Ingrédients actifs : Sunitinib
SUTENT 12,5 mg gélules
SUTENT 25 mg gélules
SUTENT 37,5 mg gélules
SUTENT 50 mg gélules
Indications Pourquoi Sutent est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Sutent contient le principe actif sunitinib, qui est un inhibiteur de protéine kinase. Il est utilisé pour traiter le cancer en empêchant l'activité d'un groupe spécifique de protéines qui sont connues pour être impliquées dans la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.
Sutent ne vous sera prescrit que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Sutent est utilisé pour traiter les adultes atteints des types de cancer suivants :
- Cancer stromal gastro-intestinal (GIST), un type de cancer de l'estomac et des intestins, dans les cas où l'imatinib (un autre médicament anticancéreux) n'agit plus ou ne peut plus être pris.
- Cancer du rein métastatique (MRCC), un type de cancer du rein qui s'est propagé à d'autres parties du corps.
- Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNETs) (tumeurs des cellules productrices d'hormones du pancréas) qui progressent ou non résécables
. Si vous ne savez pas comment agit Sutent ou pourquoi ce médicament vous a été prescrit, demandez à votre médecin.
Contre-indications Quand Sutent ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Sutent :
- Si vous êtes allergique au sunitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sutent
Informez votre médecin avant de prendre Sutent :
- Si vous souffrez d'hypertension. Sutent peut entraîner une élévation de votre tension artérielle.Votre médecin peut contrôler votre tension artérielle pendant que vous prenez Sutent et devra prendre des médicaments pour abaisser votre tension artérielle si nécessaire.
- Si vous avez ou avez eu des troubles sanguins, des problèmes de saignement ou des ecchymoses. Le traitement par Sutent peut entraîner un risque accru de saignement, des modifications du nombre de certaines cellules sanguines dont la carence entraîne une anémie ou affecte la capacité du sang à coaguler. Le risque de saignement peut être plus élevé si vous prenez de la warfarine ou de l'acénocoumarol, des médicaments qui fluidifient le sang pour prévenir la formation de caillots sanguins. Informez votre médecin si vous présentez des saignements pendant que vous prenez Sutent.
- Si vous avez des problèmes cardiaques. Sutent peut causer des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous vous sentez très fatigué, si vous avez le souffle court ou si vous avez les pieds et les chevilles enflés.
- Si vous ressentez des changements anormaux du rythme cardiaque. Sutent peut provoquer des changements dans le rythme cardiaque. Pendant que vous êtes traité par Sutent, votre médecin peut faire réaliser un électrocardiogramme pour évaluer l'étendue de ces changements.Avertissez votre médecin si vous vous sentez étourdi, évanoui ou si vous avez des battements cardiaques anormaux pendant le traitement par Sutent.
- Si vous avez récemment eu des problèmes de caillots sanguins dans vos veines et/ou artères (types de vaisseaux sanguins), y compris un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque, une embolie ou une thrombose. Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes tels qu'une oppression thoracique ou une douleur, des douleurs dans les bras, le dos, le cou ou la mâchoire, un essoufflement, un engourdissement ou une faiblesse d'un côté du corps, une marche tremblante, des douleurs pendant le traitement par Sutent. ou des vertiges.
- Si vous avez des problèmes de thyroïde. Sutent peut causer des problèmes de thyroïde. Informez votre médecin si vous vous fatiguez plus facilement pendant que vous prenez Sutent, si vous avez généralement plus froid que les autres personnes ou si votre voix baisse. La fonction thyroïdienne doit être vérifiée avant de prendre Sutent et régulièrement pendant que vous prenez le médicament. Si la thyroïde ne produit pas suffisamment d'hormones thyroïdiennes, il peut être nécessaire de prendre une hormone thyroïdienne de remplacement.
- Si vous avez ou avez eu des problèmes avec votre pancréas ou votre vésicule biliaire. Informez votre médecin si vous présentez l'un des signes et symptômes suivants : douleur à l'estomac (haut de l'abdomen), nausées, vomissements et fièvre.Ceux-ci peuvent être causés par une inflammation du pancréas ou de la vésicule biliaire.
- Si vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Informez votre médecin si vous présentez l'un des signes et symptômes suivants de problèmes de foie pendant le traitement par Sutent : démangeaisons, jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée et douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de votre estomac. effectuer des tests pour vérifier la fonction hépatique avant et pendant le traitement par Sutent, et si cela est cliniquement approprié.
- Si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux. Le médecin surveillera la fonction des reins.
- Si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale ou si vous avez subi une opération récemment, Sutent peut affecter la cicatrisation de vos plaies. En règle générale, si vous êtes sur le point de subir une opération, vous devrez arrêter d'utiliser Sutent. Votre médecin décidera quand recommencer le traitement par Sutent.
- Il est conseillé d'avoir un contrôle dentaire avant de commencer le traitement avec Sutent.
- si vous avez ou avez eu des douleurs dans la bouche, les dents et/ou la mâchoire, un gonflement ou des plaies dans la bouche, un engourdissement ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou un déchaussement des dents, informez-en immédiatement votre médecin et votre dentiste.
- si vous subissez un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, veuillez informer votre médecin que vous êtes traité par Sutent, en particulier si vous prenez également des bisphosphonates par voie intraveineuse ou en avez déjà pris. Les bisphosphonates sont des médicaments utilisés pour prévenir les complications osseuses qui peuvent avoir été prescrites pour un autre problème médical.
- Si vous avez ou avez déjà eu des troubles de la peau et des tissus sous-cutanés. Une « pyodermite gangreneuse » (ulcération douloureuse de la peau) ou une « fasciite nécrosante » (une infection de la peau/des tissus mous qui se propage rapidement et qui peut être mortelle) peuvent survenir pendant le traitement par ce médicament. Arrêt du traitement. Réactions cutanées graves (Stevens-Johnson syndrome, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) ont été rapportés avec l'utilisation du sunitinib, apparaissant initialement sur le tronc sous forme de taches rougeâtres en forme de cible ou de plaques circulaires, souvent avec des cloques au centre.La réaction peut évoluer vers une formation de cloques ou une desquamation généralisée de la peau et peut être fatale. Si vous développez une éruption cutanée ou l'un de ces symptômes cutanés, consultez immédiatement un médecin.
- Si vous avez ou avez eu des convulsions. Informez votre médecin dès que possible si vous souffrez d'hypertension artérielle, de maux de tête, de perte de vision.
- Si vous souffrez de diabète. La glycémie doit être vérifiée régulièrement chez les patients diabétiques pour voir si la posologie des médicaments contre le diabète doit être modifiée afin de minimiser le risque d'hypoglycémie.
Enfants et adolescents
Sutent n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Sutent n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Sutent
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris ceux achetés sans ordonnance et ceux sans ordonnance.
Certains médicaments peuvent modifier les taux de Sutent dans l'organisme.Vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments contenant les substances actives suivantes :
- kétoconazole, itraconazole - utilisé pour traiter les infections fongiques
- érythromycine, clarithromycine, rifampicine - utilisés pour traiter les infections
- ritonavir - utilisé pour traiter le SIDA
- dexaméthasone - un corticostéroïde utilisé pour plusieurs conditions
- phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisé pour traiter l'épilepsie et d'autres troubles neurologiques
- préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) - utilisées pour le traitement de la dépression et de l'anxiété
Sutent avec de la nourriture et des boissons
La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Sutent.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, veuillez en informer votre médecin.
Sutent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de stricte nécessité. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles du traitement par Sutent pendant la grossesse.
Si une grossesse est possible, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant votre traitement par Sutent.
Si vous allaitez, veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Sutent.
Conduire et utiliser des machines
Si vous vous sentez étourdi ou anormalement fatigué, soyez particulièrement prudent lorsque vous conduisez ou utilisez des machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Sutent : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En cas de doute, consultez votre médecin. Votre médecin vous prescrira la dose qui vous convient, en fonction du type de cancer que vous devez traiter. Si vous êtes traité pour GIST ou MRCC, la dose habituelle est de 50 mg une fois par jour à prendre pendant 28 jours (4 semaines), suivis de 14 jours (2 semaines) de repos (aucun médicament), par cycles de 6 semaines. Si vous êtes traité pour pNET, la dose habituelle est de 37,5 mg une fois par jour, sans période de repos. Votre médecin déterminera la dose dont vous avez besoin et quand arrêter le traitement par Sutent. Sutent peut être pris avec ou sans nourriture.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Sutent
Si vous avez pris plus de Sutent que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de gélules, parlez-en immédiatement à votre médecin. Des soins médicaux peuvent être nécessaires
Si vous oubliez de prendre Sutent
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Sutent
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un de ces effets indésirables graves (voir également Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sutent) :
Problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous vous sentez très fatigué, si vous avez le souffle court ou si vous avez les pieds et les chevilles enflés. Il peut s'agir de symptômes de problèmes cardiaques tels qu'une insuffisance cardiaque et des problèmes du muscle cardiaque (cardiomyopathie).
Problèmes pulmonaires ou respiratoires. Informez votre médecin si vous présentez une toux, des douleurs thoraciques, un essoufflement soudain ou des crachats de sang. Ceux-ci pourraient être des symptômes d'une embolie pulmonaire qui se produit lorsque des caillots sanguins se déplacent vers les poumons.
Problèmes rénaux. Informez votre médecin si vous ressentez une « fréquence modifiée ou une absence d'uriner, ce qui pourrait être le symptôme d'une » insuffisance rénale.
Saignement. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes suivants ou un problème de saignement grave pendant que vous prenez Sutent : estomac gonflé et douloureux (abdomen) ; vomissements avec du sang; selles sombres et collantes; maux de tête ou modifications de l'état mental, crachats de sang ou crachats avec du sang provenant des poumons ou des voies respiratoires.
Destruction de la tumeur causant une perforation intestinale. Informez votre médecin si vous avez des douleurs intestinales sévères, de la fièvre, des nausées, des vomissements, du sang dans les selles ou des changements dans les habitudes intestinales.
