Ingrédients actifs : Raloxifène
Raloxifène Sandoz 60 mg comprimés enrobés
Pourquoi le raloxifène est-il utilisé - Médicament générique ? Pourquoi est-ce?
Raloxifène Sandoz contient le principe actif chlorhydrate de raloxifène.
Raloxifène Sandoz est utilisé pour traiter et prévenir l'ostéoporose chez les femmes ménopausées.
Raloxifène Sandoz réduit le risque de fractures vertébrales chez les femmes atteintes d'ostéoporose postménopausique. Une réduction du risque de fracture de la hanche n'a pas été démontrée.
Comment agit Raloxifène Sandoz
Raloxifène Sandoz appartient à un groupe de médicaments non hormonaux appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (MSRE). Lorsqu'une femme atteint la ménopause, le niveau d'œstrogènes, les hormones sexuelles féminines, diminue. Raloxifène Sandoz reproduit certains des effets positifs des œstrogènes après la ménopause.
L'ostéoporose est une maladie qui rend vos os minces et fragiles - cette maladie est particulièrement fréquente chez les femmes ménopausées. Bien qu'elle puisse ne présenter aucun symptôme au début, l'ostéoporose la rend plus sujette à la fracture des os, en particulier la colonne vertébrale. le dos, les hanches et les poignets et pourrait causer des maux de dos, une taille réduite et un dos voûté.
Contre-indications Quand le raloxifène ne doit pas être utilisé - Médicament générique
Ne prenez jamais Raloxifène Sandoz :
- Si vous êtes traité ou avez été traité pour des caillots sanguins dans les jambes (thrombose veineuse profonde), les poumons (embolie pulmonaire) ou les yeux (thrombose veineuse rétinienne).
- Si vous êtes allergique (hypersensible) au raloxifène ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
- S'il vous est encore possible de devenir enceinte, Raloxifène Sandoz pourrait nuire à l'enfant à naître.
- Si vous avez une maladie du foie (des exemples de maladie du foie sont une cirrhose, une insuffisance hépatique légère ou un ictère cholestatique).
- Si vous avez de graves problèmes rénaux.
- Si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués. Cette situation doit être évaluée par le médecin.
- Si vous avez un cancer de l'utérus actif, car l'expérience de l'utilisation de Raloxifène Sandoz chez les femmes atteintes de cette maladie est insuffisante.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Raloxifène - Médicament générique
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Raloxifène Sandoz.
- Si vous avez été immobilisé pendant un certain temps, par exemple si vous êtes confiné dans un fauteuil roulant, avez besoin d'une hospitalisation ou devez rester au lit pour vous remettre d'un accident ou d'une maladie inattendue, car ces conditions peuvent augmenter votre risque de thrombose (thrombose veineuse profonde , embolie pulmonaire ou thrombose veineuse rétinienne).
- Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral (par exemple un accident vasculaire cérébral) ou si votre médecin vous a dit que vous couriez un risque élevé d'en avoir un.
- Si vous avez une maladie du foie.
- Si vous souffrez d'un cancer du sein, car l'expérience de l'utilisation de Raloxifène Sandoz chez les femmes atteintes de cette maladie est insuffisante.
- Si vous suivez un traitement par œstrogènes par voie orale.
Il est peu probable que Raloxifène Sandoz provoque des saignements vaginaux. Par conséquent, aucun saignement vaginal n'est attendu pendant la prise de Raloxifène Sandoz.Cette situation doit être évaluée par votre médecin.
Raloxifène Sandoz ne traite pas les symptômes postménopausiques, tels que les bouffées de chaleur.
Raloxifène Sandoz abaisse le taux de cholestérol total et de cholestérol LDL (« mauvais »). En général, le taux de triglycérides et de cholestérol HDL (« bon ») ne change pas. Cependant, si vous avez pris des œstrogènes dans le passé et avez eu une augmentation exagérée des triglycérides, vous devez consulter votre médecin avant de prendre Raloxifène Sandoz.
Raloxifène Sandoz contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance au lactose, un type de sucre, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du Raloxifène - Médicament générique
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Si vous prenez des médicaments pour le cœur de la digitaline ou des anticoagulants tels que la warfarine pour fluidifier le sang, votre médecin devra peut-être modifier la dose de ces médicaments.
Informez votre médecin si vous prenez de la cholestyramine, qui est principalement utilisée comme médicament hypolipémiant, car Raloxifène Sandoz peut ne pas fonctionner de manière optimale.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Raloxifène Sandoz ne peut être pris que par les femmes ménopausées et ne doit pas être pris par les femmes susceptibles d'avoir un bébé. Raloxifène Sandoz pourrait nuire au bébé à naître.
Ne prenez pas Raloxifène Sandoz si vous allaitez car il peut se mélanger avec le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
Raloxifène Sandoz n'a pas d'effet connu ou négligeable sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser le raloxifène - Médicament générique : Posologie
Prenez toujours Raloxifène Sandoz en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est d'un comprimé par jour. Peu importe à quelle heure de la journée vous le prenez, mais le prendre toujours à la même heure vous aidera à vous souvenir de le prendre. Vous pouvez le prendre avec ou sans nourriture.
