Ingrédients actifs : Filgrastim
Neupogen 30 MU (0,3 mg/ml) solution injectable
Neupogen 48 MU (0,3 mg/ml) solution injectable
Les notices d'emballage de Neupogen sont disponibles pour les tailles de conditionnement : - Neupogen 30 MU (0,3 mg/ml) solution injectable, Neupogen 48 MU (0,3 mg/ml) solution injectable
- Neupogen 30 MU (0,6 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie, Neupogen 48 MU (0,96 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie
Pourquoi Neupogen est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Neupogen est un facteur de croissance des globules blancs (facteur de stimulation des colonies de granulocytes) et appartient au groupe de médicaments appelés cytokines. Les facteurs de croissance sont des protéines produites naturellement dans le corps, mais ils peuvent également être produits à l'aide de la biotechnologie, pour être utilisés comme médicaments. Neupogen stimule la moelle osseuse pour produire plus de globules blancs.
Une réduction du nombre de globules blancs (neutropénie) peut survenir pour plusieurs raisons, réduisant la capacité du corps à se défendre contre les infections. Neupogen stimule la moelle osseuse pour produire rapidement de nouveaux globules blancs.
Neupogen peut être utilisé :
- augmenter le nombre de globules blancs après un traitement par chimiothérapie, contribuant ainsi à prévenir les infections ;
- augmenter le nombre de globules blancs après une greffe de moelle osseuse, contribuant ainsi à prévenir les infections ;
- avant la chimiothérapie à haute dose, pour amener la moelle osseuse à produire plus de cellules souches, qui peuvent être récoltées et restituées au patient après le traitement. Ces cellules peuvent être prélevées sur vous ou sur un donneur. Les cellules souches retourneront alors dans la moelle osseuse et produiront des cellules sanguines ;
- augmenter le nombre de globules blancs en cas de neutropénie chronique sévère, contribuant ainsi à prévenir les infections ;
- chez les patients atteints d'une infection par le VIH à un stade avancé, pour aider à réduire le risque d'infections.
Contre-indications Quand Neupogen ne doit pas être utilisé
Ne pas utiliser Neupogen
- si vous êtes allergique au filgrastim ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Neupogen
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Neupogen Avant de commencer le traitement par Neupogen, informez votre médecin si vous avez :
- drépanocytose, car le filgrastim peut provoquer une crise de drépanocytose ;
- l'ostéoporose (maladie des os).
Informez immédiatement votre médecin pendant le traitement par Neupogen si :
- vous avez des douleurs dans le haut du ventre gauche (douleur abdominale), des douleurs sous la cage thoracique gauche ou à l'extrémité de l'épaule gauche (cela peut être les symptômes d'une hypertrophie de la rate (splénomégalie) ou d'une rupture possible de la rate).
- vous remarquez des saignements ou des ecchymoses rares (ceux-ci peuvent être des symptômes d'une diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) avec une capacité réduite du sang à coaguler).
- vous présentez des signes soudains d'allergie tels qu'une éruption cutanée, des démangeaisons ou des bosses sur la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, un essoufflement ou une respiration sifflante, car ils peuvent être des signes d'une réaction allergique grave.
- vous ressentez un gonflement du visage ou des chevilles, du sang dans vos urines ou des urines de couleur brune ou si vous remarquez que vous urinez moins que d'habitude.
Perte de réponse au filgrastim
Si vous constatez une disparition de la réponse ou une incapacité à maintenir une réponse au traitement par le filgrastim, votre médecin en étudiera les raisons, notamment le développement possible d'anticorps neutralisant l'activité du filgrastim.
Le médecin voudra peut-être vous suivre de près.
Si vous êtes un patient atteint de neutropénie chronique sévère, vous pourriez être à risque de développer un cancer du sang (leucémie, syndrome myélodysplasique (SMD). Vous devriez consulter votre médecin au sujet de votre risque de développer des cancers du sang et des tests à effectuer. ou êtes susceptible de développer un cancer du sang, vous ne devez pas utiliser Neupogen, sauf indication contraire de votre médecin.Si vous êtes un donneur de cellules souches, votre âge doit être compris entre 16 et 60 ans.
Neupogen fait partie d'un groupe de produits qui stimulent la production de globules blancs. Le professionnel de la santé doit toujours enregistrer le produit exact que vous utilisez.
Faites particulièrement attention avec d'autres produits qui peuvent stimuler les globules blancs
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Neupogen
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Neupogen n'a pas été testé chez les femmes enceintes ou allaitantes.
Il est important que vous informiez votre médecin si :
- tu es enceinte;
- grossesse suspectée; ou
- planifie une grossesse.
Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Neupogen, veuillez en informer votre médecin. Vous pouvez être encouragé à vous inscrire au programme de surveillance de la grossesse d'Amgen. Les coordonnées du représentant local sont indiquées dans la section 6 de cette notice.
Sauf avis contraire de votre médecin, vous devez arrêter d'allaiter si vous utilisez Neupogen.
Si vous allaitez pendant que vous prenez Neupogen, vous pouvez être encouragé à vous inscrire au programme de surveillance de l'allaitement d'Amgen.
Conduire et utiliser des machines
Neupogen ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il est recommandé d'attendre de voir comment vous vous sentez après avoir pris du filgrastim, avant de conduire ou d'utiliser des machines.
Neupogen contient du sodium et du sorbitol
Neupogen contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 0,3 mg/ml, c'est-à-dire essentiellement sans sodium.
Neupogen contient du sorbitol (E420). Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Neupogen : Posologie
Utilisez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Comment faut-il administrer Neupogen et combien dois-je prendre ?
Neupogen est généralement administré sous forme d'injection quotidienne dans le tissu immédiatement sous la peau (injection sous-cutanée). Il peut également être administré par injection quotidienne lente dans une veine (perfusion intraveineuse). En règle générale, la dose habituelle varie en fonction de votre maladie et de votre poids. Votre médecin vous dira la quantité de Neupogen à prendre.
Patients recevant une greffe de moelle osseuse après une chimiothérapie :
Vous recevrez normalement la première dose de Neupogen au moins 24 heures après la chimiothérapie et au moins 24 heures après la greffe de moelle osseuse.
Combien de temps dois-je prendre Neupogen ?
Vous devrez prendre Neupogen jusqu'à ce que le nombre de globules blancs se soit normalisé. Pour surveiller le nombre de globules blancs, vous aurez des tests sanguins périodiques. Votre médecin vous dira combien de temps vous devez prendre Neupogen.
Utilisation chez les enfants
Neupogen est utilisé pour traiter les enfants qui suivent une chimiothérapie ou qui présentent une réduction sévère du nombre de globules blancs (neutropénie). La posologie chez l'enfant sous chimiothérapie est la même que chez l'adulte.
