Ingrédients actifs : Simvastatine
ALPHEUS 20 mg comprimés pelliculés
ALPHEUS 40 mg comprimés pelliculés
Indications Pourquoi utiliser Alpheus ? Pourquoi est-ce?
ALPHEUS contient le principe actif simvastatine qui appartient à un groupe de médicaments appelés statines. ALPHEUS est un médicament utilisé pour réduire les taux de cholestérol total, de « mauvais » cholestérol (cholestérol LDL) et de substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, ALPHEUS augmente les taux de « bon » cholestérol (cholestérol HDL).
Le cholestérol est l'une des nombreuses substances grasses présentes dans le sang. Le cholestérol total est principalement composé de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.
Le cholestérol LDL est souvent appelé « mauvais » cholestérol car il peut s'accumuler dans les parois des artères et former des plaques. Au fil du temps, cette accumulation de plaque peut entraîner un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux tels que le cœur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut provoquer une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
Le cholestérol HDL est souvent appelé « bon » cholestérol car il aide à empêcher le mauvais cholestérol de s'accumuler dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.
Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans le sang qui peut augmenter le risque de maladie cardiaque. Vous devez suivre un régime hypocholestérolémiant pendant que vous prenez ce médicament.
ALPHEUS est utilisé en complément du régime alimentaire pour réduire le cholestérol si vous avez :
- taux de cholestérol sanguin élevé (hypercholestérolémie primaire) ou taux de lipides sanguins élevés (hyperlipidémie mixte).
- une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholestérol sanguin. Il est possible que vous soyez également traité avec d'autres traitements.
- maladie cardiovasculaire manifeste ou diabète sucré ALPHEUS peut prolonger la survie en réduisant le risque de problèmes liés aux maladies cardiaques, quelles que soient les valeurs de cholestérol sanguin.
La plupart des gens ne présentent pas de symptômes immédiats d'hypercholestérolémie. Votre médecin peut vérifier votre taux de cholestérol avec un simple test sanguin. Consultez régulièrement votre médecin, suivez vos valeurs de cholestérol et discutez de vos objectifs avec votre médecin.
Contre-indications Quand Alpheus ne doit pas être utilisé
- si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous avez actuellement des problèmes de foie
- si vous êtes enceinte ou allaitez
- si vous prenez des médicaments contenant une ou plusieurs des substances actives suivantes :
- Itraconazole, kétoconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques)
- érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (utilisées pour traiter les infections)
- Inhibiteurs de la protéase du VIH (les inhibiteurs de la protéase du VIH sont utilisés pour les infections à VIH)
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression)
Demandez conseil à votre médecin si vous n'êtes pas sûr que le médicament que vous utilisez fait partie de ceux énumérés ci-dessus.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Alpheus
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Alpheus :
- si vous avez des problèmes de santé, y compris des allergies.
- si vous consommez de grandes quantités d'alcool.
- si vous avez déjà eu une maladie du foie. Dans ce cas, ALPHEUS peut ne pas vous convenir.
- si vous devez subir une intervention chirurgicale. Vous devrez peut-être arrêter de prendre ALPHEUS pendant une courte période.
- si vous prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (un médicament utilisé pour les infections bactériennes) par voie orale ou par injection. L'association d'acide fusidique et d'Alpheus peut provoquer de graves problèmes musculaires (rhabdomyolyse).
Votre médecin devra vous faire faire une analyse de sang avant de prendre ALPHEUS et si vous présentez des symptômes de problèmes hépatiques pendant que vous prenez ALPHEUS. Cette analyse est faite pour savoir si le foie fonctionne correctement.
Votre médecin peut également vous prescrire des analyses de sang pour vérifier votre fonction hépatique après le début du traitement par ALPHEUS.
Pendant que vous êtes traité par ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement que vous n'avez pas de diabète ou que vous ne présentez pas de risque de développer un diabète. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.
Informez votre médecin si vous souffrez d'une maladie pulmonaire grave.
Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse de causes indéterminées sans raison. C'est parce que, rarement, les problèmes musculaires peuvent être graves et peuvent inclure des lésions du tissu musculaire entraînant des lésions rénales.
Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des tests et des médicaments supplémentaires peuvent être nécessaires pour diagnostiquer et traiter cette maladie.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Alpheus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Il est particulièrement important que votre médecin soit informé si vous prenez un ou plusieurs médicaments contenant l'une des substances actives suivantes. La prise d'ALPHEUS avec l'un de ces médicaments peut augmenter le risque de problèmes musculaires.
