Ingrédients actifs : Fumarate de diméthyle (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg gélules gastro-résistantes
Tecfidera 240 mg gélules gastro-résistantes
Indications Pourquoi utiliser Tecfidera ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que Tecfidera
Tecfidera est un médicament qui contient le principe actif fumarate de diméthyle.
Qu'est-ce que Tecfidera
Tecfidera est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique affectant le système nerveux central (SNC), y compris le cerveau et la moelle épinière. La SEP récurrente-rémittente se caractérise par des attaques répétées (rechutes) de symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes varient d'un patient à l'autre, mais comprennent généralement des difficultés à marcher, une sensation de déséquilibre et des difficultés de vision. Ces symptômes peuvent disparaître complètement une fois la rechute résolue, mais certains problèmes peuvent persister.
Comment fonctionne Tecfidera
Tecfidera semble agir en empêchant le système de défense de l'organisme d'endommager le cerveau et la moelle épinière. Cela peut également aider à retarder l'aggravation future de la sclérose en plaques.
Contre-indications Quand Tecfidera ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Tecfidera :
- si vous êtes allergique au fumarate de diméthyle ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tecfidera
Tecfidera peut affecter le nombre de globules blancs dans le sang, les reins et le foie. Avant de commencer à prendre Tecfidera, votre médecin effectuera une analyse de sang pour compter le nombre de vos globules blancs et vérifier que vos reins et votre foie fonctionnent correctement. Le médecin effectuera des tests périodiquement pendant le traitement. Si votre nombre de globules blancs diminue pendant le traitement, votre médecin peut envisager d'arrêter le traitement.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tecfidera si vous avez :
- maladie rénale grave
- maladie grave du foie
- maladie de l'estomac ou de l'intestin
- une « infection grave (telle que la pneumonie)
Enfants et adolescents
Tecfidera ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité de Tecfidera ne sont pas connues dans ce groupe d'âge.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Tecfidera
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, en particulier :
- Médicaments contenant des esters d'acide fumarique (fumarates) utilisés pour traiter le psoriasis.
- Médicaments qui affectent le système immunitaire du corps, y compris d'autres médicaments utilisés pour traiter la sclérose en plaques, tels que le fingolimod, le natalizumab ou la mitoxantrone, ou certains traitements contre le cancer couramment utilisés.
- Médicaments qui affectent les reins, y compris certains antibiotiques (utilisés pour traiter les infections), les diurétiques, certains types d'analgésiques (tels que l'ibuprofène et d'autres médicaments anti-inflammatoires similaires, et les médicaments achetés sans ordonnance d'un médecin) et les médicaments contenant du lithium .
- Les vaccins administrés pendant la prise de Tecfidera peuvent être moins efficaces que la normale.La prise de Tecfidera avec certains types de vaccins (vaccins vivants) peut entraîner une infection et doit donc être évitée.
Tecfidera avec des aliments, boissons et alcool
La consommation de boissons fortement alcoolisées (plus de 30 % d'alcool en volume, par exemple des liqueurs) en quantité supérieure à une petite quantité (plus de 50 ml) doit être évitée dans l'heure qui suit la prise de Tecfidera, car l'alcool peut interagir avec ce médicament. Cela pourrait provoquer une inflammation de l'estomac (gastrite), en particulier chez les personnes déjà sujettes à la gastrite.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
N'utilisez pas Tecfidera si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.
L'heure du repas
On ne sait pas si les ingrédients de Tecfidera passent dans le lait maternel. Tecfidera ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.Votre médecin vous aidera à décider si vous devez arrêter l'allaitement ou le traitement par Tecfidera.Il évalue le bénéfice de l'allaitement pour votre bébé par rapport au bénéfice du traitement pour elle.
Conduire et utiliser des machines
L'effet de Tecfidera sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est pas connu.Votre médecin vous dira si votre maladie vous permet de conduire des véhicules et d'utiliser des machines en toute sécurité.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Tecfidera : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Dose initiale
120 mg deux fois par jour.
Prenez cette dose de départ pendant les 7 premiers jours, puis prenez la dose régulière
Dose régulière
240 mg deux fois par jour.
Avalez chaque capsule entière, avec un peu d'eau. Vous ne devez pas diviser, écraser, dissoudre, sucer ou mâcher la capsule car cela peut augmenter certains effets indésirables.
Prenez Tecfidera avec de la nourriture - cela peut aider à réduire certains effets indésirables plus fréquents (énumérés dans la rubrique 4).
