraté (voir rubrique « DuoPlavin contient du lactose »), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), oxyde de fer jaune (E172)
- agent de polissage : cire de carnauba
A quoi ressemble DuoPlavin et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés DuoPlavin 75 mg/75 mg sont ovales, légèrement biconvexes, jaunes, pelliculés, gravés « C75 » sur une face et « A75 » sur l'autre face. DuoPlavin est fourni dans des boîtes contenant :
- 14, 28, 30 et 84 comprimés sous plaquettes aluminium/aluminium
- Comprimé 30x1, 50x1, 90x1 et 100x1 sous plaquettes thermoformées unidoses perforées aluminium/aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogénosulfate) et 75 mg d'acide acétylsalicylique (AAS).
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose et 3,3 mg d'huile de ricin hydrogénée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Jaune, ovale, légèrement biconvexe, gravé "C75" d'un côté et "A75" de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
DuoPlavin est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes déjà traités par clopidogrel et acide acétylsalicylique (AAS).
DuoPlavin est un médicament composé d'une association à dose fixe indiquée pour la poursuite du traitement chez :
• syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q), y compris les patients ayant subi une pose d'endoprothèse à la suite d'une intervention coronarienne percutanée
• syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients sous traitement médicamenteux candidats à un traitement thrombolytique.
Pour plus d'informations, voir rubrique 5.1.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Adultes et personnes âgées
DuoPlavin est administré en une dose quotidienne unique de 75 mg/75 mg.
DuoPlavin est pris après le début du traitement par clopidogrel et AAS administrés séparément.
- Chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q) : La durée optimale de traitement n'a pas été formellement établie. Les données des essais cliniques soutiennent une utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximal a été observé à 3 mois (voir rubrique 5.1).Si DuoPlavin est arrêté, les patients pourraient bénéficier de la poursuite du traitement avec un seul agent antiplaquettaire.
- Chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST: Le traitement doit être commencé dès que possible après l'apparition des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association du clopidogrel à l'AAS au-delà de quatre semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1) En cas d'arrêt de DuoPlavin, les patients pourraient bénéficier de la poursuite du traitement par un seul agent antiplaquettaire.
Si vous manquez une dose :
• dans les 12 heures suivant l'heure prévue : les patients doivent prendre la dose immédiatement et la suivante à l'heure prévue.
• au-delà de 12 heures : les patients doivent prendre leur dose à l'heure prévue et ne pas prendre deux doses en même temps.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de DuoPlavin chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. DuoPlavin n'est pas recommandé dans cette population.
Insuffisance rénale
DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).
L'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée (voir rubrique 4.4. La prudence est donc recommandée lors de l'utilisation de DuoPlavin chez ces patients.
Insuffisance hépatique
DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
L'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique étant limitée (voir rubrique 4.4), la prudence est donc recommandée lors de l'utilisation de DuoPlavin chez ces patients.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Il peut être administré avec ou sans repas.
04.3 Contre-indications
En raison de la présence des deux composants dans le médicament, DuoPlavin est contre-indiqué en cas de :
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Saignement pathologique en cours tel que p. ex. en présence d'un ulcère gastroduodénal ou d'une hémorragie
intracrânienne.
De plus, en raison de la présence d'AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :
• Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome asthmatique, rhinite et polypes nasaux. Patients présentant une mastocytose préexistante, chez qui l'utilisation d'acide acétylsalicylique peut induire des réactions d'hypersensibilité sévères (y compris un choc circulatoire avec bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie et vomissements).
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
• Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Troubles hémorragiques et hématologiques
En raison du risque d'hémorragie et d'effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine complète et/ou d'autres tests appropriés doivent être envisagés chaque fois que des symptômes cliniques évocateurs d'hémorragie surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). être utilisé avec prudence chez les patients pouvant présenter un risque d'augmentation des saignements après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques et chez les patients traités par d'autres AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, l'héparine, les inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS Les patients doivent être suivis de près pour détecter tout signe de saignement, y compris un saignement occulte, en particulier pendant les premières semaines de traitement et/ou après une intervention cardiaque invasive ou une chirurgie.La co-administration de DuoPlavin et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation de l'intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Avant de subir une intervention chirurgicale et avant de prendre un nouveau médicament, les patients doivent informer leur médecin et leur dentiste qu'ils sont traités par DuoPlavin. Si un patient doit subir une intervention chirurgicale programmée, la nécessité d'un traitement avec deux agents antiplaquettaires doit être examinée et la possibilité d'utiliser un seul agent antiplaquettaire doit être envisagée. Si les patients doivent interrompre temporairement le traitement antiplaquettaire, l'administration de DuoPlavin doit être interrompue 7 jours avant la chirurgie.
DuoPlavin prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions à tendance hémorragique (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).
Les patients doivent également être avertis que l'utilisation de DuoPlavin peut prolonger tout saignement et qu'ils doivent informer leur médecin en cas de saignement anormal (par localisation ou durée).
Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)
Un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) a été très rarement rapporté suite à l'utilisation de clopidogrel, parfois après une courte exposition, caractérisé par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associée ou à des problèmes neurologiques, une insuffisance rénale ou de la fièvre.
