Ingrédients actifs : Entécavir
Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable
Les notices de Baraclude sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés
- Baraclude 1 mg comprimés pelliculés
- Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable
Indications Pourquoi Baraclude est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Baraclude solution buvable est un médicament antiviral utilisé chez l'adulte pour traiter l'infection chronique (à long terme) par le virus de l'hépatite B. Baraclude peut être utilisé chez les personnes dont le foie est endommagé mais fonctionne toujours correctement (maladie hépatique compensée). endommagé et ne fonctionne pas correctement (maladie hépatique décompensée).
Baraclude solution buvable est également utilisé pour traiter l'infection chronique (à long terme) par le virus de l'hépatite B chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans. Baraclude peut être utilisé chez les enfants dont le foie est endommagé mais fonctionne toujours correctement (maladie hépatique compensée).
L'infection par le virus de l'hépatite B peut causer des dommages au foie. Baraclude réduit la quantité de virus dans le corps et améliore l'état du foie.
Contre-indications Quand Baraclude ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Baraclude si vous êtes allergique (hypersensible) à l'entécavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Baraclude
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Baraclude
- si vous avez eu des problèmes rénaux, veuillez en informer votre médecin. Ceci est important car Baraclude est éliminé de l'organisme par les reins et peut nécessiter un ajustement de la posologie ou du programme.
- n'arrêtez pas de prendre Baraclude sans l'avis de votre médecin car l'hépatite peut s'aggraver après l'arrêt du traitement. Si le traitement par Baraclude est arrêté, votre médecin continuera à vous surveiller et à effectuer des analyses de sang pendant plusieurs mois.
- Discutez avec votre médecin pour savoir si votre foie fonctionne correctement et, dans le cas contraire, quels peuvent être les effets sur votre traitement par Baraclude.
- si vous êtes également infecté par le virus VIH (virus de l'immunodéficience humaine), veuillez en informer votre médecin. Vous ne devez pas prendre Baraclude pour traiter une infection par l'hépatite B, sauf si vous prenez déjà des médicaments anti-VIH, car l'efficacité d'un futur traitement anti-VIH pourrait être réduite. Baraclude ne vérifiera pas son infection par le VIH.
- La prise de Baraclude ne vous empêchera pas d'infecter d'autres personnes par le virus de l'hépatite B (VHB) par le biais de rapports sexuels ou de fluides corporels (y compris la contamination par du sang). Pour cette raison, il est important de prendre des précautions pour éviter que d'autres personnes ne soient infectées par le virus. l'hépatite B (VHB). Un vaccin est disponible pour protéger les personnes à risque de contracter une infection par le virus de l'hépatite B (VHB).
- Baraclude appartient à une classe de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang) et une hypertrophie du foie. Des symptômes tels que des nausées, des vomissements et des douleurs à l'estomac peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Cet effet secondaire rare mais grave a parfois été fatal. L'acidose lactique est plus fréquente chez les femmes, surtout si elles sont très en surpoids.Votre médecin vous examinera régulièrement pendant que vous êtes traité par Baraclude.
- si vous avez déjà reçu un traitement contre l'hépatite B chronique, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
Baraclude ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Baraclude
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Baraclude avec nourriture et boisson
Dans la plupart des cas, vous pouvez prendre Baraclude avec ou sans nourriture. Cependant, si vous avez déjà été traité par un médicament contenant le principe actif lamivudine, vous devrez tenir compte des éléments suivants. Si vous êtes passé au traitement par Baraclude parce que le traitement par lamivudine a échoué, vous devrez prendre Baraclude une fois par jour à jeun. Si votre maladie du foie est très avancée, votre médecin vous prescrira de prendre Baraclude à jeun. Un estomac vide est défini comme au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant le prochain repas.
Les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 18 ans) peuvent prendre Baraclude avec ou sans nourriture.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir. Il n'a pas été prouvé que l'utilisation de Baraclude pendant la grossesse est sans danger. Sauf indication contraire de votre médecin, Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il est important que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode efficace pendant leur traitement par Baraclude. pour éviter une grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Baraclude. Informez votre médecin si vous allaitez. On ne sait pas si l'entécavir, la substance active de Baraclude, est excrété dans le lait maternel humain.
Conduire et utiliser des machines
Les étourdissements, la fatigue et la somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pour toute précision, consultez votre médecin.
Baraclude contient du maltitol, du méthylhydroxybenzoate (E218) et du propylhydroxybenzoate (E216).
Ce médicament contient du maltitol. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce produit contient du méthylhydroxybenzoate (E218) et du propylhydroxybenzoate (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Baraclude : Posologie
Tous les patients n'ont pas besoin de prendre la même dose de Baraclude.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour par voie orale (par voie orale).
Votre dose dépendra de :
- si vous avez déjà reçu un traitement pour une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et avec quel médicament vous avez été traité.
- si vous avez des problèmes rénaux. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible ou vous dire de la prendre moins d'une fois par jour.
- l'état de votre foie.
Pour les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 18 ans), le médecin de votre enfant décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre enfant. La dose correcte de Baraclude solution buvable pour enfants et adolescents est calculée en fonction du poids corporel et administrée une fois par jour par voie orale (bouche) comme suit :
Il n'y a pas de recommandations posologiques pour Baraclude chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg.