Si vous oubliez d'utiliser Neupogen
Si vous avez manqué une injection, contactez votre médecin dès que possible.Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez plus d'informations à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Neupogen
Si vous pensez avoir injecté plus que vous n'auriez dû, contactez votre médecin dès que possible.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Neupogen
Informez immédiatement votre médecin pendant le traitement :
- si vous présentez des réactions allergiques, notamment une faiblesse, une chute de la tension artérielle, des difficultés respiratoires et un gonflement du visage (anaphylaxie), des éruptions cutanées et des attaques de démangeaisons (urticaire), un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge (œdème de Quincke) , et essoufflement (dyspnée). L'hypersensibilité est fréquente chez les patients cancéreux;
- si vous présentez de la toux, de la fièvre et des difficultés respiratoires (dyspnée), car ceux-ci peuvent être des symptômes du syndrome d'insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) ; Le SDRA n'est pas courant chez les patients cancéreux;
- si vous ressentez une douleur dans la partie supérieure gauche (abdomen), une douleur sous la côte gauche ou une douleur à l'extrémité de l'épaule, car il peut y avoir un problème avec la rate (hypertrophie de la rate (splénomégalie) ou rupture de la rate);
- si vous êtes traité pour une neutropénie chronique sévère et avez du sang dans vos urines (hématurie). Votre médecin peut évaluer régulièrement votre urine si vous ressentez cet effet secondaire ou si des protéines ont été trouvées dans votre urine (protéinurie) ;
- si vous ressentez l'un ou une combinaison des effets secondaires suivants :
- gonflement ou gonflement, qui peuvent être associés à des écoulements d'eau moins fréquents, des difficultés respiratoires, des ballonnements et une sensation de satiété, et une sensation générale de fatigue. Ces symptômes se développent généralement rapidement. Il peut s'agir de symptômes. d'une affection peu fréquente (pouvant affecter jusqu'à 1 chez 100 personnes) appelé « syndrome de fuite capillaire », qui provoque une fuite de sang des petits vaisseaux sanguins dans le corps et nécessite des soins médicaux urgents.
- si vous avez des lésions rénales (glomérulonéphrite). Des lésions rénales ont été observées chez des patients prenant du filgrastim. Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez un gonflement du visage et des chevilles, du sang dans vos urines ou des urines de couleur brune ou si vous remarquez que vous urinez moins que d'habitude.
Un effet indésirable très fréquent avec l'utilisation de Neupogen est la douleur dans les muscles ou les os (douleur musculo-squelettique) qui peut être soulagée par la prise d'analgésiques courants (analgésiques). personne recevant la greffe; Les signes et symptômes comprennent une éruption cutanée des paumes ou de la plante des pieds et des ulcères et des plaies dans la bouche, les intestins, le foie, la peau ou les yeux, les poumons, le vagin et les articulations.Cela est très fréquent. les globules blancs (leucocytose) et la réduction du nombre de plaquettes (thrombocytopénie), qui diminue la capacité du sang à coaguler, seront surveillés par votre médecin. Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables très fréquents (observés chez plus de 1 personne sur 10 prenant Neupogen) :
chez les patients cancéreux
- changements dans la chimie du sang
- augmentation des valeurs de certaines enzymes dans le sang
- diminution de l'appétit
- mal de tête
- douleur dans la bouche et la gorge (douleur oropharyngée)
- la toux
- la diarrhée
- il vomit
- constipation
- la nausée
- éruptions cutanées
- perte ou amincissement inhabituel des cheveux (alopécie)
- douleur dans les muscles ou les os (douleur musculo-squelettique)
- faiblesse généralisée (asthénie)
- fatigue (fatigue)
- ulcération et gonflement des cellules tapissant le tube digestif, c'est-à-dire de la bouche à l'anus (mucite)
- essoufflement (dyspnée)
- douleur chez les donneurs de cellules souches sains
chez les donneurs de cellules souches sains
- réduction des plaquettes qui diminue la capacité du sang à coaguler (thrombocytopénie)
- augmentation des globules blancs (leucocytose)
- mal de tête
- douleur dans les muscles ou les os (douleur musculo-squelettique)
chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère
- hypertrophie de la rate (splénomégalie)
- nombre réduit de globules rouges (anémie)
- changements dans la chimie du sang
- augmentation de certaines enzymes dans le sang
- mal de tête
- saignement de nez (épistaxis)
- la diarrhée
- hypertrophie du foie (hépatomégalie)
- éruptions cutanées
- douleur dans les muscles ou les os (douleur musculo-squelettique)
- douleurs articulaires (arthralgie)
chez les patients infectés par le VIH
- douleur dans les muscles ou les os (douleur musculo-squelettique).
Effets indésirables fréquents (observés chez plus de 1 personne sur 100 prenant Neupogen) :
chez les patients cancéreux
- réactions allergiques (hypersensibilité médicamenteuse)
- pression artérielle basse (hypotension)
- douleur en urinant (dysurie)
- douleur thoracique
- cracher du sang (hémoptysie)
chez les donneurs de cellules souches sains
- augmentation de certaines enzymes dans le sang
- difficultés respiratoires (dyspnée)
- hypertrophie de la rate (splénomégalie)
chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère
- rupture de la rate
- réduction du nombre de plaquettes, ce qui diminue la capacité du sang à coaguler (thrombocytopénie)
- changements dans la chimie du sang
- inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée)
- perte ou amincissement inhabituel des cheveux (alopécie)
- maladie provoquant une réduction de la densité osseuse, rendant les os plus faibles, plus fragiles et plus sujets aux fractures (ostéoporose)
- sang dans les urines (hématurie)
- douleur au site d'injection
- dommages aux microfiltres rénaux (glomérulonéphrite)
chez les patients infectés par le VIH
- hypertrophie de la rate (splénomégalie)
Effets indésirables peu fréquents (observés chez plus de 1 personne sur 1 000 prenant Neupogen) :
chez les patients cancéreux
- rupture de la rate
- hypertrophie de la rate (splénomégalie)
- douleur intense dans les os, la poitrine, les intestins ou les articulations (crise drépanocytaire)
- rejet d'une greffe de moelle osseuse (maladie du greffon contre l'hôte)
- douleur et gonflement articulaires, similaires à la goutte (pseudogoutte)
- inflammation sévère des poumons provoquant des difficultés respiratoires (syndrome de détresse respiratoire aiguë)
- fonction insuffisante des poumons, ce qui provoque un essoufflement (insuffisance respiratoire)
- gonflement et / ou liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)
- inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle)
- examen radiographique anormal des poumons (infiltrat pulmonaire)
- lésions violettes surélevées et douloureuses dans les membres, parfois aussi dans le visage et le cou avec fièvre (syndrome de Sweet)
- inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée)
- aggravation de la polyarthrite rhumatoïde
- changements rares dans l'urine
- dommages au foie causés par le blocage des petites veines dans le foie (maladie veino-occlusive)
- saignement des poumons (hémorragie pulmonaire)
- un changement dans la régulation des fluides dans le corps qui peut entraîner un gonflement
- dommages aux microfiltres rénaux (glomérulonéphrite)
chez les donneurs de cellules souches sains
- rupture de la rate
- douleur intense dans les os, la poitrine, les intestins ou les articulations (crise drépanocytaire)
- réaction allergique soudaine mettant la vie en danger (réaction anaphylactique)
- changements dans la chimie du sang
- saignement dans les poumons (hémorragie pulmonaire)
- cracher du sang (hémoptysie)
- examen radiographique anormal des poumons (infiltrat pulmonaire)
- perte d'absorption d'oxygène dans les poumons (hypoxie)
- augmentation de certaines enzymes sanguines
- aggravation de la polyarthrite rhumatoïde
- dommages aux microfiltres rénaux (glomérulonéphrite)
chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère
- douleur intense dans les os, la poitrine, les intestins ou les articulations (crise drépanocytaire)
- excès de protéines dans l'urine (protéinurie)
chez les patients infectés par le VIH
- douleur intense dans les os, la poitrine, les intestins ou les articulations (crise drépanocytaire)
Effets indésirables indéterminés (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
- dommages aux microfiltres rénaux (glomérulonéphrite)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. .
