Ingrédients actifs : Anidulafungine
ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Indications Pourquoi utiliser Ecalta ? Pourquoi est-ce?
ECALTA contient le principe actif anidulafungine et est utilisé chez l'adulte pour traiter un type d'infection fongique du sang ou d'autres organes internes appelée candidose invasive. L'infection est causée par des cellules d'un type de champignon (levure) appelé Candida.
ECALTA appartient à un groupe de médicaments appelés échinocandines. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les infections fongiques graves.
ECALTA empêche le développement normal des parois cellulaires fongiques. En présence d'ECALTA, les cellules fongiques ont des parois cellulaires incomplètes ou défectueuses, ce qui les rend fragiles ou incapables de se développer.
Contre-indications Quand Ecalta ne doit pas être utilisé
N'utilisez pas ECALTA :
- si vous êtes allergique à l'anidulafungine, à d'autres échinocandines (par exemple CANCIDAS) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ecalta
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser ECALTA. Votre médecin peut décider de surveiller
- plus attentivement la fonction hépatique si vous développez des problèmes de foie pendant le traitement.
- si vous recevez des anesthésiques pendant le traitement par ECALTA.
Enfants
ECALTA ne doit pas être administré aux patients de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Ecalta
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Ne commencez pas à prendre d'autres médicaments ou n'arrêtez pas de les utiliser sans l'approbation de votre médecin ou de votre pharmacien.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
L'effet d'ECALTA chez la femme enceinte n'est pas connu. Par conséquent, l'utilisation d'ECALTA n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate. Contactez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant votre traitement par ECALTA.
L'effet d'ECALTA chez la femme qui allaite n'est pas connu, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant utilisation.
ECALTA pendant l'allaitement Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
ECALTA contient du fructose
Ce médicament contient du fructose (un type de sucre). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant d'utiliser ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Ecalta : Posologie
ECALTA sera toujours préparé et administré par un médecin ou un professionnel de santé (vous trouverez plus d'informations sur le mode de préparation de ce médicament à la fin de la notice dans la rubrique dédiée aux médecins et aux professionnels de santé).
Le traitement commence par 200 mg le premier jour (dose de charge). Ceci sera suivi d'une dose quotidienne de 100 mg (dose d'entretien).
ECALTA vous est administré une fois par jour par perfusion lente (goutte-à-goutte) dans une veine. Cela prendra au moins 1,5 heures pour la dose d'entretien et 3 heures pour la dose de charge.
Votre médecin déterminera la durée du traitement et la quantité d'ECALTA que vous recevrez chaque jour et vérifiera votre réponse au traitement et votre état.
En général, le traitement doit se poursuivre pendant au moins 14 jours à compter du dernier jour de détection de Candida dans le sang.
Si vous oubliez d'utiliser ECALTA
Comme ce médicament vous sera administré sous étroite surveillance médicale, il est peu probable qu'une dose soit oubliée. Cependant, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous pensez qu'une dose a été oubliée.
Votre médecin ne doit pas vous donner une double dose.
Si vous arrêtez de prendre ECALTA
Si votre médecin arrête de prendre ECALTA, il ne devrait y avoir aucun effet.
Votre médecin peut vous prescrire un autre médicament après le traitement par ECALTA pour poursuivre le traitement de l'infection fongique ou pour l'empêcher de réapparaître.
Si les symptômes initiaux de l'infection réapparaissent, informez-en immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de la santé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Reconstitution
Chaque flacon doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut durer jusqu'à 5 minutes. Après une dilution ultérieure, la solution doit être jetée si la présence de particules ou de décoloration est identifiée.
La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 25°C jusqu'à 24 heures avant la prochaine dilution.
Dilution et infusion
Le contenu du flacon reconstitué doit être transféré dans des conditions d'asepsie dans une poche (ou flacon) intraveineuse contenant du chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9%) ou du glucose pour perfusion 50 mg/ml (5%) afin d'obtenir une concentration d'anidulafungine égale à 0,77 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.
Exigences de dilution pour l'administration d'ECALTA
A : Chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9%) ou glucose pour perfusion 50 mg/ml (5%)
B : La concentration de la solution pour perfusion est de 0,77 mg/mL. Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 1,1 mg/min (équivalent à 1,4 mL/min une fois reconstitué et dilué selon les instructions).