Votre médecin vous conseillera sur la posologie correcte. Pour que le médicament soit pleinement efficace et pour réduire le développement d'une résistance au traitement, prenez toujours la dose recommandée par votre médecin. Prenez Baraclude aussi longtemps que votre médecin vous l'a indiqué. Votre médecin vous dira si et quand arrêter le traitement.
Baraclude solution buvable est conçu comme un produit prêt à l'emploi.Ne pas diluer ni mélanger cette solution avec de l'eau ou autre.
Baraclude solution buvable est livré avec une cuillère doseuse avec des repères de 0,5 à 10 millilitres. Utilisez la cuillère comme suit :
- Tenir la cuillère à la verticale (vers le haut) et la remplir progressivement jusqu'au repère correspondant à la dose prescrite. En tenant la cuillère avec la face graduée vers vous, vérifier qu'elle a été remplie jusqu'au repère approprié.
- Avalez le médicament directement avec la cuillère doseuse.
- Après chaque utilisation, rincez la cuillère à l'eau et laissez-la sécher à l'air libre.
Certains patients doivent prendre Baraclude à jeun (voir Baraclude avec des aliments et boissons à la rubrique 2). Si votre médecin vous a dit de prendre Baraclude à jeun, cela signifie au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant votre prochain repas.
Si vous oubliez de prendre Baraclude
Il est important que vous n'oubliiez aucune dose. Si vous oubliez une dose de Baraclude, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante au bon moment. S'il est presque l'heure de votre prochaine dose, sautez la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure convenue.
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
N'arrêtez pas de prendre Baraclude sans l'avis de votre médecin
De nombreuses personnes présentent des symptômes d'hépatite très sévères lorsqu'elles arrêtent de prendre Baraclude. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez une modification des symptômes après l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Baraclude
Si vous avez pris plus de Baraclude que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Baraclude
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les patients traités par Baraclude ont signalé les effets indésirables suivants :
- fréquent (au moins 1 patient sur 100) : maux de tête, insomnie (incapacité de dormir), fatigue (fatigue excessive), étourdissements, somnolence (somnolence), vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie (indigestion) et taux élevés d'enzymes hépatiques dans le du sang.
- peu fréquent (au moins 1 patient sur 1 000) : éruption cutanée (rash), chute des cheveux.
- rare (au moins 1 patient sur 10 000) : réaction allergique sévère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver au dessus de 30°C. Conservez le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Baraclude
- L'ingrédient actif est l'entécavir. Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d'entécavir.
- Les autres composants sont : acide citrique anhydre, maltitol (E965), méthylhydroxybenzoate (E218), propylhydroxybenzoate (E216), arôme orange (acacia et arômes naturels), citrate de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique et eau purifiée.
Description de l'apparence de Baraclude et contenu du pack
La solution buvable est limpide, incolore à jaune pâle.
Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable est disponible en flacon contenant 210 ml de solution buvable.
Chaque pack comprend une cuillère doseuse (polypropylène) avec des repères de 0,5 ml à 10 ml.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
BARACLUDE 0,05 MG/ML
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d'entécavir (sous forme de monohydrate).
Excipients : 380 mg/ml de maltitol
1,5 mg/ml d'hydroxybenzoate de méthyle
0,18 mg/ml de propylhydroxybenzoate
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Solution orale
Solution limpide, incolore à jaune pâle
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Baraclude est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) chez les adultes présentant une maladie hépatique compensée et des signes de réplication virale active, une élévation persistante de l'alanine aminotransférase (ALAT) sérique et des signes histologiques d'inflammation active et/ou de fibrose Cette indication est basée sur sur des données cliniques chez des patients naïfs de nucléosides et infectés par le virus de l'hépatite B AgHBe positif et AgHBe négatif. Pour les patients atteints d'hépatite B résistante à la lamivudine, voir rubriques 4.4 et 5.1.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B.
Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour. Il est recommandé de rincer la cuillère doseuse à l'eau après chaque administration quotidienne.
Patients naïfs de nucléosides : la dose recommandée est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture.
Patients résistants à la lamivudine (c. heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).
Durée du traitement : la durée optimale du traitement est inconnue. Le traitement peut être arrêté :
chez les patients AgHBe positifs, le traitement doit être poursuivi au moins jusqu'à la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et négativisation de l'ADN du VHB avec apparition d'antiHBe lors de 2 dosages sériques répétés consécutifs à au moins 3 à 6 mois d'intervalle) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4.) ; chez les patients AgHBe négatifs, le traitement doit être poursuivi au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou s'il existe des preuves de perte d'efficacité. Dans les traitements prolongés de plus de 2 ans, un ajustement est recommandé pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Enfants et adolescents : L'utilisation de Baraclude n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Personnes agées: aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. La dose doit être ajustée en fonction de la fonction rénale du patient (voir recommandations posologiques dans l'insuffisance rénale et rubrique 5.2)
Sexe et race : aucun ajustement de sexe ou de race n'est requis.
Insuffisance rénale : la clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) Un ajustement posologique est recommandé chez les patients sous hémodialyse de la clairance de la créatinine ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Lors de l'utilisation de Baraclude solution buvable, une réduction de la dose quotidienne est recommandée, comme décrit dans le tableau. Alternativement, si la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut être ajustée en augmentant l'intervalle entre les doses, également décrit dans le tableau. Les modifications posologiques proposées sont basées sur l'extrapolation de données limitées et leur sécurité et leur efficacité n'ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être soigneusement surveillée.
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir après l'hémodialyse.