Les comprimés sont à usage oral.
Avalez le comprimé entier. Vous pouvez boire de l'eau avec si vous le souhaitez. Ne pas casser ou écraser le comprimé avant de le prendre. Le comprimé cassé ou écrasé peut avoir un mauvais goût et il est possible que vous preniez une dose incorrecte.
Votre médecin vous dira combien de temps vous devez continuer à prendre Raloxifène Sandoz. Votre médecin peut également vous conseiller de prendre des suppléments de calcium et de vitamine D.
Si vous oubliez de prendre Raloxifène Sandoz
Prenez un comprimé dès que vous vous en rendez compte, puis continuez comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Raloxifène Sandoz
Vous devez d'abord en parler à votre médecin.
Il est important que vous continuiez à prendre Raloxifène Sandoz aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué.
Raloxifène Sandoz ne peut traiter ou prévenir l'ostéoporose que si vous continuez à prendre les comprimés.
Surdosage Que faire si vous avez pris un surdosage de Raloxifène - Médicament générique
Si vous avez pris plus de Raloxifène Sandoz que vous n'auriez dû
Parlez-en à votre médecin ou pharmacien. Si vous avez pris plus de Raloxifène Sandoz que vous n'auriez dû, vous pourriez ressentir des crampes dans les jambes et des étourdissements.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du Raloxifène - Médicament générique
Comme tous les médicaments, Raloxifène Sandoz est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. La plupart des effets secondaires observés avec le raloxifène étaient légers.
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) sont :
- Bouffées de chaleur (vasodilatation)
- Syndrome grippal
- Symptômes gastro-intestinaux tels que malaise (nausées), vomissements, douleurs abdominales et indigestion (dyspepsie)
- Augmentation de la pression artérielle
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
- Maux de tête, y compris migraine
- Crampes dans les jambes
- Gonflement des mains, des pieds et des jambes (œdème périphérique)
- Calculs biliaires
- Éruption
- Symptômes mammaires légers tels que douleur, hypertrophie et sensibilité
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
- Risque accru de caillots sanguins dans les jambes (thrombose veineuse profonde)
- Risque accru de caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire)
- Risque accru de caillots sanguins dans l'œil (thrombose veineuse rétinienne)
- La peau autour de la veine est rouge et douloureuse (thrombophlébite veineuse superficielle)
- Formation d'un caillot de sang dans une artère (par exemple un accident vasculaire cérébral, y compris un risque accru de mourir d'un accident vasculaire cérébral)
- Réduction des plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignement ou d'ecchymose.
Dans de rares cas (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000), les taux sanguins d'enzymes hépatiques peuvent augmenter pendant le traitement par Raloxifène Sandoz.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser Raloxifène Sandoz après la date de péremption mentionnée sur l'emballage.
Conservez le blister dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière et de l'humidité.Ne pas congeler.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Raloxifène Sandoz
- L'ingrédient actif est le chlorhydrate de raloxifène. Chaque comprimé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de raloxifène.
- Les autres composants des comprimés de Raloxifène Sandoz sont :
- Noyau du comprimé : glycolate d'amidon sodique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique, poloxamère 407, stéarate de magnésium
- Pelliculage du comprimé : hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171) et macrogol/PEG 4000.
Qu'est-ce que Raloxifène Sandoz et contenu de l'emballage extérieur
Raloxifène Sandoz se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, de forme elliptique. Les comprimés sont conditionnés sous blister. Les boîtes contiennent des plaquettes thermoformées de 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RALOXIFÈNE SANDOZ 60 MG COMPRIMÉS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de raloxifène libre.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté (1,5 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé. Tablettes elliptiques blanches.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Raloxifène Sandoz est indiqué pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Il a été démontré qu'il réduit considérablement le risque de fractures vertébrales ostéoporotiques, mais pas de fractures de la hanche.
Pour déterminer le choix de Raloxifène Sandoz ou d'autres thérapies, y compris les œstrogènes, pour une femme ménopausée, les symptômes de la ménopause, les effets sur les tissus utérins et mammaires, les risques et les bénéfices cardiovasculaires doivent être pris en compte (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose recommandée est d'un comprimé par jour pour une administration orale, qui peut être prise à tout moment de la journée et quel que soit le repas. En raison de la nature de cette pathologie, Raloxifène Sandoz est destiné à un usage à long terme.
Les suppléments de calcium et de vitamine D sont généralement recommandés pour les femmes dont l'apport alimentaire en calcium est réduit.
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Dommages aux reins:
Raloxifène Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, Raloxifène Sandoz doit être utilisé avec prudence.