Le TTP est une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un traitement immédiat, y compris une plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Une hémophilie acquise a été rapportée suite à l'utilisation de clopidogrel. En cas d'allongement isolé du temps de thromboplastine partielle activée (TCA) avec ou sans saignement continu, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients ayant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être pris en charge et traités par des médecins spécialistes. Le traitement par clopidogrel doit être interrompu.
Accident ischémique transitoire récent ou accident vasculaire cérébral
L'association de l'AAS au clopidogrel a montré une augmentation des saignements majeurs chez les patients ayant récemment subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral qui présentent un risque élevé de récidive d'événements ischémiques.Cette association doit donc être administrée avec prudence en dehors des situations cliniques où l'association a montré des bénéfices.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : Lorsque le clopidogrel est administré à la dose recommandée chez des patients métaboliseurs lents du CYP2C19, la formation du métabolite actif du clopidogrel est réduite et l'effet sur la fonction plaquettaire est mineur.Des tests sont disponibles pour identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.
Le clopidogrel étant en partie converti en son métabolite actif par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des taux pharmacologiques du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour une liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir également rubrique 5.2).
Réactions croisées entre les thiénopyridines
Les patients doivent être évalués pour les antécédents cliniques d'hypersensibilité aux thiénopyridines (telles que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) car une réactivité croisée a été rapportée entre les thiénopyridines (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques modérées à sévères telles qu'une éruption cutanée, un œdème de Quincke ou des réactions hématologiques croisées telles que la thrombocytopénie et la neutropénie. Les patients qui ont déjà eu une réaction allergique et/ou hématologique à une thiénopyridine peuvent avoir un risque accru de développer la même réaction ou une « autre réaction à » une autre thiénopyridine. Il est conseillé de surveiller les signes d'hypersensibilité chez les patients présentant une allergie connue aux thiénopyridines.
La prudence est recommandée en raison de la présence d'AAS
• chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou de troubles allergiques, en raison du risque accru de réactions d'hypersensibilité
• chez les patients goutteux, car de faibles doses d'AAS augmentent les concentrations d'urate
• chez les enfants et les jeunes de moins de 18 ans, car il existe une association possible entre l'AAS et le syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui peut être mortelle.
• Ce médicament doit être administré sous surveillance médicale étroite chez les patients présentant un déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD), en raison du risque d'hémolyse (voir rubrique 4.8).
Système gastro-intestinal (GI)
DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'hémorragie gastroduodénale ou présentant des troubles gastro-intestinaux supérieurs mineurs, car ceux-ci peuvent être causés par des ulcères gastriques pouvant entraîner des saignements gastriques. Des effets secondaires gastro-intestinaux (GI) comprenant des douleurs à l'estomac, des brûlures, des nausées, des vomissements et des saignements gastro-intestinaux ont été rapportés. Des troubles mineurs du tractus gastro-intestinal, tels que la dyspepsie, sont fréquents et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Surveiller les signes d'ulcération gastro-intestinale. et saignements, même en l'absence de troubles gastro-intestinaux antérieurs. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des effets indésirables gastro-intestinaux et des mesures à prendre s'ils surviennent (voir rubrique 4.8).
Excipients
DuoPlavin contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre le médicament. Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée qui peut provoquer des maux d'estomac et de la diarrhée.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Anticoagulants oraux
La co-administration de DuoPlavin et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation de l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que, l'administration de clopidogrel 75 mg/jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine ou l'International Normalized Ratio (INR) chez les patients sous traitement à long terme par warfarine, la co-administration de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison des effets indépendant de l'hémostase.
Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa
DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant en concomitance des inhibiteurs des glycoprotéines IIb/IIIa (voir rubrique 4.4).
Héparine
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains, après administration de clopidogrel, aucune modification de la dose d'héparine n'a été nécessaire et l'effet de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altéré. L'administration concomitante d'héparine n'a eu aucun effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique est possible entre DuoPlavin et l'héparine, avec un risque accru de saignement. Par conséquent, une utilisation concomitante doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytiques
L'innocuité de l'administration concomitante de clopidogrel, de médicaments thrombolytiques non fibriniques ou non spécifiques et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. L'incidence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lorsque des médicaments thrombolytiques et de l'héparine étaient administrés avec de l'AAS (voir rubrique 4.8). La sécurité de l'administration concomitante de DuoPlavin et d'autres médicaments thrombolytiques n'a pas été formellement établie et doit être effectuée avec prudence ( voir rubrique 4.4).
AINS
Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a entraîné une augmentation des saignements gastro-intestinaux occultes. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'AINS comprenant des inhibiteurs de la COX-2 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber l'effet de l'aspirine à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsqu'il est administré de manière concomitante. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes entourant l'extrapolation des données ex vivo de la situation clinique impliquent qu'aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l'utilisation régulière d'ibuprofène et qu'aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pour une utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique 5.1).
Métamizole
Le métamizole peut réduire l'effet de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire lorsqu'il est pris en concomitance. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec prudence chez les patients prenant de faibles doses d'AAS pour la cardioprotection.
Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)
Étant donné que les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, la co-administration d'ISRS avec le clopidogrel doit être effectuée avec prudence.
Autre traitement concomitant par clopidogrel
Le clopidogrel étant en partie transformé en son métabolite actif par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des taux pharmacologiques du métabolite actif du clopidogrel.La pertinence clinique de cette interaction est pas certain. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments qui inhibent le CYP2C19 comprennent l'oméprazole et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine et le chloramphénicol.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
L'administration concomitante d'oméprazole à dose unique de 80 mg/jour et de clopidogrel à 12 heures d'intervalle a diminué l'exposition au métabolite actif de 45 % (dose de charge) et de 40 % (dose d'entretien). dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 39% (dose de charge) et 21% (dose d'entretien). interaction similaire. Des données contradictoires sur les implications cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans les études cliniques et observationnelles. Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Des réductions moins marquées de l'exposition aux métabolites ont été observées avec le pantoprazole et le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont été réduites de 20 % (dose d'attaque) et de 14 % (dose d'entretien) lors d'un traitement concomitant par 80 mg de pantoprazole une fois par jour. Ceci était associé à une réduction de l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être administré avec le pantoprazole.
Il n'y a aucune preuve que d'autres médicaments hypoglycémiants tels que les anti-H2 (à l'exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Autres médicaments
De nombreuses autres études cliniques ont été menées avec le clopidogrel et d'autres traitements concomitants pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques potentielles. Aucune interaction pharmacodynamique pertinente n'a été observée lorsque le clopidogrel a été administré avec l'aténolol ou la nifédipine seuls ou en association. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement affectée par l'administration concomitante de phénobarbital ou d'œstrogène.
La pharmacocinétique de la digoxine et de la théophylline n'a pas été affectée par la co-administration avec le clopidogrel. Les antiacides n'ont pas modifié l'absorption du clopidogrel.
Les données de l'étude CAPRIE indiquent que la phénytoïne et le tolbutamide qui sont métabolisés par le CYP2C9 peuvent être administrés en toute sécurité en même temps que le clopidogrel.
Autres thérapies concomitantes avec l'AAS
Des interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec l'AAS :
Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone)
La prudence est recommandée car l'AAS peut inhiber l'effet des médicaments uricosuriques par élimination compétitive de l'acide urique.
Méthotrexate
En raison de la présence d'AAS, le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être administré avec prudence en association avec DuoPlavin car ce dernier peut inhiber l'élimination rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une toxicité médullaire.
Autres interactions avec l'AAS
Des interactions entre les médicaments suivants et des doses plus élevées (anti-inflammatoires) d'AAS ont également été rapportées : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), acétazolamide, antiépileptiques (phénytoïne et acide valproïque), bêta-bloquants, diurétiques et hypoglycémiants oraux.
Autres interactions avec le clopidogrel et l'AAS
Plus de 30 000 patients ont été inclus dans les études cliniques avec clopidogrel + AAS à des doses d'entretien inférieures ou égales à 325 mg et ont reçu divers médicaments concomitants dont diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (y compris l'insuline), les antiépileptiques et les antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa sans preuve d'interactions négatives cliniquement significatives.
En plus des informations décrites ci-dessus sur les interactions avec des médicaments spécifiques, aucune étude d'interaction avec DuoPlavin et certains médicaments couramment administrés aux patients atteints de maladie athérothrombotique n'a été menée.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée clinique sur l'exposition à DuoPlavin pendant la grossesse n'est disponible.DuoPlavin ne doit pas être utilisé pendant les deux premiers trimestres de la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par clopidogrel/AAS.
En raison de la présence d'AAS, DuoPlavin est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Clopidogrel :
En l'absence de données cliniques sur l'exposition au clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable d'éviter l'utilisation du diclopidogrel pendant la grossesse par mesure de précaution.
Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
COMME UN:
Faibles doses (jusqu'à 100 mg/jour) :
Des études cliniques indiquent que des doses allant jusqu'à 100 mg/jour limitées à un usage obstétrical, nécessitant une surveillance spécialisée, semblent sûres.
Doses de 100-500 mg/jour :
L'expérience clinique sur l'utilisation de doses supérieures à 100 mg/jour et jusqu'à 500 mg/jour est insuffisante.
Par conséquent, les recommandations ci-dessous pour les doses de 500 mg/jour et au-dessus sont également valables pour cette gamme de doses.
Doses de 500 mg/jour et plus :
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryofœtal.Les données des études épidémiologiques indiquent qu'il existe un risque accru de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse.Le risque absolu de cœur La malformation passe de moins de 1 % à environ 1,5 %. On pense que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement.
Chez l'animal, il a été démontré que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines provoque une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Jusqu'à la 24e semaine d'aménorrhée (5e mois de grossesse), l'acide acétylsalicylique ne doit être administré que si cela est strictement nécessaire. En cas d'administration d'acide acétylsalicylique à une femme essayant de devenir enceinte, ou jusqu'à la 24e semaine d'aménorrhée (5e mois de grossesse) ), la dose doit être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.