Maladies du foie : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie du foie.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Insuffisance rénale : Un ajustement posologique est recommandé chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).Les modifications posologiques proposées sont basées sur l'extrapolation de données limitées et la sécurité et l'efficacité associées n'ont pas été évaluées cliniquement. Par conséquent, la réponse virologique doit être soigneusement surveillée.
Flambée d'hépatite : Les exacerbations caractérisées par des élévations transitoires des taux sériques d'ALAT sont relativement fréquentes dans l'hépatite B chronique. Après le début du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter ainsi que diminuer les taux d'ADN du VHB chez certains patients (voir rubrique 4.8).Parmi les patients traités par l'entécavir, les exacerbations pendant le traitement ont eu un début médian de 4 à 5 semaines. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations de l'ALAT sérique ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et devront donc être étroitement surveillés pendant le traitement.
Des poussées aiguës d'hépatite ont également été rapportées chez des patients qui avaient arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les poussées post-traitement sont généralement associées à une élévation de l'ADN du VHB, et la plupart d'entre elles se sont résolues spontanément. , ont été observés.
Parmi les patients traités par l'entécavir qui n'ont jamais reçu de nucléosides, les exacerbations post-traitement ont eu un début médian de 23 à 24 semaines et la plupart sont survenues chez des patients HBeAG négatifs (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec des tests cliniques et de laboratoire au moins tous les 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Le cas échéant, le traitement contre l'hépatite B peut être repris.
Patients atteints de cirrhose décompensée : Un « taux élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé chez les patients atteints de cirrhose décompensée par rapport aux pourcentages de patients ayant une fonction hépatique préservée. Cette observation est basée sur » une expérience limitée à 45 patients avec un score de Child-Pugh ≥ 7 à l'inclusion. Les paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, la fonction rénale et hépatique et la réponse antivirale doivent être surveillés régulièrement chez ces patients pendant le traitement et, si le traitement est interrompu, pendant au moins 6 mois supplémentaires à partir de "" interruption. Les patients qui ont montré des signes d'insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés de manière appropriée plus souvent.
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose : Une acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatale, généralement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, a été rapportée avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Un traitement par analogues nucléosidiques doit être être arrêté en cas de taux élevés d'aminotransférases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue.
Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales, peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Des cas graves, parfois mortels, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/une stéatose hépatique, une insuffisance rénale et des taux sériques élevés d'acide lactique. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être suivis de près.
Pour différencier les élévations des aminotransférases dues à la réponse au traitement de celles potentiellement liées à l'acidose lactique, les médecins doivent s'assurer que les modifications de l'ALAT sont associées à des augmentations d'autres marqueurs de laboratoire de l'hépatite B chronique.
Résistance et précaution particulière pour les patients résistants à la lamivudine : des mutations de la polymérase du VHB qui décodent les substitutions de résistance à la lamivudine peuvent entraîner l'apparition ultérieure de substitutions secondaires, y compris celles associées à la résistance à l'entécavir (ETVr). Chez un petit pourcentage de patients réfractaires à la lamivudine, des mutations ETVr, les résidus rtT184, rtS202 ou rtM250 ont été Les patients atteints du VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer une résistance ultérieure à l'entécavir par rapport aux patients non résistants à la lamivudine La probabilité cumulée d'émergence de génotypes résistants à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 ans dans les études sur les patients réfractaires à la lamivudine était de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %, respectivement. La réponse virologique doit être surveillée fréquemment dans la population réfractaire à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être effectués chez les patients présentant un réponse après 24 semaines traitement par l'entécavir, un ajustement du traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Transplantation hépatique : les données sur l'efficacité et la sécurité de l'entécavir chez les receveurs de greffe du foie sont limitées.La fonction rénale doit être soigneusement évaluée avant et pendant le traitement par l'entécavir chez les receveurs de greffe du foie recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus (voir rubrique 5.2).
Co-infection avec l'hépatite C ou D : il n'y a pas de données sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite C ou D.
Patients co-infectés virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral concomitant : L'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement anti-VIH efficace concomitant.L'apparition d'une résistance au VIH a été observée lorsque l'entécavir a été utilisé pour traiter une infection chronique par l'hépatite B chez des patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par l'entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB qui ne sont pas traités par HAART. L'entécavir n'a pas été étudié pour le traitement de l'infection par le VIH et n'est pas recommandé pour cette utilisation.
Patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral concomitant: l'entécavir a été étudié chez 68 adultes co-infectés VIH/VHB recevant un TARV contenant de la lamivudine (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients séronégatifs pour l'AgHBe infectés par le VIH. Il existe des données limitées sur les patients co-infectés par le VIH avec un faible nombre de cellules CD4 (cellules / mm3).
Général: les patients doivent être informés qu'il n'a pas été démontré que le traitement par l'entécavir réduit le risque de transmission du VHB et que des précautions adéquates doivent donc continuer à être prises.
Maltitol : Baraclude solution buvable contient du maltitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Les comprimés de Baraclude ne contiennent pas de maltitol et peuvent être pris par les patients présentant une intolérance au fructose.
Parahydroxybenzoates : Baraclude solution buvable contient les conservateurs hydroxybenzoate de méthyle et hydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
L'entécavir étant principalement éliminé par les reins (voir rubrique 5.2), la co-administration avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition avec la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques des deux médicaments. Hormis la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil, les effets de la co-administration d'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou affectant la fonction rénale n'ont pas été évalués. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets indésirables pouvant survenir lors de la co-administration de l'entécavir avec de tels médicaments.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.