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Tecfidera
Si vous avez pris plus de Tecfidera que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de gélules, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Tecfidera
Si vous oubliez ou manquez une dose, ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Vous pouvez prendre la dose oubliée si vous laissez au moins 4 heures entre les doses. Sinon, attendez la prochaine dose programmée.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Tecfidera
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets secondaires graves
Niveaux très bas de lymphocytes - Le nombre de lymphocytes (un type de globule blanc) peut diminuer sur une longue période de temps. Le maintien de faibles niveaux de globules blancs sur une longue période peut augmenter le risque d'infections, y compris le risque d'une infection cérébrale rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une rechute de la SEP. Les symptômes peuvent inclure l'apparition ou l'aggravation d'une faiblesse d'un côté du corps (hémiparésie) ; une mauvaise coordination ; des changements dans la vision, la pensée ou la mémoire ; ou une confusion ou des changements de personnalité durant plus de quelques jours.
- Si vous présentez l'un de ces symptômes, appelez immédiatement votre médecin.
Réactions allergiques - elles ne sont pas fréquentes et peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
La rougeur du visage ou du corps (rougeurs) est un effet indésirable très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10). Cependant, si vous souffrez de rougeurs et que vous présentez l'un des signes suivants :
- gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue
- respiration sifflante, difficulté à respirer ou essoufflement
Arrêtez de prendre Tecfidera et appelez immédiatement un médecin.
Effets secondaires très fréquents
Ceux-ci peuvent affecter plus de 1 personne sur 10 :
- rougeur du visage ou du corps, sensation de chaleur, de chaleur, de brûlure ou de démangeaison (rougeur)
- selles molles (diarrhée)
- sensation de vomissements imminents (nausées)
- maux d'estomac ou crampes d'estomac
Prendre le médicament avec de la nourriture peut aider à réduire les effets secondaires mentionnés ci-dessus.
La présence de substances appelées cétones, qui sont naturellement produites par l'organisme, est très fréquemment révélée dans les tests d'urine lors de la prise de Tecfidera.
Consultez votre médecin pour savoir comment gérer ces effets secondaires. Votre médecin peut réduire votre dose. Ne réduisez pas la dose à moins que votre médecin ne vous le dise.
Effets secondaires courants
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- inflammation de la muqueuse de l'intestin (gastro-entérite)
- il vomit
- indigestion (dyspepsie)
- inflammation de la muqueuse gastrique (gastrite)
- maladie gastro-intestinale
- sensation de brulure
- bouffée de chaleur, sensation de chaleur
- démangeaisons (démangeaisons) de la peau
- éruption
- taches roses ou rouges sur la peau (érythème)
Effets secondaires courants, qui peuvent apparaître dans les analyses de sang ou d'urine
- faible taux de globules blancs (lymphopénie, leucopénie) dans le sang. La réduction du nombre de globules blancs peut indiquer que votre corps est moins capable de combattre une « infection. Si vous avez une » infection grave (comme une pneumonie), consultez immédiatement votre médecin.
- protéine (albumine) dans l'urine
- augmentation des taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, ALT et aspartate aminotransférase, AST) dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Tecfidera
L'ingrédient actif est le fumarate de diméthyle. Tecfidera 120 mg : Chaque gélule contient 120 mg de fumarate de diméthyle.
Tecfidera 240 mg : Chaque gélule contient 240 mg de fumarate de diméthyle.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle, copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle (1: 1), copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1: 1) dispersion 30%, siméthicone , laurylsulfate de sodium , polysorbate 80, gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), gomme laque, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Description de l'apparence de Tecfidera et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera 120 mg sont vertes et blanches et portent l'inscription « BG-12 120 mg » et sont disponibles en boîtes contenant 14 gélules.
Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera 240 mg sont vertes et portent l'inscription « BG-12 240 mg » et sont disponibles en boîtes contenant 56 ou 168 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TECFIDERA 120 - 240 MG GÉLULES DURES GASTRORÉSISTANTES.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tecfidera 120 mg gélule
Chaque gélule contient 120 mg de fumarate de diméthyle.
Tecfidera 240 mg gélule
Chaque gélule contient 240 mg de fumarate de diméthyle
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante
Tecfidera 120mg gélule
Gélule gastro-résistante verte et blanche, imprimée « BG-12 120 mg ».
Tecfidera 240 mg gélule
Gélule verte, dure, gastro-résistante, portant l'inscription "BG-12 240 mg"
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (voir rubrique 5.1 pour des informations importantes sur les populations pour lesquelles l'efficacité a été démontrée).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.
Dosage
La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée jusqu'à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.
Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut réduire l'apparition de bouffées vasomotrices et d'effets indésirables gastro-intestinaux. Dans un délai d'un mois, la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour doit être reprise.
Tecfidera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). La prise de Tecfidera avec de la nourriture peut améliorer la tolérance chez les patients susceptibles de présenter des rougeurs ou des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
personnes agées
Les études cliniques de Tecfidera ont inclus un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus et n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Sur la base du mécanisme d'action de la substance active, il n'y a aucune raison théorique pour laquelle des ajustements de dose sont nécessaires chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale et hépatique
Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tecfidera chez les enfants et adolescents âgés de 10 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Il n'y a pas de données disponibles. Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Tecfidera chez les enfants âgés de moins de 10 ans pour l'indication "Sclérose en plaques rémittente".