Insuffisance hépatique:
Raloxifène Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Raloxifène Sandoz ne doit pas être utilisé chez les enfants de tout âge. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Raloxifène Sandoz dans la population pédiatrique.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Il ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
• Épisodes thromboemboliques veineux (TEV) antérieurs ou actuels, y compris thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne.
• Insuffisance hépatique, y compris cholestase.
• Lésions rénales graves.
• Saignements utérins de nature indéterminée.
Raloxifène Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patientes présentant des signes ou des symptômes de cancer de l'endomètre car l'innocuité dans ce groupe de patientes n'a pas été suffisamment étudiée.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Le raloxifène est associé à un risque accru d'épisodes thromboemboliques veineux qui est similaire au risque associé au traitement hormonal substitutif existant. Chez les patients à risque d'événements thromboemboliques veineux de toute étiologie, le rapport bénéfice-risque doit être pesé. Raloxifène Sandoz doit être arrêté en présence de toute maladie ou situation impliquant une période d'immobilisation prolongée. La suspension doit avoir lieu le plus tôt possible en cas de maladie, ou trois jours avant le début de la période d'immobilisation. Le traitement ne doit pas être repris tant que la cause de l'arrêt n'a pas été résolue et que le patient n'a pas retrouvé une mobilité complète.
Dans une étude portant sur des femmes ménopausées présentant une maladie coronarienne documentée ou présentant un risque accru d'événements coronariens, le raloxifène, par rapport au placebo, n'a affecté ni l'incidence d'infarctus du myocarde, ni les hospitalisations dues à un syndrome coronarien aigu, ni la mortalité globale, y compris cardiovasculaire totale. mortalité, ni le nombre d'accidents vasculaires cérébraux. Cependant, chez les femmes recevant du raloxifène c ", il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral. L'incidence des décès par AVC était de 2,2 pour 1 000 femmes par an avec le raloxifène contre 1,5 pour 1 000 femmes par an avec le placebo (voir rubrique 4.8).Ces données doivent être prises en compte lors de la prescription de raloxifène à des femmes ménopausées ayant des antécédents d'AVC ou d'autres facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral, tels qu'un accident ischémique transitoire ou une fibrillation auriculaire.
La prolifération endométriale n'a pas été démontrée. Tout saignement utérin survenant au cours du traitement par Raloxifène Sandoz est inattendu et doit faire l'objet d'une enquête approfondie par un spécialiste. Les deux diagnostics les plus fréquents associés aux saignements utérins survenant au cours du traitement par le raloxifène étaient l'atrophie de l'endomètre et les polypes endométriaux bénins.Chez les femmes ménopausées qui ont reçu un traitement par raloxifène pendant 4 ans, les polypes endométriaux bénins ont été rapportés à une incidence de 0,9 % contre 0,3 % des femmes. qui ont été traités par placebo.
Le raloxifène est principalement métabolisé dans le foie. Des doses uniques de raloxifène administrées à des patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe A) ont entraîné des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles des témoins. L'augmentation est corrélée aux concentrations de bilirubine totale. De plus, Raloxifène Sandoz n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La bilirubine totale, la gammaglutamyltransférase, la phosphatase alcaline, l'alanine transférase et l'aspartate transférase doivent être surveillées attentivement pendant le traitement si des valeurs élevées sont trouvées. .
Des données cliniques limitées suggèrent que chez les patients ayant des épisodes antérieurs d'hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/L) causés par des œstrogènes oraux, le raloxifène peut être associé à une augmentation marquée de la triglycéridémie. Chez les patients ayant ces antécédents prenant du raloxifène, les valeurs des triglycérides sériques doivent être surveillées.
L'innocuité du raloxifène chez les patientes atteintes d'un cancer du sein n'a pas été suffisamment étudiée. Il n'y a pas de données sur l'utilisation concomitante de raloxifène avec des agents utilisés dans le traitement du cancer du sein précoce ou avancé. Par conséquent, Raloxifène Sandoz ne doit être utilisé pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose qu'après que le traitement du cancer du sein, y compris un traitement adjuvant, a été complété.
Comme il existe des informations de sécurité limitées concernant l'administration simultanée de raloxifène et d'œstrogènes systémiques, une telle utilisation n'est pas recommandée.
Raloxifène Sandoz n'est pas efficace pour réduire la vasodilatation (bouffées de chaleur) ou d'autres symptômes de la ménopause associés à un manque d'œstrogènes.
Raloxifène Sandoz contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de carbonate de calcium et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'affecte pas la biodisponibilité du raloxifène.
L'administration concomitante de raloxifène et de warfarine n'a pas modifié leur pharmacocinétique respective. Cependant, des réductions modestes du temps de Quick ont été observées. Par conséquent, si le raloxifène est co-administré avec de la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de Quick doit être surveillé. Des effets sur le temps de Quick peuvent survenir après plusieurs semaines si un traitement par le raloxifène est initié chez des patients déjà sous anticoagulants coumariniques.