Chaque fois que la solution et le récipient le permettent, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour la présence de particules ou de décoloration. Si la présence de particules ou une décoloration est identifiée, la solution doit être jetée.
À usage unique seulement. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Ecalta
Si vous craignez d'avoir reçu plus d'ECALTA que vous n'auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de la santé.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Ecalta
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains de ces effets secondaires seront observés par votre médecin pendant qu'il surveille votre réponse et votre état.
Des réactions allergiques mettant la vie en danger, y compris des difficultés respiratoires avec respiration sifflante ou aggravation d'éruptions cutanées préexistantes, ont été rarement rapportées lors de l'administration d'ECALTA.
Effets secondaires graves - informez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de la santé si vous ressentez l'un des effets suivants :
- Convulsions (crises)
- Rougeur
- Éruption cutanée, démangeaisons
- Les bouffées de chaleur
- Urticaire
- Contraction soudaine des muscles des voies respiratoires pouvant provoquer une respiration sifflante ou une toux
- Difficulté à respirer
Autres effets secondaires
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) sont :
- Faible taux de potassium dans le sang (hypokaliémie)
- La diarrhée
- La nausée
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
- Convulsions (crises)
- Mal de tête
- il vomit
- Modifications des tests de la fonction hépatique
- Éruption cutanée, démangeaisons
- Modifications des tests de la fonction rénale
- Altération du flux de la bile de la vésicule biliaire vers l'intestin (cholestase)
- Taux élevés de sucre dans le sang
- Hypertension artérielle
- Pression artérielle faible
- Contraction soudaine des muscles des voies respiratoires pouvant provoquer une respiration sifflante ou une toux
- Difficulté à respirer
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
- Troubles de la coagulation
- Rougeur
- Les bouffées de chaleur
- Maux d'estomac
- Urticaire
- Douleur au site d'injection
Les effets indésirables de fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) sont :
- Réactions allergiques mettant la vie en danger
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration V. En signalant les effets indésirables, vous pouvez aider. pour fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 25°C jusqu'à 24 heures. La solution pour perfusion peut être conservée à 25 °C (température ambiante) jusqu'à 48 heures ou conservée congelée pendant au moins 72 heures et doit être administrée à 25 °C (température ambiante) dans les 48 heures.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.
les autres informations
Ce que contient ECALTA
L'ingrédient actif est l'anidulafungine. Chaque flacon de poudre contient 100 mg d'anidulafungine
Les autres composants sont : fructose, mannitol, polysorbate 80, acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).
A quoi ressemble ECALTA et contenu de l'emballage extérieur
ECALTA est disponible sous forme de boîte contenant 1 flacon de 100 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
La poudre est blanche à blanc cassé.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ECALTA 100 MG POUDRE POUR CONCENTRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 100 mg d'anidulafungine.
La solution reconstituée contient 3,33 mg/ml d'anidulafungine et la solution diluée contient 0,77 mg/ml d'anidulafungine.
Excipient à effet notoire: fructose 102,5 mg par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Lyophilisat solide blanc à blanc cassé.
La solution reconstituée a un pH de 3,5 à 5,5.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par ECALTA doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. Des échantillons de cultures fongiques doivent être prélevés avant le début du traitement. Le traitement peut être initié avant que les résultats des tests de culture ne soient connus et peut être adapté en conséquence lorsque ces résultats seront disponibles.
Dosage
Une dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le 1er jour de traitement, suivie de 100 mg par jour par la suite. La durée du traitement doit être basée sur la réponse clinique du patient. En général, le traitement antifongique doit se poursuivre pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.
Durée du traitement
Les données sont insuffisantes pour justifier l'utilisation de la dose de 100 mg pendant une période de traitement supérieure à 35 jours.
Patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale, y compris les patients sous dialyse. ECALTA peut être administré quel que soit le moment de la dialyse (voir rubrique 5.2).
Autres populations particulières de patients
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes en fonction du sexe, du poids, de l'origine ethnique, de la séropositivité au VIH ou chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ECALTA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2 mais il n'est pas possible de déduire le schéma posologique recommandé.
Mode d'administration
Pour administration intraveineuse uniquement.
ECALTA doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables à une concentration de 3,33 mg/ml puis dilué à une concentration de 0,77 mg/ml. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Il est recommandé d'administrer ECALTA à un débit de perfusion ne dépassant pas 1,1 mg/min (équivalent à 1,4 ml/min lorsque la poudre est reconstituée et diluée comme indiqué). Les réactions associées à la perfusion sont peu fréquentes lorsque le débit de perfusion d'anidulafungine ne dépasse pas 1,1 mg/min (voir rubrique 4.4).