Mode d'administration
Pour usage oral.
La capsule ou son contenu ne doit pas être écrasé, divisé, dissous, sucé ou mâché, car l'enrobage entérique des micro-comprimés empêche les effets irritants sur l'intestin.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Prises de sang / analyses de laboratoire
Des modifications biologiques des fonctions rénale et hépatique ont été observées dans les études cliniques chez des sujets traités par Tecfidera (voir rubrique 4.8). Les implications cliniques de ces changements sont inconnues. Évaluations de la fonction rénale (par exemple, créatinine, valeurs d'azote uréique du sang et analyse d'urine) et de la fonction hépatique (par exemple alanine aminotransférase, L'ALT et l'aspartate aminotransférase (AST) sont recommandés avant le début du traitement, après 3 et 6 mois de traitement et tous les 6 à 12 mois par la suite, selon les indications cliniques.
Les patients traités par Tecfidera peuvent développer une lymphopénie sévère et prolongée (voir rubrique 4.8). Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients présentant une faible numération lymphocytaire préexistante et des précautions doivent être prises lorsque ces patients sont traités. Avant de commencer le traitement par Tecfidera, une numération formule sanguine complète à jour, y compris les lymphocytes, doit être effectuée. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la normale, une évaluation minutieuse des causes possibles doit être effectuée avant le début du traitement par Tecfidera.
Après le début du traitement, une numération formule sanguine complète, y compris les lymphocytes, doit être évaluée tous les 3 mois. Chez les patients présentant une numération lymphocytaire
Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à ce qu'ils se rétablissent. Après rétablissement et en l'absence d'options thérapeutiques alternatives, la décision de reprendre ou non Tecfidera après l'arrêt du traitement doit être fondée sur le jugement clinique.
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
Avant de commencer le traitement par Tecfidera, une IRM de référence (généralement dans les 3 mois) doit être disponible comme référence. La nécessité d'autres examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être évaluée conformément aux recommandations nationales et locales. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être envisagée dans le cadre de l'augmentation de la vigilance chez les patients considérés comme présentant un risque accru de LEMP. Si une LEMP est cliniquement suspectée, une IRM doit être réalisée immédiatement à des fins de diagnostic.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
Avec Tecfidera et d'autres produits contenant du fumarate, il y a eu des cas de PML dans le « cadre d'une lymphopénie sévère et prolongée. La PML est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui peut être mortelle ou entraîner une invalidité grave. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le JCV. Lors du test du JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités. Il est également nécessaire de garder à l'esprit qu'un test négatif pour la présence d'anticorps anti-JCV (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection par le JCV à l'avenir.
Traitement antérieur avec des thérapies immunosuppressives ou immunomodulatrices
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Tecfidera chez les patients passant d'autres traitements de fond à Tecfidera. La contribution des traitements immunosuppresseurs antérieurs dans le développement de la LEMP chez les patients traités par Tecfidera est inconnue. Lorsque les patients passent d'une autre maladie - en cas de modification du traitement par Tecfidera, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet additif sur le système immunitaire et, en même temps, réduire le risque de réactivation de la SEP.
Une numération formule sanguine est recommandée avant de commencer le traitement par Tecfidera et à intervalles réguliers pendant le traitement (voir Prises de sang / analyses de laboratoire au).
En règle générale, le traitement par Tecfidera peut être démarré immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.
Insuffisance rénale et hépatique sévère
Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Maladie gastro-intestinale active grave
Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale évolutive sévère et, par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.
Rougeur (rougeur)
Dans les études cliniques, 34 % des patients traités par Tecfidera ont présenté des rougeurs. Chez la plupart des patients présentant une rougeur, celle-ci était d'intensité légère ou modérée.
Dans les études cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 traités par Tecfidera ont présenté des symptômes sévères de bouffées vasomotrices, probablement attribuables à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Ces événements n'ont pas engagé le pronostic vital mais ont nécessité une hospitalisation.Les prescripteurs et les patients doivent être informés de cette possibilité en cas de bouffées vasomotrices sévères (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).
Infections
Dans les études de phase III contrôlées versus placebo, l'incidence des infections (60 % versus 58 %) et des infections graves (2 % versus 2 %) était similaire chez les patients traités par Tecfidera ou le placebo, respectivement. d'infections graves chez les patients dont la numération lymphocytaire se stabilise (voir rubrique 4.8). Le nombre moyen de lymphocytes est resté dans les limites normales. Nombre de lymphocytes
Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie sévère et prolongée, le risque d'infections opportunistes, y compris la lymphopénie, ne peut être exclu.eucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) (voir la sous-section sur la PML ci-dessus pour plus de détails).