- cyclosporine (souvent utilisé chez les patients transplantés d'organes)
- danazol (une hormone synthétique utilisée pour traiter l'endométriose, une condition dans laquelle la muqueuse de l'utérus se développe à l'extérieur de l'utérus)
- médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (tels que l'itraconazole, le kétoconazole ()
- fibrates avec des ingrédients actifs tels que le gemfibrozil et le bezafibrate (utilisés pour abaisser le cholestérol)
- érythromycine, clarithromycine, télithromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes).
- Inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA)
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression)
- amiodarone (utilisée pour traiter un rythme cardiaque irrégulier)
- vérapamil ou diltiazem (utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une maladie cardiaque ou à d'autres affections cardiaques)
Si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter des infections bactériennes, vous devrez arrêter temporairement l'utilisation de ce médicament. Votre médecin vous dira quand reprendre Alpheus. La prise d'Alpheus avec de l'acide fusidique peut rarement entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaire. (rhabdomyolyse).
Informez également votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'une des substances actives suivantes :
- médicaments avec un principe actif pour prévenir les caillots sanguins, tels que la warfarine, la phenprocoumone ou l'acénocoumarol (anticoagulants)
- fénofibrate (également utilisé pour réduire le cholestérol)
- niacine (également utilisée pour abaisser le cholestérol) à fortes doses (≥1 g par jour).
Vous devez également informer votre médecin qu'il vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez ALPHEUS.
ALPHEUS avec des aliments et boissons
Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui modifient la façon dont l'organisme utilise certains médicaments, dont ALPHEUS. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez pas ALPHEUS si vous êtes enceinte, si vous avez l'intention de devenir enceinte ou si vous pensez être enceinte. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ALPHEUS, arrêtez immédiatement de le prendre et contactez votre médecin.
N'utilisez pas ALPHEUS si vous allaitez car on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel.Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Enfants
La sécurité et l'efficacité d'ALPHEUS ont été étudiées chez les garçons âgés de 10 à 17 ans et chez les filles qui ont commencé à avoir leurs règles (menstruations) depuis au moins un an (voir rubrique 3 : Comment prendre ALPHEUS). chez les enfants de moins de 10 ans. Demandez plus d'informations à votre médecin.
Conduire et utiliser des machines
ALPHEUS ne devrait pas interférer avec votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, il convient de garder à l'esprit que des vertiges ont été rapportés après la prise d'ALPHEUS.
ALPHEUS contient du lactose
Les comprimés ALPHEUS contiennent un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Alpheus : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin déterminera le dosage des comprimés qui vous convient, en fonction de votre état, du traitement actuel et de votre profil de risque. Pendant le traitement par ALPHEUS, vous devez suivre un régime pour abaisser votre taux de cholestérol.
Dosage
La dose recommandée est d'un comprimé d'ALPHEUS 20 mg ou 40 mg par voie orale une fois par jour.
Adultes
La dose initiale est généralement de 20 mg ou, dans certains cas, de 40 mg par jour. Votre médecin peut ajuster votre dose après au moins 4 semaines à un maximum de 80 mg par jour. Ne prenez pas plus de 80 mg par jour.
Votre médecin peut vous prescrire des doses plus faibles, en particulier si vous prenez certains des médicaments énumérés ci-dessus ou si vous avez certains problèmes rénaux.
La dose de 80 mg n'est recommandée que pour les patients adultes ayant un taux de cholestérol très élevé et à haut risque de maladie cardiaque qui n'ont pas atteint leur taux de cholestérol idéal avec les doses les plus faibles.
Enfants
Pour les enfants (âgés de 10 à 17 ans), la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg par jour. La dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.
Méthode et durée du traitement
Prendre ALPHEUS le soir. Vous pouvez le prendre indépendamment des repas. Continuez à prendre ALPHEUS à moins que votre médecin ne vous dise d'arrêter le traitement.
Si votre médecin vous a prescrit ALPHEUS avec un autre médicament hypocholestérolémiant contenant un agent séquestrant des acides biliaires, vous devez prendre ALPHEUS au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise du médicament séquestrant des acides biliaires.
Si vous oubliez de prendre ALPHEUS
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée ; prenez simplement votre dose habituelle d'ALPHEUS le lendemain à l'heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre ALPHEUS
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Alpheus
En cas de surdosage accidentel d'ALPHEUS, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Alpheus
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si l'un des effets indésirables graves suivants survient, vous devez arrêter le traitement et contacter immédiatement votre médecin ou vous rendre aux urgences de l'hôpital le plus proche.
