Ingrédients actifs : Dexétimide
Dexdor 100 microgrammes/ml solution à diluer pour perfusion
Pourquoi Dexdor est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Dexdor contient une substance active appelée dexmédétomidine qui appartient à un groupe de médicaments appelés sédatifs. Il est utilisé pour induire une sédation (état de calme, de somnolence ou de sommeil) chez les patients adultes admis dans les unités de soins intensifs des hôpitaux.
Contre-indications Quand Dexdor ne doit pas être utilisé
Vous ne devez pas recevoir Dexdor
- si vous êtes allergique à la dexmédétomidine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous souffrez de certains troubles du rythme cardiaque (bloc cardiaque de grade 2 ou 3). - si vous avez une pression artérielle très basse qui ne répond pas au traitement.
- si vous avez récemment eu un accident vasculaire cérébral ou une autre maladie grave impliquant l'apport sanguin au cerveau.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Dexdor
Avant d'être traité avec ce médicament, informez votre médecin ou votre infirmier/ère si l'une des conditions suivantes s'applique, car Dexdor doit être utilisé avec prudence :
- si vous avez une fréquence cardiaque plus lente que la normale (due à la fois à une maladie et à des niveaux élevés d'activité physique) - si vous avez une pression artérielle basse
- si vous avez un faible volume sanguin, par exemple après un saignement
- si vous souffrez de problèmes cardiaques
- si vous êtes âgé
- si vous souffrez d'un trouble neurologique (par exemple un traumatisme crânien, une lésion de la moelle épinière ou un accident vasculaire cérébral) - si vous avez de graves problèmes de foie
- si vous avez déjà développé une forte fièvre après avoir pris certains médicaments, en particulier des anesthésiques
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Dexdor
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Les médicaments suivants peuvent augmenter l'effet de Dexdor :
- médicaments qui vous aident à dormir ou provoquent une sédation (par exemple, midazolam, propofol)
- analgésiques puissants (par exemple, les opiacés tels que la morphine, la codéine)
- médicaments anesthésiques (par exemple sévoflurane, isoflurane)
Si vous prenez des médicaments qui abaissent la tension artérielle et la fréquence cardiaque, la co-administration de Dexdor peut augmenter cet effet. Dexdor ne doit pas être utilisé avec d'autres médicaments provoquant une paralysie temporaire.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Dexdor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement, sauf en cas d'absolue nécessité.Demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Dexdor : Posologie
Dexdor vous est administré par un médecin ou une infirmière dans un hôpital de soins intensifs.
Votre médecin décidera de la dose qui vous convient. La quantité de Dexdor dépend de votre âge, de votre poids, de votre état de santé général, du niveau de sédation nécessaire et de votre réponse au médicament. Votre médecin pourra ajuster votre dose si nécessaire et surveillera votre cœur et votre tension artérielle pendant le traitement. Dexdor est dilué. et vous est administré par perfusion (goutte-à-goutte) dans une veine.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Dexdor
Si vous recevez trop de Dexdor, votre tension artérielle peut chuter, votre rythme cardiaque peut ralentir et vous pouvez vous sentir plus somnolent. Votre médecin saura comment vous traiter en fonction de votre état. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Dexdor
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Très fréquent (affecte plus de 1 patient sur 10)
- Ralentissement du rythme cardiaque
- Pression artérielle basse ou élevée.
Fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
- Douleur thoracique ou crise cardiaque
- Fréquence cardiaque accélérée
- Glycémie basse ou élevée (quantité de sucre dans le sang)
- Modifications du schéma respiratoire ou arrêt respiratoire
- Nausées, vomissements ou bouche sèche
- Agitation
- Haute température
- Symptômes d'arrêt des médicaments
Peu fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)
- Fonction cardiaque réduite
- Gonflement de l'estomac
- La soif
- Une condition où il y a trop d'acide dans le corps
- Faible taux d'albumine dans le sang
- Essoufflement
- Hallucinations
- Le médicament n'est pas assez efficace
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après EXP.
Ce médicament ne nécessite aucune température particulière de conservation. Conservez les flacons ou les ampoules dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Les autres informations
Ce que contient Dexdor
- L'ingrédient actif est la dexmédétomidine. Chaque ml de solution à diluer contient du chlorhydrate de dexmédétomidine équivalent à 100 microgrammes de dexmédétomidine.