ECALTA ne doit pas être administré en bolus.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d'autres médicaments de la classe des échinocandines.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
ECALTA n'a pas été étudié chez les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite Candidose.
L'efficacité d'ECALTA n'a été évaluée que chez un nombre limité de patients neutropéniques (voir rubrique 5.1).
Effets hépatiques
Une augmentation des taux d'enzymes hépatiques a été observée chez des sujets sains et chez des patients traités par l'anidulafungine. Des modifications hépatiques cliniquement significatives sont survenues chez certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves et traités par plusieurs médicaments concomitants avec l'anidulafungine. Les épisodes de dysfonctionnement hépatique significatif, d'hépatite et d'insuffisance hépatique étaient rares dans les études cliniques. Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'anidulafungine doivent être surveillés pour détecter une éventuelle aggravation de la fonction hépatique et évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.
Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques, y compris un choc, ont été rapportées lors de l'utilisation de l'anidulafungine. Si de telles réactions surviennent, l'administration de l'anidulafungine doit être interrompue et des traitements appropriés appliqués.
Réactions liées à la perfusion
Des effets indésirables liés à la perfusion, notamment éruption cutanée, urticaire, bouffées vasomotrices, prurit, dyspnée, bronchospasme et hypotension, ont été rapportés pendant le traitement par l'anidulafungine.Les effets indésirables liés à la perfusion sont peu fréquents lorsque le débit de perfusion ne dépasse pas 1, 1 mg/min.
Une aggravation des réactions liées à la perfusion après l'administration concomitante d'anesthésiques a été observée dans une étude non clinique (chez le rat) (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Cependant, la prudence s'impose lorsque l'anidulafungine est administrée avec agents anesthésiques.
Teneur en fructose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'anidulafungine n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Il est important de souligner que les études dans vitro ils n'excluent pas complètement la possibilité d'interactions in vivo.
Des études d'interaction ont été réalisées avec l'anidulafungine et d'autres médicaments pour lesquels une co-administration est probable. Aucune adaptation posologique de ces médicaments ou de l'anidulafungine n'est recommandée lorsque cette dernière est administrée avec la ciclosporine, le voriconazole et le tacrolimus et aucune adaptation posologique de l'anidulafungine n'est recommandée lorsqu'elle est administrée en association avec l'amphotéricine B ou la rifampicine.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'anidulafungine chez la femme enceinte.
Des effets bénins sur le développement ont été observés chez les lapines traitées par andidulafungine pendant la gestation en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Par conséquent, l'utilisation d'anidulafungine pendant la grossesse n'est pas recommandée.
L'heure du repas
Des études chez l'animal ont montré que l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel humain. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par anidulafungine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par anidulafungine pour la mère.
La fertilité
Pour l'anidulafungine, aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études menées chez le rat mâle et femelle (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Quinze cent soixante-cinq sujets ont été traités par des doses uniques ou multiples d'anidulafungine intraveineuse dans les essais cliniques : 1308 patients dans les essais cliniques de phase 2/3 (923 patients avec candidose/candidose invasive, 355 patients avec candidose buccale/œsophagienne, 30 patients avec aspergillose invasive) et 257 patients dans les études de phase 1.
Le profil de sécurité de l'anidulafungine est basé sur 840 patients atteints de candidémie/candidose invasive traités avec la dose quotidienne recommandée de 100 mg dans 9 études. Initialement, dans 3 études (une comparative contre fluconazole, deux non comparatifs) 204 patients ont été examinés ; la durée moyenne du traitement intraveineux chez ces patients était de 13,5 jours (intervalle de 1 à 38 jours) et 119 patients ont été traités par anidulafungine pendant ≥ 14 jours. Dans 6 autres études (deux études comparatives contre caspofungine et quatre non comparatifs), 636 patients ont été examinés, dont 53 neutropéniques et 131 avec infection des tissus profonds ; la durée moyenne du traitement intraveineux chez les patients neutropéniques et les patients présentant une infection des tissus profonds dans ces études était de 10,0 (plage de 1 à 42) et de 14,0 (plage de 1 à 42) jours, respectivement. Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.