- douleurs musculaires, sensibilité, faiblesse ou crampes. En de rares occasions, ces problèmes musculaires peuvent être graves et peuvent inclure des lésions du tissu musculaire entraînant des lésions rénales
- réactions d'hypersensibilité (allergies) qui comprennent :
- gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés respiratoires
- douleur musculaire sévère généralement dans les épaules ou les hanches éruption cutanée avec faiblesse des muscles des jambes et du cou • douleur ou inflammation articulaire (polymyalgie rhumatismale)
- inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite)
- ecchymoses, éruptions cutanées et gonflements inhabituels (dermatomyosite),
- urticaire, sensibilité cutanée au soleil, fièvre, bouffées vasomotrices
- essoufflement (dyspnée) et malaise
- complexe de symptômes de type lupus (y compris éruption cutanée, troubles articulaires et effets sur les cellules sanguines)
Les effets secondaires suivants ont été rapportés :
Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
- faible nombre de globules rouges (anémie)
- engourdissement ou faiblesse dans les bras et les jambes
- maux de tête, sensation de picotement, vertiges
- troubles digestifs (douleurs abdominales, constipation, flatulences, indigestion, diarrhée, nausées, vomissements, inflammation du pancréas souvent associée à de fortes douleurs abdominales)
- problèmes de foie, hépatite, jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
- éruption cutanée, démangeaisons, perte de cheveux
- la faiblesse
- confusion.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des informations disponibles) :
- Faiblesse musculaire constante
Autres effets secondaires possibles signalés avec certaines statines :
- troubles du sommeil, y compris l'insomnie et les cauchemars
- perte de mémoire
- difficultés sexuelles
- dépression
- problèmes respiratoires, y compris toux persistante et/ou essoufflement et fièvre.
- Diabète.
C'est plus probable si vous avez des niveaux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant le traitement par ce médicament.
Des augmentations de certaines valeurs des tests sanguins (transaminases sériques) liées à la fonction hépatique et aux enzymes musculaires (créatine kinase) ont été observées.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration à l'adresse : www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver à une température inférieure à 25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient ALPHEUS :
ALPHEUS 20 mg comprimés pelliculés
Chaque tablette contient:
l'ingrédient actif est la simvastatine 20 mg
Les autres composants sont : Lactose monohydraté, butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
ALPHEUS 40 mg comprimés pelliculés
Chaque tablette contient:
l'ingrédient actif est la simvastatine 40 mg
Les autres composants sont : Lactose monohydraté, butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer rouge.
Description de l'apparence d'ALPHEUS et contenu de l'emballage :
ALPHEUS 20 mg comprimés pelliculés
Conditionné en plaquettes thermoformées de 10 et 28 comprimés de 20 mg.
ALPHEUS 40 mg comprimés pelliculés
Conditionné en plaquettes thermoformées de 10 et 28 comprimés de 40 mg.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS ALPHEUS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 20 mg de simvastatine.
Chaque comprimé contient 40 mg de simvastatine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie.
Traitement de l'hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en tant que complément alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) est inadéquate.
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote en tant que complément alimentaire et autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec des taux de cholestérol normaux ou élevés, en complément de la correction d'autres facteurs de risque et d'autres thérapies cardioprotectrices (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
La gamme posologique est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une seule prise le soir. Des ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à des intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à un maximum de 80 mg/jour. administrés en une seule prise. dose le soir. La posologie de 80 mg n'est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires.
Hypercholestérolémie
Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et doit continuer ce régime pendant le traitement par ALPHEUS. La posologie initiale est généralement de 10 à 20 mg/jour administrée en une seule prise le soir. Les patients nécessitant une réduction importante du LDL-C (supérieure à 45 %) peuvent commencer par 20 à 40 mg/jour administrés en une seule dose le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée d'ALPHEUS est de 40 mg/jour le soir ou de 80 mg/jour en trois doses fractionnées de 20 mg, 20 mg et une dose le soir de 40 mg. ALPHEUS doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) chez ces patients ou si ces traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
La posologie habituelle d'ALPHEUS est de 20 à 40 mg/jour administrée en une seule prise le soir chez les patients à haut risque de maladie coronarienne (CHD, avec ou sans hyperlipidémie). Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps qu'un régime alimentaire et de l'exercice. Des ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Thérapie concomitante
ALPHEUS est efficace seul ou en association avec des chélateurs des acides biliaires. L'administration doit avoir lieu soit > 2 heures avant, soit > 4 heures après l'administration d'un agent séquestrant des acides biliaires.