Le raloxifène n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique. Le raloxifène n'interfère pas avec l'aire d'équilibre sous la courbe de la digoxine La concentration maximale de digoxine est augmentée de moins de 5 %.
L'influence de l'administration concomitante de médicaments sur les concentrations plasmatiques de raloxifène a été évaluée dans des études cliniques de prévention et de traitement. Médicaments fréquemment co-administrés : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène et le naproxène). antibiotiques oraux, antagonistes H1 et H2 et benzodiazépines. Aucun effet cliniquement pertinent de la co-administration des médicaments ci-dessus n'a été trouvé sur les concentrations plasmatiques de raloxifène.
Dans le plan d'étude clinique, l'utilisation simultanée de préparations œstrogéniques vaginales était autorisée, si elle était jugée appropriée pour traiter les manifestations atrophiques du vagin. Par rapport au placebo, il n'y a pas eu d'augmentation de l'utilisation chez les patients traités par le raloxifène.
In vitro, le raloxifène n'interagit pas avec la liaison de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène.
Le raloxifène ne doit pas être administré en même temps que la cholestyramine (ou d'autres résines échangeuses d'anions) qui réduisent considérablement l'absorption et la circulation entéro-hépatique du raloxifène.
L'administration concomitante d'ampicilline entraîne une réduction des pics de concentration plasmatique du raloxifène. Cependant, étant donné que la quantité totale absorbée et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas modifiés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.
Le raloxifène augmente légèrement les concentrations de globulines liant les hormones, y compris les globulines liant les stéroïdes sexuels (SHBG), la globuline liant la thyroxine (TBG) et la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations totales d'hormones. Ces altérations n'affectent pas les concentrations d'hormones libres.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Raloxifène Sandoz doit être utilisé uniquement chez les femmes ménopausées.
Raloxifène Sandoz ne doit pas être pris par les femmes qui sont encore en mesure d'avoir des enfants. Le raloxifène peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Si ce médicament est administré par erreur pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant son traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si le raloxifène ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, son utilisation clinique chez les femmes allaitantes ne peut pas être recommandée. Raloxifène Sandoz peut affecter le développement du bébé.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le raloxifène n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
a.) Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus importants sur le plan clinique rapportés chez les femmes ménopausées traitées par Raloxifène Sandoz sont des événements thromboemboliques veineux (voir rubrique 4.4) qui surviennent chez moins de 1 % des patientes traitées.
b.) Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables et les fréquences observés dans les études de prévention et de traitement menées chez plus de 13 000 femmes ménopausées ainsi que les effets indésirables issus des données post-commercialisation. La durée du traitement dans ces études variait de 6 à 60 mois. La plupart des effets indésirables n'ont pas nécessité systématiquement l'arrêt du traitement.
Les fréquences des données post-commercialisation ont été calculées à partir d'essais cliniques contrôlés par placebo (incluant un total de 15 234 patientes, 7 601 sous raloxifène 60 mg et 7 633 sous placebo) chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ou de maladie coronarienne, maladie coronarienne, présentant un risque accru de CHD, sans comparaison avec les fréquences d'événements indésirables des groupes placebo.
Dans les études de prévention, l'arrêt du traitement pour tout effet indésirable s'est produit chez 10,7 % des 581 patients traités par raloxifène contre 11,1 % des 584 patients traités par placebo.Dans les études de traitement, l'arrêt du traitement pour tout événement indésirable s'est produit chez 12,8 % des 2 557 patients traités par le raloxifène par rapport à 11,1 % des 2 576 patients traités par le placebo. La convention suivante est utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
a Terme inclus basé sur l'expérience post-commercialisation
c.) Description des effets indésirables sélectionnés
La fréquence des vasodilatations (bouffées de chaleur) a été légèrement augmentée chez les patientes traitées par raloxifène par rapport à celles traitées par placebo (dans les essais cliniques pour la prévention de l'ostéoporose, 2 à 8 ans après la ménopause, 24,3 % avec le raloxifène contre 18,2 % avec le placebo ; dans les essais cliniques pour le traitement de l'ostéoporose, avec un âge moyen de 66 ans, 10,6 % avec le raloxifène versus 7,1 % avec le placebo). cet instant.
Dans une étude portant sur 10 101 femmes ménopausées présentant une maladie coronarienne documentée ou présentant un risque accru d'événements coronariens (RUTH), l'apparition d'une vasodilatation (bouffées de chaleur) est survenue chez 7,8 % des patientes traitées par le raloxifène et chez 4, 7 % des patientes traitées par placebo.
Dans tous les essais cliniques avec le raloxifène dans le traitement de l'ostéoporose et contrôlés par placebo, des événements thromboemboliques veineux, y compris la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne, se sont produits avec une fréquence approximative de 0,8 % ou de 3,22 cas pour 1 000 patients par an. Un risque relatif de 1,60 (intervalle de confiance 0,95, 2,71) a été trouvé chez les patients traités par raloxifène par rapport au placebo. Le risque d'événement thromboembolique était plus élevé au cours des quatre premiers mois de traitement. La fréquence des thrombophlébites veineuses superficielles était inférieure à 1 %.