Si un patient développe une infection sévère, l'arrêt de Tecfidera doit être envisagé et les bénéfices et les risques réévalués avant de reprendre le traitement. Les patients sous Tecfidera doivent être informés de signaler les symptômes d'infections au médecin. ) ont résolu.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Tecfidera n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs et, par conséquent, des précautions doivent être prises lors d'une administration concomitante. Dans les essais cliniques sur la sclérose en plaques, le traitement concomitant des rechutes avec une courte cure de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative de l'infection.
La vaccination pendant le traitement par Tecfidera n'a pas été évaluée. On ne sait pas si le traitement par Tecfidera réduira l'efficacité de certains vaccins. Les vaccins vivants peuvent comporter un risque accru d'infection clinique et ne doivent pas être administrés aux patients traités par Tecfidera à moins que, dans des cas exceptionnels, ce risque potentiel ne soit considéré comme moins important que le risque de non-vaccination pour l'individu.
Pendant le traitement par Tecfidera, l'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée.
Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est largement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique et le métabolisme se poursuit par le cycle de l'acide tricarboxylique, sans aucune implication du système du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque potentiel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié à partir des études in vitro l'inhibition et l'induction du CYP, à partir d'une étude des glycoprotéines p ou d'études de liaison aux protéines du fumarate de diméthyle et du fumarate de monométhyle (un métabolite principal du fumarate de diméthyle).
Les médicaments couramment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, tels que l'interféron bêta-1a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été testés cliniquement pour les interactions potentielles avec le fumarate de diméthyle et n'ont pas modifié le profil pharmacocinétique du fumarate de diméthyle.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administration de 325 mg (ou équivalent) d'acide acétylsalicylique non entérique, 30 minutes avant Tecfidera, au cours des 4 jours d'administration, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit Cependant, l'utilisation à long terme de l'acide acétylsalicylique n'est pas recommandée pour le traitement des rougeurs. Les risques potentiels associés au traitement par l'acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l'administration concomitante avec Tecfidera (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Un traitement concomitant avec des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminosides, les diurétiques, les AINS ou le lithium) peut augmenter les effets indésirables rénaux potentiels (par exemple la protéinurie) chez les patients traités par Tecfidera (voir rubrique 4.8).
La consommation de quantités modérées d'alcool n'a pas modifié l'exposition à Tecfidera et n'a pas été associée à une augmentation des effets indésirables. Tecfidera et peut donc augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.
Études in vitro l'induction du CYP n'a pas montré d'interaction entre Tecfidera et les contraceptifs oraux. Aucune étude n'a été réalisée in vivo Bien qu'aucune interaction ne soit attendue, des mesures contraceptives non hormonales avec Tecfidera doivent être envisagées (voir rubrique 4.6).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée ou un nombre limité de données n'est disponible sur l'utilisation du fumarate de diméthyle chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Tecfidera n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer. voir rubrique 4.5) Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire et si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
L'heure du repas
On ne sait pas si le fumarate de diméthyle ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Tecfidera.Le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme doivent être pris en compte.
La fertilité
Il n'y a pas de données sur les effets de Tecfidera sur la fertilité humaine. Les données fournies par les études précliniques ne suggèrent pas que le fumarate de diméthyle soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10 %) chez les patients traités par Tecfidera étaient les bouffées vasomotrices (rinçage) et des événements gastro-intestinaux (c'est-à-dire diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Des bouffées vasomotrices et des événements gastro-intestinaux ont tendance à survenir au début du traitement (en particulier au cours du premier mois) et chez les patients sujets aux rougeurs et aux événements gastro-intestinaux, ces événements peuvent continuer à se produire par intermittence tout au long du traitement par Tecfidera. incidence > 1 %) chez les patients traités par Tecfidera étaient des bouffées vasomotrices (3 %) et des événements gastro-intestinaux (4 %).
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo et non contrôlés, un total de 2 468 patients ont reçu Tecfidera et ont été suivis jusqu'à 4 ans avec une exposition globale équivalente à 3 588 personnes-années. Environ 1 056 patients ont reçu plus de 2 ans de traitement avec Tecfidera. Expérience dans essais cliniques non contrôlés est conforme à l'expérience des essais cliniques contrôlés par placebo.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez les patients traités par placebo. Ces données sont dérivées de 2 essais cliniques pivots de phase 3, en double aveugle, contrôlés contre placebo avec un total de 1 529 patients traités par Tecfidera pendant 24 mois maximum, avec une exposition globale de 2 371 personnes-années (voir rubrique 5.1 Les fréquences décrites dans le tableau ci-dessous sont basés sur 769 patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour et 771 patients traités par placebo.
