Ingrédients actifs : Nébivolol
NEBILOX 5 mg Comprimés
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
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01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEBILOX 5 MG COMPRIMÉS
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé NEBILOX contient 5 mg de nébivolol (sous forme de chlorhydrate de nébivolol) : 2,5 mg de SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et 2,5 mg de RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol).
Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 141,75 mg de lactose monohydraté (voir rubriques 4.4 et 6.1).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Tablette.
Comprimé blanc, rond, à double barre. Le comprimé peut être divisé en quatre parties égales.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypertension
Traitement de l'hypertension essentielle.
Insuffisance cardiaque chronique
Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable légère et modérée en complément des thérapies standard chez les patients âgés de 70 ans.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Hypertension
Adultes
La dose est de 1 comprimé (5 mg) par jour, de préférence toujours à la même heure. L'effet antihypertenseur est évident après 1 à 2 semaines de traitement.Parfois, l'effet optimal n'est atteint qu'après 4 semaines de traitement.
Association avec d'autres antihypertenseurs
Les bêtabloquants peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs. A ce jour, un effet antihypertenseur supplémentaire n'a été observé qu'en associant NEBILOX 5 mg à l'hydrochlorothiazide 12,5-25 mg.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée à 5 mg.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Les données sur l'utilisation du nébivolol chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance hépatique sont limitées, c'est pourquoi l'administration de NEBILOX chez ces patients est contre-indiquée.
Les personnes plus âgées
Chez les patients de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée à 5 mg.
Cependant, il existe des données limitées concernant l'utilisation du nébivolol chez les patients de plus de 75 ans. Par conséquent, l'administration du nébivolol doit être entreprise avec prudence et les patients doivent être étroitement surveillés.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de NEBILOX chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, son utilisation chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
Insuffisance cardiaque chronique
Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit commencer par une augmentation progressive de la posologie jusqu'à ce que la dose d'entretien optimale pour chaque patient soit atteinte.
Les patients doivent avoir une insuffisance cardiaque chronique stable sans exacerbation au cours des six semaines précédentes. Il est recommandé que le médecin traitant ait de l'expérience dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.
Chez les patients traités par des médicaments cardiovasculaires, notamment des diurétiques et/ou de la digoxine et/ou des inhibiteurs de l'ECA et/ou des antagonistes de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments doit être stabilisée au cours des deux semaines précédant le début du traitement par NEBILOX.
L'augmentation initiale de la dose doit être effectuée à des intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance du patient comme suit : 1,25 mg de nébivolol, à augmenter à 2,5 mg de nébivolol une fois par jour, puis à 5 mg une fois par jour et à 10 mg une fois par jour par la suite.
La dose maximale recommandée est de 10 mg de nébivolol une fois par jour.
L'instauration du traitement et toute augmentation de dose doivent avoir lieu sous la surveillance d'un médecin expérimenté pendant une période d'au moins deux heures afin de s'assurer que l'état clinique (notamment en ce qui concerne la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les troubles de la conduction, les signes de détérioration cardiaque panne) restent stables.
La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte par tous les patients en raison de la survenue d'effets indésirables. Si nécessaire, la posologie obtenue peut également être progressivement diminuée et réintroduite de manière appropriée.
Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, il est recommandé dans un premier temps de réduire la dose de nébivolol ou de l'arrêter immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, d'aggravation d'insuffisance cardiaque avec œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique , bradycardie symptomatique ou bloc auriculo-ventriculaire).
Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivolol est généralement un traitement à long terme.
Le traitement par Nébivolol ne doit pas être arrêté brutalement car cela pourrait entraîner une aggravation temporaire de l'insuffisance cardiaque. Si une interruption est nécessaire, la posologie doit être progressivement réduite en réduisant de moitié la dose chaque semaine.