Des effets indésirables liés à la perfusion ont été rapportés au cours du traitement par l'anidulafungine dans les essais cliniques, comme résumé dans le tableau 1, tels que : bouffées vasomotrices, bouffées vasomotrices, prurit, éruption cutanée et urticaire.
Effets indésirables tabulés
Le tableau ci-dessous inclut les effets indésirables toutes causes (termes MedDRA) observés chez 840 sujets traités par 100 mg d'anidulafungine avec une fréquence correspondante très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
Tableau 1. Tableau des effets indésirables
* Voir rubrique 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
Comme pour tout surdosage, les mesures de soutien générales nécessaires doivent être utilisées.
En cas de surdosage, les effets indésirables énumérés à la rubrique 4.8 peuvent survenir.
Dans les essais cliniques, une dose unique de 400 mg d'anidulafungine a été administrée par inadvertance comme dose de charge. Aucun effet indésirable n'a été signalé. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans une étude portant sur 10 volontaires sains. a administré une dose de charge de 260 mg, suivie de 130 mg par jour ; 3 sujets sur 10 ont signalé une augmentation transitoire et asymptomatique des transaminases (≤ 3 x la limite normale supérieure (LSN)).
ECALTA n'est pas dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antifongiques à usage systémique, autres antifongiques à usage systémique.
Code ATC : JO2AX06.
Mécanisme d'action
L'anidulafungine est une « échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation de »Aspergillus nidulans.
L'anidulafungine inhibe sélectivement la bêta-D-glucane-synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas chez les mammifères. Il s'agit d'une "inhibition de la formation de bêta-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L'anidulafungine a démontré une" activité fongicide contre Candidose spp. et une "activité contre les zones de croissance cellulaire active des hyphes Aspergillus fumigatus.
Activités in vitro
L'anidulafungine a montré une « activité in vitro envers C. albicans, C. glabrata, C. parapsilose, C. krusei Et C. tropicalis. Pour la pertinence clinique de ces données, voir « Efficacité et sécurité cliniques » Aspergillus fumigatus.
Les isolats avec des mutations dans les régions des points chauds du gène cible ont été associés à des échecs cliniques ou à de nouvelles infections fongiques (percée). Le traitement par caspofungine est impliqué dans la plupart des cas cliniques. Cependant, dans les expérimentations animales, ces mutations confèrent une résistance croisée aux trois échinocandines, de sorte que jusqu'à ce que davantage d'expérience clinique soit acquise sur l'anidulafungine, ces isolats sont classés comme résistants aux échinocandines.
L'activité in vitro d'anidulafungine contre les espèces de Candidose ce n'est pas uniforme. Spécifiquement pour C. parapsilose Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) de l'anidulafungine sont plus élevées que celles des autres espèces de Candidose. Le « Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) a défini une technique normalisée pour le test de sensibilité à l'anidulafungine des espèces Candidose ainsi que les points de rupture interprétatifs respectifs.
Tableau 2. Points de rupture EUCAST
1 C. parapsilose a une « altération intrinsèque du gène cible, qui est probablement le mécanisme responsable des CMI plus élevées que les autres espèces de Candidose. Dans les études cliniques, le résultat de l'anidulafungine avec C. parapsilose cependant, l'utilisation des échinocandines dans la candidémie n'était pas statistiquement différente des autres espèces C. parapsilose il peut ne pas être considéré comme un traitement de premier choix
2 EUCAST n'a pas déterminé de seuils non liés à l'espèce pour l'anidulafungine
Activités in vivo
L'anidulafungine administrée par voie parentérale s'est avérée efficace contre les espèces de Candidose dans des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par anidulafungine a prolongé le taux de survie et a également réduit le fardeau de la Candidose spp. dans l'organe concerné, lorsqu'il est déterminé à des intervalles compris entre 24 et 96 heures à partir du dernier traitement.
Les infections étudiées chez les animaux de laboratoire comprenaient une infection disséminée C. albicans chez les lapins neutropéniques, infection œsophagienne/oropharyngée chez les lapins neutropéniques avec C. albicans résistantes au fluconazole et à l'infection disséminée souris neutropéniques infectées C. glabrata résistant au fluconazole.