Dès le début du sixième mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :
• toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
• dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer en insuffisance rénale avec oligo-amnios ;
la mère et le nouveau-né, en fin de grossesse, à :
• allongement éventuel du temps de saignement, effet antiplaquettaire pouvant survenir même à très faibles doses ;
• inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou une prolongation du travail.
Grossesse
On ne sait pas si le clopidogrel est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que le clopidogrel est excrété dans le lait. L'AAS est connu pour être excrété en quantités limitées dans le lait maternel.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par DuoPlavin.
La fertilité
Il n'y a pas de données connues sur la fertilité avec DuoPlavin. Il n'a pas été démontré que le clopidogrel altère la fertilité dans les études animales. On ne sait pas si la dose d'AAS contenue dans DuoPlavin altère la fertilité.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
DuoPlavin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité du clopidogrel a été évaluée chez plus de 42 000 patients ayant participé à des études cliniques, dont plus de 30 000 patients traités par clopidogrel + AAS et plus de 9 000 patients traités pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables cliniquement pertinents observés dans quatre études principales, l'étude CAPRIE (étude de comparaison entre le clopidogrel et l'AAS) et les études CURE, CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel en association avec l'AAS vs l'AAS seul) sont discutés ci-dessous. Dans l'étude CAPRIE, le clopidogrel 75 mg/jour était, globalement, comparable à l'AAS 325 mg/jour quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients. En plus de l'expérience des essais cliniques, d'autres effets indésirables ont été spontanément rapportés.
L'hémorragie est la réaction la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation, où elle a été principalement rapportée au cours du premier mois de traitement. le saignement était de 9,3 %. L'incidence des cas graves était similaire pour le clopidogrel et l'AAS.
Dans l'étude CURE, il n'y a pas eu d'hémorragie majeure en excès avec clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant le pontage aorto-coronarien chez les patients ayant arrêté le traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. ASA et 6,3 % pour l'ASA seul.
Dans l'étude CLARITY, il y a eu une augmentation globale des saignements dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe AAS seul. L'incidence des hémorragies majeures était similaire d'un groupe à l'autre. Ce résultat était cohérent dans tous les sous-groupes de patients définis par les caractéristiques initiales et par le type de traitement fibrinolytique ou hépariné. Dans l'étude COMMIT, le taux global d'hémorragies majeures non cérébrales ou non cérébrales des les saignements étaient faibles et similaires dans les deux groupes.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables cliniquement pertinents observés dans les études cliniques ou qui ont été spontanément rapportés avec le clopidogrel seul, avec l'AAS seul ou avec le clopidogrel en association avec l'AAS. Leur fréquence est définie selon les conventions suivantes : commune (≥1/100,
* Informations rapportées dans la littérature pour l'AAS avec une fréquence « inconnue ».
** Informations relatives au clopipdogrel avec fréquence « inconnue ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Clopidogrel
Un surdosage de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et des complications hémorragiques conséquentes. Si des saignements sont observés, un traitement approprié doit être envisagé.
Il n'existe pas d'antidote connu contre l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut inverser les effets du clopidogrel.
COMME UN
Les symptômes suivants sont associés à une intoxication modérée : vertiges, maux de tête, acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs à l'estomac).
En cas d'intoxication sévère, de graves troubles de l'équilibre acido-basique surviennent, une hyperventilation initiale provoque une alcalose respiratoire, puis une acidose respiratoire se produit par effet dépresseur sur le centre respiratoire. Une acidose métabolique est également causée par la présence de salicylates.Comme les enfants et les nourrissons ne sont souvent vus qu'à un stade avancé d'intoxication, ils ont généralement déjà atteint le stade de l'acidose.
Les symptômes suivants peuvent également survenir : hyperthermie et transpiration, entraînant déshydratation, agitation, convulsions, hallucinations et hypoglycémie. La dépression du système nerveux peut entraîner un coma, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt respiratoire. La dose mortelle d'acide acétylsalicylique est de 25-30 g. Des concentrations plasmatiques de salicylates supérieures à 300 mg/l (1,67 mmol/l) indiquent une intoxication.
Un surdosage de l'association à dose fixe clopidogrel/AAS peut être associé à une augmentation des saignements et à des complications hémorragiques consécutives en raison de l'activité pharmacologique du clopidogrel et de l'AAS.
Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigu et chronique d'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.8).
Si une dose toxique a été ingérée, une hospitalisation est nécessaire. En cas d'intoxication modérée, on peut tenter de faire vomir ; en cas d'échec, un lavage gastrique est indiqué. Du charbon activé (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont ensuite administrés. Une alcalinisation des urines (250 mmol de bicarbonate de sodium pendant 3 heures) avec surveillance du pH urinaire est indiquée. En cas d'intoxication sévère, un traitement par hémodialyse est préférable. Les autres signes d'intoxication doivent être traités en fonction des symptômes.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, antiplaquettaires hors héparine, code ATC : B01AC30.