Pour les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (sauf le fénofibrate) ou de la niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) en concomitance avec ALPHEUS, la posologie d'ALPHEUS ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil en concomitance avec ALPHEUS, la posologie d'ALPHEUS ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Utilisation chez les personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)
Pour les enfants et les adolescents (garçons de stade Tanner II et plus et filles en post-ménarche depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour. dans la soirée. Les enfants et les adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant le traitement par la simvastatine et doivent continuer ce régime pendant le traitement par la simvastatine.
La fourchette posologique recommandée est de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé selon les recommandations pour le traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
L'expérience avec ALPHEUS chez les enfants prépubères est limitée.
04.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des excipients
Maladie hépatique active ou élévations persistantes des transaminases sériques sans cause évidente
- Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)
- Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Myopathie / rhabdomyolyse
La simvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut parfois provoquer une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse associées à des élévations des taux de créatine kinase (CK) de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale. se manifestant parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie et des effets mortels sont survenus très rarement. Le risque de myopathie est accru par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L'IMNM est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dose-dépendant.
Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 050 patients ont été traités par la simvastatine, avec 24 747 patients (environ 60 %) traités pendant au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,02 %, 0,08 % et 0,53 % à 20, 40 et 80 mg / jour, respectivement Dans ces études cliniques, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments interagissant ont été exclus.
Mesure des niveaux de créatine kinase
Les niveaux de CK ne doivent pas être mesurés après un exercice intense ou en présence d'une autre cause d'augmentation de la CK car cela rend l'interprétation des données difficile. -mesurée après 5-7 jours pour confirmer les résultats.
Diabète sucré : certaines données suggèrent que les statines, en tant qu'effet de classe, augmentent la glycémie et, chez certains patients, à haut risque de développer un diabète, peuvent induire un niveau d'hyperglycémie tel qu'un traitement antidiabétique est approprié. Ce risque est toutefois contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec l'utilisation des statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement. Patients à risque (glycémie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC > 30 Kg/m2, taux élevés de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.
Avant le traitement
Tous les patients commençant un traitement par la simvastatine ou augmentant sa posologie doivent être informés du risque de myopathie et doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.
Les statines doivent être prescrites avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence de base, le niveau de CK doit être mesuré avant de commencer le traitement dans les cas suivants :
- Personnes âgées (âge > 70 ans)
- Dysfonctionnement rénal
- Hypothyroïdie non contrôlée
- Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
- Présence d'épisodes antérieurs de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
- L'abus d'alcool.
Dans les cas précités, le risque que comporte le traitement doit être évalué par rapport au bénéfice éventuel, et en cas de traitement, une surveillance étroite du patient est recommandée. Si le patient a déjà eu des troubles musculaires au cours d'un traitement par un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre du groupe ne doit être initié qu'avec prudence. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
Si le patient signale des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes sans cause apparente pendant le traitement aux statines, les taux de CK doivent être mesurés. En cas de taux de CK significativement élevés (au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale), en l'absence d'exercice intense, le traitement doit être interrompu. De plus, l'arrêt du traitement doit être envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si les valeurs de CK sont inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.Le traitement doit être interrompu si une myopathie est suspectée pour toute autre raison.
Ce n'est que si les symptômes régressent et que les taux de CK reviennent à la normale, la réintroduction de la statine ou l'introduction d'une statine alternative à la dose la plus faible et sous surveillance étroite peut être envisagée.
Le traitement par la simvastatine doit être temporairement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure et si un problème médical ou chirurgical majeur se développe.
Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la néfazodone) et avec le gemospibrozil, cycliste (voir rubrique 4.2).
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté par l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou par l'utilisation concomitante d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5 ). Il existe également un risque légèrement accru lorsque le diltiazem est utilisé avec la simvastatine 80 mg.
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant le traitement. De plus, des précautions doivent être prises lors de l'association de la simvastatine avec d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
La posologie de la simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant en concomitance de la cyclosporine, du danazol, du gemfibrozil ou des doses hypolipémiantes de niacine (≥1 g/jour). L'utilisation en association de la simvastatine et du gemfibrozil doit être évitée, sauf si les bénéfices sont susceptibles de l'emporter sur le risque accru que comporte l'association. Les bénéfices de l'utilisation de la simvastatine 10 mg/jour en association avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate), la niacine, la cyclosporine ou le danazol doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des précautions doivent être prises lorsque le fénofibrate est prescrit avec la simvastatine, car les deux médicaments peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.