- Les autres composants sont le chlorure de sodium et l'eau pour préparations injectables.
Chaque flacon de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmédétomidine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmédétomidine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmédétomidine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 10 ml contient 1000 microgrammes de dexmédétomidine (sous forme de chlorhydrate).
La concentration de la solution finale après dilution doit être de 4 microgrammes/ml ou 8 microgrammes/ml.
A quoi ressemble Dexdor et contenu de l'emballage extérieur
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).
Le concentré est une solution limpide et incolore.
Conteneurs
- flacons en verre de 2 ml
- Flacons en verre de 2, 5 ou 10 ml
Packs
- 5 ampoules de 2 ml
- 25 flacons de 2 ml
- 5 flacons de 2 ml
- 4 flacons de 4 ml
- 4 flacons de 10 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DEXDOR 100 mcg/ML CONCENTRÉ POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient du chlorhydrate de dexmédétomidine équivalent à 100 µg de dexmédétomidine.
Chaque flacon de 2 ml contient 200 mcg de dexmédétomidine.
Chaque flacon de 2 ml contient 200 mcg de dexmédétomidine.
Chaque flacon de 4 ml contient 400 mcg de dexmédétomidine.
Chaque flacon de 10 ml contient 1000 mcg de dexmédétomidine.
La concentration de la solution finale après dilution doit être de 4 mcg/ml ou 8 mcg/ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).
Le concentré est une solution limpide et incolore avec un pH compris entre 4,5 et 7,0.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Pour la sédation des patients adultes en unité de soins intensifs (USI) qui nécessitent un niveau de sédation pas plus profond que l'éveil en réponse à une stimulation verbale (correspondant à la valeur 0 à - 3 sur l'échelle de sédation-agitation de Richmond (Richmond Agitation-Sedation échelle, RASS).
04.2 Posologie et mode d'administration
Pour usage hospitalier uniquement. Dexdor doit être administré par des professionnels de santé spécialisés dans la prise en charge des patients nécessitant des soins intensifs.
Dosage
Les patients déjà intubés et sédatifs peuvent passer à la dexmédétomidine avec un débit de perfusion initial de 0,7 mcg / kg / h, qui peut ensuite être progressivement modifié dans la plage de doses de 0,2 à 1,4 mcg / kg / h jusqu'à ce que le niveau de sédation souhaité soit atteint , qui dépend de la réponse du patient. Pour les patients fragiles, un débit de perfusion initial inférieur doit être envisagé. La dexmédétomidine est très puissante et le débit de perfusion est exprimé par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau de sédation à l'état d'équilibre ne peut être atteint pendant une heure.
Dose maximale
La dose maximale de 1,4 mcg/kg/h ne doit pas être dépassée. Les patients qui n'obtiennent pas une sédation adéquate avec la dose maximale de dexmédétomidine doivent être traités avec un autre médicament sédatif.
L'utilisation d'une dose de charge de Dexdor n'est pas recommandée et est associée à une augmentation des effets indésirables.Si nécessaire, du propofol ou du midazolam peuvent être administrés jusqu'à l'obtention des effets cliniques de la dexmédétomidine.
Durée
Il n'y a aucune expérience d'utilisation de Dexdor pendant plus de 14 jours. L'utilisation de Dexdor pendant plus longtemps que cela doit être régulièrement réévaluée.
Populations particulières
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est normalement requis chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
La dexmédétomidine est métabolisée dans le foie et doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une dose d'entretien réduite peut être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Dexdor chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Dexdor doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse diluée, à l'aide d'un dispositif de perfusion contrôlé.Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Bloc cardiaque avancé (grade 2 ou 3) si non stimulé (par un stimulateur cardiaque).
Hypotension incontrôlée.
Affections cérébrovasculaires aiguës.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Surveillance
Dexdor est destiné à être utilisé dans des contextes de soins intensifs et n'est pas recommandé pour une utilisation dans d'autres contextes.Pendant la perfusion de Dexdor, tous les patients doivent subir une surveillance cardiaque constante. La respiration doit être surveillée chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et dans certains cas d'apnée (voir rubrique 4.8).