Dans l'étude RUTH, les événements thromboemboliques veineux sont survenus avec une fréquence d'environ 2,0 % ou 3,88 cas pour 1 000 patients par an dans le groupe raloxifène et avec une fréquence de 1,4 % ou 2,70 cas pour 1 000 patients par an dans le groupe placebo. Le taux de risque pour tous les événements thromboemboliques veineux dans l'étude RUTH était HR = 1,44 (1,06 - 1,95). La thrombophlébite veineuse superficielle est survenue avec une fréquence de 1 % dans le groupe raloxifène et de 0,6 % dans le groupe placebo.
Dans l'étude RUTH, le raloxifène n'a pas affecté l'incidence des accidents vasculaires cérébraux par rapport au placebo. Cependant, il y avait une augmentation des décès par accident vasculaire cérébral chez les femmes qui prenaient du raloxifène. L'incidence de la mortalité par AVC a été de 2,2 pour 1000 femmes par an dans le groupe raloxifène versus 1,5 pour 1000 femmes par an dans le groupe placebo (voir rubrique 4.4).Au cours d'un suivi moyen de 5,6 ans, 59 (1,2%) femmes ont été traitées. avec le raloxifène sont décédées d'un AVC, contre 39 (0,8 %) femmes traitées avec le placebo.
Un autre effet indésirable observé était la survenue de crampes dans les jambes (5,5 % avec le raloxifène, 1,9 % avec le placebo dans les études de prévention et 9,2 % avec le raloxifène, 6,0 % avec le placebo dans les études de traitement).
Dans l'étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1 % des patients traités par raloxifène et 8,3 % des patients traités par placebo.
Un syndrome grippal a été retrouvé chez 16,2 % des patients traités par raloxifène contre 14,0 % des patients traités par placebo.
Une "différence statistiquement non significative supplémentaire (p> 0,05), mais avec une corrélation évidente avec la posologie utilisée, était l'apparition d'un œdème périphérique, qui s'est produit avec une" incidence de 3,1% avec le raloxifène par rapport à "1,9% avec le placebo dans la prévention études et avec une incidence de 7,1 % avec le raloxifène versus 6,1 % avec le placebo dans les études de traitement.
Dans l'étude RUTH, l'apparition d'un œdème périphérique est survenue chez 14,1 % des patients traités par le raloxifène et chez 11,7 % des patients traités par le placebo, ce qui constitue un résultat statistiquement significatif.
De légères réductions de la numération plaquettaire (6 à 10 %) ont été observées pendant le traitement par le raloxifène dans des essais cliniques contrôlés par placebo pour le traitement de l'ostéoporose.
De rares cas d'augmentations modestes de l'aspartate transférase et/ou de l'alanine transférase ont été rapportés pour lesquels une relation causale avec le raloxifène ne peut être exclue. Des augmentations avec une fréquence similaire ont été observées chez les patients traités par placebo.
Dans une étude (RUTH) menée chez des femmes ménopausées présentant une maladie coronarienne documentée ou présentant un risque accru d'événements coronariens, un effet indésirable supplémentaire de lithiase biliaire est survenu chez 3,3 % des patientes traitées par le raloxifène et 2,6 % des patientes traitées par le raloxifène. placebo. Les taux de cholécystectomie chez les patients traités par le raloxifène (2,3 %) n'étaient pas statistiquement significativement différents de ceux des patients traités par placebo (2,0 %).
Dans certaines études cliniques, le traitement par le raloxifène (n = 317) a été comparé à un traitement hormonal substitutif (HRT) combiné continu (n = 110) ou cyclique (n = 205). L'incidence des symptômes mammaires et des saignements utérins était significativement plus faible chez les femmes traitées par le raloxifène que chez les femmes traitées par les deux types de THS.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Dans certaines études cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage en raloxifène n'a été signalé au cours des essais cliniques.
Des symptômes tels que des crampes dans les jambes et des étourdissements ont été rapportés chez des patients adultes ayant pris des doses supérieures à 120 mg en une seule administration.
En cas de surdosage accidentel chez les enfants de moins de 2 ans, la dose maximale rapportée était de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes d'un surdosage accidentel comprenaient une ataxie, des étourdissements, des vomissements, des éruptions cutanées, de la diarrhée, des tremblements et des bouffées de chaleur, ainsi qu'une augmentation de la phosphatase alcaline.
Le surdosage le plus élevé était d'environ 1,5 gramme. Aucun décès associé à un surdosage n'a été signalé.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le chlorhydrate de raloxifène.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes. Code ATC : G03XC01.
Mécanisme d'action et effet pharmacodynamique
En tant que modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (MSRE), le raloxifène exerce des activités sélectives d'agoniste ou d'antagoniste sur les tissus sensibles aux œstrogènes. l'hypothalamus ou sur le sein ou les tissus utérins.