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Conservez le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
La congélation accidentelle ne nuira pas à Neupogen.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon (EXP) et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez une coloration anormale, un trouble ou des particules, il doit s'agir d'un liquide clair et incolore.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient Neupogen
- La substance active est le filgrastim 30 millions d'unités en flacon de 1 ml (0,3 mg/ml) ou 48 millions d'unités en flacon de 1,6 ml (0,3 mg/ml).
- Les autres composants sont l'acétate de sodium, le sorbitol (E420), le polysorbate 80 et l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Neupogen et contenu de l'emballage extérieur
Neupogen est une solution injectable limpide et incolore (injection)/solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) en flacon.
Neupogen est disponible en boîtes d'un flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GRANULOKINE 30 MU (0,3 MG/ML) SOLUTION POUR INJECTION FILGRASTIM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 30 millions d'unités (UM) / 300 mcg (mcg) de filgrastim dans 1 mL (0,3 mg/mL).
Le filgrastim (facteur méthionylé stimulant les colonies de granulocytes humains recombinants) est produit par la technologie r-ADN dans E. Coli (K12).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque ml de solution contient 0,0010 à 0,0022 mmol ou 0,023 à 0,051 mg de sodium et 50 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire et incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Neupogen est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique standard pour les tumeurs malignes (à l'exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et pour réduire la durée de la neutropénie chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi de greffe de moelle osseuse considérée comme présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
La sécurité et l'efficacité de Neupogen sont similaires chez les adultes et les enfants traités par chimiothérapie cytotoxique.
Neupogen est indiqué pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC).
Chez les patients, enfants ou adultes, présentant une neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique sévère, avec un CAN (nombre absolu de neutrophiles) ≤ 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, l'administration à long terme de Neupogen est indiquée pour augmenter le nombre de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des complications infectieuses.
Neupogen est indiqué pour le traitement de la neutropénie persistante (CAN égal ou inférieur à 1,0 x 109 / l) chez les patients atteints d'une infection avancée par le VIH afin de réduire le risque d'infections bactériennes lorsque les autres options de contrôle de la neutropénie ne sont pas appropriées.
04.2 Posologie et mode d'administration
La thérapie neupogène ne doit être réalisée qu'en collaboration avec des centres anticancéreux expérimentés dans le traitement du G-CSF et en hématologie et équipés du matériel de diagnostic nécessaire. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie ayant une expérience adéquate dans ce domaine et où le suivi des cellules progénitrices hématopoïétiques peut être correctement effectué.
Chimiothérapie cytotoxique standard
Dosage
La dose recommandée de Neupogen est de 0,5 MU (5 mcg)/kg/jour. La première dose de Neupogen doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, une dose de 230 mcg/m2/jour (4,0-8,4 mcg/kg/jour) a été utilisée par voie sous-cutanée.
Neupogen doit être administré quotidiennement jusqu'à ce que le nadir attendu des neutrophiles soit dépassé et que les neutrophiles soient revenus à un niveau normal.Après une chimiothérapie standard pour les tumeurs solides, les lymphomes et la leucémie lymphoïde, la durée de traitement nécessaire pour répondre à ces critères peut atteindre jusqu'à 14. Après le traitement d'induction et de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être considérablement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisé.
Chez les patients subissant une chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est généralement observée 1 à 2 jours après le début du traitement par Neupogen.Pour obtenir une réponse thérapeutique prolongée, le traitement par Neupogen ne doit pas être interrompu avant que le nadir ne soit dépassé et avant le neutrophile. L'arrêt prématuré du traitement par Neupogen avant que le nadir attendu des neutrophiles ne soit atteint n'est pas recommandé.
Mode d'administration
Neupogen peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne, diluée dans une solution de glucose à 5 %, d'une durée de 30 minutes (voir rubrique 6.6). La voie sous-cutanée est privilégiée dans la plupart des cas. Il existe des preuves issues d'une étude d'administration à dose unique que l'administration intraveineuse peut réduire la durée de l'effet. La pertinence clinique de ceci par rapport à l'administration multidose n'est pas claire. Le choix de la voie d'administration dépend des circonstances cliniques individuelles.
Patients traités par thérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse
Dosage
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU (10 mcg)/kg/jour. La première dose de Neupogen doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après la perfusion de moelle osseuse.
Une fois le nadir des neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de Neupogen doit être ajustée à la réponse des neutrophiles comme indiqué dans le tableau ci-dessous :
Mode d'administration
Neupogen peut être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
Pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d'une autogreffe de cellules progénitrices du sang périphérique
Dosage
La posologie recommandée de Neupogen pour la mobilisation des PBPC lorsqu'il est utilisé seul est de 1,0 MU (10 mcg) / kg / jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de leucophérèse : une ou deux leucophérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, une leucophérèse supplémentaire peut être nécessaire. La posologie de Neupogen doit être maintenue jusqu'à la dernière leucophérèse.
La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation des PBPC après une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 mcg)/kg/jour à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie jusqu'à ce que le nadir attendu des neutrophiles soit dépassé et jusqu'à récupération d'un nombre de neutrophiles normal. La leucophérèse doit être effectuée dans la période où le CAN monte de
Mode d'administration
Neupogen lorsqu'il est utilisé seul pour la mobilisation des PBPC :
Neupogen peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou en injection sous-cutanée. Neupogen pour perfusion doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
Neupogen pour la mobilisation des PBPC après chimiothérapie myélosuppressive :
Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.
Pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) chez des donneurs sains avant une allogreffe de cellules progénitrices du sang périphérique
Dosage
Pour la mobilisation des PBPC chez des donneurs sains, Neupogen doit être administré à une dose de 1,0 MU (10 mcg) / kg / jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. La leucophérèse doit être débutée au jour 5 et poursuivie jusqu'au jour 6, si nécessaire, afin de collecter un nombre de cellules CD34+ égal à 4x106 par kg de poids corporel du receveur.