Les effets indésirables sont présentés selon la terminologie recommandée par MedDRA dans la classe de systèmes d'organes MedDRA. L'incidence des effets indésirables listés ci-dessous est exprimée selon la convention suivante :
- Très fréquent (≥1/10)
- Commun (≥1/100,
- Peu fréquent (≥1 / 1 000,
- Rares (≥1 / 10 000,
- Très rare (
- Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Description des effets indésirables sélectionnés
Rougeur (rougeur)
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l'incidence des rougeurs (rinçage) (34 % contre 4 %) et les bouffées de chaleur (7 % contre 2 %) ont augmenté chez les patients traités par Tecfidera par rapport à ceux traités par placebo, respectivement. Les bouffées vasomotrices sont généralement décrites comme des rougeurs ou des bouffées de chaleur, mais peuvent inclure d'autres événements (par exemple, chaleur, rougeur, démangeaisons et sensation de brûlure). Les bouffées vasomotrices ont tendance à survenir au début du traitement (en particulier au cours du premier mois) et, chez les patients concernés, ces événements peuvent continuer à se produire par intermittence tout au long du traitement par Tecfidera. Chez les patients présentant des bouffées vasomotrices, la plupart ont présenté des bouffées vasomotrices légères ou modérées. L'incidence des bouffées vasomotrices sévères, pouvant être caractérisées par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par Tecfidera (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Gastro-intestinal
L'incidence des événements gastro-intestinaux (p. ex., diarrhée [14 % contre 10 %], nausées [12 % contre 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % contre 6 %], douleurs abdominales [9 % contre 4 %], vomissements [8 % versus 5%] et la dyspepsie [5% versus 3%]) a été augmentée chez les patients traités par Tecfidera par rapport à ceux traités par placebo, respectivement. patients, ces événements peuvent continuer à se produire par intermittence tout au long du traitement par Tecfidera. Chez la majorité des patients qui ont présenté des événements gastro-intestinaux, ceux-ci étaient d'intensité légère ou modérée. 4% des patients traités par Tecfidera ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux. L'incidence d'événements gastro-intestinaux graves, notamment gastro-entérite et gastrite, a été observée chez 1 % des patients traités par Tecfidera (voir rubrique 4.2).
Transaminases hépatiques
Dans les études contrôlées par placebo, des élévations des transaminases hépatiques ont été observées. Chez la majorité des patients chez lesquels ces élévations sont survenues, les transaminases hépatiques étaient l'alanine aminotransférase et l'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 fois la LSN, ont été observées chez 5 % et 2 % des patients traités par placebo, respectivement, et chez 6 % et 2 % Aucune élévation des transaminases 3 fois la LSN avec des élévations concomitantes de la bilirubine totale > 2 fois LSN n'a été observée.
Rénal
Dans les études contrôlées versus placebo, l'incidence de la protéinurie était plus élevée chez les patients traités par Tecfidera (9%) par rapport au placebo (7%). L'incidence globale des événements indésirables rénaux et urinaires était similaire chez les patients traités par Tecfidera et par placebo. Aucun cas d'insuffisance rénale sévère n'a été rapporté. L'analyse d'urine montre que le pourcentage de patients ayant des valeurs protéiques de 1+ ou plus est similaire pour les patients traités par Tecfidera (43 %) et les patients traités par placebo (40 %). patients traités par placebo, une augmentation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observée chez les patients traités par Tecfidera, y compris ceux qui ont présenté 2 épisodes consécutifs de protéinurie (≥1+).
Hématologique
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les valeurs lymphocytaires étaient normales chez la majorité des patients (> 98 %) avant le début du traitement. Une fois le traitement par Tecfidera initié, la numération lymphocytaire moyenne a diminué au cours de la première année puis s'est stabilisée. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les numérations lymphocytaires moyennes et médianes sont restées dans les limites normales. Des numérations de lymphocytes éosinophiles ont été observées au cours des 2 premiers mois de traitement.
Anomalies de laboratoire
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les mesures de la cétone urinaire (1+ ou plus) étaient supérieures chez les patients traités par Tecfidera (45 %) par rapport au placebo (10 %). Aucune conséquence inattendue n'a été observée dans les études cliniques.
Les taux de 1,25-dihydroxyvitamine D ont diminué chez les patients traités par Tecfidera par rapport à ceux traités par placebo (diminution médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion à 2 ans de 25 % par rapport à 15 %, respectivement) et les taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) ont été augmentés chez les patients traités avec Tecfidera par rapport à ceux traités avec le placebo (augmentation du pourcentage médian par rapport au départ à 2 ans de 29 % contre 15 %, respectivement). Les valeurs moyennes des deux paramètres sont restées dans la plage normale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. . Site Web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux.
Code ATC : N07XX09.