Les autres effets indésirables pouvant survenir avec Sutent sont :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
- Réduction du nombre de plaquettes, de globules rouges et/ou de globules blancs (par exemple les neutrophiles).
- Essoufflement
- Hypertension artérielle.
- Fatigue excessive, perte de force.
- Gonflement causé par du liquide sous la peau et autour des yeux, éruption cutanée allergique profonde.
- Douleur/irritation buccale, douleur/inflammation/bouche sèche, troubles du goût, maux d'estomac, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleur/gonflement abdominal, perte/réduction de l'appétit.
- Activité réduite de la glande thyroïde (hypothyroïdie).
- Vertiges
- Mal de tête.
- Saignements de nez.
- Maux de dos, douleurs articulaires.
- Douleur dans les bras et les jambes.
- Jaunissement de la peau / décoloration de la peau, pigmentation excessive de la peau, décoloration des cheveux, éruption cutanée sur la paume et la plante des pieds, éruption cutanée, peau sèche.
- La toux.
- Fièvre.
- Difficulté à s'endormir.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100)
- Formation de caillots dans les vaisseaux sanguins.
- Apport sanguin insuffisant au muscle cardiaque, en raison d'une obstruction ou d'une constriction des artères coronaires.
- Douleur thoracique.
- Quantité réduite de sang pompé par le cœur.
- Rétention d'eau également autour des poumons.
- Infections.
- Taux de sucre dans le sang réduit. Si vous présentez des signes et des symptômes d'hypoglycémie : Informez votre médecin dès que possible si vous ressentez de la fatigue, des palpitations, de la transpiration, de la faim et une perte de conscience.
- Perte de protéines dans l'urine, ce qui conduit parfois à un gonflement.
- Syndrome grippal.
- Des tests sanguins anormaux, y compris des taux d'enzymes hépatiques et pancréatiques.
- Taux élevés d'acide urique dans le sang.
- Hémorroïdes, douleur rectale, saignement des gencives, difficulté à avaler ou incapacité à avaler.
- Sensation de brûlure ou de douleur dans la langue, inflammation de la muqueuse du tube digestif, excès de gaz dans l'estomac ou les intestins.
- Perte de poids.
- Douleur musculo-squelettique (douleur dans les muscles et les os), faiblesse musculaire, fatigue musculaire, douleurs musculaires, spasmes musculaires.
- Sécheresse nasale, congestion nasale.
- Déchirure excessive.
- Modifications de la sensibilité de la peau, peau sèche, démangeaisons, desquamation et inflammation de la peau, cloques, acné, décoloration des ongles, perte de cheveux.
- Sensations anormales dans les extrémités.
- Réduction/augmentation excessive de la sensibilité, notamment au toucher.
- Brûlure dans l'estomac.
- Déshydratation.
- Rougeur du visage.
- Changement de la couleur de l'urine.
- Dépression.
- Des frissons.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1 000)
- Infections des tissus mous, y compris dans la région anogénitale, potentiellement mortelles. Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes d'infection autour d'une plaie cutanée, notamment fièvre, douleur, rougeur, gonflement ou écoulement de pus ou de sang.
- Accident vasculaire cérébral.
- Crise cardiaque causée par un apport sanguin interrompu ou réduit au cœur.
- Modifications de l'activité électrique du cœur ou altération du rythme cardiaque.
- Liquide autour du cœur (épanchement péricardique).
- Insuffisance hépatique.
- Douleur dans l'estomac (abdomen) causée par "une inflammation du pancréas.
- Destruction de la tumeur provoquant une perforation de l'intestin.
- Inflammation (gonflement et rougeur) de la vésicule biliaire avec ou sans calculs associés.
- Canal de communication anormal entre deux cavités corporelles ou avec la peau.
- Douleur dans la bouche, les dents et/ou la mâchoire, gonflement ou irritation de la bouche, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou déchaussement des dents. Il peut s'agir des signes et symptômes d'une lésion de la mâchoire ou de l'os de la mâchoire (ostéonécrose).Avertissez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous présentez l'un de ces signes et symptômes.
- Production excessive d'hormones thyroïdiennes entraînant une augmentation du métabolisme. Problèmes de cicatrisation après chirurgie.
- Augmentation d'une enzyme musculaire dans le sang (créatine phosphokinase).
- Réaction inappropriée et excessive aux allergènes.
Effets indésirables rares (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 10 000)
- Réactions sévères de la peau et/ou des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe).
- Syndrome de lyse tumorale (SLT) - Le SLT englobe un ensemble de complications métaboliques pouvant survenir pendant le traitement du cancer. Ils sont causés par les produits de dégradation des cellules cancéreuses affectées et peuvent inclure : nausées, essoufflement, rythme cardiaque irrégulier, crampes musculaires, convulsions, urine trouble et fatigue associées à des résultats anormaux aux tests de laboratoire (taux élevés de potassium, d'acide urique et d'acide phosphorique). et de faibles taux de calcium dans le sang) qui peuvent entraîner des modifications de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë.
- Dégradation anormale des muscles pouvant causer des problèmes rénaux (rhabdomyolyse).
- Altération de la fonction cérébrale pouvant entraîner divers symptômes, tels que maux de tête, confusion, convulsions et perte de vision (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible).
- Ulcération douloureuse de la peau (pyodermite gangréneuse).
- Inflammation du foie (hépatite).
- Inflammation de la glande thyroïde.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur l'étiquette après « EXP » La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
- Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
- N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou présente des signes d'altération.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Que contient Sutent
Sutent 12,5 mg gélules
L'ingrédient actif est le sunitinib. Chaque gélule contient du malate de sunitinib équivalant à 12,5 mg de sunitinib.
Les autres ingrédients sont :
- Contenu de la gélule : mannitol (E421), croscarmellose sodique, povidone (K-25) et stéarate de magnésium.
- Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane (E171).
- Encre : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de sodium, povidone et dioxyde de titane (E171).
Sutent 25 mg gélules
L'ingrédient actif est le sunitinib. Chaque gélule contient du malate de sunitinib équivalant à 25 mg de sunitinib.
Les autres ingrédients sont :
- Contenu de la gélule : mannitol (E421), croscarmellose sodique, povidone (K-25) et stéarate de magnésium.
- Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).
- Encre : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de sodium, povidone et dioxyde de titane (E171)
Sutent 37,5 mg gélules
L'ingrédient actif est le sunitinib. Chaque gélule contient du malate de sunitinib équivalant à 37,5 mg de sunitinib.
Les autres ingrédients sont :
- Contenu de la gélule : mannitol (E421), croscarmellose sodique, povidone (K-25) et stéarate de magnésium.
- Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
- Encre : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).
Sutent 50 mg gélules
L'ingrédient actif est le sunitinib. Chaque gélule contient du malate de sunitinib équivalant à 50 mg de sunitinib.
Les autres ingrédients sont :
- Contenu de la gélule : mannitol (E421), croscarmellose sodique, povidone (K-25) et stéarate de magnésium.
- Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).
- Encre : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de sodium, povidone et dioxyde de titane (E171).
Description de l'apparence de Sutent et contenu de l'emballage
Sutent 12,5 mg est disponible sous forme de gélules de gélatine dure avec une coiffe et un corps orange, portant l'inscription « Pfizer » à l'encre blanche sur la coiffe et « STN 12,5 mg » sur le corps, contenant des granulés colorés jaune-orange.
Sutent 25 mg est disponible sous forme de gélules de gélatine dure avec une coiffe caramel et un corps orange, avec « Pfizer » à l'encre blanche sur la coiffe et « STN 25 mg » sur le corps, contenant des granulés colorés jaune-orange.
Sutent 37,5 mg est disponible sous forme de gélules de gélatine dure avec une coiffe et un corps jaunes, portant l'inscription « Pfizer » à l'encre noire sur la coiffe et « STN 37,5 mg » sur le corps, contenant des granulés colorés jaune-orange.
Sutent 50 mg est disponible sous forme de gélules de gélatine dure avec une coiffe et un corps de couleur caramel, avec « Pfizer » à l'encre blanche sur la coiffe et « STN 50 mg » sur le corps, contenant des granules jaune-orange. . Il est disponible en flacons de 30 gélules et en plaquettes thermoformées prédécoupées à dose unitaire contenant 28 x 1 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CAPSULES DURES SUTENT 12,5 MG
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du malate de sunitinib, correspondant à 12,5 mg de sunitinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule dure.
Capsules de gélatine avec une coiffe et un corps orange, portant l'inscription à l'encre blanche « Pfizer » sur la coiffe, « STN 12,5 mg » sur le corps et contenant des granules jaune-orange.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Tumeur stromale du tractus gastro-intestinal (GIST)
SUTENT est indiqué dans le traitement du cancer du stroma gastro-intestinal (GIST) non résécable et/ou métastatique de l'adulte après échec du traitement par l'imatinib en raison d'une résistance ou d'une intolérance.
Carcinome rénal métastatique (MRCC)
SUTENT est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé/métastatique (MRCC) chez l'adulte.
Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET)
SUTENT est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEp) bien différenciées, non résécables ou métastatiques au cours de la progression de la maladie chez l'adulte.
L'expérience avec SUTENT en tant que médicament de première intention est limitée (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par sunitinib doit être initié par un médecin expérimenté dans l'administration d'agents anticancéreux.
Dosage
Pour les GIST et MRCC, la dose recommandée de SUTENT est de 50 mg par voie orale une fois par jour, pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines de repos (schéma 4/2) afin de réaliser une cure complète de 6 semaines.
Pour la pNET, la dose recommandée de SUTENT est de 37,5 mg par voie orale une fois par jour, sans période de repos programmée.
Ajustement posologique
Sécurité et tolérance
Pour le GIST et le MRCC, des modifications de dose par incréments de 12,5 mg peuvent être apportées en fonction de la sécurité et de la tolérabilité du patient. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 75 mg ni être réduite en dessous de 25 mg.