Les actions biologiques du raloxifène, comme celles des œstrogènes, sont médiées par une liaison de haute affinité aux récepteurs des œstrogènes et par la régulation de l'expression des gènes. Dans différents tissus, cette liaison implique des expressions différenciées des multiples gènes régulés par les œstrogènes. Les données suggèrent que la Le récepteur des œstrogènes peut réguler l'expression des gènes par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques de la liaison, du tissu et/ou du gène.
a) Effets sur le système squelettique
La disponibilité réduite des œstrogènes qui se produit à la ménopause entraîne une augmentation marquée de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide au cours des 10 premières années après la ménopause lorsque l'augmentation compensatoire de la formation d'os nouveau est insuffisante pour équilibrer les pertes dues à la résorption.D'autres facteurs de risque pouvant conduire au développement de l'ostéoporose comprennent : une ménopause précoce ; présence d'ostéopénie (au moins un écart-type en dessous des valeurs maximales de masse osseuse) ; constitution élancée; race caucasienne ou asiatique; familiarité avec l'ostéoporose En général, les thérapies de remplacement empêchent une résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, le raloxifène réduit l'incidence des fractures vertébrales, maintient la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose par le raloxifène est indiquée chez les femmes dans les 10 ans suivant la ménopause, avec une DMO de la colonne vertébrale comprise entre 1,0 et 2,5 SD en dessous de la valeur moyenne de la population jeune normale, compte tenu du risque élevé de fractures ostéoporotiques au cours de De même, le raloxifène est indiqué dans le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéoporose stabilisée chez les femmes ayant une DMO de la colonne vertébrale avec 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenne de la population jeune normale et/ou présentant des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.
i) Incidence des fractures. Dans une étude portant sur 7 705 femmes ménopausées d'un âge moyen de 66 ans et souffrant d'ostéoporose ou d'ostéoporose associée à la présence d'une fracture, le traitement pendant 3 ans par le raloxifène a réduit l'incidence des fractures vertébrales de 47 %, respectivement (Risque relatif 0,53, Confiance Intervalle 0,35, 0,79, fracture vertébrale p de 39 % (Risque relatif 0,61, intervalle de confiance 0,43 : 0,88). Aucun effet sur les fractures non vertébrales n'a été démontré. De la 4e à la 8e année, les patients ont été autorisés pour l'utilisation concomitante de bisphosphonates, de calcitonine et des fluorures et dans cette étude, tous les patients ont reçu un supplément de calcium et de vitamine D.
Dans l'étude RUTH, toutes les fractures cliniques ont été enregistrées comme critère d'évaluation secondaire. Le raloxifène a réduit l'incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % par rapport au placebo (HR 0,65, intervalle de confiance 0,47 ; 0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés par les différences de base dans la DMO et les fractures vertébrales. Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence de nouvelles fractures non vertébrales. L'utilisation simultanée d'autres traitements ostéoactifs a été autorisée tout au long de la période d'étude.
ii) Densité minérale osseuse (DMO). L'efficacité du raloxifène administré une fois par jour aux femmes ménopausées jusqu'à 60 ans et avec ou sans utérus a été démontrée sur une période de traitement de deux ans.Les femmes étaient ménopausées depuis une période allant de 2 à 8 ans.
Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées qui ont été traitées avec du raloxifène et un placebo supplémenté en calcium ou en calcium. Dans l'une de ces études, les femmes avaient déjà subi une hystérectomie. le raloxifène a entraîné une augmentation significative de la densité minérale osseuse dans le fémur proximal et la colonne vertébrale ainsi qu'une augmentation significative de la masse osseuse de l'ensemble du squelette par rapport au placebo. Cette augmentation de la DMO était généralement de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population sous traitement ayant reçu du raloxifène pendant une période allant jusqu'à 7 ans. Dans les études de prévention, le pourcentage de sujets qui ont démontré une augmentation ou une diminution de la DMO pendant le traitement par le raloxifène était : dans la colonne vertébrale 37 % avec diminution et 63 % avec augmentation ; au niveau du fémur proximal total 29% avec diminution et 71% avec augmentation.
iii) Données de cinétique du calcium. Le raloxifène et les œstrogènes agissent de manière similaire sur le remodelage osseux et le métabolisme du calcium. Le raloxifène a été associé à une réduction de la résorption osseuse et à une modification positive de la balance calcique égale à 60 mg par jour, essentiellement due à une réduction des pertes urinaires de calcium.
iv) Histomorphométrie (qualité osseuse) Dans une étude comparative entre le raloxifène et les œstrogènes, le tissu osseux des patients traités par « l'un ou » l'autre médicament était histologiquement normal, sans signe de défauts de minéralisation, de fibrose osseuse non lamellaire ou médullaire .