L'entécavir n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses véhiculées par le CYP450 se produisent avec l'entécavir.
04.6 Grossesse et allaitement -
Il n'existe pas d'études adéquates concernant l'utilisation de l'entécavir chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Étant donné que les risques potentiels pour le développement du fœtus sont inconnus, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Il n'y a pas de données sur les effets de l'entécavir sur la transmission du VHB de la mère au nouveau-né.
Par conséquent, des mesures appropriées doivent être prises pour empêcher l'acquisition néonatale du VHB.
On ne sait pas si l'entécavir est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré l'excrétion de l'entécavir dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Baraclude.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Aucun effet sur ces activités n'est attendu sur la base du profil pharmacodynamique de l'entécavir. Les vertiges, la fatigue et la somnolence sont des effets indésirables courants qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques dans lesquelles 1 720 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B ont été traités par l'entécavir 0,5 mg/jour (n = 679), l'entécavir 1 mg/jour (n = 183) ou la lamivudine (n = 858 ) jusqu'à 107 semaines Dans ces études, les profils d'innocuité de l'entécavir et de la lamivudine, y compris les anomalies biologiques, étaient similaires.
Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur gravité, avec au moins une relation possible avec l'entécavir, étaient : maux de tête (9 %), fatigue (6 %), étourdissements (4 %) et nausées (3 %).
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par l'entécavir sont répertoriés par classe de systèmes d'organes. La fréquence est définie comme très fréquente (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
Expérience chez les patients jamais traités par nucléosides (HBeAg positif ou négatif) :
Le profil de sécurité est basé sur une exposition à l'entécavir 0,5 mg une fois par jour pendant un traitement médian de 53 semaines.
Troubles du système nerveux : fréquents : maux de tête, vertiges, somnolence
Problèmes gastro-intestinaux: fréquent : vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
fréquent : fatigue
Troubles psychiatriques: fréquent : insomnie
Anomalies biologiques : 2 % des patients présentaient des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et> 2 fois la valeur initiale, 5 % avaient des élévations d'ALAT > 3 fois la valeur initiale et 2 fois la valeur initiale avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et> 2 fois la valeur initiale. . Taux d'albumine-amylase > 3 fois la valeur de référence chez 2 %, taux de lipase > 3 fois la valeur de référence chez 11 % et plaquettes
Traitement au-delà de 48 semaines : la poursuite du traitement par l'entécavir pendant une durée médiane de 96 semaines n'a montré aucun nouveau signal de sécurité. Expérience chez les patients résistants à la lamivudine :
Le profil de sécurité est basé sur l'exposition à l'entécavir 1 mg une fois par jour pendant une durée médiane de 69 semaines.
Troubles du système nerveux : très fréquent : maux de tête
fréquents : vertiges, somnolence
Problèmes gastro-intestinaux: fréquents : vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
fréquent : fatigue
Troubles psychiatriques: fréquent : insomnie
Anomalies biologiques : 2 % des patients avaient des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et> 2 fois la valeur de référence, 4 % avaient des élévations d'ALAT> 3 fois la valeur de base et 2 fois les valeurs de base avec une bilirubine totale> 2 fois les limites supérieures de la normale et> 2 fois les valeurs de base. Des taux d'amylase > 3 fois les valeurs initiales sont survenus chez 2 % des patients, des taux de lipase > 3 fois les valeurs initiales chez 18 % et des plaquettes
Traitement au-delà de 48 semaines : la poursuite du traitement par l'entécavir pendant une durée médiane de 96 semaines n'a montré aucun nouveau signal de sécurité.
Flambées pendant le traitement : Dans les études chez des patients naïfs de nucléosides, des élévations des ALAT > 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur initiale sont survenues pendant le traitement chez 2 % des patients traités par l'entécavir contre 4, % des patients traités par la lamivudine. Dans les études portant sur des patients résistants à la lamivudine, des élévations des ALAT > 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur initiale sont survenues pendant le traitement chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. un délai médian jusqu'à l'élévation de 4 à 5 semaines, généralement résolu avec la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, était associé à une diminution de la charge virale ≥ 2 log10/ml qui a précédé ou coïncidé avec l'élévation de l'ALAT. Pendant le traitement, une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée.
Exacerbations après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre le virus de l'hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Élévations d'ALAT (> 10 fois la LSN et> 2 fois les valeurs de référence [valeurs minimales à l'inclusion ou mesures à la « dernière dose administrée]) lors du suivi post-traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les élévations d'ALAT ont eu un délai moyen d'élévation de 23 à 24 semaines, et 86 % (24/28) des élévations d'ALAT sont survenues chez des patients AgHBe négatifs.Dans les études portant sur des patients résistants à la lamivudine, seul un nombre limité de patients ont été suivis, 11 % des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'a développé d'élévation des ALAT pendant le suivi post-traitement.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir était arrêté si les patients obtenaient une réponse préspécifique. Si le traitement est arrêté quelle que soit la réponse au traitement, le taux d'élévations des ALAT après le traitement peut être plus élevé.
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH : Le profil de sécurité de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH/VHB sous traitement HAART (thérapie antirétrovirale hautement active) était similaire au profil de sécurité des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4). Sexe/âge : il n'y avait pas de différence apparente dans le profil de sécurité de l'entécavir en fonction du sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou de l'âge (≈ 5 % des patients > 65 ans).