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée, la titration à la dose maximale tolérée étant ajustée individuellement.Il n'y a pas d'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (créatinine sérique 250 micromol/L). Par conséquent, l'administration de nébivolol chez ces patients n'est pas recommandée.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
Les données sur l'utilisation du nébivolol chez les patients insuffisants hépatiques étant limitées, l'administration de NEBILOX chez ces patients est donc contre-indiquée.
Les personnes plus âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire car la titration jusqu'à la dose maximale tolérée est ajustée individuellement.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de NEBILOX chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies.Par conséquent, son utilisation chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Utilisation orale.
Les comprimés peuvent être pris avec les repas.
04.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
- Insuffisance hépatique ou insuffisance hépatique
- Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes d'insuffisance cardiaque aiguë nécessitant un traitement inotrope intraveineux.
Aussi, comme les autres bêtabloquants, NEBILOX est contre-indiqué en cas de
- nœud sinusal malade, y compris bloc sino-auriculaire
- bloc cardiaque du deuxième et troisième degré (sans stimulateur cardiaque)
- antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique
- phéochromocytome non traité
- acidose métabolique
- bradycardie (fréquence cardiaque
- hypotension (pression artérielle systolique
- troubles circulatoires périphériques sévères
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Voir également rubrique 4.8 Effets indésirables.
Les mises en garde et précautions d'emploi suivantes reflètent celles généralement applicables aux antagonistes bêta-adrénergiques.
Anesthésie
Le maintien du bêta-blocage réduit le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si, en prévision d'une intervention chirurgicale, il est décidé d'interrompre le blocage des récepteurs bêta, le traitement par antagonistes bêta-adrénergiques doit être arrêté au moins 24 heures à l'avance.
Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation de certains médicaments anesthésiques qui provoquent une dépression myocardique. Le patient peut être protégé contre les réactions vagales par l'administration intraveineuse d'atropine.
Système cardiovasculaire
En général, les antagonistes bêta-adrénergiques ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée à moins que leur état ne soit stabilisé.
Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, le traitement par les antagonistes bêta-adrénergiques doit être arrêté progressivement, c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif doit être instauré en même temps pour éviter une « exacerbation » de l'angine de poitrine.
Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent induire une bradycardie : si la fréquence cardiaque chute en dessous de 50-55 bpm au repos et/ou si le patient présente des symptômes attribuables à une bradycardie, la posologie doit être réduite.
Les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être utilisés avec prudence dans :
- les patients atteints de maladies circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), car ces troubles peuvent s'aggraver ;
- patients présentant un bloc cardiaque du premier degré dû à l'effet négatif des bêtabloquants sur le temps de conduction ;
- patients atteints d'angine de Prinzmetal due à une vasoconstriction coronarienne due à une stimulation alpha-adrénergique sans contraste : les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d'angor.
L'administration de nébivolol en association avec des inhibiteurs calciques de type vérapamil et diltiazem, avec des antiarythmiques de classe I et des antihypertenseurs d'action centrale n'est généralement pas recommandée, pour plus de détails, voir rubrique 4.5.
Métabolisme et système endocrinien
NEBILOX, chez les patients diabétiques, n'interfère pas avec la glycémie. Cependant, il doit être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques car le nébivolol peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie (tachycardie, palpitations).
Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer les symptômes de la tachycardie dans l'hyperthyroïdie. L'arrêt brutal du traitement peut intensifier ces symptômes.
Système respiratoire
Chez les patients atteints de troubles pulmonaires obstructifs chroniques, les antagonistes bêta-adrénergiques doivent être utilisés avec prudence car la constriction des voies respiratoires peut être aggravée.
Autres
Chez les patients ayant des antécédents de psoriasis, les antagonistes bêta-adrénergiques ne doivent être administrés qu'après un examen attentif.
Les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.
L'instauration d'un traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, voir rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement sauf indication explicite. Pour plus d'informations, voir rubrique 4.2.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques:
Les interactions suivantes reflètent celles qui sont généralement décrites pour les antagonistes bêta-adrénergiques.