Précautions générales
Étant donné que Dexdor ne doit pas être administré en dose de charge ou en bolus, les personnes utilisant ce médicament doivent être prêtes à utiliser un sédatif alternatif pour le contrôle de l'agitation aiguë ou pendant les procédures, en particulier pendant les premières heures de traitement.Certains patients ayant reçu Dexdor sont réveillés. et alerte lorsqu'il est stimulé. En l'absence d'autres signes et symptômes cliniques, cela ne doit pas être considéré comme une preuve d'un manque d'efficacité.
Dexdor ne doit pas être utilisé comme agent d'induction pour l'intubation ou pour fournir une sédation lors de l'utilisation de médicaments relaxants musculaires.
La dexmédétomidine n'a pas l'action anticonvulsivante de certains autres sédatifs et ne supprime donc pas l'activité des crises sous-jacentes.
Des précautions doivent être prises lors de l'administration de dexmédétomidine avec d'autres substances ayant une action sédative ou ayant une activité cardiovasculaire, car des effets additifs peuvent survenir.
Effets cardio-vasculaires et précautions
La dexmédétomidine réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale, mais à des concentrations plus élevées provoque une vasoconstriction périphérique conduisant à une hypertension (voir rubrique 5.1). La dexmédétomidine ne provoque normalement pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. La dexmédétomidine n'est donc pas indiquée pour les patients qui ne tolèrent pas ce profil d'effets, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue ou présentant une instabilité cardiovasculaire sévère.
Des précautions doivent être prises lors de l'administration de dexmédétomidine à des patients présentant une bradycardie préexistante. Données sur les effets de Dexdor chez les patients présentant une fréquence cardiaque cholinergique ou une réduction de la dose si nécessaire. Les patients présentant un niveau d'athlétisme élevé et une fréquence cardiaque au repos faible peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardiques des agonistes des récepteurs alpha-2, et des cas d'arrêt sinusal transitoire ont été rapportés.
Les effets hypotenseurs de la dexmédétomidine peuvent être plus importants chez les patients présentant une hypotension préexistante (en particulier s'ils ne répondent pas aux médicaments vasopresseurs), une hypovolémie, une hypotension chronique ou une réserve fonctionnelle réduite, comme chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire sévère et les patients âgés ; ces cas méritent une assistance particulière (voir rubrique 4.3) L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique, mais, si nécessaire, les personnes utilisant ce médicament doivent être préparées à intervenir avec une réduction de dose, des liquides et/ou des vasoconstricteurs.
Les patients dont l'activité du système nerveux autonome périphérique est réduite (par exemple en raison d'une lésion de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques plus prononcées après le début de la perfusion de dexmédétomidine et doivent donc être traités avec prudence.
Une hypertension artérielle transitoire concomitante à des effets de vasoconstriction périphérique a été principalement observée pendant la dose de charge qui n'est donc pas recommandée. Le traitement de l'hypertension n'est généralement pas nécessaire, mais il peut être conseillé de diminuer le débit de la perfusion continue.
À des concentrations plus élevées, la vasoconstriction locale peut être plus importante chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire sévère et doit donc être étroitement surveillée. Chez les patients qui développent des signes d'ischémie myocardique ou cérébrale, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance hépatique sévère car une posologie excessive peut augmenter le risque d'effets indésirables, de sédation excessive ou d'effet prolongé en raison de la clairance réduite de la dexmédétomidine.
Patients atteints de maladies neurologiques
L'expérience de l'utilisation de la dexmédétomidine dans des affections neurologiques graves, telles qu'un traumatisme crânien et après une neurochirurgie, est limitée et doit être utilisée avec prudence dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. La dexmédétomidine peut réduire le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne et cela doit être pris en compte lors du choix du traitement.
Autre
Rarement, les agonistes alpha-2 ont été associés à des réactions de sevrage lorsqu'ils sont brusquement arrêtés après une utilisation prolongée. Cette possibilité doit être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension peu de temps après l'arrêt de la dexmédétomidine.