Cirrhose décompensée : un taux plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé chez les patients atteints de cirrhose décompensée par rapport aux pourcentages de patients ayant une fonction hépatique préservée. Cette observation est basée sur une expérience limitée chez 45 patients avec des scores de Child-Pugh 7 à l'initiation du traitement par l'entécavir.
Expérience post-commercialisation : En plus des effets indésirables du médicament identifiés au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de l'entécavir après l'autorisation de mise sur le marché :
Troubles du système immunitaire : fréquence inconnue : réaction anaphylactoïde
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: fréquence inconnue : rash, alopécie.
04.9 Surdosage -
Les cas rapportés de surdosage d'entécavir chez les patients sont limités.Les sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour pendant 14 jours et des doses uniques jusqu'à 40 mg n'ont présenté aucun effet indésirable inattendu.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe de toxicité et recevoir un traitement d'appoint standard approprié.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : nucléosides et nucléotides inhibiteurs de la transcriptase inverse
Code ATC : J05AF10
Mécanisme d'action : l'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine actif contre la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en la forme active triphosphate (TP), qui a une demi-vie intracellulaire de 15 heures.Concurrence fonctionnelle avec le substrat naturel désoxyguanosine TP, l'entécavit-TP il inhibe les 3 activités de la polymérase virale : l'amorçage de la polymérase du VHB, la transcription inverse du brin négatif de l'ADN à partir de l'ARN messager prégémonique et la synthèse du brin positif de l'ADN du VHB. Le Ki de l'entécavir-TP pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 mcM. L'entécavir-TP est un faible inhibiteur de l'ADN polymérase cellulaire , β et δ avec des valeurs Ki de 18 à 40 mcM. De plus, les expositions élevées à l'entécavir n'ont pas effets indésirables significatifs sur les polymérases ou la synthèse d'ADN mitochondrial sur les cellules HepG2 (Ki > 160 mcM).
Activité antivirale : l'entécavir a inhibé la synthèse de l'ADN du VHB (réduction de 50 %, CE50) à une concentration de 0,004 M dans des cellules humaines HepG2 transinfectées par le VHB de type sauvage. La valeur médiane de la CE50 pour l'entécavir par rapport au LVDr HBV (rtL 180M et rtM204V) était de 0,026 μM (plage de 0,010 à 0,059 M) Les virus recombinants avec des substitutions résistantes à l'adéfovir rtN236T ou rtA181V sont restés entièrement sensibles à l'entécavir.
Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir contre un panel de laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1 réalisée à l'aide de différentes cellules et méthodes a produit des valeurs EC50 allant de 0,026 à> 10 M ; les valeurs EC50 les plus faibles ont été observées dans les faibles niveaux de virus ont été utilisés. En culture cellulaire, l'entécavir a sélectionné une substitution M184I à des concentrations micromolaires, confirmant la pression inhibitrice de l'entécavir à des concentrations élevées. Les variants du VIH contenant la substitution M184V ont montré une perte de sensibilité à l'entécavir (voir paragraphe 4.4).
Dans le test de combinaison du VHB en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'étaient pas des antagonistes de l'activité anti-VHB de l'entécavir sur un grand pourcentage de concentrations. Dans le test antiviral VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'était pas antagoniste à l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTI ou de l'emtricitabine.
Résistance en culture cellulaire : par rapport au VHB de type sauvage, les virus LVDr contenant les substitutions rtM204V et rtL180M au sein de la transcriptase inverse montrent une sensibilité 8 fois plus faible à l'entécavir.L'incorporation d'autres substitutions d'acides aminés rtT184, rtS202 et/ou rtM250 entraîne une diminution de la sensibilité à l'entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observées dans les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202 C, G ou I ; et/ou rtM250I , L ou V) ont entraîné une diminution supplémentaire de 16 à 741 fois de la sensibilité à l'entécavir par rapport au virus de type sauvage. Les substitutions uniques d'ETVr (résistance à l'entécavir) rtT184, rtS202 et rtM250 n'ont qu'un effet modeste sur la sensibilité à l'entécavir et n'ont pas été observées en l'absence de LVDr substitutions (résistance à la lamivudine) dans plus de 1000 échantillons de patients. La résistance est médiée par une liaison inhibitrice réduite à l'altération de l'inv Les rangées de VHB et de VHB résistant présentent une capacité de réplication réduite en culture cellulaire.
Expérience clinique : La démonstration du bénéfice est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés actifs portant sur 1 633 adultes atteints d'une infection chronique par l'hépatite B et des preuves de réplication virale.
Dans toutes les études, l'amélioration histologique définie comme une réduction ≥ 2 points de l'indice nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell.
Les réponses des patients avec un score de fibrose de Knodell à l'inclusion de 4 (cirrhose) étaient comparables à toutes les réponses sur toutes les mesures d'efficacité (tous les patients avaient une maladie hépatique compensée). amélioration histologique chez les patients naïfs de nucléosides.