Combinaisons non recommandées:
Antiarythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone) : l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l'effet inotrope négatif peut être renforcé (voir rubrique 4.4.).
Bloqueurs des canaux calciques tels que le vérapamil/diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil chez les patients traités par bêta-bloquants peut entraîner une hypotension profonde et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).
Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine) : l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque en diminuant le tonus sympathique central (réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Un sevrage soudain, en particulier s'il est antérieur à l'arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque de " hypertension artérielle de rebond".
Combinaisons à utiliser avec prudence
Antiarythmiques de classe III (amiodarone) : il peut potentialiser l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Anesthésiques volatils halogénés : l'utilisation concomitante d'antagonistes bêta-adrénergiques et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4).En général, l'arrêt brutal du traitement par bêta-bloquant doit être évité.
L'anesthésiste doit être informé de l'utilisation de NEBILOX par le patient.
Insuline et antidiabétiques oraux: bien que NEBILOX n'ait pas d'influence sur la glycémie, une utilisation concomitante peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie (palpitations, tachycardie).
Baclofène (un antispasmodique), amifostine (en plus des antinéoplasiques ) : l'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter la chute de la pression artérielle, c'est pourquoi la posologie de l'antihypertenseur doit être ajustée en conséquence.
Associations à prendre en considération
Glycosides digitaliques : l'utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques avec le nébivolol n'ont fourni aucune preuve clinique d'interaction. Le nébivolol n'a aucun effet sur la cinétique de la digoxine.
Antagonistes calciques de type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine) : L'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension et, chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une augmentation du risque de détérioration supplémentaire de la fonction de la pompe ventriculaire ne peut être exclue.
Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines) : l'utilisation concomitante peut potentialiser l'effet hypotenseur des bêtabloquants (effet additif).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : aucune interférence sur l'effet hypotenseur du nébivolol.
Médicaments sympathomimétiques : l'utilisation concomitante peut contrecarrer l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les médicaments bêta-adrénergiques peuvent entraîner une activité alpha-adrénergique non contrecarrée des médicaments sympathomimétiques avec à la fois des effets alpha et bêta-adrénergiques (risque d'hypertension, de bradycardie sévère et d'arrêt cardiaque).
Interactions pharmacocinétiques:
L'isoenzyme CYP2D6 étant impliquée dans le métabolisme du nébivolol, l'administration concomitante de substances inhibant cette enzyme, en particulier la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine, peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de nébivolol, associée à un risque accru de bradycardie excessive et d'effets indésirables. événements.
L'administration concomitante de cimétidine a augmenté les concentrations plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique.L'administration concomitante de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol.
Si NEBILOX est pris au cours des repas et que les antiacides sont pris entre les repas, les deux traitements peuvent être prescrits en même temps.
L'association du nébivolol et de la nicardipine a faiblement augmenté les taux plasmatiques des deux médicaments sans modifier l'effet clinique. La prise concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du nébivolol.
Le nébivolol n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Le nébivolol a des effets pharmacologiques qui peuvent être nocifs pour la grossesse et/ou le fœtus/le nouveau-né. En général, les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire et cela a été associé à un retard de croissance, une mort intra-utérine, une fausse couche ou une naissance prématurée. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêta-bloquants est jugé nécessaire, des bêta-bloquants sélectifs doivent être utilisés.
Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Si un traitement par nébivolol est jugé nécessaire, le débit sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou le fœtus, un traitement alternatif doit être envisagé. Les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie sont généralement attendus au cours des 3 premiers jours.
L'heure du repas
Des études chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain.
La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles tels que le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel de manière variable. L'allaitement n'est donc pas recommandé lors de l'administration de nébivolol.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.Des études pharmacodynamiques ont montré que NEBILOX 5 mg n'a pas d'effet sur la fonction psychomotrice.
Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements et de la fatigue peuvent parfois survenir.
04.8 Effets indésirables
Les événements indésirables sont répertoriés séparément pour l'hypertension et l'insuffisance cardiaque chronique en raison des différences entre les maladies.
Hypertension
Le tableau ci-dessous, regroupés par classe de systèmes d'organes et classés par ordre de fréquence, répertorie les effets indésirables qui sont pour la plupart d'intensité légère ou modérée.
De plus, les effets indésirables suivants peuvent être observés avec certains antagonistes bêta-adrénergiques : hallucinations, psychose, confusion, extrémités froides/cyanosées, phénomène de Raynaud, sécheresse oculaire et toxicité oculo-mucocutanée comme le practolol.
Récompense cardiaque chronique
Les données sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sont dérivées d'une étude clinique contrôlée par placebo portant sur 1067 patients traités par nébivolol et 1061 patients traités par placebo. Dans cette étude, un total de 449 patients traités par nébivolol (42,1 %) contre 334 patients dans le groupe placebo (31,5 %) ont signalé des effets indésirables au moins possiblement liés au médicament. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par nébivolol étaient une bradycardie et des étourdissements, tous deux survenus chez environ 11 % des patients. La fréquence correspondante chez les patients traités par placebo était d'environ 2 % et 7 %, respectivement.
Des effets indésirables (au moins possiblement liés au médicament) considérés comme spécifiquement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec les incidences suivantes :
- Insuffisance cardiaque aggravée chez 5,8 % des patients traités par nébivolol contre 5,2 % des patients traités par placebo.
- Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patients traités par nébivolol contre 1,0 % des patients sous placebo.
- Une intolérance médicamenteuse est survenue chez 1,6 % des patients traités par nébivolol contre 0,8 % des patients traités par placebo.
- Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré est survenu chez 1,4 % des patients traités par nébivolol contre 0,9 % des patients traités par placebo.
- Un œdème des membres inférieurs a été rapporté par 1,0 % des patients traités par nébivolol contre 0,2 % des patients traités par placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas de données sur le surdosage avec NEBILOX.
Symptômes
Les symptômes de surdosage avec les bêta-bloquants sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.
Traitement
En cas de surdosage ou d'hypersensibilité, le patient doit être maintenu sous haute surveillance et traité dans une unité de soins intensifs. La glycémie doit être vérifiée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par un lavage gastrique et l'administration de charbon activé et d'un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie ou les réactions vagales étendues doivent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. L'hypotension et le choc doivent être traités. être traité avec du plasma/des substituts du plasma et si nécessaire avec des catécholamines. L'effet bêta-bloquant peut être contrecarré par une administration intraveineuse lente de chlorhydrate d'isoprénaline, en commençant par une dose d'environ 5 microg/minute, ou de dobutamine avec une dose initiale de 2,5 microg/minute jusqu'à l'obtention de l'effet requis. Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine.Si celle-ci ne produit pas l'effet recherché, une administration intraveineuse de 50-100 microg/kg i.v. doit être envisagée. de glucagon. Si nécessaire, l'injection doit être répétée dans l'heure pour être suivie - si nécessaire - d'une perfusion IV de glucagon 70 microg/kg/h. Dans les cas extrêmes de bradycardie résistante au traitement, un stimulateur cardiaque peut être appliqué.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : bêtabloquant, sélectif.
Code ATC C07AB12.
Le nébivolol est un racémate de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol). C'est un médicament à double activité pharmacologique :
- c'est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs bêta ; cet effet est attribué à l'énantiomère SRRR (énantiomère d).
- il possède de légères propriétés vasodilatatrices dues à l'interaction avec la voie L-arginine / monoxyde d'azote.
Le nébivolol administré en doses uniques et répétées réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle, au repos et pendant l'exercice, chez les patients normotendus et hypertendus.
L'effet antihypertenseur est maintenu pendant le traitement chronique.
Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.