L'utilisation concomitante de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg/jour avec l'amiodarone ou le vérapamil doit être évitée, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Alpheus ne doit pas être administré en concomitance avec des formulations systémiques contenant de l'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et des statines associées (voir rubrique 4.5). Il faut conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, dans lesquelles l'utilisation d'acide fusidique est prolongée, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité de l'administration concomitante d'Alpheus et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous un contrôle médical attentif. .
Effets hépatiques
Des élévations persistantes des transaminases sériques (jusqu'à > 3 x LSN) sont survenues dans les essais cliniques chez certains patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou interrompue chez ces patients, les taux de transaminases sont généralement revenus lentement aux niveaux d'avant le traitement.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué. Les patients pour lesquels une dose de 80 mg a été établie doivent subir des tests supplémentaires avant l'administration, 3 mois après le début de la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple tous les 6 mois) pendant la première année de traitement. doivent être payés aux patients qui développent des taux sériques élevés de transaminases, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et donc effectuées plus fréquemment. sont persistants, la simvastatine doit être arrêtée.
Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool.
Comme avec d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (moins de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, ne s'accompagnaient d'aucun symptôme et l'arrêt du traitement n'était pas nécessaire.
Fonctionnalité réduite des protéines de transport
La fonction réduite des protéines de transport hépatique OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une altération de la fonction peut survenir à la fois en raison de l'inhibition par des médicaments en interaction {par exemple la cyclosporine} et chez les patients avec le génotype SLC01B1 C.521T > C. Les patients porteurs de l'allèle du gène SLC01B1 (C.521T>C), qui code pour une protéine OATP1B1 moins active, ont une « exposition systémique accrue à la simvastatine et un risque plus élevé de myopathie. (SO mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique.Selon les résultats de l'étude SEARCH, les porteurs de l'allèle homozygote C (également appelé CC) traités avec SO mg 15% de risque de développer une myopathie dans un délai d'un an , alors que le risque chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C {CT) est de 1,5%.Le risque relatif est de 0,3 % chez les patients ayant le génotype le plus courant {TT) (voir rubrique 5.2). Lorsqu'il est disponible, le génotypage de la présence de l'allèle C doit être envisagé dans le cadre de l'évaluation du rapport bénéfice/risque avant de prescrire 80 mg de simvastatine à des patients individuels et des doses élevées, chez ceux ayant le génotype CC, doivent être évitées. de ce gène dans le génotypage n'exclut pas la possibilité de développer une myopathie.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on soupçonne qu'un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statines doit être interrompu.
Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)
La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans une étude clinique contrôlée chez des adolescents de stade II de Tanner et plus et chez des filles en postménarche pendant au moins un an. profil d'événements indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Les doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet évident sur la croissance ou la croissance n'a été observé sur la maturation sexuelle chez les adolescents, garçons ou filles, ou effets sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1) Il doit être conseillé aux adolescentes d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la simvastatine (voir rubriques paragraphes 4.3 et 4.6). Chez les patients de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'un traitement de plus de 48 semaines n'ont pas été étudiées et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle ne sont pas connus. moins de 10 ans, et même pas chez les enfants prépubères et les filles pré-ménarches.
Attention le médicament contient du lactose : Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, est augmenté lors de l'administration concomitante de fibrates et de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont co-administrés, rien n'indique que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques individuels associés à l'un ou l'autre des médicaments. Des données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
Effets d'autres médicaments sur la simvastatine
Interactions avec le CYP3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par la simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a entraîné une augmentation de plus de 10 fois de l'exposition à l'acide simvastatine (le métabolite actif bêta-hydroxy acide). La télithromycine a entraîné une augmentation de 11 fois de l'exposition à l'acide simvastatine.
Par conséquent, l'association avec l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si le traitement par itraconazole, kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine est inévitable, le traitement par la simvastatine doit être interrompu au cours du traitement. Des précautions doivent être prises lors de l'association de la simvastatine avec d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Cyclosporine
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de cyclosporine, en particulier avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). La posologie de la simvastatine ne doit donc pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant de manière concomitante de la cyclosporine. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la cyclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.
Danazol : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de danazol avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Gemfibrozil
Le gemfìbrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, probablement en raison de l'inhibition de la voie de glucuronidation (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Amiodarone et vérapamil
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique en cours, une myopathie a été rapportée chez 6 % des patients traités par la simvastatine 80 mg et l'amiodarone.
Une "analyse des études cliniques disponibles a montré une" incidence de myopathie d'environ 1% chez les patients traités par la simvastatine 40 mg ou 80 mg et le vérapamil. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois l'exposition à la simvastatine acide probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la posologie de la simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients recevant de façon concomitante de l'amiodarone ou du vérapamil, à moins que le bénéfice clinique ne l'emporte probablement sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.