Chez les patients positifs pour l'AgHBe naïfs de nucléosides, les taux d'ALAT à l'inclusion ≥ 2 x LSN et l'ADN du VHB à l'inclusion ≤ 9,0 log 10 copies/mL étaient tous deux associés à des taux élevés de réponse virologique (semaine 48
Expérience chez les patients naïfs de nucléosides atteints d'une maladie hépatique compensée :
Les résultats d'essais randomisés en double aveugle de 48 semaines comparant l'entécavir (ETV) et la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs sont présentés dans le tableau ci-dessous :
* valeur p vs lamivudine
aux patients présentant une histologie de référence évaluable (score de Knodell nécro-inflammatoire de référence ≥ 2)
b objectif principal
c Test Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copies/ml)
Expérience chez les patients résistants à la lamivudine :
Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur des patients positifs à l'AgHBe résistants à la lamivudine avec 85 % des patients présentant des mutations LVDr à l'inclusion, les patients prenant de la lamivudine au début de l'étude sont passés à l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de sevrage ni de chevauchement (n = 141), ou continué avec 100 mg de lamivudine une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.
* valeur p vs lamivudine
aux patients présentant une histologie de référence évaluable (score de Knodell nécroinflammatoire de référence ≥ 2)
b objectif principal
c Test Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copies/ml)
Résultats au-delà de 48 semaines de traitement :
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse préspécifiques étaient remplis à 48 semaines ou au cours de la deuxième année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (HBV DNA
Patients naïfs de nucléosides :
AgHBe positif (étude 022) : le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 354) a entraîné un taux de réponse cumulé de 80 % pour l'ADN du VHB
À la fin du traitement, parmi les patients qui ont poursuivi le traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB.
AgHBe négatif (étude 027) : le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 325) a entraîné un taux de réponse cumulé de 94 % pour l'ADN du VHB
Pour les patients ayant répondu au protocole, le critère de réponse a été maintenu jusqu'à 24 semaines de suivi après traitement chez 75 % (83/111) de ceux ayant répondu au traitement par l'entécavir vers 73, % (68/93) de ceux qui ont répondu au traitement à la lamivudine dans l'étude 022 et 46 % (131/286) de ceux qui ont répondu à l'entécavir contre 31 % (79/253) de ceux qui ont répondu au traitement à la lamivudine dans l'étude 027. Dans les 48 semaines de suivi après le à la fin du traitement, un nombre important de patients AgHBe négatifs ont perdu la réponse.
Résultats de la biopsie hépatique : 57 patients issus d'études pivots menées chez des patients naïfs de nucléosides 022 (HBeAg positif) et 027 (HBeAg négatif), inclus dans une étude portant sur rouler à long terme, ils ont été évalués sur les résultats histologiques hépatiques à long terme. Dans les études pivots, la posologie de l'entécavir était de 0,5 mg par jour (exposition moyenne de 85 semaines) et dans l'étude pivot rouler de 1 mg par jour (exposition moyenne 177 semaines) et initialement 51 patients dans l'étude rouler ils ont également reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que définie ci-dessus (voir ci-dessus) et 50/57 (88 %) une diminution du score de fibrose d'Ishak ≥ 1 point. Parmi les patients avec un score de fibrose d'Ishak à l'inclusion ≥ 2, 25/43 (58 %) ont montré une diminution ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) avec une fibrose à l'inclusion ou une cirrhose avancée (score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou 6) présentaient une diminution ≥ 1 point (la diminution médiane par rapport à l'inclusion était de 1, 5 points). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patients avaient de l'ADN du VHB
Résistant à la lamivudine :
AgHBe positif (étude 026) : le traitement par l'entécavir jusqu'à 96 semaines (n = 141) a entraîné un taux de réponse cumulé de 30 % pour l'ADN du VHB
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % des patients ont présenté un ADN du VHB
Âge gendre:
Il n'y avait pas de différence apparente d'efficacité pour l'entécavir en ce qui concerne les différences de sexe (25 % de femmes dans les essais cliniques) ou d'âge (5 % des patients > 65 ans).
Populations particulières
Patients co-infectés VIH/VHB traités simultanément par HAART : l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les patients ont présenté un VIH stable et contrôlé (placebo ARN VIH (n = 17) pendant 24 semaines suivies de 24 semaines supplémentaires où tous les patients ont reçu de l'entécavir. À 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB était significativement plus importante avec l'entécavir (-3,65). vs une augmentation de 0,11 log10 copies/ml). Pour les patients initialement assignés au traitement par l'entécavir, la réduction de l'ADN du VHB à 48 semaines était de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation de l'ALAT est apparue chez 37% des patients avec des anomalies de l'ALAT à l'inclusion et aucun n'a atteint la séroconversion AgHBe. Patients co-infectés VIH/VHB non concomitants avec HAART : L'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement anti-VIH efficace concomitant.Des réductions de l'ARN du VIH ont été rapportées chez des patients co-infectés VIH/VHB recevant l'entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection du variant VIH M184V a été observée, ce qui peut avoir des implications sur le choix des schémas HAART que le patient pourrait prendre à l'avenir. Par conséquent, l'entécavir ne doit pas être utilisé dans ce type de population en raison du potentiel de développement de résistance au VIH (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d'une maladie du foie non compensée : Une étude randomisée en ouvert comparant l'entécavir 1,0 mg une fois par jour et l'adéfovir 10 mg une fois par jour chez des patients présentant une décompensation hépatique est en cours.
Résistance clinique : Les patients initialement traités dans des essais cliniques avec 0,5 mg d'entécavir (naïf aux nucléosides) ou 1,0 mg (résistant à la lamivudine) et avec une mesure PCR de l'ADN du VHB sur 24 semaines pendant le traitement ou plus tard, ils ont été surveillés pour la résistance.