Mécanisme d'action
Le clopidogrel est une prodrogue, l'un de ses métabolites est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du CYP450 pour produire le métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et par conséquent inhibe l'activation médiée par l'ADP du complexe glycoprotéique GPIIb-IIIa, et ainsi l'agrégation plaquettaire est inhibée. En raison de la liaison irréversible, les plaquettes exposées au clopidogrel sont affectées pour le reste de leur vie (environ 7 à 10 jours) et la récupération de la fonction plaquettaire normale se produit avec une évolution dépendant du renouvellement plaquettaire. L'agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l'ADP est également inhibée en bloquant l'amplification de l'activation plaquettaire due à l'ADP libéré.
Étant donné que le métabolite actif est produit par l'activité des enzymes CYP450, dont certaines sont polymorphes ou sujettes à l'inhibition par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adéquate.
Propriétés pharmacodynamiques
Des doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel ont produit une inhibition marquée de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP dès le premier jour ; l'inhibition a progressivement augmenté pour se stabiliser entre le troisième et le septième jour. Dans cet état d'équilibre, le niveau moyen d'inhibition observé avec une dose de 75 mg par jour variait de 40 à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont progressivement revenus à la valeur initiale, généralement dans les 5 jours suivant l'arrêt du traitement.
L'acide acétylsalicylique inhibe l'agrégation plaquettaire par un blocage irréversible de la prostaglandine cyclooxygénase et inhibe ainsi la synthèse du thromboxane A2, un inducteur de l'agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Cet effet dure pendant tout le cycle de vie des plaquettes.
Les données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber l'effet de l'aspirine à faible dose sur l'agrégation plaquettaire lorsqu'il est administré de manière concomitante. Une étude a révélé que lorsqu'une dose unique de 400 mg d'ibuprofène était prise dans les 8 heures précédant ou 30 minutes suivant l'aspirine à libération immédiate (81 mg), il y avait une réduction de l'effet de l'AAS sur la formation de thromboxane ou l'agrégation plaquettaire. les limites de ces données et les incertitudes concernant l'extrapolation des données ex vivo à la situation clinique impliquent qu'aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l'utilisation régulière d'ibuprofène et qu'aucun effet cliniquement pertinent n'est considéré comme probable pour l'utilisation occasionnelle d'ibuprofène.
Efficacité et sécurité cliniques
La tolérance et l'efficacité de clopidogrel + AAS ont été évaluées dans trois études en double aveugle portant sur plus de 61 900 patients : l'étude CURE, CLARITY et COMMIT, comparant clopidogrel + AAS vs AAS seul, toutes deux administrées en association avec d'autres thérapies classiques. L'étude a été menée chez 12 562 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), qui avaient présenté leur épisode le plus récent de douleur thoracique ou de symptômes compatibles avec une ischémie au cours des 24 heures précédentes. Les patients devaient avoir des modifications de l'ECG compatibles avec une nouvelle ischémie ou une élévation des enzymes cardiaques ou de la troponine I ou T au moins 2 fois la limite supérieure de la normale. Les patients ont été randomisés pour recevoir clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour, N = 6 259) + AAS (75-325 mg une fois par jour) ou AAS seul (N = 6 303) (75-325 mg une fois par jour), et d'autres thérapies standards. Les patients ont été traités jusqu'à un an. Dans l'étude CURE, 823 patients (6,6 %) ont reçu un traitement concomitant par des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa. L'héparine a été administrée à plus de 90 % des patients et le taux de saignement relatif sous clopidogrel + AAS et AAS seul n'a pas été significativement affecté par un traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients ayant présenté le critère d'évaluation principal [mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral] était de 582 (9,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et 719 (11,4 %) dans le groupe traité par AAS seul, avec un taux de 20 % de réduction du risque relatif (RRR) (IC à 95 % 10 % à 28 % ; p = 0,00009) pour le groupe clopidogrel + AAS (17 % de réduction du risque relatif lorsque les patients étaient traités de manière conservatrice, 29 % lors d'une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) avec ou sans stent, et 10 % lors d'un pontage aorto-coronarien (PAC). De nouveaux événements ont été évités. cardiovasculaires (critère principal) avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC : 8,6 à 33,4), 32 % (IC : 12,8 à 46,4), 4 % (IC : -26, 9 à 26,7), 6 % (IC : -33,5 à 34,3) et 14 % (IC : -31,6 à 44,2), pendant les intervalles d'étude 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 et 9-12 mois, respectivement. Par conséquent, en plus de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n'a pas été augmenté davantage tant que le risque d'hémorragie a persisté (voir rubrique 4.4).
L'utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution de la nécessité d'un traitement thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 % à 57,5 %) et des inhibiteurs GPIIb/IIIa (RRR = 18, 2 % ; IC : 6,5 %, 28,3 %).
Le nombre de patients ayant présenté le co-critère principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et 1 187 (18,8 %)) dans le groupe traité par AAS seul, avec une réduction du risque relatif de 14 % (IC à 95 % 6 % à 21 %, p = 0,0005) pour le groupe traité par clopidogrel + AAS. Ce bénéfice a été principalement déterminé par une réduction statistiquement significative de l'incidence de l'infarctus du myocarde [287 (4,6 %) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et 363 (5,8 %) dans le groupe traité par AAS seul. Aucun effet n'a été observé sur le taux de réhospitalisation pour angor instable.