Diltiazem
Une "analyse des essais cliniques disponibles a montré une" incidence de 1 % de myopathie chez les patients traités par 80 mg de simvastatine et de diltiazem. Le risque de myopathie chez les patients prenant 40 mg de simvastatine n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir du diltiazem a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l'exposition à la simvastatine acide, probablement en raison de l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le diltiazem, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de simvastatine et de grandes quantités (plus d'un litre par jour) de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de l'exposition à la simvastatine acide par 7. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a entraîné une augmentation de 1,9 -fois augmenter. La consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par la simvastatine doit donc être évitée.
Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
La simvastatine n'a pas d'effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une action de la simvastatine sur les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 3A4 n'est pas attendue.
Anticoagulants oraux
Dans deux essais cliniques, l'un chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a eu un effet potentialisateur modeste des anticoagulants coumariniques : le temps de Quick rapporté sous forme de rapport international normalisé (INR) est passé d'une valeur initiale de 1,7 à 1,8 et une valeur initiale de 2,6 à 3,4 chez les volontaires et les patients de l'étude, respectivement. De très rares cas d'INR élevé ont été rapportés. Chez les patients traités par des anticoagulants coumariniques, le temps de Quick doit être déterminé avant de commencer le traitement par la simvastatine et assez fréquemment pendant les stades précoces. Une fois qu'un temps de Quick stable a été documenté, les temps de Quick peuvent être surveillés aux intervalles recommandés en routine pour les patients recevant des anticoagulants coumariniques. tina est modifié ou interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'utilisation concomitante d'acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été rapportés chez des patients prenant cette association.
Si un traitement à l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par Alpheus doit être interrompu pendant le traitement à l'acide fusidique. (voir également rubrique 4.4)
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
ALPHEUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
L'innocuité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée n'a été menée avec la simvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Cependant, dans une analyse prospective d'environ 200 grossesses exposées au cours du premier trimestre à ALPHEUS ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation des anomalies congénitales de 2,5 fois ou plus que l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales chez la progéniture des patients traités par ALPHEUS ou d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase étroitement apparentés diffère de celle observée dans la population générale, le traitement des mères par ALPHEUS peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt systématique des hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir un impact limité sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ALPHEUS ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes Le traitement par ALPHEUS doit être suspendu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il soit déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir, les femmes prenant ALPHEUS ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ALPHEUS n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il faut tenir compte du fait que des étourdissements lors de la conduite ou de l'utilisation de machines ont rarement été rapportés depuis la commercialisation.
04.8 Effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables suivants, rapportés dans les essais cliniques et/ou l'utilisation post-commercialisation, sont classées sur la base de l'évaluation de leurs taux d'incidence dans de grands essais cliniques à long terme contrôlés par placebo, y compris HPS et 4S avec 20 536 et 4 444 patients respectivement (voir rubrique 5.1). Pour le SPH, seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés en plus des myalgies, des augmentations des transaminases sériques et de la CK. Pour le 4S, tous les effets indésirables listés ci-dessous ont été enregistrés. Si les taux d'incidence de la simvastatine étaient inférieurs ou similaires à ceux liés au placebo dans ces études , et il y avait des rapports d'événements spontanés raisonnablement classables comme causalement liés, ces événements indésirables ont été classés comme « rares ».
Dans le « SPH (voir rubrique 5.1) de 20 536 patients traités par simvastatine 40 mg/jour (n = 10 269) ou placebo (n = 10 267), les profils de sécurité étaient comparables entre les patients traités par simvastatine 40 mg et les patients traités par placebo en la durée médiane de l'étude est de 5 ans. Les taux d'arrêts dus aux effets indésirables étaient comparables (4,8 % chez les patients traités par simvastatine 40 mg versus 5,1 % chez les patients traités par placebo). La myopathie était inférieure à 0,1 % chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Des taux de transaminases élevés (supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale confirmée par des tests répétés) ont été observés chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par la simvastatine 40 mg contre 0,09 % (n = 9 ) des patients sous placebo.
Les fréquences des événements indésirables sont classées selon le critère suivant : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Altérations du système sanguin et lymphatique :
Rare: anémie.
Troubles du système nerveux:
Rare: maux de tête, paresthésie, vertiges, neuropathie périphérique.
Système digestif:
Rare: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Système hépatobiliaire :
Rare: hépatite/jaunisse.
Peau et annexes:
Rare: éruption cutanée, démangeaisons, alopécie.
Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et tissu osseux:
Rares : myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgie, crampes musculaires.