Efficacité et sécurité cliniques
Candidémie et autres formes de candidose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans un essai clinique pivot, randomisé, en double aveugle, multicentrique, de phase 3 mené dans plusieurs pays chez des patients principalement non neutropéniques, atteints de candidémie et chez un nombre limité de patients atteints d'infections profondes. Candidose localisée aux tissus ou associée à la formation d'abcès. Patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite de Candidose, ou ceux avec des infections de C. krusei, ont été spécifiquement exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'anidulafungine (dose de charge intraveineuse de 200 mg suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) ou du fluconazole (dose de charge intraveineuse de 800 mg suivie de 400 mg par jour) et ont été stratifiés avec l'échelle APACHE II (≤ 20 et> 20) et basé sur la présence ou l'absence de neutropénie. Le traitement a été administré pendant au moins 14 jours et pas plus de 42 jours. Les patients des deux bras de traitement ont été autorisés à passer au fluconazole par voie orale après au moins 10 jours de traitement intraveineux, à condition qu'ils soient capables de tolérer le traitement par voie orale et qu'ils soient apyrétiques pendant au moins 24 heures et que les hémocultures les plus récentes soient négatives pour Candidose spp.
Les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude et qui avaient une culture positive pour Candidose spp. provenant d'un site normalement stérile avant l'inclusion dans l'étude ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (MITT). comparaison statistique définie en deux étapes (non-infériorité suivie de supériorité). Une réponse globale réussie nécessitait une amélioration clinique et une éradication microbiologique.Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements.
Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés pour recevoir le traitement et ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les espèces les plus fréquemment isolées lors de la visite de référence étaient C. albicans (63,8 % d'anidulafungine, 59,3 % de fluconazole), suivi de C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilose (10,2 %, 13,6 %) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - avec respectivement 20, 13 et 15 souches des 3 dernières espèces du groupe anidulafungine. La plupart des patients avaient un score APACHE II ≤ 20 et un très petit nombre de patients étaient neutropéniques.
Les données d'efficacité, à la fois globales et liées aux différents sous-groupes, sont présentées ci-dessous dans le tableau 3.
a Calculé en tant qu'anidulafungine moins fluconazole
b Avec ou sans candidémie concomitante
c Intra-abdominale
d Données présentées pour les patients avec un seul agent pathogène au départ
et des intervalles de confiance de 98,3 %, pour les comparaisons multiples effectuées dans les temps ultérieurs par le biais d'une analyse post-hoc.
Les taux de mortalité dans les groupes de traitement à l'anidulafungine et au fluconazole sont indiqués ci-dessous dans le tableau 4 :
Données supplémentaires chez les patients neutropéniques
L'efficacité de l'anidulafungine (dose de charge de 200 mg par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez les patients adultes neutropéniques (définis par un nombre absolu de neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3, leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 ou l'investigateur classé comme neutropénique à l'inclusion) avec la candidose invasive confirmée microbiologiquement a été évaluée dans une "analyse groupée de 5 études prospectives (1 comparative contre caspofungine et 4 ouverts, non comparatifs). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, le passage à un traitement azolé par voie orale était autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement à l'anidulafungine. Au total, 46 patients ont été inclus dans l'analyse. La plupart des patients avaient une candidémie seule (84,8 % ; 39/46). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilose (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2 % ; 7/46), et C. glabrata (15,2 % ; 7/46). Le taux de réponse global à la fin du traitement intraveineux (critère principal) était de 26/46 (56,5 %) et à la fin de tous les traitements était de 24/46 (52,2 %). La mortalité toutes causes jusqu'à la fin de l'étude (visite de suivi à 6 semaines) était de 21/46 (45,7 %).
L'efficacité de l'anidulafungine chez les patients adultes neutropéniques (définis par un nombre absolu de neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3 au départ) atteints de candidose invasive a été évaluée dans une étude prospective, contrôlée, en double aveugle, randomisée.Les patients éligibles ont été traités avec de l'anidulafungine (dose de charge intraveineuse de 200 mg suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) ou de la caspofungine (dose de charge intraveineuse de 70 mg suivie de 50 mg par jour par voie intraveineuse. ) (randomisation 2 : 1). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours.