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le fumarate de diméthyle exerce des effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est pas entièrement compris. Des études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques du fumarate de diméthyle sont principalement médiées par l'activation de la voie de transcription du facteur nucléaire Nrf2 (relié au facteur nucléaire érythroïde 2 2-). Il a été démontré que le fumarate de diméthyle provoque une régulation positive chez les patients (régulation à la hausse) de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle, le principal métabolite du fumarate de diméthyle, ont considérablement réduit l'activation des cellules immunitaires et la libération subséquente de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des stimuli inflammatoires dans des modèles précliniques. par régulation à la baisse (régulation à la baisse) des profils de cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le fumarate de diméthyle a démontré une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésions inflammatoires et neuro-inflammatoires. Dans les études de phase 3, pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué d'environ 30 % en moyenne par rapport à la valeur initiale au cours de la première année, avec une phase de stabilisation ultérieure.
Effet sur le système cardiovasculaire
Dans une étude sur l'intervalle QT corrigé (QTc), des doses uniques de Tecfidera 240 mg ou 360 mg comparées à un placebo n'ont eu aucun effet sur l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 2 ans ont été menées [étude 1 (DEFINE) avec 1 234 sujets et étude 2 (CONFIRM) avec 1 417 sujets] chez des sujets atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP -RR). Aucun sujet présentant des formes progressives de sclérose en plaques n'a été inclus dans ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et l'innocuité ont été démontrées chez des sujets avec des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) allant de 0 à 5 inclus, qui avaient eu au moins 1 rechute au cours de « l'année précédant la randomisation ou, dans les 6 semaines suivant la randomisation, ils avaient une imagerie par résonance magnétique du cerveau (IRM) montrant au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd +). L'étude 2 comprenait un bras comparateur en simple aveugle (évaluateur aveugle, c'est-à-dire que le médecin/investigateur de l'étude évaluant la réponse au traitement dans l'étude était en aveugle) du traitement par l'acétate de glatiramère (AG).
Dans l'étude 1, les patients présentaient les caractéristiques médianes de base suivantes : âge de 39 ans, durée de la maladie de 7,0 ans, score EDSS de 2,0. De plus, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5, 28 % avaient 2 rechutes dans l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés pour la sclérose en plaques.Dans la cohorte IRM, 36 % des patients inclus dans le étude avait des lésions rehaussées par le gadolinium (Gd +) au départ (nombre moyen de lésions Gd + 1,4).
Dans l'étude 2, les patients présentaient les caractéristiques initiales suivantes : âge de 37 ans, durée de la maladie de 6,0 ans, score EDSS de 2,5. De plus, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5, 32 % avaient 2 rechutes au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu d'autres traitements approuvés pour la sclérose en plaques.Dans la cohorte IRM, 45 % des patients inclus dans le étude avait des lésions rehaussées par le gadolinium (Gd +) au départ (nombre moyen de lésions Gd + 2,4).
Comparativement au placebo, les sujets traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement pertinente et statistiquement significative de : la proportion de sujets présentant une rechute à 2 ans, critère d'évaluation principal de l'étude 1 ; le taux de rechute annualisé sur 2 ans, critère d'évaluation principal de l'étude 2.
Le taux de rechute annualisé pour l'acétate de glatiramère et le placebo était de 0,286 et 0,401 dans l'étude 2, respectivement, correspondant à une réduction de 29 % (p = 0,013), ce qui est cohérent avec les informations de prescription approuvées.
a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter (ITT) ;
b L'analyse IRM a utilisé la cohorte IRM
* valeur P
Efficacité chez les patients présentant une activité élevée de la maladie :
Un effet constant du traitement sur la rechute a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une activité élevée de la maladie, tandis que l'effet sur le temps jusqu'à la progression soutenue de l'incapacité à 3 mois n'a pas été clairement établi. En raison de la conception de l'étude, « l'activité élevée de la maladie a été définie. comme suit:
- Patients avec 2 poussées ou plus dans un an et avec une ou plusieurs lésions rehaussant le gadolinium (Gd) à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau (n = 42 dans l'étude DEFINE ; n = 51 dans l'étude CONFIRM) ou ,
- Patients n'ayant pas répondu à une cure complète et adéquate (au moins un an de traitement) d'interféron bêta, ayant eu au moins 1 rechute dans l'année précédente sous traitement et au moins 9 lésions hypersignales T2 à l'imagerie par résonance magnétique (IRM ) du crâne ou d'au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd), ou patients avec un taux de rechute inchangé ou supérieur au cours de l'année précédente par rapport aux 2 années précédentes (n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM étudier).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Tecfidera dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Administré par voie orale, Tecfidera (fumarate de diméthyle) subit une hydrolyse présystémique rapide médiée par les estérases et est converti en fumarate de monométhyle, son principal métabolite, qui est également actif. Le fumarate de diméthyle n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Tecfidera. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques liées au fumarate de diméthyle ont été réalisées avec des concentrations plasmatiques de fumarate de monométhyle Des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des sujets atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.