Pour la pNET, des ajustements de posologie par paliers de 12,5 mg peuvent être effectués en fonction de la sécurité et de la tolérabilité de chaque patient. La dose maximale administrée dans l'étude de phase 3 pNET était de 50 mg par jour.
Il peut être nécessaire de suspendre la prise de certaines doses en fonction de l'innocuité et de la tolérabilité de chaque patient.
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4
La co-administration de sunitinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de sunitinib par paliers de 12,5 mg (jusqu'à 87,5 mg/jour pour GIST et MRCC ou 62,5 mg/jour pour pNET) sur la base d'une surveillance attentive de la tolérance.
La co-administration de sunitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, il peut être nécessaire de réduire la dose de sunitinib à une dose minimale de 37,5 mg par jour pour les GIST et MRCC ou de 25 mg par jour pour la pNET, sur la base d'une surveillance attentive de la tolérance.
Le choix d'un autre médicament concomitant ayant un potentiel inducteur ou inhibant le CYP3A4 nul ou minime doit être envisagé.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du sunitinib chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique du sunitinib chez l'enfant de la naissance à 6 ans dans le traitement des GIST non résécables et/ou métastatiques suite à un échec du traitement par l'imatinib pour résistance ou intolérance. Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique du sunitinib dans la population pédiatrique dans le traitement du MRCC et dans le traitement des TNEp bien différenciées, non résécables ou métastatiques en progression de la maladie.
L'utilisation du sunitinib dans la population pédiatrique n'est pas recommandée.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Environ un tiers des patients inclus dans les essais cliniques qui ont reçu du sunitinib étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les sujets plus jeunes et plus âgés.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire lorsque le sunitinib est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (stade Child-Pugh A et B). L'utilisation du sunitinib chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (stade C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée, par conséquent son utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsque le sunitinib est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale (modérée à sévère) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. Des ajustements posologiques ultérieurs doivent être effectués en fonction de la sécurité et de la tolérabilité de chaque patient (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
SUTENT est destiné à l'administration orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture.
Si une dose n'est pas prise, une dose supplémentaire ne doit pas être administrée. Le patient doit prendre la dose habituelle prescrite le lendemain.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car elle peut réduire la concentration plasmatique du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).
La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car elle peut augmenter la concentration plasmatique du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Troubles cutanés et tissulaires
La décoloration de la peau, qui peut être due à la couleur de la substance active (jaune), est un effet indésirable très fréquent survenant chez environ 30 % des patients. Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par sunitinib, ils peuvent décolorer les cheveux ou la peau peut également se produire. D'autres effets dermatologiques possibles peuvent inclure la sécheresse, l'épaississement ou la fissuration de la peau, des cloques ou une éruption cutanée occasionnelle sur les paumes ou la plante des pieds.
Les réactions ci-dessus n'étaient pas cumulatives, étaient généralement réversibles et n'ont généralement pas conduit à l'arrêt du traitement. Des cas de pyodermite gangreneuse, généralement réversibles après l'arrêt du médicament, ont été rapportés. Des réactions cutanées graves ont été rapportées, y compris des cas d'érythème polymorphe ( EM) et les cas attribuables au syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et à la nécrolyse épidermique toxique (NET), certains d'entre eux mortels. Avec signes ou symptômes de SJS, NET ou EM (par exemple éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) traitement avec Le sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SJS ou de TNE est confirmé, le traitement ne doit pas être repris. Dans certains cas de suspicion d'EM, après la résolution de la réaction, les patients ont réintroduit le traitement par sunitinib à des doses plus faibles tolérées ; certains de ces patients ont également reçu traitement concomitant par corticoïdes ou antiseptiques tamines.
Hémorragie et saignement causés par des tumeurs
Des événements hémorragiques, certains d'issue fatale, notamment des hémorragies gastro-intestinales, respiratoires, urinaires et cérébrales ont été rapportés depuis la commercialisation.
Des épisodes hémorragiques sont survenus chez 18 % des patients traités par sunitinib contre 17 % des patients du groupe placebo dans une étude GIST de phase 3. Les patients atteints de MRCC sous sunitinib n'ayant jamais été traités par sunitinib ont signalé des saignements dans 39 % des cas contre 11 % des patients traités par IFN-α. Dix-sept (4,5 %) patients sous sunitinib contre 5 (1,7 %) patients sous IFN-α ont présenté des épisodes hémorragiques de grade 3 ou supérieur. Vingt-six pour cent des patients recevant du sunitinib pour un MRCC réfractaire aux cytokines ont signalé des épisodes hémorragiques. Des événements hémorragiques, hors épistaxis, sont survenus chez 21,7 % des patients traités par sunitinib contre 9,85 % des patients du groupe placebo dans l'étude de phase 3 pNET. L'évaluation de routine de cet événement devrait inclure une formule sanguine complète et un examen physique.
L'épistaxis était l'effet hémorragique indésirable le plus fréquent, ayant été rapporté chez environ la moitié des patients atteints de tumeurs solides qui ont signalé des événements hémorragiques.Certains de ces épisodes d'épistaxis étaient graves mais très rarement mortels.
Des événements hémorragiques tumoraux, parfois associés à une nécrose tumorale, ont été rapportés ; certains de ces événements hémorragiques ont été mortels.
Dans les essais cliniques, « une hémorragie tumorale est survenue chez environ 2 % des patients atteints de GIST. Ces événements peuvent survenir soudainement et, dans le cas des cancers du poumon, peuvent se présenter sous la forme d'une « hémoptysie sévère et potentiellement mortelle ou d'une hémorragie pulmonaire ». Des cas d'hémorragie pulmonaire, dont certains d'issue fatale, ont été observés dans les essais cliniques et ont également été rapportés après commercialisation chez des patients traités par sunitinib pour le MRCC, le GIST et le cancer du poumon. SUTENT n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d'un cancer du poumon.
Les patients sous traitement concomitant avec des anticoagulants (par exemple warfarine, acénocoumarol) peuvent être surveillés périodiquement par une numération formule sanguine (plaquettes), des facteurs de coagulation (TP/INR) et un examen physique.
Problèmes gastro-intestinaux
La diarrhée, les nausées/vomissements, les douleurs abdominales, la dyspepsie et la stomatite/douleur buccale étaient les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés ; Des cas d'œsophagite ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).
Les soins de soutien pour les effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un traitement peuvent inclure des médicaments aux propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.
Des complications gastro-intestinales graves, parfois mortelles, y compris une perforation gastro-intestinale, sont survenues chez des patients atteints d'une tumeur maligne intra-abdominale traités par sunitinib. Dans l'étude GIST de phase 3, une hémorragie gastro-intestinale fatale est survenue chez 0,98 % des patients traités par placebo.
Hypertension
L'hypertension a été un effet indésirable très fréquent rapporté dans les essais cliniques. La dose de sunitinib a été réduite ou son administration temporairement suspendue chez environ 2,7 % des patients présentant une hypertension. Chez aucun de ces patients, le sunitinib n'a été arrêté définitivement. Hypertension sévère (> 200 mmHg systolique ou 110 mmHg diastolique) sont survenus chez 4,7 % des patients atteints de tumeurs solides. Dans le MRCC et les patients précédemment traités, des cas d'hypertension ont été rapportés chez 33 % des patients sous sunitinib contre 3,6 % des patients sous IFN-α. Une hypertension artérielle sévère est survenue chez 12 % des patients non préalablement traités dans le groupe sunitinib et chez moins de 1 % de ceux du groupe IFN-α. Dans l'étude de phase 3 pNET, une hypertension a été rapportée chez 26,5 % des patients prenant du sunitinib contre 4,9 % des patients du groupe placebo. Des épisodes d'hypertension sévère sont survenus chez des patients atteints de pNET chez 10 % des patients traités par sunitinib et chez 3 % des patients. de ceux traités par placebo.Les patients doivent être dépistés pour l'hypertension et surveillés de manière appropriée. L'arrêt temporaire du traitement est recommandé chez les patients présentant une hypertension sévère non contrôlée par un traitement médicamenteux. Le traitement peut reprendre lorsque l'hypertension est correctement contrôlée.
Troubles hématologiques
Une réduction absolue du nombre de neutrophiles de grade 3 et 4 a été observée chez 10 % et 1,7 % des patients inclus dans l'étude GIST de phase 3, respectivement, et chez 16 % et 1,6 % des patients inclus dans l'étude. 13 % et 2,4 % des patients inclus dans l'étude pNET de phase 3. Une réduction de la numération plaquettaire de grade 3 et 4 a été rapportée chez respectivement 3,7 % et 0,4 % des patients. 1,1% des patients inclus dans l'étude de phase 3 MRCC et chez 3,7% et 1,2% des patients inclus dans l'étude de phase 3 sur les pNETs.
Les événements ci-dessus n'étaient pas cumulatifs, étaient généralement réversibles et n'ont généralement pas conduit à l'arrêt du traitement.Aucun de ces événements dans les études de phase 3 n'a été fatal, mais de rares événements hématologiques ont été rapportés dans la phase post-commercialisation du produit. , y compris une hémorragie associée à une thrombocytopénie et à des infections neutropéniques.
Des cas d'anémie ont été observés aux stades précoce et tardif du traitement par sunitinib ; des grades 3 et 4 ont été rapportés.
Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées au début de chaque cycle de traitement chez les patients recevant du sunitinib.
Pathologies cardiaques
Des événements cardiovasculaires, dont certains d'issue fatale, notamment une insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie, une ischémie du myocarde et un infarctus du myocarde, ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib. Ces données indiquent que le sunitinib augmente le risque de cardiomyopathie. Aucun facteur de risque supplémentaire spécifique pour la cardiomyopathie induite par le sunitinib autre que l'effet spécifique du médicament n'a été identifié chez les patients traités. Le sunitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque pour ces événements ou qui ont des antécédents de tels événements. .