Chez les patients cliniquement stables, un passage au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 10 jours de traitement à l'étude. Un total de 14 patients neutropéniques atteints de candidose invasive confirmée microbiologiquement (population MITT) (11 anidulafungine, caspofungine) ont été inclus dans l'étude. La plupart des patients avaient une candidémie seule. Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au départ étaient C. tropicalis (4 anidulafungine, 0 caspofungine), C.. parapsilose (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei (2 anidulafungine, 1 caspofungine) C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de réponse globale à la fin du traitement intraveineux (critère principal) était de 8/11 (72,7%) pour l'anidulafungine et 3/3 (100%) pour la caspofungine (différence -27,3, IC 95% : -80,9, 40,3) ; le taux de réponse global à la fin de tous les traitements était de 8/11 (72,7 %) pour l'anidulafungine et 3/100 %) pour la caspofungine (différence -27,3, IC à 95 % : -80, 9, 40,3). La mortalité toutes causes jusqu'à la visite de suivi à 6 semaines pour l'anidulafungine (population MITT) était de 4/11 (36,4 %) et de 2/3 (66,7 %) pour la caspofungine.
Les patients atteints de candidose invasive confirmée microbiologiquement (population MITT) et de neutropénie ont été identifiés dans une « analyse groupée de 4 études prospectives ouvertes, non comparatives de conception similaire. L'efficacité de l'anidulafungine (dose de charge de 200 mg par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) a été évalué chez 35 patients adultes neutropéniques définis avec un nombre absolu de neutrophiles ≤ 500 cellules / mm3 ou chez 22 patients avec WBC ≤ 500 cellules / mm3 ou chez 13 patients classés par l'investigateur comme neutropéniques au départ. Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, le passage à un traitement azolé par voie orale était autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement à l'anidulafungine. La plupart des patients avaient une candidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au départ étaient C. tropicalis (12 malades), C. albicans (7 patientes), C. glabrata (7 patientes), C. krusei (7 patients) e C. parapsilose (6 patientes). Le taux de réponse globale à la fin du traitement intraveineux (critère principal) était de 18/35 (51,4 %) et de 16/35 (45,7 %) à la fin de tous les traitements. La mortalité toutes causes confondues au jour 28 était de 10/35 (28,6 %). Le taux de réponse de succès global à la fin du traitement intraveineux et à la fin de tous les traitements était de 7/13 (53,8%) pour les deux des 13 patients classés par l'investigateur comme neutropéniques au départ.
Données supplémentaires chez les patients atteints d'infections des tissus profonds
L'efficacité de l'anidulafungine (dose de charge intraveineuse de 200 mg suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez les patients adultes atteints de candidose des tissus profonds confirmée microbiologiquement a été évaluée dans une analyse regroupée de 5 études prospectives de conception similaire (1 comparative et 4 en ouvert). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Dans les 4 études ouvertes, le passage au traitement azolé par voie orale était autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. Un total de 129 patients ont été inclus dans l'analyse. Vingt et un patients (16,3%) avaient une candidémie concomitante. Le score moyen APACHE II était de 14,9 (extrêmes 2-44). Les sites d'infection les plus fréquents étaient la cavité péritonéale 54,3%, 70/129), le tractus hépatobiliaire (7,0 %, 9/129), la cavité pleurale (5,4 %, 7/129) et le rein (3,1 %, 4/129) Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés des tissus profonds au départ étaient C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6 % ; 15/129) e C. krusei (5,4% ; 7/129). Le tableau 5 rapporte le taux de réussite global à la fin du traitement intraveineux (critère principal) et à la fin de tous les traitements, ainsi que la mortalité toutes causes jusqu'à la visite de suivi à 6 semaines.
a La réponse globale au succès a été définie comme le succès clinique et microbiologique
b EOIVT, Fin du traitement intraveineux ; EOT, fin de tout traitement
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques générales de la pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été caractérisée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients. Une faible variabilité inter-sujets a été observée dans l'exposition systémique (coefficient de variation ? 25 %) régime permanent a été atteint le premier jour après une dose de charge (deux fois la dose d'entretien).
Distribution
La pharmacocinétique de l'anidulafungine est caractérisée par une demi-vie de distribution rapide (0,5 à 1 heure) et un volume de distribution de 30 à 50 L, qui est similaire au volume de liquide corporel total.
L'anidulafungine est fortement liée (> 99 %) aux protéines plasmatiques. Aucune étude spécifique sur la distribution tissulaire de l'anidulafungine n'a été réalisée chez l'homme. Par conséquent, aucune information n'est disponible sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
Le métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a pas été observé. L'anidulafungine n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450. Il est peu probable que l'anidulafungine ait des effets cliniquement significatifs sur le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450.