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et modifications du site d'administration :
Rare: asthénie.
Un syndrome d'hypersensibilité apparent incluant certaines des caractéristiques suivantes a été rarement rapporté : œdème de Quincke, syndrome de type lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation de la VS, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise .
Recherches:
Rare: augmentations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4 Effets hépatiques), augmentation des phosphatases alcalines ; augmentations des taux sériques de CK (voir rubrique 4.4).
Effets de classe : troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars, perte de mémoire, dysfonctionnement sexuel, dépression.
Diabète sucré : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés de triglycérides, antécédents d'hypertension).
Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).
Enfants et adolescents (10-17 ans)
Dans une étude de 48 semaines portant sur des enfants et des adolescents (garçons de stade Tanner II et plus et filles en post-ménarche depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil Sécurité et tolérance du groupe simvastatine était généralement similaire à celui du groupe placebo. Les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. Les données disponibles après un an de traitement sont actuellement insuffisantes. (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Un nombre limité de cas de surdosage ont été signalés à ce jour; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans conséquences. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Code ATC : C10A A01.
Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxy acide correspondante qui a une puissante activité inhibitrice sur la HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, une réaction précoce et limitante dans la biosynthèse du cholestérol.
Il a été démontré que la simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont principalement catabolisées par le récepteur LDL de haute affinité.Le mécanisme de l'effet anti-LDL de la simvastatine peut impliquer à la fois la réduction de la concentration de cholestérol VLDL (C-VLDL) et l'induction du récepteur LDL conduisant à une réduction de la production et à une augmentation du catabolisme du LDL-C. diminue considérablement pendant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine augmente modérément le HDL-C et réduit la TG plasmatique. En raison de ces modifications, les rapports entre le cholestérol total et le HDL-C et le LDL-C et le HDL-C sont réduits.
Risque élevé de maladie coronarienne (CHD) ou de maladie coronarienne existante
Dans l'étude sur la protection cardiaque (HPS), les effets du traitement par la simvastatine ont été étudiés chez 20 536 patients (40-80 ans) avec ou sans hyperlipidémie et atteints de maladie coronarienne, d'autres maladies artérielles occlusives ou de diabète sucré. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par la simvastatine, 40 mg/jour et 10 267 par le placebo pendant une durée moyenne de 5 ans. Au départ, 6 793 patients (33 %) avaient des taux de LDL-C inférieurs à 116 mg/dL ; 5 063 patients (25 %) avaient des taux compris entre 116 mg/dL et 135 mg/dL ; et 8 680 patients (42 %) avaient des taux supérieurs à 135 mg/dL.
Le traitement par simvastatine 40 mg/jour par rapport au placebo a significativement réduit le risque de mortalité toutes causes confondues (1 328 [12,9%] pour les patients traités par simvastatine versus 1 507 [14,7%] pour les patients traités par placebo ; p = 0,0003), en raison d'un Réduction de 18 % du taux de mortalité coronarienne (587 [5,7 %] vs 707 [6,9%] ; p = 0,0005 ; Réduction de 1,2 % du risque absolu. La réduction des décès non vasculaires n'a pas atteint la signification statistique. La simvastatine a également diminué de 27 % le risque d'événements coronariens majeurs (un critère d'évaluation composite incluant les décès par IDM et coronaropathie non mortels).
La simvastatine a réduit de 30 % le besoin d'interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et de revascularisation périphérique et autres interventions de revascularisation non coronaire (AVC de 25 % (cholestérol LDL) inférieur à 3,0 mmol/L à l'inclusion .
Dans l'étude Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l'effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients atteints de coronaropathie et un taux de cholestérol total initial de 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L) Dans cette étude randomisée, double -étude multicentrique à l'aveugle, contrôlée par placebo, des patients souffrant d'angine de poitrine ou ayant déjà subi un infarctus du myocarde (IM) ont été traités avec un régime, des mesures de traitement standard et de la simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2 221) ou un placebo (n = 2 223) pendant un durée médiane de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de décès de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque de décès par coronaropathie a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). de 34 % (décès par coronaropathie plus IDM silencieux non mortel prouvé à l'hôpital. De plus, la simvastatine a réduit de manière significative le risque d'événements cérébrovasculaires mortels et non mortels (AVC et attaque ischémique transitoire) de 28 %. Il n'y avait pas de différence statistique significative entre les groupes en ce qui concerne la mortalité non cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée
Dans les études comparatives d'efficacité et d'innocuité de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, les réductions moyennes du LDL-C étaient respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Dans les études chez des patients présentant une hyperlipidémie combinée (mixte) de la simvastatine 40 mg et 80 mg, les réductions médianes des triglycérides étaient de 28 et 33 % (placebo : 2 %), respectivement, et les augmentations moyennes du HDL-C étaient de 2 %. 16 % (placebo : 3 %), respectivement.