Les résultats obtenus dans des populations présentant des caractéristiques différentes (par exemple, angor instable ou infarctus du myocarde sans ondes Q, niveaux de risque faible ou élevé, diabète, besoin de revascularisation, âge, sexe, etc.) En particulier, dans une analyse post-hoc chez 2 172 patients (17 % de la population totale de l'étude CURE) ayant subi une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré un RRR significatif de 26,2 % en faveur du clopidogrel pour le co-critère principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) et un RRR significatif de 23,9 % pour le deuxième critère co-primaire (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). ce sous-groupe de patients n'a pas révélé de problèmes particuliers et donc les résultats obtenus par ce sous-groupe sont en ligne avec les résultats globaux de l'étude.
Chez les patients présentant un IM aigu avec élévation du segment ST, la sécurité et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, CLARITY et COMMIT.
L'étude CLARITY a inclus 3 491 patients qui ont présenté dans les 12 heures suivant l'apparition d'un IM avec sus-décalage du segment ST et étaient candidats à un traitement thrombolytique. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivi de 75 mg/jour)., n = 1 752) + AAS ou AAS seul (n = 1739) (dose de charge de 150 à 325 mg, suivi de 75-162 mg/jour), un médicament fibrinolytique et, le cas échéant, de l'héparine observé pendant 30 jours. Le critère principal était la survenue d'un des événements suivants : occlusion artérielle liée à l'infarctus, découverte à l'angiographie avant le congé, ou décès ou récidive d'IM avant la coronarographie. Pour les patients qui n'ont pas subi de coronarographie, le critère d'évaluation principal était le décès ou la récidive de l'IM au jour 8 ou par sortie d'hôpital La population de patients comprenait 19,7 % de femmes et 29,2 % de patients âgés de ≥ 65 ans . Globalement, 99,7 % des patients ont reçu des fibrinolytiques (fibrine spécifique : 68,7 %, fibrine non spécifique : 31,1 %), 89,5 % d'héparine, 78,7 % de bêtabloquants, 54,7 % d'inhibiteurs de l'ECA et 63 % de statines. L'incidence du critère principal était de 15,0 % chez les patients du groupe clopidogrel + AAS et 21,7 % chez les patients du groupe AAS seul, avec une réduction absolue de 6,7 % et une réduction du risque de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 % : 24, 47 % ; partères liées à l'infarctus). le bénéfice était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris les sous-groupes liés à l'âge et au sexe, la localisation de la crise cardiaque et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.
L'étude COMMIT avec un plan factoriel 2x2 a recruté 45 852 patients qui se sont présentés dans les 24 heures suivant l'apparition de symptômes suspectés d'IM, avec prise en charge d'anomalies de l'ECG (p. ex., élévation du segment ST, abaissement du segment ST ou blocage de la branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) en association avec de l'AAS (162 mg/jour), ou de l'AAS seul (162 mg/jour) (n = 22 891) pendant 28 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital. les critères d'évaluation principaux étaient le décès toutes causes confondues et la première survenue d'un nouvel infarctus, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un décès.La population comprenait 27,8 % de femmes, 58,4 % de patients âgés de ≥ 60 ans (26 % ≥ 70 ans) et 54,5 % des patients ont reçu des fibrinolytiques.
Clopidogrel + AAS a significativement réduit le risque relatif de décès toutes causes confondues de 7 % (p = 0,029), et le risque relatif de l'association récidive d'infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9 % (p = 0,002), avec une réduction absolue de 0,5 % et 0,9 %, respectivement. Ce bénéfice était cohérent avec l'âge, le sexe et l'utilisation ou non de fibrinolytiques et a été observé dès les premières 24 heures.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec DuoPlavin dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de l'athérosclérose coronarienne (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Clopidogrel :
Absorption
Après des doses orales uniques et répétées de 75 mg/jour, le clopidogrel est rapidement absorbé. Les pics plasmatiques moyens de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après une dose orale unique de 75 mg) surviennent environ 45 minutes après l'administration. L'absorption est d'au moins 50 % sur la base de l'excrétion urinaire des métabolites du clopidogrel.
Distribution:
Au vitrou, le clopidogrel et son principal métabolite (inactif) se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques humaines (98 % et 94 %, respectivement). Le lien n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel est principalement métabolisé par le foie. In vitro Et in vivo, le clopidogrel est métabolisé par deux voies métaboliques principales : une médiée par l'estérase conduisant à l'hydrolyse en son dérivé acide carboxylique inactif (85 % des métabolites circulants) et une médiée par plusieurs cytochromes P450. Le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire 2-oxo -clopidogrel La transformation ultérieure du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel conduit à la formation du métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro cette voie métabolique est médiée par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Le métabolite thiol actif qui a été isolé en vitrou, il se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, avec pour conséquence une inhibition de l'agrégation plaquettaire.
Après l'administration d'une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel, la Cmax du métabolite actif était deux fois plus élevée qu'après l'administration de la dose d'entretien de 75 mg pendant 4 jours. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après l'administration.