On ne sait pas si l'utilisation de la dexmédétomidine est sûre chez les personnes sensibles à l'hyperthermie maligne et, par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée. Le traitement par Dexdor doit être interrompu en cas de fièvre prolongée d'origine inconnue.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été menées que chez l'adulte.
L'administration concomitante de dexmédétomidine avec des anesthésiques, des sédatifs, des hypnotiques et des opioïdes peut entraîner une augmentation des effets, notamment des effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires. Des études spécifiques ont confirmé des effets accrus avec l'isoflurane, le propofol, l'alfentanil et le midazolam. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée entre la dexmédétomidine et l'isoflurane, le propofol, l'alfentanil et le midazolam.Cependant, en raison de l'interaction pharmacodynamique possible, en cas de co-administration avec la dexmédétomidine, une réduction de la dose de dexmédétomidine ou de l'anesthésique, sédatif, hypnotique ou opioïde administré de manière concomitante peut être nécessaire.
L'inhibition des enzymes CYP, y compris le CYP2B6 par la dexmédétomidine a été étudiée par incubation avec des microsomes hépatiques humains. in vitro suggère l'existence d'une interaction potentielle in vivo entre la dexmédétomidine et les substrats à métabolisme dominant par le CYP2B6.
Il a été observé in vitro une "induction par la dexmédétomidine sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et une" induction in vivo. La signification clinique de cette induction est inconnue.
La possibilité d'une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardiques chez les patients traités par d'autres médicaments provoquant de tels effets, par exemple les bêtabloquants, doit être envisagée, bien que les effets supplémentaires dans une étude d'interaction avec l'esmolol aient été modestes.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Dexdor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives.
L'heure du repas
Les données disponibles chez le rat ont montré une excrétion de dexmédétomidine ou de métabolites dans le lait. Les risques pour les nouveau-nés ne peuvent être exclus. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par la dexmédétomidine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
La fertilité
Dans les études de fertilité chez le rat, la dexmédétomidine n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Non pertinent.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la dexmédétomidine sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant respectivement chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients. L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves les plus fréquents liés à la dexmédétomidine survenant respectivement chez 1,7 % et 0,9 % des patients randomisés dans l'unité de soins intensifs (USI).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 1 ont été collectés à partir de données regroupées provenant d'essais cliniques menés en unité de soins intensifs.
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Tableau 1. Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Hyperglycémie, hypoglycémie
Peu fréquent : acidose métabolique, hypoalbuminémie
Troubles psychiatriques
Fréquent : Agitation
Peu fréquent : hallucinations
Pathologies cardiaques
Très fréquent : Bradycardie *
Fréquent : Ischémie ou infarctus du myocarde, tachycardie
Peu fréquent : bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, diminution du débit cardiaque
Pathologies vasculaires :
Très fréquent : Hypotension*, hypertension*
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : Dépression respiratoire
Peu fréquent : Dyspnée, apnée
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : Nausées, vomissements, sécheresse de la bouche
Peu fréquent : distension abdominale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : syndrome de sevrage, hyperthermie
Peu fréquent : Inefficacité du médicament, soif
* Voir la section sur la description des effets indésirables sélectionnés
Description des effets indésirables sélectionnés
Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative doit être traitée comme décrit dans la rubrique 4.4.
Chez des sujets relativement sains sortis de l'USI et traités par dexmédétomidine, une bradycardie a parfois conduit à un arrêt sinusal ou à une pause. Les symptômes ont répondu à l'élévation des jambes et à l'utilisation d'anticholinergiques tels que l'atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie a évolué vers des périodes d'asystolie chez les patients présentant une bradycardie préexistante. L'hypertension a été associée à l'utilisation d'une dose de charge. et cette réaction peut être réduite en évitant une telle dose de charge ou en réduisant le débit de perfusion ou la quantité de la dose de charge.
Population pédiatrique
Les nourrissons de plus d'un mois, principalement dans la phase postopératoire, ont été évalués pour un traitement jusqu'à 24 heures en unité de soins intensifs et un profil de sécurité similaire à celui des adultes a été démontré. Les données chez les nouveau-nés (28-44 semaines de gestation) sont très limitées et limitées aux doses d'entretien ≤ 0,2 mcg/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été rapporté dans la littérature.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Symptômes
Plusieurs cas de surdosage en dexmédétomidine ont été rapportés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation.Dans ces cas, des débits de perfusion de dexmédétomidine plus élevés ont été rapportés, atteignant 60 mcg/kg/h pendant 36 minutes et 30 mcg/kg/h pendant 15 minutes. chez un bébé de 20 mois et un adulte respectivement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et liés à un surdosage dans ces cas comprenaient bradycardie, hypotension, sédation excessive, somnolence et arrêt cardiaque.