Études cliniques chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)
Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo, 175 patients (99 garçons avec stade Tanner II et plus et 76 filles en post-ménarche depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) avec hypercholestérolémie (heFH) ont été randomisés pour recevoir un traitement par simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de base). Le critère d'inclusion de l'étude requérait un taux de LDL-C de base compris entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent avec un taux de LDL-C > 189 mg/dL. La posologie de la simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes et de 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines de l'étude, 144 patients ont été sélectionnés pour poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
La simvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de LDL-C, de TG et d'Apo B. Les résultats obtenus dans l'extension de l'étude à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, la valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 124,9 mg/dL (intervalle : 64,0-289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine 40 mg par rapport à 207,8 mg/dL (intervalle : 128,0-334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.
Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (avec des augmentations de dose de 10, 20 à 40 mg par jour à des intervalles de 8 semaines), il y a eu une réduction des taux moyens de LDL-C de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), Apo B de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et les taux médians de TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et augmentation des taux moyens de HDL-C de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme d'ALPHEUS sur les événements cardiovasculaires ne sont pas connus chez les enfants atteints d'heFH.
Chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine chez l'enfant sur la réduction de la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La simvastatine est une lactone inactive facilement hydrolysée in vivo en la forme bêta-hydroxy acide correspondante, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse dans le plasma humain est très lent.
Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les enfants et les adolescents.
Absorption
Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit un important processus d'extraction primaire dans le foie. L'extraction hépatique dépend de l'étendue du flux sanguin vers le foie. Le foie est le principal site d'action de la forme active. La disponibilité de la bêta- La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte 1 à 2 heures après l'administration de simvastatine. La prise de nourriture concomitante n'affecte pas l'absorption.
La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y a pas d'accumulation de médicament après l'administration de doses multiples.
Distribution
La simvastatine et son métabolite actif sont liés à plus de 95 % aux protéines.
Élimination
La simvastatine est activement transportée vers les hépatocytes via le transporteur OATP1B1.
La simvastatine est un substrat du CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxy acide et 4 autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 60% dans les fèces en 96 heures. La quantité trouvée dans les fèces représente les équivalents absorbés excrétés dans la bile et les non-absorbés. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie moyenne était de 1,9 heure. Seule une moyenne de 0,3 % de la dose intraveineuse a été excrétée dans les urines sous forme de substances inhibitrices.
Populations particulières
Les porteurs Alial SLC01B1 et S21T> C ont une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les homozygotes (CC) par rapport à celle des patients qui ont le génotype le plus courant (TT) L'allèle C a une fréquence de 18% dans la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCOIBI, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Sur la base des études animales conventionnelles de pharmacodynamique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité, il n'y a pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus sur la base du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a produit aucune malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction de reproduction ou le développement néonatal.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
1 comprimé pelliculé à 20 mg contient :
Excipients : Lactose monohydraté, butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
1 comprimé pelliculé de 40 mg contient :
Excipients : Lactose monohydraté, butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer rouge.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
En emballage intact : 2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver à une température inférieure à 25°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Comprimés pelliculés à 20 mg
Blister thermoscellé PVC / PE / PVDC / Al dans une boîte en carton lithographiée.
Carton contenant 10 comprimés sous blister.
Carton contenant 28 comprimés sous deux plaquettes thermoformées de 14 comprimés.
Comprimés pelliculés à 40 mg
Blister thermoscellé PVC / PE / PVDC / Al dans une boîte en carton lithographiée.
Carton contenant 10 comprimés sous blister.
Carton contenant 28 comprimés sous deux plaquettes thermoformées de 14 comprimés.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
S.F. GROUPE S.r.l.
Via Tiburtina, 1143
00156 Rome - Italie
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ALPHEUS 20 mg comprimés pelliculés :
10 comprimés pelliculés à 20 mg AIC n.037359015
ALPHEUS 20 mg comprimés pelliculés :
28 comprimés pelliculés à 20 mg AIC n°037359027
ALPHEUS 40 mg comprimés pelliculés :
10 comprimés pelliculés à 40 mg AIC n.037359039
ALPHEUS 40 mg comprimés pelliculés :
28 comprimés pelliculés à 40 mg AIC n°037359041
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
12 avril 2007
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
avril 2016