Mode d'administration
Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.
Patients atteints de neutropénie chronique sévère (NSC)
Dosage
Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 microgrammes)/kg/jour en prise unique ou fractionnée.
Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 mcg)/kg/jour en prise unique ou fractionnée.
Ajustement de la dose : Neupogen doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu'à ce qu'un nombre de neutrophiles supérieur à 1,5 x 109 / l soit atteint et puisse être maintenu. Une fois la réponse obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir ce niveau doit être établie. Une administration quotidienne est nécessaire pendant une longue période afin de maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Après 1 à 2 semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou réduite de moitié en fonction de la réponse du patient. Par la suite, la posologie peut être ajustée individuellement toutes les 1-2 semaines afin de maintenir un nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109 / l et 10 x 109 / l. Un schéma plus rapide d'augmentation progressive de la dose peut être envisagé chez les patients atteints d'infections sévères. Dans les études cliniques, 97 % des répondeurs ont obtenu une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La sécurité à long terme de l'administration de Neupogen à des doses supérieures à 24 microgrammes/kg/jour chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère n'a pas été établie.
Mode d'administration
Neutropénie idiopathique congénitale ou cyclique : Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.
Patients infectés par le VIH
Dosage
Pour la récupération de la neutropénie :
La dose initiale recommandée de Neupogen est de 0,1 MU (1 mcg)/kg/jour, avec des augmentations jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4 mcg)/kg/jour, jusqu'à ce qu'elle soit atteinte, et qu'elle puisse être maintenue, un neutrophile normal compte (CAN> 2,0 x 109 / l). Dans les études cliniques, plus de 90 % des patients ont répondu à ces doses, obtenant une guérison de la neutropénie avec une médiane de deux jours.
Chez un petit nombre de patients (
Pour maintenir un nombre normal de neutrophiles :
Une fois la récupération de la neutropénie obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un nombre normal de neutrophiles doit être établie. Un ajustement posologique initial à 30 MU (300 mcg) / jour tous les deux jours est recommandé. D'autres ajustements posologiques peuvent être nécessaires, en fonction de l'ANC du patient, pour maintenir un nombre de neutrophiles > 2,0 x 109 / L. Dans les essais cliniques, des doses de 30 MU (300 mcg)/jour, 1 à 7 jours par semaine, avec une fréquence médiane de 3 jours par semaine ont été nécessaires pour maintenir un CAN > 2,0 x 109/L. Des administrations à long terme peuvent être nécessaires pour maintenir CAN> 2,0 x 109 / L.
Mode d'administration
Récupération de la neutropénie ou maintien d'un nombre normal de neutrophiles : Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.
Patients âgés
Un petit nombre de patients âgés ont été inclus dans les études cliniques avec le filgrastim, mais aucune étude spéciale n'a été réalisée pour ce groupe de sujets ; il n'est donc pas possible de recommander un calendrier d'administration spécifique.
Patients ayant une fonction rénale réduite
Des études avec Neupogen chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère ont montré un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique similaire à celui observé chez des individus normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.
Utilisation pédiatrique dans la neutropénie chronique sévère (SCN) et les néoplasmes
65% des patients étudiés dans les essais NCG étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement était évidente pour cette tranche d'âge, qui pour la majorité comprenait des patients atteints de neutropénie congénitale. Aucune différence n'a été observée dans les profils de sécurité des patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère.
Des études cliniques chez des patients pédiatriques montrent que la sécurité et l'efficacité de Neupogen sont similaires chez les adultes et les enfants traités par chimiothérapie cytotoxique.
La posologie pour les patients pédiatriques est la même que pour les adultes traités par chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Neupogen ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des doses standard.
Neupogen ne doit pas être administré aux patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou qui développent une leucémie.
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenues au cours du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées chez des patients traités par Neupogen. Arrêter définitivement le filgrastim chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Neupogen ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. La fréquence de formation d'anticorps contre le filgrastim est généralement faible. Le développement d'anticorps de liaison est attendu avec tous les produits biologiques ; cependant, à ce jour, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.
Croissance des cellules cancéreuses
Le facteur de croissance des colonies de granulocytes peut favoriser in vitro la croissance des cellules myéloïdes ; le même effet a également été noté in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.
La sécurité et l'efficacité de l'administration de Neupogen chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies.
L'utilisation de Neupogen n'étant pas indiquée dans ces pathologies, une attention particulière doit être portée pour distinguer le diagnostic de transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de celui de la leucémie aiguë myéloïde.
Comme les données de sécurité et d'efficacité pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë secondaire sont limitées, Neupogen doit être administré avec prudence dans ce groupe de patients.
L'innocuité et l'efficacité de l'administration de Neupogen chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée avec l'âge
Autres précautions particulières
Les patients atteints d'ostéoporose, s'ils sont traités par filgrastim pendant plus de 6 mois, doivent subir des contrôles de densité osseuse.
Des cas d'effets indésirables pulmonaires, en particulier de pneumopathie interstitielle, ont été rapportés suite à l'administration de G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent présenter un risque accru. L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée en association avec des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires et une détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être les premiers symptômes du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).Le traitement par neupogènes doit être interrompu et un traitement adapté doit être instauré.
Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté suite à l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes et se caractérise par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients qui développent des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, pouvant nécessiter des soins intensifs (voir rubrique 4.8).
Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. Les événements de glomérolunephrite ont généralement disparu après une réduction de la dose ou l'arrêt du filgrastim et du pegfilgrastim. Une surveillance par analyse d'urine est recommandée.
Précautions particulières chez les patients cancéreux
Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rarement rapportés après l'administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été mortels. Les personnes recevant du filgrastim et signalant des douleurs abdominales hautes gauches et/ou des douleurs aux extrémités de l'épaule doivent être évaluées pour une hypertrophie de la rate ou une rupture de la rate.
Leucocytose
Un nombre de globules blancs de 100 x 109/l ou plus a été observé chez moins de 5 % des patients traités par filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 mcg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n'a été signalé. Cependant, en prévision des risques potentiels associés à une leucocytose marquée, le nombre de globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers pendant le traitement par Neupogen. Si le nombre de globules blancs dépasse 50 x 109 / l après le nadir attendu, l'administration de Neupogen doit être arrêtée immédiatement. Cependant, pendant la période de mobilisation des PBPC avec Neupogen, l'administration de Neupogen doit être interrompue ou sa posologie réduite si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 109 / l.
Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie
Une attention particulière doit être portée dans le traitement des patients par chimiothérapie à haute dose, car une évolution plus favorable de la maladie tumorale n'a pas été démontrée et l'intensification des doses d'agents chimiothérapeutiques peut conduire à une augmentation des toxicités, notamment cardiaques, pulmonaires. , neurologiques et dermatologiques (consulter les informations contenues dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des agents chimiothérapeutiques spécifiques utilisés).