La gestion
En cas de surdosage avec symptômes cliniques, la perfusion de dexmédétomidine doit être diminuée ou arrêtée.Les effets attendus sont principalement cardiovasculaires et doivent être traités selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).A des concentrations élevées, l'hypertension peut être plus importante que "hypotension. Dans les études cliniques, les cas d'arrêt sinusal se sont résolus spontanément ou ont répondu au traitement par l'atropine et le glycopyrrolate.
Une réanimation a été nécessaire dans des cas isolés de surdosage sévère entraînant un arrêt cardiaque.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques et sédatifs, code ATC : N05CM18
La dexmédétomidine est un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-2 avec un large éventail de propriétés pharmacologiques. Il a un effet sympatholytique en inhibant la libération de noradrénaline dans les terminaisons nerveuses sympathiques.Les effets sédatifs sont médiés par la diminution de l'activité de décharge du locus coeruleus, le noyau noradrénergique prédominant situé dans le tronc cérébral. L'administration de dexmédétomidine permet une diminution de la dose d'antalgiques et d'anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; à des débits de perfusion inférieurs, les effets centraux prédominent, entraînant une diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. À des doses plus élevées, les effets vasoconstricteurs périphériques prédominent, entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, tandis que l'effet "bradycarding" est encore accentué. La dexmédétomidine est relativement exempte d'effets dépressifs respiratoires lorsqu'elle est administrée seule à des sujets sains. Dans des essais cliniques contrôlés contre placebo menés chez des patients en soins intensifs postopératoires préalablement intubés et sédatifs avec du midazolam ou du propofol, Dexdor a significativement réduit l'utilisation urgente de sédatifs (midazolam ou propofol) et d'opioïdes pendant la sédation jusqu'à un maximum de 24 heures. La plupart des patients traités par dexmédétomidine n'ont nécessité aucun traitement sédatif supplémentaire. Les patients ont pu être extubés avec succès sans interrompre la perfusion de Dexdor.Des études menées en dehors des soins intensifs ont confirmé que Dexdor peut être administré en toute sécurité aux patients sans intubation endotrachéale si une surveillance adéquate est assurée.
Dans une population médicalisée et en soins intensifs nécessitant principalement une sédation prolongée légère à modérée (RASS 0 à -3) pendant un maximum de 14 jours, la dexmédétomidine était similaire au midazolam (ratio 1,07 ; IC à 95 % 0,971-1,176) et au propofol (ratio 1,00 ; 95 % IC 0,922-1,075) compte tenu du temps dans l'intervalle de sédation cible ; la dexmédétomidine a réduit la durée de la ventilation mécanique par rapport au midazolam et le temps d'intubation réduit par rapport au midazolam et au propofol Par rapport au propofol et au midazolam, les patients étaient réveillés plus facilement, étaient plus coopératifs et mieux capable de communiquer la présence ou l'absence de douleur.
Les patients traités par dexmédétomidine présentaient une hypotension et une bradycardie plus fréquentes, mais moins de tachycardie que ceux traités par midazolam ; ils ont présenté une tachycardie plus fréquente, mais une hypotension similaire chez les patients traités par propofol. Dans une étude comparative du midazolam, le délire mesuré par l'échelle CAM-ICU a été réduit et les événements indésirables liés au délire ont été plus faibles pour la dexmédétomidine que pour le propofol. Les patients qui ont été retirés du traitement en raison d'une sédation insuffisante sont passés au propofol ou au midazolam. Le risque de sédation insuffisante était accru chez les patients difficiles à sédatif avec les soins standard immédiatement avant le changement.