Dans les essais cliniques jusqu'à 240 semaines, des preuves génotypiques de substitutions ETVr dans rtT184, rtS202 ou rtM250 chez des patients naïfs de nucléosides ont été identifiées chez 3 des patients traités par l'entécavir, dont 2 ont également connu une percée virologique (voir Ces substitutions n'ont été observées que chez la présence de substitutions LVDr (rtM204V et rtL180M).
a Les résultats reflètent l'utilisation d'une dose de 1 mg d'entécavir pour 147 des 149 patients à l'année 3, pour tous les patients à l'année 4 et 5, et un traitement combiné entécavir-lamivudine (suivi d'un traitement à long terme avec l'entécavir) pour une médiane de 20 semaines pour 130 des 149 patients de l'année 3 et pendant 1 semaine pour 1 des 121 patients de l'année 4 dans l'étude de roulement.
b Comprend les patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB pendant le traitement par PCR à 24 semaines ou jusqu'à 58 semaines (Année 1), après 58 semaines jusqu'à 102 semaines (Année 2), après 102 semaines jusqu'à 156 semaines (Année 3 ), après 156 semaines à 204 semaines (Année 4) ou après 204 semaines à 252 semaines (Année 5).
c Patients qui ont également eu des remplacements de LVDr.
d ≥ 1 log10 augmentation au-dessus du nadir dans l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures ultérieures ou à la fin du point de temps fenêtré.
Des substitutions ETVr (en plus des substitutions LVDr rtM204V / I ± rtL180M) ont été observées au départ dans des isolats de 10/187 (5 %) patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et surveillés pour la résistance, indiquant qu'un traitement antérieur à la lamivudine peut sélectionner ces substitutions de résistance et qu'ils peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement à l'entécavir.
Pendant 240 semaines, 3 patients sur 10 ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥1 log10 au-dessus du nadir). L'apparition de la résistance à l'entécavir dans les études de patients réfractaires à la lamivudine pendant 240 semaines est résumée dans le tableau ci-dessous.
a Les résultats reflètent l'utilisation de l'association entécavir-lamivudine (suivie d'un traitement à long terme par l'entécavir) pendant une médiane de 13 semaines pour 48 des 80 patients de l'étude de 3 ans, une médiane de 38 semaines pour 10 des 52 patients de l'étude. Étude de 4 ans et 16 semaines pour 1 des 33 patients de l'étude de renouvellement de 5 ans.
b Comprend les patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB pendant le traitement par PCR à ou après 24 semaines à 58 semaines (Année 1), après 58 semaines à 102 semaines (Année 2), après 102 semaines à 156 semaines (Année 3), après 156 semaines jusqu'à 204 semaines (Année 4) ou après 204 semaines jusqu'à 256 semaines (Année 5).
c Patients qui ont également eu des remplacements de LVDr.
d ≥ 1 log10 augmentation au-dessus du nadir dans l'ADN du VHB par PCR, confirmée par des mesures ultérieures ou à la fin du point de temps fenêtré.
et l'émergence de résistances à l'ETV chaque année ; rebond virologique / an.
Chez les patients réfractaires à la lamivudine avec ADN du VHB
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption: l'entécavir est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales comprises entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. D'après l'excrétion urinaire du médicament parent, la biodisponibilité est estimée à au moins 70 %. Après administration multiple de 0,1 à 1 mg, il y a une augmentation proportionnelle des valeurs de la Cmax et de l'ASC. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration une fois par jour avec 2 fois le temps d'accumulation. La Cmax et la Cmin à l'état d'équilibre sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/mL pour la dose de 0,5 mg et de 8,2 et 0,5 ng/mL pour la dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable étaient équivalents chez les sujets sains ; par conséquent, les deux formes pharmaceutiques peuvent être interverties.
L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un retard minime d'absorption (1 à 1,5 heure avec un estomac plein contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 à 46 % et une diminution de l'ASC de 18 à 20 %. La diminution de la Cmax et de l'ASC avec de la nourriture n'est pas considérée comme cliniquement pertinente chez les patients naïfs de nucléosides mais peut affecter l'efficacité chez les patients résistants à la lamivudine (voir rubrique 4.2).
Distribution: le volume de distribution estimé de l'entécavir est supérieur à l'eau corporelle totale. Liaison du plasma aux protéines sériques humaines in vitro è 13%.
Métabolisme: L'entécavir n'est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur du système enzymatique du CPYP 450. Après administration de 14C-entécavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé et des quantités mineures de métabolites de phase II, de glucuronide et de ses conjugués sulfates n'ont été observés.
Élimination: l'entécavir est principalement éliminé par les reins avec une récupération urinaire du médicament inchangé à l'état d'équilibre d'environ 75 % de la dose. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 à 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir subit à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire distincte. Après avoir atteint les pics, la concentration plasmatique d'entécavir a diminué de manière bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale de 128 à 149 heures. L'indice d'accumulation observé du médicament est de 2 fois avec une administration une fois par jour, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation efficace d'environ 24 heures.