Le raloxifène réduit la résorption osseuse. Cet effet sur l'os est révélé par des réductions des taux sériques et urinaires des marqueurs du remodelage osseux, des diminutions de la résorption osseuse évaluées par des études de cinétique du calcium radioactif, des augmentations de la DMO et une réduction de l'incidence des fractures.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et le risque cardiovasculaire
Des études cliniques ont montré qu'une dose quotidienne de 60 mg de raloxifène réduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %) et le cholestérol LDL (4 à 10 %). Les patients ayant les taux de cholestérol de base les plus élevés présentaient les réductions les plus importantes. Les concentrations de cholestérol HDL et de triglycérides n'ont pas changé de manière significative.Après 3 ans de traitement, le raloxifène a réduit le fibrinogène (6,71 %). Dans une étude sur le traitement de l'ostéoporose, significativement moins de patients traités par le raloxifène que ceux traités par placebo ont nécessité l'instauration d'un traitement hypolipémiant.
Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n'a pas affecté de manière significative le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients inclus dans l'étude de traitement de l'ostéoporose. mortalité globale, y compris la mortalité cardiovasculaire totale, par rapport au placebo (pour le risque accru d'accident vasculaire cérébral mortel, voir rubrique 4.4).
Le risque relatif d'événements thromboemboliques veineux observés pendant le traitement par le raloxifène était de 1,60 (intervalle de confiance 0,95, 2,71) par rapport au placebo et de 1,0 (intervalle de confiance 0,3, 6,2) par rapport à l'œstrogène ou à l'hormonothérapie substitutive. Le risque d'événement thromboembolique était le plus élevé au cours des quatre premiers mois de traitement.
c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètre utérin postménopausique. Par rapport au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à un écoulement endométrial, à des saignements ou à une hyperplasie. Près de 3 000 échographies transvaginales (UTV) ont été envisagées chez 831 femmes dans tous les groupes de dose. Les femmes traitées par le raloxifène présentaient systématiquement une épaisseur de l'endomètre indiscernable de celle trouvée chez les femmes traitées par placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation d'au moins 5 mm de l'épaisseur de l'endomètre, déterminée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par 60 mg par jour de raloxifène contre 1,8 % chez 219 femmes ayant reçu le placebo. Il n'y avait aucune différence entre les deux groupes raloxifène et placebo dans l'incidence des saignements utérins signalés.
Les biopsies de l'endomètre réalisées après six mois de traitement par 60 mg de raloxifène par jour ont montré un endomètre non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans une étude utilisant des doses de raloxifène 2,5 fois la dose quotidienne recommandée, il n'y avait aucun signe de prolifération endométriale ni d'augmentation du volume utérin.
Dans l'étude sur le traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur de l'endomètre a été évaluée annuellement sur une période de 4 ans dans un sous-ensemble de l'étude de population (1644 patientes). Après 4 ans de traitement, les mesures de l'épaisseur de l'endomètre chez les femmes traitées par le raloxifène ne différaient pas de la valeur initiale. Il n'y avait aucune différence entre les femmes traitées par le raloxifène et celles traitées par le placebo en ce qui concerne l'incidence des saignements vaginaux (spotting) ou des pertes vaginales. Moins de femmes traitées par raloxifène que celles traitées par placebo ont eu recours à une « chirurgie du prolapsus utérin. Après 3 ans de traitement par raloxifène, le profil de sécurité du produit indique que le traitement par raloxifène n'augmente pas la relaxation du plancher pelvien ou » la chirurgie du plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre ou de l'ovaire. Chez les femmes ménopausées qui ont reçu un traitement par raloxifène pendant 4 ans, des polypes endométriaux bénins ont été rapportés à une incidence de 0,9 % contre 0,3 % des femmes qui ont été traitées par placebo.
d) Effets sur le tissu mammaire
Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés par placebo, le raloxifène ne pouvait pas être distingué du placebo en ce qui concerne la fréquence et la gravité des symptômes mammaires (pas d'hypertrophie mammaire, de sensibilité et de douleur).
À la fin de l'étude de traitement de l'ostéoporose sur 4 ans (incluant 7 705 patientes), le traitement par le raloxifène a réduit le risque de cancer du sein total de 62 % par rapport au placebo (risque relatif 0,38, intervalle de confiance 0,21, 0,69), 71 % du risque de cancer du sein invasif. cancer du sein (risque relatif 0,29, intervalle de confiance 0,13, 0,58) et le risque de cancer du sein invasif aux récepteurs des œstrogènes positifs (RE) de 79 % (risque relatif 0,21, intervalle de confiance 0,07, 0,50). Le raloxifène n'a aucun effet sur le risque de RE négatif. Ces observations appuient la conclusion selon laquelle le raloxifène ne possède pas « d'activité agoniste intrinsèque des œstrogènes sur le tissu mammaire.
e) Effets sur la fonction cognitive
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fonction cognitive.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % d'une dose orale est absorbée. La glucuronidation présystémique est étendue. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale moyenne et la biodisponibilité dépendent de la conversion systémique et de la circulation entéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuronides.