Des preuves d'efficacité pédiatrique ont été observées dans une étude en soins intensifs à dose contrôlée dans une « grande population postopératoire âgée de 1 mois à ≤ 17 ans. Environ 50 % des patients traités par la dexmédétomidine n'ont pas eu besoin de traitement de soutien avec le midazolam pendant une période de traitement [médiane] de 20,3 heures, ne dépassant pas 24 heures. Aucune donnée n'est disponible pour un traitement > 24 heures. Les données chez le nouveau-né (28-44 semaines de gestation) sont très limitées et limitées à des doses plus faibles (≤ 0,2 µg/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4) Les nouveau-nés peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardiques de Dexdor en présence d'hypothermie et dans des conditions de débit cardiaque dépendant de la fréquence cardiaque.
Dans les études contrôlées par comparateur en double aveugle menées dans l'unité de soins intensifs (USI), l'incidence de la suppression du cortisol chez les patients traités par dexmédétomidine (n = 778) était de 0,5 % versus 0 % chez les patients traités par midazolam (n = 338) ou propofol (n = 275).
L'événement a été rapporté comme léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée lors d'une administration intraveineuse (i.v.) à court terme chez des volontaires sains et lors d'une perfusion à long terme chez des patients en soins intensifs.
Distribution
La dexmédétomidine présente un schéma de distribution à deux compartiments.
Chez les volontaires sains, il présente une phase de distribution rapide avec une estimation centrale de la demi-vie de distribution (t½?) d'environ 6 minutes.
L'estimation moyenne de la demi-vie d'élimination terminale (t½) est d'environ 1,9-2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l'estimation moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est d'environ 1,16-2,16 l / kg (90 - 151 litres.) La clairance plasmatique (Cl) a une valeur moyenne estimée de 0,46-0,73 l / h / kg (35,7-51, 1 l / h) Le poids corporel moyen associé à ces estimations de Vss et Cl était 69kg.
La pharmacocinétique plasmatique de la dexmédétomidine est similaire chez les patients admis en réanimation après une perfusion > 24 h. Les paramètres pharmacocinétiques estimés sont : t1/2 environ 1,5 heures, Vss environ 93 litres et Cl environ 43 l/h. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire sur l'intervalle posologique 0,2-1,4 g/kg/h et il n'y a pas d'accumulation dans les traitements durant jusqu'à 14 jours. La dexmédétomidine est liée à 94 % aux protéines plasmatiques. Les protéines plasmatiques sont constantes dans l'intervalle de concentration compris entre 0,85 et 85 ng/ml. La dexmédétomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à la glycoprotéine acide alpha 1. L'albumine est la principale protéine de liaison de la dexmédétomidine dans le plasma.
Biotransformation et élimination
La dexmédétomidine est principalement éliminée par métabolisme hépatique. Il existe trois types de réactions métaboliques initiales ; N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalysée par le cytochrome P450. Les métabolites circulants les plus abondants de la dexmédétomidine sont les deux isomères N-glucuronides. Le métabolite H-1, le N-méthyl 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine O-glucuronide, est également l'un des principaux métabolites circulants après la biotransformation de la dexmédétomidine.Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux métabolites circulants mineurs : la 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine. par l'hydroxylation du groupe 3-méthyle de la dexmédétomidine et du H-3 produit par l'oxydation du cycle imidazole. Les données disponibles suggèrent que la formation de métabolites oxydés est médiée par plusieurs formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites ont une activité pharmacologique négligeable.
Après l'administration IV de dexmédétomidine marquée radioactivement, une moyenne de 95 % de la radioactivité a été détectée dans les urines et 4 % dans les selles après neuf jours. Les principaux métabolites excrétés dans l'urine sont les deux isomères N-glucuronide, qui représentent ensemble environ 34 % de la dose, et le N-méthyl 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine O-glucuronide, qui représente 14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs tels que l'acide dexmédétomidine carboxylique, la 3-hydroxyméthyl dexmédétomidine et son O-glucuronide représentent individuellement 1,11 à 7,66 % de la dose. Moins de 1 % du médicament inchangé a été retrouvé dans l'urine. Environ 28 % des métabolites trouvés dans l'urine sont des métabolites mineurs non identifiés.