Maladies du foie : les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une maladie hépatique modérée à sévère sont similaires à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
Insuffisance rénale : la clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de
créatinine. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, 13 % de la dose ont été retirés et 0,3 % ont été retirés avec le CAPD. Les données pharmacocinétiques de l'entécavir après une dose unique de 1 mg (chez les patients sans infection chronique par l'hépatite B) sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Transplantation hépatique : L'exposition à l'entécavir chez les patients infectés par le VHB qui ont subi une transplantation hépatique avec une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) était 2 fois l'exposition chez les sujets sains ayant une fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à une augmentation de l'exposition à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Sexe: L'ASC était de 14 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes, en raison de différences de fonction rénale et de poids. Après ajustements des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les hommes et les femmes.
Personnes agées: l'effet sur l'âge dans la pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (âge moyen chez les femmes 69 ans, chez les hommes 74) avec des sujets jeunes âgés de 20 à 40 ans (âge moyen des femmes 29 ans, hommes 25). L'ASC était 29% plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids.Après ajustements pour les différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, les sujets âgés ont montré une ASC plus élevée. . L'analyse pharmacocinétique de population incluant des patients âgés de 16 à 75 ans n'a pas démontré que l'âge affecte de manière significative la pharmacocinétique de l'entécavir.
Course: l'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré que la race affecte significativement la pharmacocinétique de l'entécavir.Cependant, des conclusions ne peuvent être tirées que pour les groupes caucasiens et asiatiques car il y avait trop peu de sujets d'autres catégories.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Dans les études de toxicologie à doses répétées chez le chien, "une inflammation périvasculaire réversible du système nerveux central a été observée. Cependant, cette inflammation n'a pas été détectée à des doses 9 et 10 fois supérieures à celles chez l'homme (lors de l'administration de doses de 0,5 et 1 mg) Cet effet n'est pas survenu dans les études à doses répétées chez d'autres espèces, y compris chez des singes traités quotidiennement par l'entécavir pendant 1 an à des doses ≥ 100 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme.
Dans les études de toxicologie de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entécavir pendant 4 semaines, aucune perte de fertilité n'a été observée chez les rats mâles ou femelles à des doses élevées. Des modifications des testicules (dégénérescence des tubes séminifères) ont été observées dans les études de toxicologie à doses répétées chez les rongeurs et les chiens à des doses ≥ 26 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Aucune modification des testicules n'a été observée dans une étude d'un an chez le singe.
Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucun niveau réel d'embryotoxicité ou de toxicité maternelle ne correspondait à des doses ≥ 21 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. À des doses élevées, les effets suivants ont été observés chez le rat : toxicité maternelle, toxicité embryo-fœtale (résorption), réduction du poids corporel du fœtus, malformations de la queue et des vertèbres, réduction de l'ossification (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) , et extra lombaire vertèbres. A fortes doses, les effets suivants ont été observés chez le lapin : toxicité embryo-fœtale (résorption), diminution de l'ossification (de l'os hyoïde), augmentation des cas de la 13e côte.Dans une étude péri-post natale chez le rat, cela n'a pas été Aucun événement indésirable n'a été observé chez la progéniture. Dans une étude distincte dans laquelle l'entécavir a été administré à une dose de 10 mg/kg à des rates gravides et allaitantes, une exposition fœtale à l'entécavir et une sécrétion d'entécavir dans le lait ont été observées.
La génotoxicité n'a été observée ni par le test de mutagénicité microbienne d'Ames, ni par le test de mutation génétique sur cellules de mammifères, ni par le test de transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude sur le micronoyau et une étude sur la réparation de l'ADN chez le rat se sont révélées négatives. L'entécavir s'est révélé clastogène dans les cultures de lymphocytes humains à des concentrations sensiblement supérieures à celles obtenues en milieu clinique.
Dans les études de cancérogénicité de deux ans : chez les souris mâles, augmentation des cas de tumeurs pulmonaires, à des doses ≥ 4 et ≥ 2 fois les doses chez l'homme, à des doses de 0,5 mg et 1 mg, respectivement. Le développement de la tumeur a été précédé d'une prolifération de pneumocytes dans le poumon, qui n'a cependant pas été observée chez le rat, le chien ou le singe, ce qui suggère que l'événement clé dans le développement du cancer du poumon chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. les effets suivants ont été observés avec l'administration pendant de longues périodes : une augmentation des cas d'autres types de tumeurs, y compris le gliome cérébral chez les rats mâles et femelles, le cancer du foie chez les souris mâles, les tumeurs vasculaires bénignes chez les souris femelles et les adénomes et carcinomes du foie chez les souris rats femelles. Cependant, aucun effet précis sur les concentrations ne peut être établi. La prédictivité de telles observations chez l'homme est inconnue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Maltitol (E965), citrate de sodium, acide citrique anhydre, méthylhydroxybenzoate (E218), propylhydroxybenzoate (E216), arôme (acacia et arômes naturels), hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à environ 6, acide chlorhydrique pour ajuster le pH à environ 6, eau purifiée.
06.2 Incompatibilité "-
Le médicament ne doit pas être mélangé avec de l'eau, d'autres solvants ou d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité "-
2 ans
Après ouverture, la solution peut être utilisée jusqu'à la date de péremption imprimée sur le flacon.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ne pas conserver au dessus de 30°C. Conservez le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
210 ml de solution buvable en flacons HDPE avec fermeture sécurité enfant (polypropylène). Chaque emballage comprend une cuillère doseuse (polypropylène) avec des repères millimétriques de 1 à 10 ml.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Pas d'instructions particulières.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Parc d'activités d'Uxbridge
Chemin Sanderson
Uxbridge UB8 1DH
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/06/343/005
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
26 juin 2006