Distribution
Le raloxifène est largement distribué dans tout le corps. Le volume de distribution n'est pas dose-dépendant. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98 à 99 %).
Biotransformation
Le raloxifène subit un processus métabolique de premier passage marqué vers les conjugués de glucuronide suivants : raloxifène-4"-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4"-diglucuronide. Aucun autre métabolite n'a été découvert. Le raloxifène représente moins de 1 % des concentrations combinées de raloxifène et de métabolites glucuronides. Les taux de raloxifène sont maintenus par recirculation entérohépatique, avec une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
Les résultats de doses orales uniques de raloxifène sont prédictifs des profils pharmacocinétiques induits par des doses multiples. L'augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation presque proportionnelle de la concentration plasmatique/temps de l'aire sous la courbe (ASC).
Élimination
La plupart d'une dose de raloxifène et de métabolites glucuronides sont éliminés en 5 jours, essentiellement dans les fèces, tandis que moins de 6 % sont éliminés dans les urines. Populations particulières
Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est excrétée dans l'urine. Dans une étude de pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine corrigée de la masse corporelle maigre a entraîné une réduction de la clairance du raloxifène et du conjugué de 17 % et 15 %, respectivement.
Insuffisance hépatique - La cinétique d'une dose unique de raloxifène chez des patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient 2,5 fois plus élevées que les témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.
05.3 Données de sécurité précliniques
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes d'origine cellulaire de la granulosa/thèque a été observée chez des spécimens femelles traités avec des doses élevées (279 mg/kg par jour).Dans ce groupe, l'absorption totale (ASC) de le raloxifène était environ 400 fois supérieur à celui des femmes ménopausées traitées avec une dose de 60 mg. Dans une étude de cancérogénicité de 21 mois chez la souris, une « incidence accrue de tumeurs des cellules interstitielles des testicules, d'adénomes de la prostate et d'adénocarcinomes a été observée chez des spécimens mâles ayant reçu 41 ou 210 mg/kg. , et des léiomyoblastomes prostatiques chez des spécimens mâles ayant reçu 210 mg. /kg Chez les souris femelles, une "incidence accrue de tumeurs ovariennes a été trouvée chez les animaux ayant reçu 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois "l'AUC chez l'homme"), y compris des tumeurs bénignes et malignes d'origine cellulaire de la granulosa/theca et les tumeurs bénignes d'origine cellulaire épithéliale. Dans ces études, des rongeurs femelles ont été traités pendant leur vie reproductive lorsque leurs ovaires étaient fonctionnels et très sensibles à la stimulation hormonale. Contrairement à la sensibilité élevée des ovaires dans ce modèle de rongeur, l'ovaire humain après la ménopause est relativement insensible à la stimulation par les hormones sexuelles.
Le raloxifène n'était génotoxique dans aucun des nombreux tests effectués.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez l'animal sont en accord avec le profil pharmacologique connu du raloxifène. À des doses allant de 0,1 à 10 mg/kg par jour administrées à des rats femelles, le raloxifène a interrompu leurs cycles œstral pendant la période de traitement, mais n'a pas retardé les périodes d'accouplement fertile après l'arrêt du traitement et n'a entraîné qu'une faiblement une réduction de la descendance, un prolongation de la gestation, et a modifié la durée des événements dans le développement néonatal. Lorsqu'il est administré pendant la période précédant la nidification, le raloxifène a retardé et interrompu la nidification des embryons, ce qui a entraîné une gestation prolongée et une réduction de la descendance, mais n'a pas affecté le développement de la progéniture au sevrage. Des études tératologiques ont été réalisées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, l'avortement et un un faible taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et d'hydrocéphalie (≥ 10 mg/kg) ont été observés.Retard de développement fœtal, malformations survenues chez le rat des côtes et kystes rénaux (≥ 1 mg/kg).
Le raloxifène est un puissant anti-œstrogène sur l'utérus de rat et il a été démontré qu'il prévient la croissance de tumeurs mammaires dépendantes des œstrogènes chez le rat et la souris.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette:
Glycolate d'amidon sodique (Primogel)
Acide citrique monohydraté
La cellulose microcristalline
Phosphate de calcium dibasique
Poloxamère 407
Stéarate de magnésium
Revêtement du comprimé: Hypromellose
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol/PEG 4000.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le blister dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière et de l'humidité.Ne pas congeler.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Les comprimés de Raloxifène Sandoz sont conditionnés dans une plaquette thermoformée transparente en PVC/PE/PVDC avec une feuille d'aluminium.
Les boîtes contiennent 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
" 60 mg comprimés pelliculés " 14 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742013 /
" 60 mg comprimés pelliculés " 28 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742025 /
" 60 mg comprimés pelliculés " 30 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742037 /
" 60 mg comprimés pelliculés " 84 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742049 /
" 60 mg comprimés pelliculés " 90 comprimés sous blister PVC / PE / PVDC / AL - AIC n. 040742052 /
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
18/04/2013
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