Dans les études cliniques, des diminutions de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 20 % et inférieures à la limite inférieure de la normale sont survenues chez environ 2 % des patients GIST traités par sunitinib, chez 4 % des patients MRCC réfractaires aux cytokines traitées par sunitinib et chez 2 % de patients GIST traités par placebo. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pas progressives et s'améliorent souvent avec la poursuite du traitement. Dans l'étude menée chez des patients atteints de MRCC et jamais traités auparavant, 27 % des patients traités par sunitinib et 15 % de ceux traités par IFN-α avaient une valeur de FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale. A deux patients (
Chez les patients atteints de GIST, des épisodes d'« insuffisance cardiaque », d'« insuffisance cardiaque congestive » ou d'« insuffisance ventriculaire gauche » ont été rapportés chez 1,2 % des patients traités par sunitinib et chez 1 % des patients traités par placebo. sous GIST (n = 312), des réactions cardiaques fatales liées au traitement sont survenues chez 1 % des patients dans les deux bras de l'étude (sunitinib et bras placebo). Dans une étude de phase 2 portant sur des patients atteints de MRCC réfractaire aux cytokines, 0,9 % des patients ont signalé un infarctus du myocarde fatal lié au traitement et dans une étude de phase 3 portant sur des patients atteints de MRCC et jamais traités auparavant, 0,6 % des patients du bras IFN-α et 0 % des patients du bras sunitinib ont signalé des événements cardiaques mortels. Dans l'étude de phase 3 pNET, un patient (1 %) prenant du sunitinib a présenté une insuffisance cardiaque fatale liée au traitement. Une corrélation possible entre l'inhibition du récepteur de la tyrosine kinase (RTK) et la fonction cardiaque n'est pas claire.
Les patients qui ont présenté des événements cardiaques dans les 12 mois précédant l'administration du sunitinib, tels qu'un infarctus du myocarde (y compris un angor sévère/instable), un pontage coronarien/périphérique, une ICC symptomatique, un événement cérébrovasculaire ou un accident ischémique transitoire ou une embolie pulmonaire, ont été exclus de l'examen clinique. essais avec sunitinib. On ne sait pas si les patients présentant de telles affections concomitantes peuvent présenter un risque accru de développer une dysfonction ventriculaire gauche liée au médicament.
Une surveillance étroite des signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive doit être entreprise, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque et/ou ayant des antécédents de maladie coronarienne.
Il est conseillé aux médecins de peser ce risque par rapport aux avantages potentiels du médicament. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler les signes et symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement par sunitinib. Les évaluations de base et périodiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche doivent également être envisagées lorsque le patient est traité par sunitinib. Chez les patients sans facteurs de risque cardiaque, une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire au départ doit toujours être envisagée.
En présence de manifestations cliniques d'ICC, l'arrêt du traitement par sunitinib est recommandé. L'administration de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose réduite chez les patients sans signe clinique d'insuffisance cardiaque congestive mais avec une diminution de la fraction d'éjection comprise entre 20 % et 50 %. à partir de la ligne de base.
Allongement de l'intervalle QT
Données d'études précliniques (in vitro Et in vivo), menées à des doses supérieures à celles recommandées chez l'homme, indiquent que le sunitinib peut inhiber les processus de repolarisation cardiaque (par exemple, allongement de l'intervalle QT).
Des augmentations de l'intervalle QTc à plus de 500 ms se sont produites à un taux de 0,5 %, et des changements par rapport à la ligne de base de plus de 60 ms sont survenus chez 1,1 % des 450 patients atteints de tumeurs solides ; ces deux paramètres sont reconnus comme des variations potentiellement importantes. A des concentrations correspondant à environ deux fois les concentrations thérapeutiques, le sunitinib s'est avéré allonger l'intervalle QTcF (corrigé selon la formule de Frederica).
L'allongement de l'intervalle QT a été étudié dans une étude portant sur 24 patients, âgés de 20 à 87 ans, atteints de tumeurs malignes avancées. Les résultats de cette étude ont démontré que le sunitinib avait un effet sur l'intervalle QTc (défini par une limite supérieure d'IC à 90 % > 15 msec) à la concentration thérapeutique (jour 3) en utilisant la méthode de correction de la ligne de base sur 24 heures, et à des concentrations supérieures aux concentrations thérapeutiques (jour 9) en utilisant les deux méthodes de correction à la ligne de base. Aucun patient n'a signalé une valeur QTc > 500 msec. Bien qu'un effet sur l'intervalle QTcF ait été observé au jour 3 24 heures après l'administration (c'est-à-dire avec la concentration plasmatique thérapeutique attendue après la dose initiale recommandée de 50 mg) avec la méthode de correction de base de 24 heures, la signification clinique de ce résultat n'est pas claire.
En utilisant des évaluations ECG en série complètes correspondant à des expositions thérapeutiques ou à des expositions supérieures à celles thérapeutiques, aucun des patients des populations évaluables ou ITT n'a observé d'allongement de l'intervalle QTc « sévère » (donc égal ou supérieur à
Grade 3 du CTCAE version 3.0).
Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la variation maximale moyenne de l'intervalle QTcF (corrigée par la formule de Frederica) par rapport à la valeur initiale était de 9,6 ms (IC à 90 % 15,1 ms). À des concentrations thérapeutiques correspondant à environ deux fois les concentrations thérapeutiques, la variation maximale de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 15,4 ms (IC à 90 % 22,4 ms).
La moxifloxacine (400 mg) utilisée comme contrôle positif a présenté une variation maximale moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la ligne de base de 5,6 ms. Aucun sujet n'a signalé d'effet sur l'intervalle QTc supérieur au grade 2 (CTCAE version 3.0).
L'allongement de l'intervalle QT peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris de torsade de pointes.
Le sunitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients traités par des antiarythmiques, ou avec des médicaments pouvant allonger l'intervalle QT, ou chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante, une bradycardie ou des anomalies électrolytiques. La co-administration de sunitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être limitée en raison de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Événements thromboemboliques veineux
Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été observés chez environ 1,0 % des patients atteints de tumeurs solides traités par sunitinib dans les études cliniques, y compris les études GIST et MRCC.
Dans une étude GIST de phase 3, sept patients (3 %) recevant du sunitinib et aucun patient du groupe placebo n'ont présenté d'événements thromboemboliques veineux ; cinq des sept patients avaient une thrombose veineuse profonde (TVP) de grade 3 et deux avaient une thrombose veineuse profonde de grade 1 ou 2. Quatre de ces sept patients traités pour GIST ont arrêté après observation de la TVP.
Treize patients (3 %) traités par sunitinib dans l'étude de phase 3 MRCC et jamais traités auparavant et quatre patients (2 %) des deux études MRCC réfractaires aux cytokines ont rapporté des événements thromboemboliques veineux. Neuf de ces patients ont eu des événements thromboemboliques veineux. embolie pulmonaire, un de grade 2 et huit de grade 4. Huit de ces patients avaient une TVP, un de grade 1, deux de grade 2, quatre de grade 3 et un de grade 4. Chez un patient présentant une embolie pulmonaire dans l'étude MRCC, réfractaire aux cytokines, la dose a été arrêtée.
Parmi les patients MRCC non traités précédemment sous IFN-α, six (2%) ont signalé des événements thromboemboliques veineux, un patient (embolie pulmonaire, tous de grade 4.
Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 1 (1,2 %) patient du bras sunitinib et 5 (6,1 %) patients du bras placebo dans l'étude de phase 3 pNET. Deux de ces sujets traités par placebo ont signalé une TVP, un de grade 2 et un de grade 3.
Aucun cas mortel n'a été observé dans les études pivots de GIST, MRCC et pNET. Des cas d'issue fatale ont été observés depuis la commercialisation du produit (voir événements respiratoires et rubrique 4.8).
Événements thromboemboliques artériels
Des cas d'événements thromboemboliques artériels (ETA), parfois mortels, ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib. Les événements les plus fréquents comprenaient un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire et une ischémie cérébrale. Les facteurs de risque associés aux événements thromboemboliques artériels, en plus de la malignité préexistante et de l'âge de 65 ans ou plus, comprenaient l'hypertension, le diabète sucré et un événement thromboembolique antérieur.
Événements respiratoires
Les patients ayant eu une embolie pulmonaire au cours des 12 mois précédents ont été exclus des essais cliniques avec le sunitinib.
Chez les patients recevant du sunitinib dans les études pivots de phase 3, des événements pulmonaires (dyspnée, épanchement pleural, embolie pulmonaire ou œdème pulmonaire) ont été observés chez environ 17,8 % des patients atteints de GIST, chez environ 26,7 % de ceux atteints de MRCC et chez 12 % des patients atteints de pNET.
Environ 22,2 % des patients atteints de tumeurs solides, y compris les GIST et les MRCC, traités par sunitinib dans les études cliniques ont signalé des événements pulmonaires.
Des cas d'embolie pulmonaire ont été observés chez environ 3,1 % des patients atteints de GIST et environ 1,2 % des patients atteints de MRCC traités par sunitinib dans les études de phase 3 (voir rubrique 4.4. - Evénements thromboemboliques veineux). traités par sunitinib dans l'étude de phase 3. De rares cas d'issue fatale ont été observés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dysfonctionnement thyroïdien
Il est recommandé d'évaluer la fonction thyroïdienne en mesurant les valeurs biologiques de référence chez tous les patients. Les patients présentant une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique clinique standard avant le début du traitement par sunitinib. Pendant le traitement par sunitinib, un contrôle de routine de la fonction thyroïdienne doit être effectué tous les 3 mois. De plus, tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement pour détecter d'éventuels signes et symptômes de dysfonctionnement thyroïdien et les patients qui développent des signes et/ou des symptômes indicatifs d'un dysfonctionnement thyroïdien doivent subir des tests de laboratoire de la fonction thyroïdienne comme cliniquement attendu. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique clinique standard.
Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés au début ou à la fin du traitement par sunitinib.