La résistance vasculaire systémique diminue au cours du traitement aigu et chronique par nébivolol chez les patients hypertendus. La diminution du débit cardiaque au repos ou à l'effort peut être contenue, malgré la diminution de la fréquence cardiaque, en raison d'une augmentation du débit systolique.
La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques par rapport aux autres bêta-1 antagonistes n'a pas été entièrement établie.
Chez les patients hypertendus, le nébivolol augmente la réponse vasculaire induite par le nitroxyde à l'acétylcholine (Ach) qui est réduite chez les patients présentant une dysfonction endothéliale.
Dans une étude de mortalité-morbidité contrôlée versus placebo chez 2 128 patients âgés de 70 ans (âge médian : 75,2 ans) présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne : 36 12,3%, avec la distribution suivante : chez 56 % des patients FEVG inférieurs à 35 %, chez 25 % des patients FEVG entre 35 % et 45 % et chez 19 % des patients FEVG supérieurs à 45 %), suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, du nébivolol, en plus de traitement standard, il a été démontré qu'il prolonge significativement l'intervalle de temps jusqu'au décès ou à l'hospitalisation pour cause cardiovasculaire (critère principal d'évaluation de l'efficacité) avec une réduction du risque relatif de 14 % (réduction absolue : 4,2 %). Cette réduction du risque était évidente après 6 mois de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane : 18 mois). L'effet du nébivolol était indépendant de l'âge, du sexe ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche des sujets de l'étude.Le bénéfice de mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint une signification statistique par rapport au placebo (réduction absolue : 2,3 %).
Une diminution des cas de mort subite a été observée chez les patients traités par nébivolol (4,1 % versus 6,6 %, réduction relative de 38 %).
Des études expérimentales sur des animaux in vitro et in vivo ont montré que le nébivolol est dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque.
Des études expérimentales sur des animaux in vitro et in vivo ont montré que le nébivolol ne possède pas d'activité de stabilisation membranaire aux doses pharmacologiques.
Chez des volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'exercice ou l'endurance maximale.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas affectée par la prise alimentaire concomitante ; le nébivolol peut être pris avec ou sans nourriture.
Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites hydroxy actifs. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation aromatique et alicyclique, N-désalkylation et glucuronidation avec formation supplémentaire de glucuronides des métabolites hydroxy. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis à un polymorphisme génétique oxydatif dépendant du CYP2D6. La biodisponibilité orale du nébivolol est en moyenne de 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. À l'état d'équilibre et au même niveau de dose, la concentration plasmatique maximale de nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque la somme des concentrations du médicament parent et des métabolites actifs est considérée, la différence des concentrations plasmatiques au pic est de 1,3 à 1,4 fois. En raison de la variabilité du taux de métabolisme, la dose de NEBILOX doit toujours être adaptée individuellement aux besoins de chaque patient : les métaboliseurs lents peuvent donc nécessiter des doses plus faibles.
Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents, ils sont 3 à 5 fois plus longs. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de l'énantiomère RSSS sont légèrement supérieurs à ceux de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des hydroxymétabolites des deux énantiomères sont en moyenne de 24 heures et sont environ deux fois plus longues chez les sujets à métabolisme lent.
Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides), l'état d'équilibre est atteint en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxy.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose dans la plage de 1 à 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas affectée par l'âge.
Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et de 97,9 % pour le RSSS-nébivolol. Après une semaine d'administration, 38 % de la dose sont excrétés dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5 % de la dose.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel cancérigène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Polysorbate 80, hypromellose, lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Les comprimés sont fournis sous plaquettes thermoformées (PVC/Al). Boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 100, 500 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming 2 - Vérone
Sous licence de Menarini International O.L. SA, 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
A.I.C. n.m. 032209013 - "Comprimés à 5 mg" 28 comprimés sous blister PVC/AL
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Première autorisation : janvier 1997
Renouvellement 18 octobre 2010