L'anidulafungine est transformée par dégradation chimique lente à des températures et pH physiologiques en un peptide en boucle ouverte dépourvu d'activité antifongique. La demi-vie de dégradation in vitro d'anidulafungine dans des conditions physiologiques est d'environ 24 heures. Le produit en boucle ouverte in vivoil est ensuite converti en agents de dégradation des peptides et éliminé principalement par excrétion biliaire.
Élimination
La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l / h. L'anidulafungine a une demi-vie d'élimination prédominante d'environ 24 heures qui caractérise la majeure partie du profil concentration plasmatique-temps et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures qui caractérise la phase d'élimination terminale du profil.
Dans une étude clinique à dose unique, de l'anidulafungine radiomarquée (14C) (≥ 88 mg) a été administrée à des volontaires sains. Environ 30 % de la dose radioactive administrée a été éliminée dans les fèces en 9 jours et moins de 10 % de la dose a été récupérée sous forme inchangée Moins de 1 % de la dose radioactive administrée a été excrétée dans les urines, ce qui indique une clairance rénale négligeable. . Les concentrations d'anidulafungine sont tombées en dessous des limites inférieures de quantification 6 jours après l'administration. Des quantités négligeables de radioactivité dérivée du médicament ont été révélées dans le sang, l'urine et les fèces 8 semaines après l'administration.
Linéarité
L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire sur une large gamme de doses quotidiennes uniques (15-130 mg).
Populations particulières de patients
Patients atteints d'infections fongiques
La pharmacocinétique de l'anidulafungine chez les patients atteints d'infections fongiques est similaire à celle observée chez les sujets sains sur la base des analyses pharmacocinétiques de population. Avec le schéma posologique quotidien de 200/100 mg à un débit de perfusion de 1,1 mg/min, la Cmax à régime permanent et les concentrations minimales (Cmin) ont atteint 7 et 3 mg / l, respectivement, avec une ASC moyenne à régime permanent d'environ 110 mg • h/l.
Poids
Bien que le poids ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance par l'analyse pharmacocinétique de population, le poids a une importance clinique minime sur la pharmacocinétique de l'anidulafungine.
Sexe d'appartenance
Les concentrations plasmatiques d'anidulafungine chez les volontaires masculins et féminins étaient similaires. Dans les études réalisées chez des patients à doses multiples, la clairance du médicament était légèrement plus rapide (environ 22 %) chez les hommes.
personnes agées
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance médiane différait légèrement entre le groupe des personnes âgées (âge ≥ 65 ans, CL médiane = 1,07 l/h) et le groupe des personnes non âgées (âge
Course
La pharmacocinétique de l'anidulafungine était similaire chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et hispaniques.
séropositivité
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients séropositifs, quel que soit le traitement antirétroviral concomitant.
Insuffisance hépatique
L'anidulafungine n'est pas métabolisée par le foie. La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été examinée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique de grade Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations d'anidulafungine n'ont pas augmenté chez les sujets présentant un quelconque degré d'insuffisance hépatique.
Bien qu'une légère réduction de l'ASC ait été observée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de grade C de Child-Pugh, la réduction était dans la plage des estimations de population observées chez les sujets sains.
Insuffisance rénale
L'anidulafungine a une clairance rénale négligeable (fonction rénale normale. L'anidulafungine n'est pas dialysable et peut être administrée quel que soit le moment de la dialyse.
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de l'anidulafungine après au moins 5 doses quotidiennes a été examinée chez 24 sujets pédiatriques immunodéprimés (âgés de 2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) atteints de neutropénie. Les régime permanent a été atteint le premier jour après une dose de charge (deux fois la dose d'entretien) et la Cmax et l'ASCs à régime permanent augmenté de manière proportionnelle à la dose. L'exposition systémique après administration des doses d'entretien de 0,75 mg et 1,5 mg/kg/jour dans cette population était comparable à celle observée chez les adultes après administration respectivement de 50 et 100 mg/jour. Les deux schémas posologiques ont été bien tolérés par ces patients.
05.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de 3 mois, des signes de toxicité hépatique, y compris une augmentation des enzymes et des changements morphologiques, ont été observés chez les rats et les singes traités avec des doses 4 à 6 fois supérieures à l'exposition thérapeutique clinique attendue. in vitro Et in vivo avec l'anidulafungine n'a fourni aucune preuve d'un potentiel génotoxique. Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'anidulafungine.