L'hypothyroïdie a été signalée comme effet indésirable chez 7 patients (4 %) recevant du sunitinib dans les deux études MRCC menées chez des patients réfractaires aux cytokines ; chez 61 patients (16 %) recevant du sunitinib et chez trois patients (
De plus, des élévations de la TSH ont été signalées chez 4 patients (2 %) traités pour un MRCC réfractaire aux cytokines. Dans l'ensemble, 7 % de la population du MRCC ont signalé des signes cliniques ou de laboratoire d'hypothyroïdie liée au traitement. Une hypothyroïdie acquise a été observée chez 6,2 % des patients de l'étude GIST prenant du sunitinib contre 1 % dans le groupe placebo. Dans l'étude de phase 3 pNET, une hypothyroïdie a été signalée chez 6 patients (7,2 %) recevant du sunitinib et chez un patient (1,2 %) recevant le placebo.
La fonction thyroïdienne a été surveillée de manière prospective dans deux études chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ; SUTENT n'est pas approuvé pour le traitement du cancer du sein.Dans une étude, une hypothyroïdie a été rapportée chez 15 sujets (13,6 %) traités par sunitinib et chez 3 sujets (2,9 %) traités par un traitement standard. Une augmentation de la TSH sanguine a été rapportée chez 1 sujet (0,9 %) traité par sunitinib et chez aucun sujet traités avec un traitement standard. L'hyperthyroïdie n'a été rapportée chez aucun des sujets traités par sunitinib et a été rapportée chez 1 sujet (1,0 %) ayant reçu un traitement standard. Dans l'autre étude, une hypothyroïdie a été rapportée chez un total de 31 sujets (13 %) traités par sunitinib et 2 sujets (0,8 %) traités par capécitabine. Une augmentation de la TSH sanguine a été rapportée chez 12 sujets (5,0 %) traités par sunitinib et chez aucun sujet traité par capécitabine. Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 4 sujets (1,7%) traités par sunitinib et chez aucun sujet traité par capécitabine. Une diminution de la TSH sanguine a été rapportée chez 3 sujets (1,3%) traités par sunitinib et chez aucun sujet traité par capécitabine. Une augmentation de T4 a été rapportée chez 2 sujets (0,8%) traités par sunitinib et chez 1 sujet (0,4%) traité par capécitabine. L'augmentation de la T3 a été rapportée chez 1 sujet (0,8 %) traité par sunitinib et chez aucun sujet traité par capécitabine.Tous les événements liés à la thyroïde rapportés étaient de grade 1-2.
Des cas d'hyperthyroïdie, certains suivis d'hypothyroïdie, et des cas de thyroïdite ont été rapportés de manière peu fréquente dans les essais cliniques et au cours de la phase de commercialisation du produit.
Pancréatite
Des augmentations de l'activité de la lipase et de l'amylase sériques ont été observées chez des patients atteints de plusieurs tumeurs solides recevant du sunitinib. Les augmentations de l'activité lipase sérique étaient transitoires et généralement non associées à des signes et symptômes de pancréatite chez les sujets atteints de tumeurs solides de divers types.
Une pancréatite a été observée de façon peu fréquente (
Des cas d'événements pancréatiques graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.
Si des symptômes de pancréatite apparaissent, le traitement par sunitinib doit être interrompu et les patients doivent recevoir des soins de soutien adéquats. Aucun événement de pancréatite lié au traitement n'a été signalé dans l'étude de phase 3 pNET.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, parfois d'issue fatale, ont été observés au niveau de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALAT], aspartate transaminase [ASAT], taux de bilirubine). signes ou symptômes d'insuffisance hépatique, Le traitement par sunitinib doit être interrompu et les patients doivent recevoir des soins médicaux de soutien appropriés.
Troubles hépatobiliaires
Le traitement par sunitinib peut être associé à une cholécystite, y compris une cholécystite alithique et une cholécystite enphthémateuse. Dans les études cliniques pivots, l'incidence de la cholécystite était de 0,5 %.
Des cas de cholécystite après commercialisation ont été rapportés.
Fonction rénale
Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportés.
Les facteurs de risque associés à l'insuffisance/l'insuffisance rénale chez les patients recevant du sunitinib incluaient, en plus du carcinome rénal préexistant : âge avancé, diabète sucré, insuffisance rénale préexistante, insuffisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydratation/hypovolémie et rhabdomyolyse.
La sécurité de la poursuite du traitement par sunitinib chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'a pas été systématiquement évaluée.
Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. Une analyse d'urine de base est recommandée et les patients doivent être surveillés pour un éventuel développement ou une aggravation d'une protéinurie.
Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients présentant un syndrome néphrotique.
Fistules
En cas de formation de fistules, le traitement par sunitinib doit être interrompu. Les informations disponibles sur le traitement prolongé par sunitinib chez les patients présentant des fistules sont limitées.
Altération du processus de cicatrisation
Des cas d'altération de la cicatrisation des plaies ont été rapportés pendant le traitement par sunitinib. Aucune étude clinique formelle n'a été menée sur l'effet du sunitinib sur la cicatrisation des plaies. Pour des raisons de précaution, il est recommandé d'interrompre temporairement le traitement par sunitinib chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment requis pour reprendre le traitement après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par sunitinib après une intervention chirurgicale majeure doit être fondée sur le jugement clinique du rétablissement après la chirurgie.
Ostéonécrose de la mandibule / maxillaire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par SUTENT. Dans la majorité des cas rapportés, les patients avaient reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates intraveineux, avec lesquels l'ostéonécrose de la mâchoire est un risque identifié.C'est pourquoi la prudence est de mise lorsque SUTENT et les bisphosphonates intraveineux sont administrés de manière concomitante ou en association de manière séquentielle.
Les interventions dentaires invasives ont également été identifiées comme un facteur de risque. Un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant le traitement par SUTENT. Si possible, les interventions dentaires invasives doivent être évitées chez les patients qui ont déjà pris ou prennent des bisphosphonates par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8).
Hypersensibilité / œdème de Quincke
En cas d'œdème dû à une réaction d'hypersensibilité, le traitement par sunitinib doit être interrompu et un traitement médical standard doit être administré.
Troubles du système nerveux
Troubles du goût
Une dysgueusie a été signalée chez environ 28 % des patients recevant du sunitinib au cours des essais cliniques.
Convulsions
Dans les essais cliniques avec le sunitinib et depuis la commercialisation, des cas de convulsions ont été observés chez des sujets avec ou sans signe radiologique de métastases cérébrales. De plus, il y a eu un nombre limité de rapports (maux de tête, diminution de la vigilance, altération de la fonction mentale et perte de vision, y compris la cécité corticale, doivent être contrôlés par un traitement médical incluant le contrôle de l'hypertension. Il est recommandé d'interrompre temporairement le sunitinib; après résolution de l'événement, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin traitant.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), dont certains d'issue fatale, ont été rarement observés dans les études cliniques et ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par sunitinib. Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités selon les indications cliniques ; pour ces patients, une hydratation prophylactique doit être envisagée.
Infections
Des cas d'infections graves, avec ou sans neutropénie, y compris certains cas d'issue fatale, ont été rapportés.
Les infections les plus fréquemment observées avec le traitement par sunitinib sont des infections typiques du patient cancéreux, telles que les voies respiratoires, les voies urinaires, la peau et la septicémie.
De rares cas, parfois mortels, de fasciite nécrosante, y compris celle du périnée, ont été rapportés. Le traitement par sunitinib doit être interrompu chez les patients qui développent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré rapidement.
Hypoglycémie
Des cas de diminution de la glycémie ont été rapportés au cours du traitement par sunitinib, certains d'entre eux cliniquement symptomatiques et nécessitant une hospitalisation en raison d'une perte de conscience. En cas d'hypoglycémie symptomatique, le traitement par sunitinib doit être temporairement interrompu. La glycémie doit être vérifiée régulièrement chez les patients diabétiques afin d'évaluer si la posologie des médicaments contre le diabète doit être ajustée afin de minimiser le risque d'hypoglycémie.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des médicaments qui peuvent augmenter concentrations plasmatiques de sunitinib
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC0-∞ combinées [sunitinib + métabolite primaire] de 49 % et 51 %, respectivement.
Administration de sunitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ritonavir , itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse) peuvent augmenter les concentrations de sunitinib.
L'association avec des inhibiteurs du CYP3A4 doit donc être évitée ou un médicament alternatif n'ayant pas ou un potentiel minime d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.
Si cela n'est pas possible, il peut être nécessaire de réduire la dose de SUTENT à un minimum de 37,5 mg/jour pour GIST et MRCC ou 25 mg/jour pour pNET, sur la base d'une surveillance attentive de la tolérance (voir rubrique 4.2).
Des médicaments qui peuvent réduire concentrations plasmatiques de sunitinib
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de sunitinib et de rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une réduction de la Cmax et de l'ASC0-∞ combinées [sunitinib + métabolite primaire] de 23 % et 46 %, respectivement.
Administration de sunitinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis /Hypericum perforatum) peut réduire les concentrations de sunitinib. L'association avec des inducteurs du CYP3A4 doit donc être évitée ou un médicament alternatif avec un potentiel inducteur du CYP3A4 nul ou minime doit être envisagé. Si cela n'est pas possible, la dose de SUTENT peut être augmentée par paliers de 12, 5 mg (jusqu'à à 87,5 mg/jour pour GIST et MRCC ou 62,5 mg/jour pour pNET) sur la base d'un suivi attentif de la tolérance (voir rubrique 4.2).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes recevant du sunitinib. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations fœtales (voir rubrique 5.3).
SUTENT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que les bénéfices potentiels ne justifient le risque potentiel pour le fœtus. Si SUTENT est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par SUTENT, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de tomber enceinte lorsqu'elles sont traitées par SUTENT.
L'heure du repas
Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat. On ne sait pas si le sunitinib ou son principal métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que les substances actives sont généralement excrétées dans le lait maternel et compte tenu des effets indésirables graves possibles chez les nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par SUTENT.
La fertilité
Les données précliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine peut être altérée par le traitement par sunitinib (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Les patients doivent être informés de la survenue possible de vertiges pendant le traitement par sunitinib.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves liés au traitement par sunitinib, certains mortels, sont l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, l'embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et les hémorragies (par exemple, hémorragies respiratoires, gastro-intestinales, tumorales, urinaires et cérébrales).