Élimination
Chez l'homme, après une dose orale de clopidogrel marqué au 14C, environ 50 % sont excrétés dans les urines et environ 46 % dans les fèces dans les 120 heures suivant l'administration.Après une dose unique de 75 mg, le clopidogrel a une demi-vie d'environ 6 La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) est de 8 heures après l'administration d'une dose unique et répétée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel et effets antiplaquettaires, tels que mesurés par les méthodes d'agrégation plaquettaire ex vivo, varient selon le génotype du CYP2C19.
L'allèle CYP2C19*1 est responsable du métabolisme pleinement fonctionnel tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme non fonctionnel.Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 constituent la majorité des allèles altérés chez les métaboliseurs caucasiens (85 %) et les Asiatiques (99 %). D'autres allèles associés à un métabolisme absent ou réduit sont moins fréquents et incluent CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Un métaboliseur lent possédera deux allèles non fonctionnels comme indiqué ci-dessus. pour le CYP2C19, les génotypes appartenant aux métaboliseurs lents sont d'environ 2 % pour les Caucasiens, 4 % pour les Noirs et 14 % pour les Chinois. Des tests sont disponibles pour identifier le génotype CYP2C19 d'un patient.
Une étude croisée de 40 sujets sains, 10 sujets pour chacun des 4 groupes de métabolisation du CYP2C19 (ultra-rapide, extensif, intermédiaire et lent), a évalué la réponse pharmacocinétique et antiplaquettaire en utilisant le clopidogrel 300 mg suivi de 75 mg/jour et 600 mg suivi de 150mg/jour pendant une durée de 5 jours (état d'équilibre) pour chaque groupe. Il n'y avait pas de différence substantielle dans l'exposition au métabolite actif et l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (HAP) entre les métaboliseurs ultra-rapides, extensifs et intermédiaires. Chez les métabolites lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 %. 71 % par rapport aux métaboliseurs extensifs. La réponse antiplaquettaire après un schéma posologique de 300 mg/75 mg de clopidogrel a été diminuée de 24 % (24 heures) et de 37 % (jour 5) chez les métaboliseurs lents avec une HAP moyenne (5 mcM d'ADP) par rapport à « l'HTAP trouvée chez les métaboliseurs rapides de 39 %. (24 heures) et 58 % (jour 5) et celle observée chez les métaboliseurs intermédiaires de 37 % (24 heures) et 60 % (jour 5). retrouvée dans le groupe clopidogrel 300 mg/75 mg. De plus, l'HTAP était de 32 % (24 heures) et 61 % (jour 5), une valeur supérieure à celle observée dans le groupe des métaboliseurs lents traités avec le schéma posologique 300 mg/75 mg et était similaire à celui des autres métaboliseurs du CYP2C19 traités avec le schéma posologique de 300 mg/75 mg. Les résultats des essais cliniques n'ont pas permis d'établir une posologie appropriée pour cette population de patients.
Conformément aux résultats ci-dessus, une méta-analyse incluant 6 études portant sur un total de 335 sujets traités par clopidogrel à l'état d'équilibre, a montré une diminution de l'exposition au métabolite actif de 28 % pour les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % pour les métaboliseurs intermédiaires. tandis que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (5 M d'ADP) était diminuée avec des différences de HAP de 5,9 % et 21,4 % respectivement par rapport aux métaboliseurs extensifs.
L'influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés.Cependant, un certain nombre d'analyses rétrospectives existent pour évaluer cet effet chez les patients traités par clopidogrel pour lesquels il existe des résultats de génotype. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) et ACTIVE-A (n = 601), et un certain nombre de cohortes publiées études.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), le groupe combiné de patients avec des métaboliseurs intermédiaires et lents a signalé une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent. aux métaboliseurs extensifs.
Dans l'étude CHARISMA et dans une étude de cohorte (Simon), une augmentation de l'incidence des événements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans l'une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation de l'incidence des événements n'a été observée en fonction du statut de métaboliseur.
Aucune de ces analyses n'était suffisamment dimensionnée pour détecter des différences de résultats chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel est inconnue dans ces populations particulières.
Insuffisance rénale
Après des doses quotidiennes répétées de 75 mg/jour de clopidogrel chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 15 ml/min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui observé chez les sujets sains ayant reçu 75 mg/jour de clopidogrel. De plus, la tolérance clinique était bonne chez tous les patients.
Insuffisance hépatique
Après des doses répétées de clopidogrel 75 mg/jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle observée chez les sujets sains.
La prolongation moyenne du temps de saignement était également similaire entre les deux groupes.
Course
La prévalence des allèles du CYP2C19 conduisant à une activité métabolique réduite et intermédiaire du CYP2C19 varie selon la race/l'origine ethnique (voir Pharmacogénétique). De la littérature, des données limitées sont disponibles dans les populations asiatiques pour évaluer l'implication clinique du génotypage de ce CYP sur les événements cliniques.
Acide acétylsalicylique (AAS) :
Absorption
Après absorption, l'AAS contenu dans DuoPlavin est hydrolysé en acide salicylique avec un pic plasmatique d'acide salicylique qui se produit dans l'heure suivant l'administration ; ces taux plasmatiques d'AAS ne sont plus détectables 1,5 à 3 heures après l'administration.