L'administration d'anidulafungine à des rats n'a montré aucun effet sur la reproduction, y compris la fertilité chez les mâles et les femelles.
L'anidulafungine a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été détectée dans le plasma fœtal.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées avec des doses comprises entre 0,2 et 2 fois (rats) et entre 1 et 4 fois (lapins) la dose thérapeutique d'entretien proposée de 100 mg/jour. L'anidulafungine n'a produit aucun type de toxicité développementale liée au médicament chez les rats testés à la dose maximale. Les effets sur le développement observés chez le lapin (poids corporel légèrement réduit) se sont produits uniquement à la dose testée la plus élevée, une dose qui a également produit une toxicité maternelle.
La concentration cérébrale d'anidulafungine était faible (rapport cerveau/plasma d'environ 0,2) chez les rats adultes et nouveau-nés non infectés après une dose unique. Cependant, les concentrations cérébrales ont augmenté chez les rats nouveau-nés non infectés après 5 doses quotidiennes (rapport cerveau/plasma d'environ 0,7). Dans des études à doses multiples chez le lapin présentant une candidose disséminée et chez la souris présentant une infection du SNC causée par Candidose, l'anidulafungine a réduit la charge fongique dans le cerveau.
Les rats ont été traités avec trois doses d'anidulafungine et anesthésiés en une heure à l'aide d'une combinaison de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe recevant la dose la plus élevée ont signalé des réactions liées à la perfusion qui ont été aggravées par l'anesthésie. Certains rats du groupe recevant la dose intermédiaire ont signalé des réactions similaires, mais seulement après l'administration de l'anesthésie.
Aucun effet indésirable n'a été signalé chez les animaux traités avec la dose la plus faible en présence ou en l'absence d'anesthésie et dans le groupe recevant la dose intermédiaire en l'absence d'anesthésie, aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Fructose
Mannitol
Polysorbate 80
L'acide tartrique
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
3 années.
Des excursions de température pendant 96 heures jusqu'à 25°C sont autorisées, et la poudre peut être remise dans des conditions de stockage réfrigéré.
Solution reconstituée:
La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 25°C jusqu'à 24 heures.
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée en usage a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, en respectant les conditions d'asepsie optimales, la solution reconstituée peut être utilisée jusqu'à 24 heures plus tard si elle est conservée à 25°C.
Solution pour perfusion:
La solution pour perfusion peut être conservée à 25°C pendant 48 heures ou conservée congelée pendant au moins 72 heures.
La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, en respectant les conditions d'asepsie optimales, la solution pour perfusion peut être utilisée pendant une durée de 48 heures après préparation si elle est conservée à 25°C.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon en verre de type I de 30 ml avec un bouchon en élastomère (caoutchouc butyle avec revêtement en polymère inerte sur la surface en contact avec le produit et avec lubrifiant sur la surface supérieure pour faciliter la production) et joint en aluminium avec fermeture flip-off.
Pack de 1 flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
ECALTA doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avec du glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion UNIQUEMENT. La compatibilité d'ECALTA reconstitué avec des substances intraveineuses, des additifs ou des médicaments autres que le chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou le glucose 50 mg/ml (5%) n'a pas été établie.
Reconstitution
Chaque flacon doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut durer jusqu'à 5 minutes. Après une dilution ultérieure, la solution doit être jetée si la présence de particules ou de décoloration est identifiée.
Dilution et infusion
Le contenu du flacon reconstitué doit être transféré dans des conditions d'asepsie dans une poche (ou flacon) intraveineuse contenant du chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9%) ou du glucose pour perfusion 50 mg/ml 5%) de manière à obtenir une concentration d'anidulafungine égale à 0,77 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.
Exigences de dilution pour l'administration d'ECALTA
A Chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9%) ou glucose pour perfusion 50 mg/ml (5%)
B La concentration de la solution pour perfusion est de 0,77 mg/ml
Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 1,1 mg/min (équivalent à 1,4 ml/min après reconstitution et dilution selon les instructions) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Chaque fois que la solution et le récipient le permettent, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour la présence de particules ou de décoloration. Si la présence de particules ou une décoloration est identifiée, la solution doit être jetée.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limitée
Chemin Ramsgate, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/07/416/002
038382026
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2007
Date du dernier renouvellement : 23 août 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
26 août 2014