Les effets indésirables les plus fréquents de tout grade (rapportés par les patients dans les essais cliniques pivots pour le RCC, GIST et pNET) comprenaient une diminution de l'appétit, des troubles du goût, de l'hypertension, de la fatigue, des troubles gastro-intestinaux (par exemple diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsie et vomissements), une décoloration de la peau et du syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent s'atténuer avec la poursuite du traitement. Une hypothyroïdie peut survenir au cours du traitement.Les troubles hématologiques (par exemple, neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été parmi les effets indésirables les plus fréquents.
Événements indésirables mortels autres que ceux énumérés à la rubrique 4.4. ou à la rubrique 4.8 et considérés comme pouvant être liés au sunitinib comprennent une défaillance multiviscérale, une coagulation intravasculaire disséminée, une hémorragie péritonéale, une insuffisance surrénale, un pneumothorax, un choc et une mort subite.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés par les patients atteints de GIST, de MRCC et de pNET dans un ensemble de données regroupées de 7 115 patients sont répertoriés ci-dessous et classés par classe de système d'organes, fréquence et gravité (NCI-CTCAE). Les effets indésirables post-commercialisation identifiés dans les études cliniques sont également rapportés. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquente (≥1 / 10), fréquente (≥1 / 100a
Tableau 1 - Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Les termes suivants ont été regroupés :
a Rhinopharyngite et herpès buccal
b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie et infection des voies respiratoires
c Abcès, abcès des membres, abcès anal, abcès des gencives, abcès du foie, abcès pancréatique, abcès périnéal, abcès périrectal, abcès rectal, abcès sous-cutané et abcès dentaire
d Candidose œsophagienne et candidose buccale
et Cellulite et infection de la peau
f Sepsis et choc septique
g Abcès abdominal, septicémie abdominale, diverticulite et ostéomyélite
h Diminution de l'appétit et anorexie
i Dysgueusie, agueusie et altération du goût
j Syndrome coronarien aigu, angine de poitrine, angine instable, occlusion de l'artère coronaire, ischémie myocardique
k Réduction / anomalie de la fraction d'éjection
l Infarctus aigu du myocarde, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde silencieux
m Douleur oropharyngée et pharyngolaryngée
n Stomatite et stomatite aphteuse
o Douleurs abdominales, douleurs abdominales basses et hautes
p Perforation gastro-intestinale et intestinale
q Cholécystite et cholécystite alithiasique
r Peau jaune, décoloration de la peau et troubles de la pigmentation
s Dermatite psoriasiforme, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse
t Réaction cutanée et pathologie cutanée
u Pathologie des ongles et décoloration des ongles
v Fatigue et asthénie
w dème facial, œdème et œdème périphérique
x Amylase et amylase augmentée
* Comprend les événements mortels
Description des effets indésirables identifiés
Infections et infestations : Des cas d'infections graves (avec ou sans neutropénie), y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés. Des cas de fasciite nécrosante, parfois fatale, pouvant également affecter la région périnéale ont été rapportés (voir également rubrique 4.4).
Troubles du système sanguin et lymphatique : Des cas de microangiopathie thrombotique ont été rapportés. Dans ces cas, la suspension temporaire de SUTENT est recommandée ; après résolution de ces événements, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin traitant.
Troubles du système immunitaire : Des réactions d'hypersensibilité, y compris un œdème de Quincke, ont été rapportées.
Troubles du système nerveux : Peu de cas, certains mortels, de sujets présentant des convulsions et des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés (voir également rubrique 4.4).
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Une incidence plus élevée d'événements hypoglycémiques a été signalée chez les patients atteints de pNET par rapport aux patients atteints de MRCC et de GIST. Cependant, bon nombre des événements indésirables observés dans les essais cliniques n'ont pas été considérés comme étant liés au traitement à l'étude.
Troubles hépatobiliaires : Un dysfonctionnement hépatique a été rapporté et peut inclure des anomalies des tests de la fonction hépatique, une hépatite ou une insuffisance hépatique.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Des cas de pyodermite gangréneuse, généralement réversibles après l'arrêt du traitement, ont été rapportés (voir également rubrique 4.4).
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, certains associés à une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire doivent être traités conformément à la pratique médicale standard.
Des cas de formation de fistules, parfois associés à une nécrose tumorale et à une régression, dans certains cas avec une issue fatale, ont été rapportés.
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par SUTENT, dont beaucoup sont survenus chez des patients qui présentaient des facteurs de risque reconnus d'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux bisphosphonates intraveineux et/ou des antécédents de maladie dentaire nécessitant des interventions dentaires invasives (voir également rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le sunitinib et le traitement du surdosage doit inclure des mesures générales de soutien. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée peut être réalisée par des vomissements ou un lavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés, dans certains cas dans ces cas, les effets indésirables survenus correspondaient au profil d'innocuité connu du sunitinib.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase.
Code ATC : LO1XE04.
Mécanisme d'action
Le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs de la tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse tumorale et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur des cellules souches (KIT), du récepteur de la tyrosine kinase FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), récepteur CSF-1R (récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R)) et le récepteur du facteur neutrophile dérivé des cellules gliales (RET). Le principal métabolite montre une puissance comparable à celle du sunitinib dans les tests biochimiques et cellulaires.
Efficacité et sécurité cliniques
L'innocuité et l'efficacité clinique du sunitinib ont été étudiées dans le traitement des patients atteints de GIST résistants à l'imatinib (c'est-à-dire les patients dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par l'imatinib) ou intolérants à l'imatinib (c'est-à-dire ceux qui ont présenté une toxicité significative pendant le traitement). avec l'imatinib qui a empêché la poursuite du traitement), dans le traitement des patients atteints de MRCC et dans le traitement des patients atteints de pNET inopérable.
L'efficacité est basée sur le temps jusqu'à la progression tumorale et l'augmentation de la survie chez les patients atteints de GIST, la survie sans progression et le taux de réponse objective chez les patients MRCC et MRCC non préalablement traités et réfractaires au traitement par MRCC, respectivement, et sur la survie sans progression pour les patients avec pNET.
Tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal (GIST)
Une première étude ouverte en escalade a été menée chez des patients atteints de GIST après échec de l'imatinib (dose quotidienne maximale médiane 800 mg) en raison d'une résistance ou d'une intolérance. 97 patients avec différents dosages et schémas posologiques ont été inclus ; 55 patients ont été traités par SUTENT 50 mg selon le schéma médicamenteux recommandé de 4 semaines et de sevrage médicamenteux de 2 semaines (schéma 4/2).
Dans cette étude, le temps médian de progression du TTP était de 34,0 semaines (IC à 95 % = 22,0-46,0 semaines).
Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo sur le sunitinib a été menée chez des patients atteints de GIST qui étaient intolérants ou dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par imatinib (dose quotidienne maximale médiane de 800 mg). Dans cette étude, 312 patients (2 : 1) ont été randomisés pour être traités par 50 mg de sunitinib ou un placebo, par voie orale une fois par jour selon le schéma 4/2 jusqu'à progression de la maladie ou retrait de l'étude pour « une autre raison (207 patients ont reçu sunitinib et 105 placebo).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude était le TTP, défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première documentation de la progression tumorale objective.Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, le TTP médian avec le sunitinib était de 28,9 semaines (IC à 95 % = 21,3- 34,1 semaines) lors de l'évaluation par l'investigateur, et 27,3 semaines (IC à 95 % = 16,0-32,1 semaines) lors de l'évaluation par le comité d'examen indépendant et était statistiquement supérieur au TTP de 5,1 semaines obtenu avec le placebo (IC à 95 % = 4,4-10,1 semaines, p
Comité d'examen indépendant. La différence de survie globale était statistiquement en faveur du sunitinib [Taux de dangerosité: 0,491 95 % (IC 0,290-0,831)] ; le risque de décès était 2 fois plus élevé chez les patients du bras placebo que chez ceux du bras sunitinib.
Suite à l'analyse intermédiaire d'efficacité et de sécurité, sur recommandation du DSMB indépendant, l'étude a été réalisée en aveugle et les patients du bras placebo se sont vu proposer de passer à un traitement ouvert par sunitinib.
Au total, 255 patients ont été traités par sunitinib dans la phase de traitement en ouvert de l'étude, dont 99 patients initialement traités par placebo.
L'analyse des critères primaires et secondaires dans la phase ouverte de l'étude a reconfirmé les résultats obtenus au moment de l'analyse intermédiaire, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 - Résumé des paramètres d'efficacité (population ITT)
La survie globale (SG) médiane dans la population ITT était de 72,7 semaines et 64,9 semaines (HR 0,876, IC à 95 % 0,679 - 1,129, p = 0,306) dans le bras de traitement sunitinib et le bras placebo, respectivement. Dans cette analyse, le bras placebo incluait les patients randomisés dans le groupe placebo et par la suite passés à un traitement ouvert par sunitinib.
Carcinome rénal métastatique (MRCC) chez des patients non préalablement traités
Une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, internationale a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du sunitinib par rapport à l'interféron IFN-α chez des patients atteints de MRCC non préalablement traités. cycles répétés de 6 semaines.Chaque cycle comprend 4 semaines avec 50 mg par jour par voie orale suivies de 2 semaines sans prise du médicament (schéma 4/2), ou avec IFN-α administré par voie orale sous-cutanée à la dose de 3 millions d'unités (MU ) la première semaine, 6 UM la deuxième semaine et à partir de la troisième semaine à la dose de 9 UM selon une cure de 3 jours non consécutifs chaque semaine.