Absorption
Le Tmax du fumarate de monométhyle est compris entre 2 et 2,5 heures. Comme les gélules gastro-résistantes de Tecfidera contiennent des microcomprimés, qui sont protégés par un enrobage entérique, l'absorption ne commence qu'après leur sortie de l'estomac (généralement moins d'une heure).Après administration avec de la nourriture de 240 mg deux fois par jour, la médiane le pic (Cmax) était de 1,72 mg/l et l'exposition globale (AUC, aire sous la courbe) était de 8,02 h.mg/l chez les sujets atteints de sclérose en plaques. Dans l'ensemble, le C
max et l'ASC ont augmenté approximativement proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique étudié (120 mg à 360 mg). Chez les sujets atteints de sclérose en plaques, deux doses de 240 mg ont été administrées à 4 heures d'intervalle sur une période de 4 heures. journée. Cela a entraîné une accumulation minimale d'exposition entraînant une augmentation de 12 % de la Cmax médiane par rapport à une administration deux fois par jour (1,72 mg/L deux fois par jour contre 1,93 mg/L trois fois par jour), sans aucune implication sur la sécurité.
La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthyl fumarate.Cependant, Tecfidera doit être pris avec de la nourriture en raison d'une meilleure tolérance aux rougeurs ou aux effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le volume apparent de distribution après administration orale de Tecfidera 240 mg varie entre 60 L et 90 L. La liaison du fumarate de monométhyle aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27 % et 40 %.
Biotransformation
Chez l'homme, le fumarate de diméthyle est largement métabolisé avec moins de 0,1% de la dose excrétée dans l'urine sous forme de fumarate de diméthyle non modifié.Le fumarate de diméthyle est initialement métabolisé par les estérases, qui sont omniprésentes dans le tractus gastro-intestinal, le sang et les tissus, avant d'atteindre la circulation systémique. . Le métabolisme se poursuit par le cycle de l'acide tricarboxylique, sans implication du système du cytochrome P450 (CYP). Une étude à dose unique de 240 mg de fumarate de diméthyle 14C a identifié le glucose comme le métabolite prédominant dans le plasma humain. acide citrique et fumarate de monométhyle.Le métabolisme de l'acide fumarique en aval de la voie métabolique susmentionnée s'effectue par le cycle de l'acide tricarboxylique, avec l'exhalation de dioxyde de carbone (CO2) qui constitue la principale voie d'élimination.
Élimination
L'expiration de CO2 est la principale voie d'élimination du diméthyl fumarate et représente 60 % de la dose. L'élimination rénale et fécale sont les voies secondaires d'élimination, représentant respectivement 15,5 % et 0,9 % de la dose.
La demi-vie terminale du fumarate de monométhyle est courte (environ 1 heure) et aucun fumarate de monométhyle circulant n'est présent à 24 heures chez la plupart des sujets. L'accumulation de médicament parent ou de fumarate de monométhyle ne se produit pas avec des doses multiples de fumarate de diméthyle dans le schéma thérapeutique.
Linéarité
L'exposition au fumarate de diméthyle augmente de manière approximativement proportionnelle à la dose avec des doses uniques et multiples sur la plage de doses étudiée de 120 mg à 360 mg.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sur la base des résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable d'exposition (selon la Cmax et l'ASC) chez les sujets atteints de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR), mais n'a pas affecté les mesures de sécurité et d'efficacité évaluées. dans les essais cliniques.
Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fumarate de diméthyle.La pharmacocinétique chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été étudiée.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale
La voie rénale étant une voie secondaire d'élimination du diméthyl fumarate représentant moins de 16 % de la dose administrée, aucune évaluation de la pharmacocinétique chez les sujets atteints d'insuffisance rénale n'a été réalisée.
Insuffisance hépatique
Étant donné que le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle sont métabolisés par les estérases, sans implication du système CYP450, aucune évaluation de la pharmacocinétique chez les sujets présentant une insuffisance hépatique n'a été réalisée.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les effets indésirables décrits dans les sections Toxicologie et Toxicité pour la reproduction ci-dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été observés chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition cliniques.
Mutagenèse
Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle étaient négatifs dans une batterie de tests in vitro (Test d'Ames, test des aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères). Le fumarate de diméthyle était négatif dans le test du micronoyau chez le rat in vivo.
Carcinogenèse
Des études de cancérogénicité du fumarate de diméthyle ont été menées jusqu'à 2 ans chez la souris et le rat. Le fumarate de diméthyle a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour à des souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour à des rats. Chez la souris, l'incidence du carcinome tubulaire rénal a été augmentée à la dose de 75 mg/kg/jour, soit une exposition équivalente (ASC) à la dose humaine recommandée. Chez le rat, l'incidence du carcinome tubulaire rénal a été augmentée à une dose de 100 mg/kg/jour, une exposition environ 3 fois supérieure à la dose humaine recommandée. La pertinence de ces résultats pour le risque humain est inconnue.