Populations particulières
Aucune différence pharmacocinétique majeure n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge. La liaison de la dexmédétomidine aux protéines plasmatiques est réduite chez les sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmédétomidine libre dans le plasma variait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets avec une insuffisance hépatique sévère. Chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe A, B ou C), la clairance hépatique de la dexmédétomidine a été diminuée et le temps de clairance plasmatique t1/2 a été prolongé. Les valeurs moyennes de clairance plasmatique de la dexmédétomidine non liée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère étaient respectivement de 59 %, 51 % et 32 % de celles observées chez des sujets sains normaux. Le t1 / 2 moyen pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère a été prolongé à 3,9 ; 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmédétomidine soit administrée jusqu'à l'obtention de l'effet, une réduction de la dose initiale/d'entretien peut devoir être envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique en fonction du degré d'insuffisance et de la réponse.
La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Les données chez les nourrissons (28 à 44 semaines de gestation) jusqu'à l'âge de 17 ans sont limitées. La demi-vie de la dexmédétomidine chez les enfants (1 mois à 17 ans) semble similaire à celle observée chez les adultes, mais chez les nouveau-nés (moins de 1 mois) semble plus longue. Dans les groupes d'âge de 1 mois à 6 ans, le poids de clairance plasmatique ajusté Les données disponibles sont résumées dans le tableau suivant :
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité.
Dans les études de toxicité pour la reproduction, la dexmédétomidine n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle et femelle chez le rat et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, l'administration intraveineuse d'une dose maximale de 96 mcg/kg/jour a donné une exposition similaire à celle observée cliniquement.Chez le rat, l'administration sous-cutanée à une dose maximale de 200 mcg/kg/jour a entraîné une augmentation de la mortalité embryofœtale et diminution du poids corporel fœtal. Ces effets étaient associés à des signes évidents de toxicité maternelle. Une diminution du poids corporel fœtal a également été observée dans l'étude de fertilité chez le rat à la dose de 18 mcg/kg/jour et s'accompagnait d'un retard d'ossification à des doses de 54 mcg/kg/jour. Les niveaux d'exposition observés chez le rat sont inférieurs à la plage d'exposition clinique.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Des études de compatibilité ont montré une adsorption potentielle de la dexmédétomidine par certains types de caoutchouc naturel.
06.3 Durée de validité
3 années
Après dilution
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validée.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune température particulière de conservation. Conservez les flacons ou les ampoules dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacons en verre de type I de 2 ml
Flacons en verre de type I de 2, 5 ou 10 ml (avec des volumes de remplissage de 2, 4 et 10 ml), bouchon en caoutchouc bromobutyle gris avec revêtement en polymère fluoré.
Packs
5 flacons de 2 ml
25 flacons de 2 ml
5 flacons de 2 ml
4 flacons de 4 ml
4 flacons de 10 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les ampoules et flacons sont destinés à un usage unique.
Préparation de la solution
Dexdor peut être dilué dans du glucose 50 mg/ml (5%), Ringer, mannitol et chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) solution injectable afin d'atteindre la concentration requise de 4 mcg/ml ou 8 mcg/ml avant administration. Voir le tableau ci-dessous pour les volumes nécessaires pour préparer la perfusion.
Dans le cas où la concentration requise est de 4 mcg/ml
Dans le cas où la concentration requise est de 8 mcg/ml
La solution doit être secouée doucement pour bien la mélanger.
Dexdor doit être contrôlé visuellement pour la présence de particules et de changements de couleur avant l'administration.
Dexdor est compatible lorsqu'il est administré avec les solutions intraveineuses suivantes et les médicaments suivants :
Lactate de Ringer, solution de glucose à 5%, chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) solution injectable, 200 mg/ml (20%) mannitol, thiopental sodique, étomidate, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, succinylcholine, bésylate d'atracurium, chlorure de mivacurium , bromure de rocuronium, bromure de glycopyrrolate, chlorhydrate de phényléphrine, sulfate d'atropine, dopamine, noradrénaline, dobutamine, midazolam, sulfate de morphine, citrate de fentanyl, substituts plasmatiques.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Société Orion
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlande
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/11/718/001-002, UE/1/11/718/004, UE/1/11/718/006-007
041468012
041468024
041468048
041468063
041468075
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 septembre 2011
Dernière date de renouvellement :