Le traitement par Neupogen seul n'évite pas la thrombocytopénie et l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive.En raison de la possibilité de recevoir des doses plus élevées de chimiothérapie (par exemple, des doses complètes selon le calendrier prévu), le patient peut être exposé à un plus grand risque de thrombocytopénie et d'anémie. Des contrôles réguliers de la numération plaquettaire et de l'hématocrite sont recommandés. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration d'agents chimiothérapeutiques uniques ou combinés qui provoquent une thrombocytopénie sévère.
Il a été démontré que l'utilisation de PBPC mobilisées par Neupogen réduit la gravité et la durée de la thrombocytopénie après une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.
Autres précautions particulières
L'effet de Neupogen chez les patients présentant une réduction significative des progéniteurs myéloïdes n'a pas été étudié. Neupogen agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles pour exercer son effet en augmentant le nombre de neutrophiles. Par conséquent, chez les patients ayant un nombre réduit de précurseurs des neutrophiles (tels que ceux traités avec une radiothérapie ou chimiothérapie ou ceux avec infiltration tumorale de la moelle osseuse), la réponse peut être mineure.
Des troubles vasculaires, y compris une maladie veino-occlusive et des modifications du volume liquidien, ont parfois été rapportés chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une transplantation.
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des événements mortels ont été rapportés chez des patients recevant du G-CSF après une allogreffe de moelle osseuse (voir rubriques 4.8 et 5.1).
L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par facteur de croissance a été associée à des images radiographiques osseuses transitoirement anormales.Cela doit être pris en compte lors de l'interprétation des données radiologiques.
Précautions particulières chez les patients subissant une mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique
La mobilisation
Il n'y a pas de comparaisons prospectives randomisées entre les deux méthodes de mobilisation recommandées (Neupogen seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) dans la même population de patients. Le degré de variabilité entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire pour l'évaluation des cellules CD34+ rend difficile la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode optimale. Le choix de la méthode de mobilisation doit être pesé pour chaque patient par rapport aux objectifs généraux du traitement.
Exposition antérieure à des agents cytotoxiques
Les patients qui ont été très lourdement prétraités par un traitement myélosuppresseur peuvent ne pas obtenir une mobilisation suffisante des PBPC pour atteindre la numération cellulaire minimale recommandée (≥ 2,0 x 106 CD34 + cellules / kg) ou, dans la même mesure, une récupération accélérée des plaquettes.
Certains agents cytotoxiques présentent une toxicité particulière sur le pool de cellules progénitrices hématopoïétiques et peuvent contrecarrer la mobilisation des progéniteurs. Des médicaments tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine, s'ils sont administrés pendant une période prolongée avant de tenter de mobiliser les cellules progénitrices, peuvent réduire la collecte de cellules progénitrices. Cependant, l'administration de melphalan, de carboplatine ou de BCNU, en association avec le filgrastim, s'est avérée efficace pour la mobilisation des cellules progénitrices. Lors de la planification d'une greffe de cellules progénitrices du sang périphérique, il est conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches dès le début du traitement. Une attention particulière doit être portée au nombre de cellules progénitrices mobilisées chez ces patients avant l'administration d'une chimiothérapie à haute dose. Si les prélèvements, selon les critères d'évaluation précédemment indiqués, sont insuffisants, des traitements alternatifs ne nécessitant pas le support de cellules progénitrices doivent être envisagés.
Évaluation des collections de cellules progénitrices
Lors de l'évaluation du nombre de cellules progénitrices recueillies chez les patients traités par Neupogen, une attention particulière doit être portée à la méthode de comptage. Les résultats de la numération cellulaire CD34+ par cytométrie en flux varient selon la méthodologie spécifique utilisée et les chiffres provenant d'études menées dans différents laboratoires doivent être interprétés avec prudence.
L'analyse statistique de la relation entre le nombre de cellules CD34+ réinjectées et le taux de récupération plaquettaire après une chimiothérapie à haute dose indique une relation complexe mais continue.
La recommandation pour une collecte minimale de cellules CD34+ ≥ 2,0 x 106 / kg est basée sur l'expérience publiée indiquant une récupération hématologique adéquate. Des collectes supérieures au nombre indiqué semblent être liées à une récupération plus rapide, des collectes inférieures à plus lentes.
Précautions particulières chez les donneurs sains subissant une mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique
La mobilisation des PBPC n'entraîne pas de bénéfice clinique direct chez les donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le but d'une allogreffe de cellules souches.
La mobilisation des PBPC ne doit être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères d'éligibilité cliniques et biologiques normaux pour le don de cellules souches, avec une attention particulière aux valeurs hématologiques et à la présence de maladies infectieuses.
La sécurité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez des donneurs sains âgés de 60 ans.
Une thrombocytopénie a été très fréquemment rapportée chez des patients recevant du filgrastim. Par conséquent, la numération plaquettaire doit être étroitement surveillée.
Thrombocytopénie transitoire (plaquettes
Si plus d'une leucophérèse est nécessaire, des précautions particulières doivent être prises chez les donneurs ayant des plaquettes
Une leucophérèse ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont des altérations de l'hémostase connues.
L'administration de Neupogen doit être interrompue ou sa posologie réduite si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 109 / l.
Les donneurs recevant du G-CSF pour la mobilisation des PBPC doivent être surveillés jusqu'à récupération complète des paramètres hématologiques.
Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs sains après utilisation de G-CSF.La signification de ces changements est inconnue.
Cependant, un risque de développer un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que le centre d'aphérèse effectue un enregistrement et un suivi systématiques des donneurs de cellules souches dans le temps pendant au moins 10 ans pour assurer une surveillance de la sécurité à long terme.
Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas rares de rupture de rate chez des donneurs sains (et des patients) ont été rapportés après l'administration de facteurs de croissance des colonies de granulocytes (G-CSF). Certains cas de rupture de rate ont été mortels. Par conséquent, la taille de la rate doit être soigneusement surveillée (par exemple, par examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les donneurs et/ou les patients présentant des douleurs à la partie supérieure gauche de l'abdomen ou à l'extrémité de l'épaule.
Chez les donneurs sains, une dyspnée a été fréquemment rapportée et d'autres événements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats pulmonaires et hypoxie) ont été rapportés peu fréquemment. En cas d'événements indésirables pulmonaires suspectés ou confirmés, l'arrêt du traitement par Neupogen et un traitement médical approprié doivent être envisagés.
Précautions particulières chez les patients recevant des cellules souches allogéniques du sang périphérique mobilisées avec Neupogen
Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre les PBPC allogéniques et le receveur peuvent être associées à un risque accru de maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique par rapport à la greffe de moelle osseuse.
Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NSC)
Nombre de cellules sanguines
Une thrombopénie a été fréquemment rapportée chez des patients recevant du filgrastim. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement par Neupogen. Une interruption intermittente ou une réduction de la dose de Neupogen doit être envisagée chez les patients qui développent une thrombocytopénie, c'est-à-dire avec des plaquettes en permanence 3.