L'incidence du papillome et du carcinome épidermoïde dans la partie non glandulaire de l'estomac (préestomac) a augmenté à une exposition équivalente à la dose humaine recommandée chez la souris et à une exposition inférieure à la dose humaine recommandée chez le rat (basé sur « AUC ). Il n'y a pas d'équivalent humain au préestomac des rongeurs.
Toxicologie
Des études précliniques ont été menées chez des rongeurs, des lapins et des singes avec une suspension de fumarate de diméthyle (fumarate de diméthyle dans 0,8 % d'hydroxypropylméthylcellulose) administrée par gavage oral. L'étude chronique chez le chien a été menée avec l'administration orale de la capsule de fumarate de diméthyle.
Des modifications rénales ont été observées après administration orale répétée de fumarate de diméthyle chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénération de l'épithélium tubulaire rénal, révélatrice d'une lésion, a été observée chez toutes les espèces. Une hyperplasie tubulaire rénale a été observée chez les rats ayant reçu un traitement à vie (étude de 2 ans). Une atrophie corticale a été observée chez les chiens et les singes, et une nécrose unicellulaire et une fibrose interstitielle ont été observées chez les singes qui ont reçu des doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 12 mois, à 6 fois la dose recommandée sur la base de l'ASC. risque.
Une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée dans les testicules des rats et des chiens. Les résultats ont été observés approximativement à la dose recommandée chez le rat et à 6 fois la dose recommandée chez le chien (sur la base de l'ASC). La pertinence de ces résultats pour le risque humain est inconnue.
Les résultats dans le préestomac des souris et des rats étaient une hyperplasie épithéliale squameuse associée à une hyperkératose; inflammation; et le papillome et le carcinome épidermoïde dans les études d'une durée de 3 mois ou plus. Il n'y a pas d'homologue humain dans le préestomac des souris et des rats.
Toxicité pour la reproduction
L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats mâles à 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle jusqu'à la dose la plus élevée testée (au moins 2x la dose AUC recommandée). L'administration orale de fumarate de diméthyle à des rats femelles à 25, 100 et 250 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement, et se poursuivant jusqu'au 7e jour de gestation, a entraîné une réduction du nombre de cycles oestral pendant 14 jours et une augmentation du nombre. des animaux sous diœstrus prolongé à la dose la plus élevée testée (11 fois la dose recommandée basée sur l'ASC). Cependant, ces changements n'ont eu aucun effet sur la fertilité ou le nombre de fœtus viables produits.
Il a été démontré que le fumarate de diméthyle traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang fœtal de rats et de lapins, avec des rapports de concentration plasmatique fœtale/maternelle allant de 0,48 à 0,64 et 0,1, respectivement. Aucune malformation n'a été observée chez le rat ou le lapin quelle que soit la dose de fumarate de diméthyle. L'administration de fumarate de diméthyle à des doses orales de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a produit des effets indésirables maternels à 4 fois la dose recommandée basée sur l'ASC, ainsi qu'un faible poids fœtal et un retard de "l'ossification (métatarsien) et phalanges des membres postérieurs) à 11 fois la dose recommandée basée sur l'ASC. Un poids fœtal inférieur et un retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire) .
L'administration orale de diméthyl fumarate à 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides au cours de l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement embryofœtal et a entraîné une réduction du poids maternel à 7 fois la dose recommandée et une augmentation des avortements à 16 fois la dose recommandée, basé sur l'ASC.
L'administration orale de fumarate de diméthyle à 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel des portées F1 et des retards de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à 11 fois la dose recommandée sur la base de l'AUC. Il n'y avait aucun effet sur la fertilité dans les portées F1. Le poids corporel inférieur des portées a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Micro-comprimés avec enrobage entérique
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Talc
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Citrate de triéthyle
Copolymère acide méthacrylique - méthacrylate de méthyle (1: 1)
Copolymère d'acide méthacrylique - acrylate d'éthyle (1: 1) dispersion 30%
Siméthicone
Laurylsulfate de sodium
Polysorbate 80
Coquille de capsule
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Bleu brillant FCF (E133)
Oxyde de fer jaune (E172)
Impression capsule (encre noire)
Gomme laque
L'hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
120 mg gélules gastro-résistantes : 4 ans.
240 mg gélules gastro-résistantes : 3 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conservez les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Gélules 120 mg : 14 gélules sous blister aluminium PVC/PE/PVDC-PVC.
Gélules 240 mg : 56 ou 168 gélules sous blister aluminium PVC/PE/PVDC-PVC.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Biogen Idec SA
Maison de l'Innovation
70, chemin Norden
Virginité
Berkshire
SL6 4AY
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
A.I.C. n.m. 043217013 / E
A.I.C. n.m. 043217025 / E
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 30 janvier 2014
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
12/2015