Distribution:
La liaison de l'AAS aux protéines plasmatiques est faible et son volume apparent de distribution est faible (10 l). Son métabolite, l'acide salicylique, est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais sa liaison est dépendante de la concentration (non linéaire).A de faibles concentrations (albumine. L'acide salicylique est largement distribué dans tous les tissus et fluides de l'organisme, y compris le système nerveux central, le lait humain et les tissus fœtaux.
Biotransformation et élimination
L'AAS contenu dans DuoPlavin est rapidement hydrolysé dans le plasma en acide salicylique, avec une demi-vie de 0,3 à 0,4 heure à des doses d'AAS comprises entre 75 et 100 mg. L'acide salicylique est conjugué principalement dans le foie pour former de l'acide salicylurique, un glucuronide phénolique, un acyl glucuronide et d'autres métabolites mineurs. L'acide salicylique contenu dans DuoPlavin a une demi-vie plasmatique d'environ 2 heures. Le métabolisme des salicylates est saturable et total la clairance corporelle diminue à des concentrations sériques plus élevées en raison de la capacité limitée du foie à former à la fois de l'acide salicylurique et du glucuronide phénolique. Après des doses toxiques (10-20 g), la demi-vie plasmatique peut augmenter au-delà de 20 heures.A des doses élevées d'AAS, l'élimination de l'acide salicylique suit une cinétique d'ordre zéro (c'est-à-dire que la vitesse d'élimination est constante par rapport à la concentration plasmatique). , avec une demi-vie apparente de 6 heures ou plus. L'excrétion rénale de la substance active inchangée dépend du pH urinaire. Lorsque le pH urinaire augmente au-dessus de 6,5, la clairance rénale du salicylate libre augmente de 80 %. Après administration de doses thérapeutiques, environ 10 % sont éliminés dans les urines sous forme salicylique. acide, 75 % sous forme d'acide salicylurique, 10 % sous forme de glucuronide phénolique et 5 % sous forme d'acyl glucuronide d'acide salicylique. Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des deux composés, il est peu probable que des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes se produisent.
05.3 Données de sécurité précliniques
Clopidogrel
Dans les études non cliniques chez le rat et le babouin, la modification des paramètres hépatiques a été l'effet le plus fréquemment observé. Cela s'est produit pour des doses au moins 25 fois supérieures à la dose clinique correspondante de 75 mg/jour administrée à l'homme et a résulté d'un effet sur enzymes métaboliques hépatiques. Aucun effet du clopidogrel sur les enzymes métaboliques hépatiques n'a été observé chez l'homme aux doses thérapeutiques.
A très fortes doses, une mauvaise tolérance gastrique (gastrite, érosions gastriques et/ou vomissements) a été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été observé suite à l'administration de clopidogrel chez la souris pendant 78 semaines et chez le rat pendant 104 semaines jusqu'à une dose de 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition survenant à la dose clinique de 75 mg/jour). chez l'homme). Le clopidogrel a été testé dans une série d'études de génotoxicité en vitro et en viveou, il n'a montré aucune activité génotoxique.
Le clopidogrel n'a montré aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles et n'a montré aucun effet tératogène chez le rat ou le lapin. Lorsqu'il est administré à des rates allaitantes, le clopidogrel a provoqué un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques menées avec le clopidogrel marqué ont montré que le composé principal et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (faible appétence) ne peut être exclu.
L'acide acétylsalicylique
Des études à dose unique ont montré que la toxicité orale de l'AAS est faible. Des études de toxicité à doses répétées ont montré que des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées chez le rat ; le chien semble être plus sensible, probablement en raison de la grande sensibilité des chiens aux effets ulcérogènes des AINS. Aucun problème significatif n'a été mis en évidence sur la génotoxicité ou la clastogénicité de l'AAS. Bien qu'aucune étude formelle de cancérogénicité n'ait été menée avec l'AAS, il n'a pas été démontré qu'il favorise le cancer.
Les données de toxicité pour la reproduction ont montré que l'AAS est tératogène chez plusieurs animaux de laboratoire.
Chez l'animal, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines augmente les pertes pré- et post-implantation et la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence accrue de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a également été observée chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période organogénétique.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
La cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose à faible substitution
Fécule de maïs
L'huile de ricin hydrogénée
Acide stéarique
Silice colloïdale anhydre
enrobage
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)
Agent de polissage
Cire de carnauba
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver en dessous de 25°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées en aluminium dans un carton contenant 14, 28, 30 et 84 comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées unidoses en aluminium perforées en boîte carton contenant 30x1, 50x1, 90x1 et 100x1 comprimé pelliculé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
La France
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/10/619/001 - Carton de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/002 - Carton de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/003 - Carton de 30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/004 - Carton de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/005 - Carton de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/006 - Carton de 90x1 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/007 - Carton de 100x1 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
UE / 1/10/619/015 - Carton de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes aluminium
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 mars 2010
Date du dernier renouvellement :
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE novembre 2014