D'autres changements dans l'image sanguine peuvent survenir, notamment une anémie et des augmentations transitoires des progéniteurs myéloïdes, qui nécessitent une surveillance attentive du nombre de cellules.
Transformation en leucémie ou syndrome myélodysplasique
Une attention particulière doit être portée au diagnostic des neutropénies chroniques sévères pour les distinguer des autres troubles hématologiques tels que l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde.Des numérations globulaires différentielles et plaquettaires doivent être réalisées avant de débuter le traitement ainsi qu'un bilan osseux. morphologie et caryotype de la moelle.
Une faible incidence (environ 3 %) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémie a été observée chez les patients des essais cliniques atteints de neutropénie chronique sévère traités par Neupogen. Cela n'a été observé que chez les patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et ne doivent pas être posés avec certitude par rapport au traitement par Neupogen.Chez environ 12 % des patients qui avaient des évaluations cytogénétiques de base normales, des anomalies ont été trouvées par la suite, y compris la monosomie 7, au cours d'examens répétés. évaluations de routine. Il est actuellement difficile de savoir si le traitement à long terme des patients atteints de neutropénie chronique sévère prédispose les patients à des anomalies cytogénétiques, à un SMD ou à une transformation en leucémie. Il est recommandé de réaliser des examens morphologiques chez les patients et une cytogénétique de la moelle osseuse à intervalles réguliers ( environ tous les 12 mois).
Autres précautions particulières
Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être exclues.
Des cas de splénomégalie ont été rapportés très fréquemment et des cas de rupture splénique ont été rapportés fréquemment après l'administration de filgrastim. Les sujets recevant du filgrastim et rapportant des douleurs abdominales supérieures gauches et/ou des douleurs aux extrémités de l'épaule doivent être évalués pour une hypertrophie ou une rupture splénique.
La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Dans les études, une splénomégalie palpable a été observée chez 31 % des patients. Des augmentations de volume, mesurées par radiographie, ont été détectées tôt au cours du traitement par Neupogen et ont eu tendance à plafonner. Des réductions de dose ont été observées pour ralentir ou arrêter la progression de la splénomégalie, et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire. Le volume de la rate doit être vérifié régulièrement. La palpation abdominale est suffisante pour détecter des augmentations anormales du volume splénique.
L'hématurie était fréquente et la protéinurie est survenue chez un petit nombre de patients. Des analyses d'urine régulières doivent être effectuées pour surveiller ces événements.
L'innocuité et l'efficacité chez les nouveau-nés et les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.
Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH
Des cas de splénomégalie ont été fréquemment rapportés après l'administration de filgrastim. Les sujets recevant du filgrastim et rapportant des douleurs abdominales supérieures gauches et/ou des douleurs aux extrémités de l'épaule doivent être évalués pour une hypertrophie ou une rupture splénique.
Nombre de cellules sanguines
Le nombre absolu de neutrophiles (CAN) doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines de traitement par Neupogen. Certains patients peuvent réagir très rapidement et avec une augmentation marquée du nombre de neutrophiles à la dose initiale de Neupogen. Il est recommandé de mesurer le CAN quotidiennement pendant les 2-3 premiers jours d'administration de Neupogen. Par la suite, il est recommandé de mesurer le CAN au moins deux fois par semaine, pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou toutes les deux semaines, pendant le traitement d'entretien. Pendant l'administration intermittente de Neupogen à 30 MU (300 mcg) / jour, de grandes fluctuations de l'ANC du patient peuvent survenir au fil du temps. Pour déterminer la valeur minimale ou nadir de la CAN d'un patient, il est recommandé d'effectuer des prélèvements sanguins pour la mesure de la CAN immédiatement avant chaque administration programmée de Neupogen.
Risques associés aux augmentations de dose de médicaments myélosuppresseurs
Le traitement par Neupogen seul n'exclut pas la thrombocytopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Les patients peuvent présenter un risque accru de développer une thrombocytopénie et une anémie s'ils reçoivent des doses plus élevées ou plus de ces médicaments pendant le traitement par Neupogen. Une surveillance régulière de la numération globulaire est recommandée (voir ci-dessus).
Myélosuppression causée par des infections et des néoplasmes
La neutropénie peut être due à une infiltration de la moelle osseuse due à des infections opportunistes, par exemple Mycobactérie avium complexe, ou de néoplasmes, tels que les lymphomes. Chez les patients présentant une infiltration médullaire connue par des infections ou des tumeurs malignes, un traitement approprié de la maladie sous-jacente doit être envisagé, en plus de l'administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen n'ont pas été établis. Neupogen sur la neutropénie due à des infections ou à des néoplasmes. infiltrant la moelle osseuse.
Précautions particulières dans la drépanocytose et la drépanocytose
Chez les patients présentant un trait drépanocytaire ou une drépanocytose, des épisodes de crise de la maladie, dans certains cas fatals, ont été observés suite à l'utilisation de Neupogen.
Tous les patients
Neupogen contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Neupogen contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 0,3 mg/ml, c'est-à-dire essentiellement sans sodium.
Pour améliorer la traçabilité des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le nom commercial du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier médical du patient.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La sécurité et l'efficacité de Neupogen administré les mêmes jours qu'une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n'ont pas été définitivement établies.Les cellules myéloïdes à division rapide étant sensibles à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l'utilisation de Neupogen dans les 24 heures précédentes et postérieurement à la chimiothérapie n'est pas recommandée. Les données préliminaires d'un petit nombre de patients traités simultanément par le filgrastim et le 5-fluorouracile indiquent que la neutropénie peut être aggravée.
Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et cytokines n'ont pas encore été étudiées.
Le lithium favorisant la libération de neutrophiles, il peut potentialiser l'effet du filgrastim.Bien que cette interaction n'ait pas été formellement étudiée, il n'y a aucune preuve qu'elle soit nocive.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte n'existent pas ou sont limitées en nombre. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction. Une augmentation de l'incidence des avortements a été observée chez le lapin après exposition à des multiples élevés de doses cliniques et en présence de toxicité maternelle. (voir rubrique 5.3) Il existe des données publiées dans la littérature démontrant le passage transplacentaire du filgrastim chez la femme enceinte.
Neupogen n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Les femmes enceintes pendant le traitement par Neupogen doivent être encouragées à s'inscrire au programme de surveillance de la grossesse d'Amgen. Les coordonnées sont fournies dans la section 6 de la notice.
L'heure du repas
On ne sait pas si le filgrastim / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Neupogen doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Les femmes qui allaitent pendant le traitement doivent être encouragées à s'inscrire au programme de surveillance de l'allaitement d'Amgen. Les coordonnées sont fournies dans la section 6 de la notice.