La durée moyenne de traitement était de 11,1 mois (intervalle : 0,4 - 46,1) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (intervalle 0,1 - 45,6) pour le traitement IFN-α. Des événements indésirables graves liés au traitement (ESRT) ont été signalés chez 23,7 % des patients recevant du sunitinib et 6,9 % des patients recevant l'IFN-α. Cependant, les taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables étaient de 20 % pour le sunitinib et de 23 % pour l'IFN-α. Des arrêts de traitement sont survenus chez 202 patients (54 %) dans le groupe sunitinib et 141 patients (39 %) dans le groupe IFN-α.
Des réductions de dose sont survenues chez 194 patients (52 %) traités par sunitinib et 98 patients (27 %) traités par IFN-α. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'arrêt de l'étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP).
Une analyse intermédiaire planifiée a montré un avantage statistiquement significatif pour SUTENT par rapport à l'IFN-α. Dans cette étude, la SSP médiane pour le groupe sunitinib était de 47,3 semaines contre 22,0 semaines pour le groupe IFN-α ; le rapport de risque était de 0,415 (IC à 95 % : 0,320-0,539, valeur p
Le traitement par sunitinib était associé à une survie plus longue que le traitement par IFN-α. La survie globale médiane était de 114,6 semaines pour le bras sunitinib (IC à 95 % : 100,1 - 142,9 semaines) et de 94,9 semaines pour le bras IFN-α (IC à 95 % : 77,7 - 117,0 semaines) avec une Taux de dangerosité de 0,821 (IC à 95 % : 0,673-1,001 ; p = 0,0510 sur la base du test du log-rank non stratifié).
La survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS), observées dans la population en intention de traiter (ITT) et déterminées par une évaluation radiologique en laboratoire, sont résumées dans les tableaux suivants :
Résumé des critères d'efficacité (population ITT)
Carcinome rénal métastatique réfractaire aux cytokines (MRCC)
Une étude de phase 2 a été menée avec SUTENT chez des patients réfractaires à un traitement antérieur par cytokines et traités par interleukine-2 ou IFN-α. Soixante-trois patients ont reçu une dose initiale de 50 mg de sunitinib par voie orale une fois par jour pendant 4 semaines consécutives suivie d'une période de repos de 2 semaines pour terminer un cycle complet de 6 semaines (schéma de traitement 4/2). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (Objectif
Taux de réponse (ORR)) selon les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides).
Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5% (IC 95% 24,7% -49,6%) et le temps médian jusqu'à progression (TTP) était de 37,7 semaines (IC 95% 24,0-46,4 semaines).
Une étude de confirmation multicentrique en ouvert à un seul bras pour évaluer l'efficacité et la tolérance du sunitinib a été menée chez des patients atteints de MRCC réfractaires à un traitement antérieur par cytokines. Cent six patients ont reçu au moins une dose de 50 mg de sunitinib dans le cadre du régime 4/2.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de cette étude était le taux de TRG. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de la réponse (DR) et la survie globale (OS).
Dans cette étude, l'ORR était de 35,8 % (IC à 95 % 26,8 % -47,5 %). Le DR et l'OS médian n'avaient pas encore été atteints.
Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET)
Une étude de soutien de phase 2 en ouvert, multicentrique, a évalué l'efficacité et l'innocuité du sunitinib en monothérapie à des doses quotidiennes de 50 mg selon un schéma 4/2 [4 semaines de traitement, 2 semaines d'arrêt] chez des patients atteints de pNET inopérable Dans une cohorte de 66 patients atteints d'un cancer des îlots pancréatiques, le critère d'évaluation principal de la réponse était de 17 %.
Une étude pivot de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur le sunitinib en monothérapie chez des patients atteints de pNET inopérable a été menée.
Les patients qui devaient avoir eu une progression documentée de la maladie basée sur RECIST au cours des 12 mois précédents ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir 37,5 mg de sunitinib une fois par jour sans période d'attente prévue (n = 86) ni placebo (n = 85) .
Le critère d'évaluation principal était l'évaluation de la survie sans progression (SSP) chez les patients prenant du sunitinib par rapport à ceux recevant un placebo. Les autres critères d'évaluation étaient la SG, le pourcentage de TRG, les résultats rapportés par les patients et la sécurité.
Du point de vue des caractéristiques démographiques, les groupes de patients traités par sunitinib et placebo étaient comparables. De plus, 49 % des patients traités par sunitinib et 52 % des patients recevant le placebo présentaient des tumeurs non fonctionnelles et 92 % des patients des deux bras présentaient des métastases hépatiques. L'étude a permis l'utilisation d'analogues de la somatostatine. 66 % des patients traités par sunitinib et 72 % des patients traités par placebo ont été préalablement traités par un traitement systémique. De plus, 24 % des patients du groupe sunitinib et 22 % des patients du groupe placebo groupe a reçu des analogues de la somatostatine. Un avantage cliniquement significatif de la SSP du sunitinib par rapport au placebo a été observé lors de l'évaluation de l'investigateur. La SSP médiane était de 11,4 mois dans le bras sunitinib par rapport à 5, 5 mois dans le bras placebo [rapport de risque : 0,418 (IC à 95 % 0,263) , 0,662), valeur p = 0,0001] ; des résultats similaires ont été observés lorsque les évaluations de la réponse tumorale, basées sur l'application de RECIST aux mesures de la tumeur effectuées par les chercheurs, ont été utilisées pour déterminer la progression de la maladie, comme indiqué dans le tableau 3. A Taux de dangerosité en faveur du sunitinib a été observée dans tous les sous-groupes évalués pour les caractéristiques de base, y compris l'analyse par le nombre de traitements systémiques antérieurs. Un total de 29 patients dans le bras sunitinib et 24 dans le groupe placebo n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur ;Taux de dangerosité pour la PFS, il était de 0,365 (IC à 95 % 0,156, 0,857), p = 0,0156.
De même, parmi les 57 patients du bras sunitinib (dont 28 avec 1 traitement systémique antérieur et 29 avec 2 traitements systémiques ou plus) et 61 patients du bras placebo (dont 25 avec 1 traitement systémique antérieur et 36 avec 2 traitements systémiques ou plus). ) l "Taux de dangerosité pour la PFS, il était de 0,456 (IC à 95 % 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Une analyse de sensibilité de la SSP a été réalisée lorsque la SSP était basée sur les mesures de la tumeur par l'investigateur et lorsque tous les sujets, censurés pour des raisons autres que la fin de l'étude, étaient considérés comme des événements de SSP. Cette analyse a fourni une estimation prudente de l'effet du traitement par sunitinib et a confirmé l'analyse principale, démontrant une "Taux de dangerosité 0,507 (IC à 95 % 0,350, 0,733), p = 0,000193. L'étude pivot sur la TNE pancréatique a été interrompue prématurément sur la recommandation d'un comité d'évaluation des médicaments indépendant, et le critère d'évaluation principal était basé sur l'évaluation de l'investigateur : les deux conditions peuvent avoir affecté l'estimation de l'effet du traitement.
Pour exclure tout biais dans l'évaluation de la SSP par les investigateurs, une revue centrale indépendante et en aveugle de l'imagerie diagnostique a été réalisée ; cette revue a soutenu l'évaluation de l'investigateur, comme le montre le tableau 3.
Tableau 3 - Résultats d'efficacité de l'étude de phase 3 pNET
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio, NA = Non applicable, NR = non atteint
un test de log-rank bilatéral non stratifié
b Test exact de Fisher
Le chiffre de survie globale n'était pas mature au moment de l'analyse. Il y a eu 9 décès dans le bras sunitinib et 21 décès dans le bras placebo. Une différence statistiquement significative a été observée dans le taux de réponse objective du sunitinib par rapport au placebo.
En cas de progression de la maladie, les patients ont été informés du traitement qu'ils recevaient et les patients sous placebo ont eu la possibilité d'être inclus dans une autre étude d'extension en ouvert avec le sunitinib. En raison de la clôture prématurée de l'étude, les patients restants ont été informés du traitement qu'ils recevaient et ont eu accès à une étude d'extension en ouvert avec le sunitinib.Un total de 59 patients du bras placebo ont été traités par sunitinib dans l'étude. d'extension.
Les résultats du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) ont montré que la qualité de vie globale liée à la santé et les cinq domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) ont été conservés chez les patients recevant du sunitinib, par rapport à ceux recevant un placebo, avec peu d'effets secondaires symptomatiques.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec SUTENT dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement des GIST (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec SUTENT dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement des carcinomes rénaux et pelviens (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, de la médullaire rénale carcinome et tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec SUTENT dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (à l'exclusion des neuroblastomes, neuroganglioblastomes, phéochromocytomes) (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique ).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du sunitinib a été évaluée chez 135 volontaires sains et chez 266 patients atteints de tumeurs solides. La pharmacocinétique était similaire dans toutes les populations de patients atteints de tumeurs solides testées et chez les volontaires sains.
Dans les schémas posologiques de 25 à 100 mg, l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax augmentent de manière proportionnelle à la dose. Avec une administration quotidienne répétée, le sunitinib s'accumule 3 à 4 fois et le principal métabolite actif s'accumule 7 à 10 fois. Les concentrations à l'état d'équilibre du sunitinib et de son principal métabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au jour 14, les concentrations plasmatiques combinées de sunitinib et de son principal métabolite actif sont de 62,9 à 101 ng/mL et représentent les concentrations cibles prévues sur la base des données précliniques pour inhiber la phosphorylation des récepteurs. in vitro et conduire à une réduction de la stase/croissance tumorale in vivo.
Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l'exposition totale au médicament.Aucun changement significatif de la pharmacocinétique du sunitinib ou du principal métabolite actif n'a été observé avec des doses répétées une fois par jour ou répétées aux schémas posologiques testés.
Absorption
Après administration orale de sunitinib, les pics de concentration (Cmax) sont généralement observés dans les 6 à 12 heures (Tmax) suivant la prise du médicament.
Les aliments n'ont aucun effet sur la biodisponibilité du sunitinib.
Distribution
La liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines dans les tests dans vitro ils étaient respectivement de 95 % et 90 %, sans "dépendance apparente à la concentration".
Le volume apparent de distribution (Vd) du sunitinib était important - 2 230 l - et indique une distribution tissulaire.