La fertilité
Le filgrastim n'affecte pas la reproduction ou les performances de fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
à. Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques chez les patients cancéreux, l'effet indésirable le plus fréquent était la douleur musculo-squelettique, légère ou modérée chez 10 % des patients et sévère chez 3 % des patients.
Une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) a également été rapportée (voir section c ci-dessous).
Dans la mobilisation des cellules souches périphériques circulantes (PBPC) chez les donneurs sains, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la douleur musculo-squelettique. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombocytopénie a été observée chez les donneurs après filgrastim et leucophérèse. Ont également rapporté une splénomégalie et une rupture splénique. Certains cas de rupture splénique ont été fatales.
Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS), les effets indésirables les plus fréquents attribuables à Neupogen étaient des douleurs osseuses, des douleurs musculo-squelettiques générales et une splénomégalie. Des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou une leucémie se sont développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale traités par Neupogen (voir rubrique 4.4).
Un syndrome de fuite capillaire, qui peut mettre la vie en danger si le traitement est retardé, a été rapporté de façon peu fréquente (≥1 / 1000 à
Dans les essais cliniques menés chez des patients infectés par le VIH, les seuls effets indésirables considérés comme étant uniquement liés à l'administration de Neupogen étaient des douleurs musculo-squelettiques, des douleurs osseuses et des myalgies.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les données dans les tableaux ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les notifications spontanées. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont rapportés par ordre décroissant de gravité.Les données sont présentées séparément pour les patients néoplasiques, la mobilisation des PBPC chez les donneurs sains, les patients SCN et les patients VIH, rapportant les différents profils de réactions indésirables dans ces populations.
Des patients atteints du cancer
a Voir section c
b Une GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après une allogreffe de moelle osseuse (voir rubrique c)
c Inclut douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique thoracique, douleur au cou
d Des cas ont été observés après commercialisation chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou une mobilisation de PBPC
e Des cas ont été observés dans l'expérience des essais cliniques
Mobilisation de PBPC chez des donneurs sains
a Voir section c
b Inclut douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique thoracique, douleur au cou
Patients NCG
a Voir section c
b Inclut douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique thoracique, douleur au cou
Patients infectés par le VIH
a Voir section c
b Inclut douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique thoracique, douleur au cou
c. Description des effets indésirables sélectionnés
Une GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients recevant du G-CSF après une allogreffe de moelle osseuse (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après commercialisation avec l'utilisation de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes.Ceux-ci sont généralement survenus chez des patients atteints d'une maladie maligne avancée, d'un sepsis, prenant plusieurs chimiothérapies ou subissant une aphérèse (voir paragraphe 4.4).
Des patients atteints du cancer
Dans les études randomisées contrôlées par placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Dans ces essais cliniques, les effets indésirables survenus à une fréquence égale chez les patients traités par Neupogen / chimiothérapie et placebo / chimiothérapie comprenaient des nausées et des vomissements. , alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie (baisse de l'appétit), inflammation des muqueuses, maux de tête, toux, éruption cutanée, douleur thoracique, asthénie, douleur pharyngo-laryngée (douleur oropharyngée) et constipation.
Des cas de vascularite cutanée ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients traités par Neupogen. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant Neupogen n'est pas connu. La fréquence est estimée peu fréquente d'après les données des essais cliniques.
Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été rapportés depuis la commercialisation.La fréquence a été estimée comme peu fréquente à partir des données des essais cliniques.
Effets indésirables pulmonaires, notamment pneumopathie interstitielle, œdème pulmonaire et infiltrat pulmonaire, entraînant dans certains cas une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique 4.4).
Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rarement rapportés après l'administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals (voir rubrique 4.4).
Dans les essais cliniques et depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension ont été rapportées au début du traitement ou au cours des traitements ultérieurs. En général, les rapports étaient plus fréquents après administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus après la ré-administration, suggérant une relation causale. Neupogen doit être définitivement arrêté chez les patients ayant présenté une réaction allergique sévère.
Depuis la commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été observés chez des patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose (voir rubrique 4.4).La fréquence a été estimée comme peu fréquente à partir des données des essais cliniques.
Chez les patients néoplasiques traités par filgrastim, une pseudogoutte a été rapportée. La fréquence est estimée comme peu fréquente à partir des données des essais cliniques.
Mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) chez les donneurs sains
Des cas fréquents, mais généralement asymptomatiques, de splénomégalie et des cas rares de rupture splénique chez des donneurs sains et des patients ont été rapportés après l'administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals (voir rubrique 4.4).
Des événements pulmonaires indésirables (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrat pulmonaire, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Une aggravation des symptômes arthritiques a été observée de façon peu fréquente.
Leucocytose (leucocytes > 50 x 109 / l) chez 41 % des donneurs et thrombopénie transitoire (plaquettes
Patients atteints de neutropénie chronique sévère (NSC)
Les effets indésirables observés incluent une splénomégalie, qui peut être progressive dans une minorité de cas, une rupture splénique et une thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Les événements indésirables, peut-être liés à l'administration de Neupogen et généralement observés chez moins de 2 % des patients atteints de NCS, étaient les suivants : réactions au site d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et éruption cutanée.
Une vascularite cutanée a été observée chez 2 % des patients atteints de NCS lors d'une administration prolongée.
Patients infectés par le VIH
Une splénomégalie liée à neupogen a été rapportée chez moins de 3 % des patients. Dans tous les cas, elle était légère à modérée à l'examen physique et, bien sûr, bénigne ; aucun patient n'a reçu de diagnostic d'hypersplénisme et aucun patient n'a subi de splénectomie. La relation avec Neupogen n'est pas claire, car la splénomégalie survient. degrés chez la plupart des patients atteints du SIDA (voir rubrique 4.4).
ré. Population pédiatrique
Les données d'essais cliniques chez des patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique, ce qui suggère qu'il n'y a pas de différences liées à l'âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable signalé de manière systématique était la douleur musculo-squelettique, qui n'est pas différente de l'expérience dans la population adulte.
Les données sont insuffisantes pour une évaluation plus approfondie de l'utilisation de Neupogen chez les sujets pédiatriques.
Et. Autres populations particulières
Usage gériatrique
En général, aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant une chimiothérapie cytotoxique et l'expérience clinique n'a identifié aucune différence de réponses entre les patients adultes plus âgés et plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation de Neupogen chez les personnes gériatriques pour les autres indications approuvées de Neupogen.
Patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère (SNG)
Des cas de diminution de la densité osseuse et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère recevant un traitement chronique par Neupogen. La fréquence est estimée comme "commune" à partir des données des essais cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Les effets d'un surdosage en filgrastim n'ont pas été établis. L'interruption du traitement par Neupogen entraîne généralement une diminution de 50 % du nombre de neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec un retour aux niveaux physiologiques en 1 à 7 jours.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : cytokines.
Code ATC : L03AA02.
Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération de neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Neupogen, qui contient du r-metHuG-CSF (filgrastim), provoque une augmentation significative du nombre de neutrophiles périphériques en 24 heures et une augmentation mineure des monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également induire une augmentation plus faible du nombre d'éosinophiles et de basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent présenter une éosinophilie ou une basophilie avant même le traitement. Dans la gamme posologique recommandée, l'augmentation du nombre de neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim présentent une fonction normale ou augmentée, comme l'ont démontré les études de chimiotaxie et de propriétés phagocytaires. A la fin du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours pour revenir aux niveaux physiologiques en 1 à 7 jours.
L'utilisation du filgrastim chez les patients sous chimiothérapie cytotoxique conduit à une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, l'utilisation d'antibiotiques et l'hospitalisation après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a été réduite dans aucune de ces situations.La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients recevant un traitement myéloablatif suivi d'une greffe de moelle osseuse.
L'utilisation du filgrastim, seul ou après chimiothérapie, est capable de mobiliser les cellules progénitrices hématopoïétiques du sang périphérique.Ces cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) autologues peuvent être récoltées et réinjectées, après un traitement cytotoxique à haute dose, en alternative ou en complément de greffe de moelle osseuse La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique en réduisant la durée du risque de complications hémorragiques et la nécessité de transfusions plaquettaires.
Les patients qui ont reçu du filgrastim ont mobilisé des cellules souches allogéniques du sang périphérique ont montré une récupération hématologique beaucoup plus rapide ; cela a conduit à une diminution significative du temps de récupération des plaquettes, sans interventions supplémentaires, par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.
Une étude rétrospective européenne, qui a évalué l'utilisation du G-CSF après une allogreffe de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë, a indiqué un risque accru de GvHD, de mortalité liée au traitement (TRM) et de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale, menée chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou chronique, aucun effet sur le risque de GvHD, de TRM et de mortalité n'a été observé. 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins n'ont montré aucun effet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique et de mortalité précoce liée au traitement.
a L'analyse comprend des études impliquant une greffe de moelle osseuse au cours de cette période ; certaines études ont utilisé le GM-CSF.
b L'analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.
Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des cellules souches du sang périphérique chez des donneurs sains avant une allogreffe de cellules souches du sang périphérique
Chez les donneurs sains, l'administration sous-cutanée de 10 mcg/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs a entraîné la collecte de cellules CD34+ ≥ 4 x 106 par kg de poids corporel du receveur chez la majorité des donneurs après deux leucophérèses.
L'utilisation du filgrastim chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie sévère congénitale, cyclique et idiopathique) induit une augmentation prolongée du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique et une diminution des épisodes infectieux et de leurs conséquences.
L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre de neutrophiles à des niveaux normaux pour permettre l'administration de médicaments antiviraux et/ou myélosuppresseurs aux doses prévues. Il n'existe aucune preuve que les patients infectés par le VIH traités par le filgrastim présentent une réplication accrue du VIH.
Comme avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro propriétés stimulantes sur les cellules endothéliales humaines.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration sous-cutanée et intraveineuse, il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre.La demi-vie d'élimination du filgrastim est d'environ 3,5 heures, avec une clairance d'environ 0,6 ml/min/kg. Chez les patients subissant une autogreffe de moelle osseuse, la perfusion continue de Neupogen pendant jusqu'à 28 jours n'a pas montré d'accumulation de médicament et a entraîné une demi-vie comparable. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration plasmatique du filgrastim administré par voie sous-cutanée et intraveineuse. Après administration sous-cutanée des doses recommandées, les concentrations plasmatiques ont été maintenues au-dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml/kg.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le filgrastim a fait l'objet d'études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an, qui ont révélé des modifications attribuables aux effets pharmacologiques attendus, notamment une augmentation des leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulocytopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique. Ces changements sont tous réversibles après l'arrêt du traitement.
Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse (80 microgrammes/kg/jour) de filgrastim à des lapins pendant la période d'organogenèse a montré une toxicité maternelle et une augmentation des avortements spontanés, des pertes post-implantation et une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids fœtal.
Sur la base des données rapportées pour un autre produit de filgrastim, similaire au filgrastim, des résultats similaires ont été observés en plus d'"augmentation des malformations fœtales à une dose de 100 mcg/kg/jour, une dose de toxicité maternelle correspondant à une" exposition systémique d'environ 50-90 fois l'exposition observée chez les patients traités avec la dose clinique de 5 mcg/kg/jour.
Le niveau auquel aucun effet indésirable n'a été observé pour la toxicité embryo-fœtale dans cette étude était de 10 mcg/kg/jour, ce qui correspondait à une exposition systémique d'environ 3 à 5 fois l'exposition observée chez les patients traités par dose clinique.
Chez les rates gravides, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'a été observée à des doses supérieures à 575 mcg/kg/jour. L'administration de filgrastim à des descendants de rats pendant les périodes périnatale et de lactation a montré un retard de différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 mcg/kg/jour) et un taux de survie légèrement réduit (100 mcg/kg/jour). .
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles ou femelles pour le filgrastim.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
L'acétate de sodium *
Sorbitol (E420)
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
* L'acétate de sodium est formé par titrage de l'acide acétique glacial avec de l'hydroxyde de sodium
06.2 Incompatibilité
Neupogen ne doit pas être dilué avec des solutions salines.
Une fois dilué, le filgrastim peut être adsorbé par le verre et les matières plastiques.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
30 mois.
La stabilité chimique et physique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas de non utilisation immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne seraient pas supérieures à 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution est dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
L'exposition accidentelle à des températures de congélation n'affecte pas la stabilité de Neupogen.
Conservez le récipient dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Carton d'un ou cinq flacons de 1 ml de solution injectable de Neupogen.
Les flacons sont en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Si nécessaire, Neupogen peut être dilué dans une solution de glucose à 5%.
Dans tous les cas, une dilution conduisant à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 mcg) par ml doit être évitée.
La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires et sans particules doivent être utilisées.
Pour les patients traités par filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 mcg) par ml, de l'albumine sérique humaine doit être ajoutée à la solution jusqu'à une concentration finale de 2 mg/ml.
Par exemple : dans un volume final à injecter de 20 ml, à une dose totale de filgrastim inférieure à 30 MU (300 mcg), il convient d'ajouter 0,2 ml de solution d'albumine humaine à 20% (Ph. Eur.).
Neupogen ne contient pas de conservateurs. Compte tenu d'un risque possible de contamination microbienne, les seringues Neupogen sont à usage unique.
Lorsque Neupogen est dilué avec une solution de glucose à 5%, il est compatible avec le verre et avec de nombreux plastiques dont le PVC, la polyoléfine (copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Amgen Europe B.V. - Minervum 7061 - NL-4817 ZK Breda (Pays-Bas).
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
"30 MU (0,3 mg/ml) solution injectable", 1 flacon de 1 ml : AIC n° 027772033
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : mai 2003
Date du dernier renouvellement : 23 février 2009
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
07 juin 2016