Interactions métaboliques
Les valeurs Ki calculées in vitro pour toutes les isoformes du cytochrome (CYP) examinées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 et CYP4A9 / 11) a indiqué qu'il est peu probable que le sunitinib et son métabolite le métabolisme d'autres substances actives qui peuvent être métabolisées par ces enzymes.
Biotransformation
Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, l'isoforme du cytochrome P450, qui produit son principal métabolite actif, le déséthyl sunitinib, qui est ensuite métabolisé par la même isoenzyme.
L'administration concomitante de sunitinib et d'inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car les concentrations plasmatiques de sunitinib peuvent être modifiées (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Élimination
L'excrétion se fait principalement dans les fèces (61 %) et l'élimination rénale de la substance active inchangée et de ses métabolites représente 16 % de la dose administrée. Le sunitinib et son principal métabolite actif étaient les principaux composés identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces et représentaient respectivement 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité détectée dans les échantillons regroupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans l'urine et les fèces, mais généralement pas détectés dans le plasma. La clairance orale totale (CL/F) était de 34-62 L/h.
Après administration orale chez des volontaires sains, les demi-vies d'élimination du sunitinib et de son principal métabolite actif, le déséthyle, sont respectivement d'environ 40-60 heures et 80-110 heures.
Populations particulières
Insuffisance hépatique: Le sunitinib et son principal métabolite sont principalement métabolisés par le foie. Les expositions systémiques après une dose unique de sunitinib étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (stades A et B de Child-Pugh) par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. SUTENT n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (stade C de Child-Pugh).
Les études sur le cancer ont exclu les patients avec ALAT ou ASAT > 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou si ces valeurs étaient > 5,0 x LSN en raison de métastases hépatiques.
Insuffisance rénale: Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que la clairance apparente (CL/F) du sunitinib n'était pas affectée par la clairance de la créatinine sur la plage considérée (42-347 mL/min). Les expositions systémiques après une dose unique de sunitinib étaient similaires chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère ( Bien que le sunitinib et son principal métabolite n'aient pas été éliminés par hémodialyse chez les sujets atteints d'IRT, les expositions systémiques totales étaient de 47 % inférieures pour le sunitinib et de 31 % pour son principal métabolite par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
Poids, état des performances: Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent qu'aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire pour le poids et l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sexe d'appartenance: Les données disponibles indiquent que les femmes peuvent avoir une clairance apparente du sunitinib (CL/F) 30 % inférieure à celle des hommes ; cette différence, cependant, ne nécessite pas d'ajustement de la dose de départ.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe d'une durée allant jusqu'à 9 mois ont montré que les principaux effets sur les organes cibles se situent dans le tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe) ; les glandes surrénales (congestion corticale et/ou hémorragie chez le rat et le singe, avec nécrose suivie de fibrose chez le rat) ; le sang et le système lymphatique (hypocellularité de la moelle osseuse et déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques); le pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose unicellulaire) ; les glandes salivaires (hypertrophie acineuse) ; articulations osseuses (épaississement de la plaque de croissance); l'utérus (atrophie) et les ovaires (réduction du développement folliculaire). Tous les résultats sont survenus avec des niveaux d'exposition plasmatique cliniquement pertinents au sunitinib. Les autres effets observés dans les études comprenaient : allongement de l'intervalle QTc, réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et l'atrophie tubulaire, l'augmentation des cellules mésangiales dans le rein, l'hémorragie du tractus gastro-intestinal et de la muqueuse buccale, et l'hypertrophie des cellules hypophysaires antérieures de l'endomètre) et de la plaque de croissance osseuse (épaississement épiphysaire ou dysplasie du cartilage) sont liées à l'action pharmacologique du sunitinib. La plupart de ces événements étaient réversibles après l'arrêt du traitement pendant 2 à 6 semaines.
Génotoxicité
Le potentiel génotoxique du sunitinib a été évalué in vitro et in vivo. Le sunitinib n'a pas montré d'effets mutagènes chez les bactéries en utilisant l'activation métabolique fournie par le foie de rat. Le sunitinib n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles dans les lymphocytes périphériques humains in vitro. Une polyploïdie (aberrations du nombre de chromosomes) a été observée dans les lymphocytes périphériques humains dans vitro, à la fois en présence et en l'absence d'activation métabolique. Le sunitinib n'a montré aucun potentiel clastogène dans la moelle osseuse de rat in vivo. Le potentiel génotoxique du principal métabolite actif n'a pas été évalué.
Cancérogénicité
Dans l'étude d'un mois pour trouver la gamme de dose (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/jour) dans laquelle les souris transgéniques rasH2 ont été nourries par une sonde orale en dosant quotidiennement et en continu la dose administrée, à les doses les plus élevées (200 mg/kg/jour) de carcinome et d'hyperplasie des glandes de Brunner du duodénum ont été observées.
Une étude de 6 mois a été menée pour évaluer la cancérogénicité chez des souris transgéniques rasH2 nourries avec un tube oral en dosant la dose administrée quotidiennement (0, 8, 25, 75 [réduite à 50] mg/kg/jour). Aux doses ≥25 mg/kg/jour administrées pendant 1 ou 6 mois (≥7,3 fois l'ASC observée chez les patients recevant la dose journalière recommandée [DJR]), des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence de fond ont été observées. la muqueuse gastrique.
Dans une étude de 2 ans visant à évaluer la cancérogénicité chez le rat (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/jour) lorsque le sunitinib était administré en cycles de 28 jours suivis de périodes de non-administration de 7 jours, une augmentation de l'incidence a été constatée. de phéochromocytome et d'hyperplasie médullaire de la glande surrénale chez les rats mâles ayant reçu une dose de 3 mg/kg/jour pendant plus de 1 an (≥ 7,8 fois l'ASC chez les patients recevant la RDD). Le carcinome de la glande de Brunner est survenu dans le duodénum à des doses ≥ 1 mg/kg/jour chez les femelles, à des doses de 3 mg/kg/jour chez les mâles et une hyperplasie des cellules muqueuses était évidente dans les glandes gastriques à doses égales à 3 mg/kg/ jour chez les hommes ; ces événements se sont produits à des doses de 0,9, 7,8 et 7,8 fois l'ASC chez les patients recevant la RDD, respectivement. La pertinence de ces résultats néoplasiques observés dans les études de cancérogénicité chez la souris (rasH2 transgénique) et le rat chez les humains traités par sunitinib est incertaine.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études de toxicité pour la reproduction. Cependant, des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le singe ont montré des effets sur la fertilité des femelles sous forme d'atrésie folliculaire, de dégénérescence du corps jaune, de modifications endométriales de l'utérus et de réduction du poids de l'utérus et des ovaires à des niveaux cliniquement pertinents. exposition systémique. Des effets sur la fertilité des rats mâles ont été observés sous forme d'atrophie tubulaire dans les testicules, de spermatozoïdes réduits dans l'épididyme et de déplétion colloïdale dans la prostate et les vésicules séminales à des niveaux d'exposition plasmatique 25 fois supérieurs à l'exposition systémique humaine.
Chez le rat, la mortalité embryo-fœtale a entraîné des réductions significatives du nombre de fœtus vivants, une augmentation du nombre de résorptions, une augmentation des pertes post-implantation et des pertes totales de progéniture chez 8 des 28 femelles gravides à des niveaux d'exposition plasmatique de 5,5 fois l'exposition systémique chez l'homme. . Chez le lapin, des réductions du poids de l'utérus gravide et du nombre de fœtus vivants ont été causées par l'augmentation des résorptions fœtales, des pertes post-implantation et des pertes totales de progéniture chez 4 des 6 femelles gravides à des niveaux d'exposition plasmatique multipliés par 3. chez les humains. Le traitement par sunitinib chez le rat au cours de l'organogenèse a entraîné des effets sur le développement à des doses ≥ 5 mg/kg/jour, consistant en une incidence accrue de malformations squelettiques fœtales, principalement caractérisées par un retard d'ossification des vertèbres thoraciques/lombaires et se produisant à des niveaux d'exposition plasmatique de 5,5 fois l'exposition systémique humaine. Chez le lapin, les effets sur le développement ont consisté en une incidence accrue de fente labiale à des niveaux d'exposition plasmatique approximativement égaux à ceux observés en clinique, et de fente labiale et de fente palatine à des niveaux d'exposition plasmatique 2,7 fois supérieurs à l'exposition systémique chez l'homme.
Les effets du sunitinib (0,3 ; 1,0 ; 3,0 mg/kg/jour) sur le développement pré et postnatal ont été évalués dans une étude chez des rates gravides. Le gain de poids corporel maternel pendant la gestation et la lactation a été réduit aux doses > 1 mg/kg/jour, mais aucune toxicité reproductive maternelle n'a été observée jusqu'à des doses de 3 mg/kg/jour (exposition estimée > 2, 3 fois l'ASC trouvée chez les patientes). recevant le RDD). Des poids corporels réduits chez les petits ont été observés à des doses de 3 mg/kg/jour pendant les périodes de pré- et post-sevrage. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée aux doses de 1 mg/kg/jour (exposition environ ≥ 0,9 fois la ASC observée chez les patients recevant un RDD).
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Contenu des gélules
Mannitol (E421)
Croscarmellose sodique
Povidone (K-25)
Stéarate de magnésium
Coquille de capsule
Gelée
Oxyde de fer rouge (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Encrer
Gomme laque
Propylène glycol
Hydroxyde de sodium
povidone
Dioxyde de titane (E171)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD), avec un bouchon en polypropylène, contenant 30 gélules.
Plaquettes thermoformées transparentes en poly (chlorotrifluoroéthylène) / PVC avec des doses unitaires perforées et avec une feuille d'aluminium avec laque de thermoscellage contenant 28 x 1 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Ltée
Route de Ramsgate
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/06/347/001
037192022
UE / 1/06/347/004
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 juillet 2006
Date du dernier renouvellement : 09 janvier 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
11.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXEMPORAIRE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ
