Ingrédients actifs : Trastuzumab
Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration
Les notices d'emballage d'Herceptin sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- Herceptin 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
- Herceptin 600 mg solution injectable en flacon
- Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration
Pourquoi Herceptin est-il utilisé? Pourquoi est-ce?
Herceptin contient le principe actif trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux se lient à des protéines ou à des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). HER2 est présent en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses, stimulant leur croissance. Lorsque Herceptin se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et les fait mourir.
Votre médecin peut vous prescrire Herceptin pour le traitement du cancer du sein (cancer du sein) si :
- Vous avez un cancer du sein précoce avec des niveaux élevés d'une protéine appelée HER2.
- Vous avez un cancer du sein métastatique (cancer du sein qui s'est propagé loin du cancer primitif) avec des niveaux élevés de HER2. Herceptin pourrait être prescrit en association avec les médicaments de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer du sein métastatique ou il pourrait être prescrit seul lorsque d'autres traitements se sont avérés inefficaces. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase pour traiter les patientes présentant des taux élevés de cancer du sein métastatique HER2 et récepteurs hormonaux positifs (cancer sensible à la présence d'hormones sexuelles féminines).
Contre-indications Quand Herceptin ne doit pas être utilisé
N'utilisez pas Herceptin si :
- vous êtes allergique au trastuzumab (le principe actif d'Herceptin), aux protéines de souris ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez de graves problèmes respiratoires au repos en raison d'un cancer ou si vous avez besoin d'un traitement à l'oxygène.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Herceptin
Votre médecin vous suivra de près pendant le traitement.
Contrôles cardiaques
Le traitement par Herceptin administré seul ou avec un taxane peut affecter le cœur, surtout si vous n'avez jamais utilisé d'anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Les effets peuvent être sévères. modérés à sévères et pourraient Votre fonction cardiaque sera donc contrôlée avant, pendant (tous les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) un traitement par Herceptin. pour pomper votre sang), vous pourrez subir des contrôles de la fonction cardiaque plus fréquents (tous les six à huit semaines), reçoivent un traitement pour insuffisance cardiaque ou doivent arrêter de prendre Herceptin.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Herceptin si :
- avez eu une insuffisance cardiaque, une maladie coronarienne, une maladie des valves cardiaques (souffle cardiaque), une hypertension artérielle, avez pris ou prenez actuellement des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle.
- avez pris ou prenez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problèmes cardiaques lors de la prise d'Herceptin.
- vous souffrez d'essoufflement, en particulier si vous prenez actuellement un taxane. Herceptin peut provoquer des difficultés respiratoires, en particulier la première fois qu'il est administré. Cela peut être plus grave si vous souffrez déjà d'essoufflement. Très rarement, des patients présentant des difficultés respiratoires sévères avant le traitement sont décédés après avoir reçu Herceptin.
- avez déjà reçu d'autres traitements contre le cancer.
- est allergique à l'adhésif (acrylique de type 562).
Si vous recevez un traitement par Herceptin en association avec d'autres médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluorouracile ou le cisplatine, vous devez également lire la notice de ces médicaments.
Enfants et adolescents
Herceptin est déconseillé aux moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Herceptin
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de l'organisme. Par conséquent, vous devez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère que vous avez pris Herceptin si vous commencez un nouveau médicament dans les 7 mois suivant l'arrêt du traitement.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse
- Si vous êtes enceinte, pensez l'être ou envisagez de le devenir, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
- Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement.
Votre médecin discutera avec vous des risques et des avantages de la prise d'Herceptin pendant la grossesse.Dans de rares cas, une réduction de la quantité de liquide (amniotique) entourant le bébé en développement dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes traitées par Herceptin. Cette condition pourrait nuire au bébé dans l'utérus et a été associée à une maturation pulmonaire incomplète qui a entraîné la mort du fœtus.
L'heure du repas
N'allaitez pas pendant que vous prenez Herceptin et pendant 7 mois après la dernière dose d'Herceptin car Herceptin peut passer au bébé par le lait maternel.Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
On ne sait pas si Herceptin affectera votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, si vous ressentez des symptômes tels que des frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Herceptin : Posologie
Avant de commencer le traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 présente dans votre tumeur. Seuls les patients présentant de grandes quantités de HER2 seront traités par Herceptin. Herceptin ne doit être administré que par un médecin ou une infirmière.
Il existe deux types (formulations) différents d'Herceptin :
- l'un est administré par perfusion dans une veine (perfusion intraveineuse)
- l'autre est administré par injection sous la peau (injection sous-cutanée) avec une seringue manuelle ou un dispositif d'administration.
Herceptin solution injectable via un dispositif d'administration n'est pas destiné à une administration intraveineuse et doit uniquement être administré par injection sous-cutanée.
La dose recommandée d'Herceptin solution injectable par dispositif d'administration est de 600 mg. Herceptin est administré par injection sous la peau (sous la peau) toutes les trois semaines. La durée d'administration est d'environ 5 minutes.
Le site d'injection doit être alterné entre les cuisses gauche et droite. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins 2,5 cm du site d'injection précédent. Ne pas injecter dans des zones où la peau est rouge, meurtrie, sensible ou dure.
Pour être considérés comme adéquats, les sites d'injection ne doivent pas avoir :
- les rides;
- courbatures;
- blessures;
- ecchymoses;
- cicatrices;
- vergetures;
- rougeur de la peau;
- plaques surélevées ou dures sur la peau.
Avant l'injection, il peut être nécessaire de raser la zone du site d'injection pour faciliter l'application et le retrait du disque adhésif et pour s'assurer que le dispositif de pose adhère fermement à la cuisse.
Des instructions détaillées sont fournies à la fin de cette notice (voir « Instructions pour l'injection d'Herceptin à l'aide du dispositif d'administration »).
Si la dose n'est pas injectée en raison d'une mauvaise utilisation ou d'un dysfonctionnement du dispositif d'administration, l'administration via un autre dispositif est recommandée. En cas de mauvaise utilisation répétée ou de dysfonctionnement du dispositif d'administration, Herceptin 600 mg solution injectable en flacon doit être administré pour les doses restantes.
Si la dose n'est que partiellement injectée en raison d'une mauvaise utilisation ou d'un dysfonctionnement du dispositif d'administration, la prochaine dose complète doit être administrée lors de la prochaine visite à 3 semaines d'intervalle. En cas de mauvaise utilisation répétée ou de dysfonctionnement du dispositif d'administration, Herceptin 600 mg solution injectable en flacon doit être administré pour les doses restantes.
Si vous prenez d'autres médicaments sous-cutanés pendant votre traitement par Herceptin, ils doivent être injectés à un autre site.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Herceptin
Il n'y a pas d'effets connus pouvant être attribués à un surdosage d'Herceptin.
Si vous arrêtez d'utiliser Herceptin
N'arrêtez pas d'utiliser ce médicament sans en parler d'abord à votre médecin.Prenez toutes vos doses régulièrement toutes les trois semaines.Cela aide le médicament à fonctionner de manière optimale.
Il faudra jusqu'à 7 mois pour qu'Herceptin soit éliminé de votre corps. Par conséquent, votre médecin peut décider de continuer à surveiller votre fonction cardiaque même après la fin du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Herceptin
Comme tous les médicaments, Herceptin est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains de ces effets secondaires peuvent être graves et nécessiter une hospitalisation.
Des frissons, de la fièvre et d'autres symptômes pseudo-grippaux peuvent survenir pendant le traitement par Herceptin. Ces effets sont très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10). Les autres symptômes comprennent : nausées, vomissements, douleur, augmentation de la tension musculaire et tremblements, maux de tête, étourdissements, difficultés respiratoires, respiration sifflante, tension artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque (palpitations, rythme cardiaque rapide ou irrégulier), gonflement du visage ou des lèvres, éruptions cutanées et sensation de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique « Avertissements et précautions »).
Pendant l'administration, pendant six heures après le début de la première administration et pendant deux heures après le début des autres administrations, vous serez suivi par un professionnel de santé.
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir pendant le traitement et occasionnellement après la fin du traitement et peuvent être graves. Ils comprennent un affaiblissement du muscle cardiaque pouvant entraîner une insuffisance cardiaque, une inflammation (gonflement, rougeur, chaleur et douleur) de la paroi du cœur et des troubles du rythme cardiaque pouvant entraîner des symptômes tels que :
- essoufflement (même la nuit),
- la toux,
- rétention d'eau (gonflement) dans les jambes ou les bras,
- palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers).
Votre médecin surveillera votre cœur régulièrement pendant et après le traitement, mais vous devez informer votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus à la fin de votre traitement par Herceptin, vous devez consulter votre médecin et l'informer de votre précédent traitement par Herceptin.
Il existe deux types (formulations) différents d'Herceptin :
- un à administrer par perfusion dans une veine pendant 30 à 90 minutes
- l'autre à administrer par injection sous-cutanée en 5 minutes.
Dans une étude clinique comparant ces deux formulations, les infections et les événements cardiaques ayant conduit à une hospitalisation étaient plus fréquents avec la formulation sous-cutanée. De plus, il y avait plus de réactions locales au site d'injection et des augmentations de la pression artérielle. D'autres effets secondaires se sont avérés similaires.
Effets indésirables très fréquents d'Herceptin (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
- infections
- la diarrhée
- constipation
- brûlures thoraciques (dyspepsie)
- la faiblesse
- éruptions cutanées
- douleur thoracique
- douleur abdominale
- douleur articulaire
- faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre les infections) parfois associé à de la fièvre
- douleurs musculaires
- conjonctivite
- déchirure excessive
- saignement de nez
- un nez qui coule
- perte de cheveux
- tremblement
- les bouffées de chaleur
- vertiges
- problèmes d'ongles
- perte de poids
- perte d'appétit
- incapacité à dormir (insomnie)
- goût altéré
- faible numération plaquettaire
- engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils
- rougeur, gonflement ou cloques dans la bouche et/ou la gorge
- douleur, gonflement, rougeur ou engourdissement des mains et/ou des pieds
Effets indésirables fréquents d'Herceptin (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- réactions allergiques
- sécheresse de la bouche et de la peau
- infections de la gorge
- yeux secs
- infections de la vessie et de la peau
- transpiration
- Zona
- fatigue et malaise
- inflammation des sinus
- été anxieux
- inflammation du pancréas ou du foie
- dépression
- troubles rénaux
- changements dans la pensée
- augmentation du tonus ou de la tension musculaire (hypertonie)
- asthme
- douleur dans les bras et/ou les jambes
- troubles pulmonaires
- démangeaisons
- mal au dos
- somnolence
- la douleur du cou
- ecchymoses
- douleur osseuse
- les hémorroïdes
- acné
- démanger
- crampes dans les jambes
Les effets indésirables peu fréquents d'Herceptin peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- surdité
- éruption cutanée avec papules
Effets indésirables rares d'Herceptin : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :
- la faiblesse
- jaunisse
- inflammation ou fibrose pulmonaire.
Autres effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'Herceptin : la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles :
- coagulation sanguine anormale ou insuffisante
- réactions anaphylactiques
- niveaux élevés de potassium
- gonflement du cerveau
- gonflement ou saignement derrière les yeux
- choc
- gonflement de la paroi du cœur
- rythme cardiaque lent
- rythme cardiaque anormal
- détresse respiratoire
- arrêt respiratoire
- accumulation aiguë de liquide dans les poumons
- rétrécissement aigu des voies respiratoires
- abaissement anormal des niveaux d'oxygène dans le sang
- difficulté à respirer en position couchée
- dommages au foie / insuffisance hépatique
- gonflement du visage, des lèvres et de la gorge
- insuffisance rénale
- baisse anormale des niveaux de liquide autour du bébé dans l'utérus
- gonflement de la gorge.
- échec du développement pulmonaire dans l'utérus
- développement anormal des reins dans l'utérus
Certains des effets secondaires qui surviennent peuvent être dus au cancer du sein. Si vous recevez Herceptin en association avec une chimiothérapie, certains de ces effets secondaires peuvent également être dus à la chimiothérapie.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables, veuillez en informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon après « EXP » La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
Ne pas congeler.
Rangez le dispositif d'administration dans sa boîte pour le protéger de la lumière.
Une fois sorti du réfrigérateur, le dispositif d'administration doit être utilisé dans les 6 heures et conservé à une température ne dépassant pas 30°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou des changements de couleur avant l'administration.
La présence de bulles d'air est acceptable.Le dispositif d'administration ne doit pas être utilisé s'il est tombé ou s'il est visiblement endommagé.
Le dispositif d'administration et la batterie doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Si après l'injection l'aiguille continue de dépasser du dispositif d'administration, le produit doit être remis dans sa boîte, qui doit être fermée et scellée avec du ruban adhésif pour éviter toute blessure causée par l'aiguille. Le dispositif d'administration à l'intérieur de la boîte fermée et la batterie usagée doivent être éliminés ultérieurement conformément à la réglementation locale afin de contribuer à la protection de l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Herceptin
- La substance active est le trastuzumab. Un dispositif d'administration contient 600 mg de trastuzumab dans 5 ml.
- Les autres composants sont : hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α, α-tréhalose dihydraté, L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Herceptin et contenu de l'emballage extérieur
Herceptin est une solution injectable fournie dans un dispositif d'administration. Le dispositif d'administration contient 600 mg de trastuzumab dans 5 ml. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.
Chaque boîte contient un dispositif d'administration. Le dispositif d'administration est à usage unique.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HERCEPTIN 600 MG SOLUTION POUR INJECTION PAR DISPOSITIF D'ADMINISTRATION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un dispositif d'administration contient 600 mg/5 ml de trastuzumab, un anticorps monoclonal IgG1 humanisé, produit par culture de cellules de mammifères (cellules d'ovaire de hamster chinois) en suspension, purifié par chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, avec des procédures d'inactivation spécifiques et d'élimination virale.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique (CMB) HER2 positif :
- en monothérapie pour le traitement des patients ayant reçu au moins deux protocoles de chimiothérapie pour une maladie métastatique. La chimiothérapie précédemment administrée doit avoir contenu au moins une anthracycline et un taxane, sauf dans le cas où le patient n'est pas apte à de tels traitements. Les patients ayant des récepteurs hormonaux positifs doivent également avoir échoué à répondre à l'hormonothérapie, à moins que le patient ne soit pas apte à de tels traitements.
- en association au paclitaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique et pour lesquels un traitement par anthracyclines n'est pas indiqué.
- en association avec le docétaxel pour le traitement des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
- en association avec un inhibiteur de l'aromatase dans le traitement des patientes ménopausées présentant un MBC positif pour les récepteurs hormonaux, non préalablement traités par trastuzumab.
Cancer du sein à un stade précoce
Herceptin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce (EBC) HER2 positif :
- après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (le cas échéant) (voir rubrique 5.1).
- après chimiothérapie adjuvante par doxorubicine et cyclophosphamide, en association au paclitaxel ou au docétaxel.
- en association à une chimiothérapie adjuvante par docétaxel et carboplatine.
- en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Herceptin, dans la maladie localement avancée (y compris la forme inflammatoire) ou dans les tumeurs > 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou à un stade précoce dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
La mesure de l'expression de HER2 est obligatoire avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et ne doit être administré que par un professionnel de santé.
Il est important de vérifier l'étiquetage du médicament pour s'assurer que la formulation correcte (dose fixe intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, comme prescrit. La formulation sous-cutanée d'Herceptin n'est pas destinée à une administration intraveineuse et ne doit être administrée que par injection sous-cutanée.
Le passage d'un traitement par Herceptin en formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin sous forme sous-cutanée et vice versa, administré toutes les trois semaines (q3w), a été étudié dans l'étude MO22982 (voir rubrique 4.8).
Dosage
La dose recommandée pour la formulation sous-cutanée d'Herceptin via un dispositif d'administration est de 600 mg quel que soit le poids du patient. Aucune augmentation de dose n'est nécessaire. Cette dose doit être administrée par voie sous-cutanée toutes les trois semaines. La durée d'administration est d'environ 5 minutes.
Si la dose n'est pas injectée en raison d'une mauvaise utilisation ou d'un dysfonctionnement du dispositif d'administration, l'administration via un nouveau dispositif est recommandée. En cas de mauvaise utilisation répétée ou de dysfonctionnement du dispositif d'administration, la forme pharmaceutique alternative Herceptin 600 mg solution injectable en flacon doit être administrée par voie sous-cutanée pendant le reste de la période de traitement.
Si la dose n'est que partiellement injectée en raison d'une mauvaise utilisation ou d'un dysfonctionnement du dispositif d'administration, la prochaine dose complète doit être administrée lors de la prochaine visite à 3 semaines d'intervalle. En cas de mauvaise utilisation répétée ou de dysfonctionnement du dispositif d'administration, la forme pharmaceutique alternative Herceptin 600 mg solution injectable en flacon doit être administrée par voie sous-cutanée pendant le reste de la période de traitement.
Voir rubrique 5.1 pour la dose de chimiothérapie d'association.
Durée du traitement
Les patients atteints de MBC doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'EBC doivent être traités par Herceptin pendant 1 an ou jusqu'à ce qu'une rechute se produise, selon la première éventualité. Il n'est pas recommandé de prolonger le traitement de l'EBC pendant plus d'un an (voir rubrique 5.1).
Réduction posologique
Aucune réduction de dose d'Herceptin n'a été effectuée dans les essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement pendant les périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant cette période pour détecter les complications liées à la neutropénie. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour savoir comment réduire ou retarder la posologie.
Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) chute à ≥ 10 points de fraction d'éjection (FE) par rapport à la valeur initiale ET tombe en dessous de 50 %, le dosage doit être suspendu et la FEVG évaluée à nouveau après environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'améliore pas ou diminue davantage, ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice pour l'individu soit considéré comme bénéfique pour le patient l'emporte sur les risques. Tous ces patients devront être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Doses oubliées
Si le patient oublie une dose de la formulation sous-cutanée d'Herceptin, il est recommandé d'administrer la dose suivante de 600 mg (c'est-à-dire la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre les administrations consécutives de la formulation sous-cutanée d'Herceptin ne doit pas être inférieur à trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez les personnes âgées et chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'âge et l'insuffisance rénale n'ont pas modifié la disponibilité du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique d'Herceptin dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration est prêt à l'emploi et à usage unique uniquement. La dose de 600 mg doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les trois semaines. Le site d'injection doit être alterné entre les cuisses gauche et droite. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins 2,5 cm du point d'injection précédent en correspondance avec une zone de peau saine et jamais dans des zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible ou dure. Il peut être nécessaire de raser la zone du site d'injection pour faciliter l'application et le retrait du disque adhésif du dispositif d'administration.
Pendant le traitement avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin via un dispositif d'administration, l'administration sous-cutanée d'autres médicaments doit éventuellement se faire par injection à d'autres sites. Les patients doivent être surveillés pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes pour tout signe ou symptôme de réactions liées à l'administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les instructions sur l'utilisation et la manipulation de la formulation sous-cutanée d'Herceptin, voir le paragraphe 6.6 du RCP et le paragraphe 7 de la notice.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines de souris, à la hyaluronidase ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Dyspnée sévère au repos, due à des complications de tumeurs malignes avancées ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré doit être clairement inscrit (ou déclaré) dans le dossier médical du patient.
Herceptin via un dispositif d'administration est appliqué sur le corps à l'aide d'un disque adhésif. Par conséquent, pour les patients présentant une hypersensibilité connue à l'adhésif (acrylique de type 562), un traitement alternatif avec Herceptin 600 mg solution injectable en flacon doit être envisagé.
Le test de HER2 doit être réalisé dans un laboratoire spécialisé pouvant assurer une validation adéquate des procédures analytiques (voir paragraphe 5.1).
Il n'existe actuellement aucune donnée d'essais cliniques sur le retraitement de patients précédemment exposés à Herceptin pour un traitement adjuvant.
Dysfonctionnement cardiaque
Considération générale
Les patients traités par Herceptin présentent un risque accru de développer une ICC (classe II-IV selon Association de cardiologie de New York [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces événements ont été observés chez des patients traités par Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après une chimiothérapie par anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine), étaient d'intensité modérée à sévère et ont été associés au décès (voir paragraphe 4.8). En outre, une prudence particulière doit être observée lors du traitement de patients présentant un risque cardiaque accru, par ex. hypertension, maladie coronarienne confirmée, CHF, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) vieillesse.
Tous les candidats au traitement par Herceptin, mais en particulier les patients préalablement exposés à un traitement par anthracycline et cyclophosphamide, doivent subir une évaluation de l'état cardiaque de base, comprenant l'anamnèse et un examen physique, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme, et/ou un scanner avec acquisition multiple (MUGA) ou IRM. La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. L'évaluation de la fonction cardiaque, réalisée à la manière de la première, doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Avant de décider d'un traitement par Herceptin, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur toutes les données disponibles (voir rubrique 5.2), le trastuzumab pourrait rester en circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par Herceptin. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement par Herceptin peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Si possible, les médecins doivent éviter un traitement à base d'anthracycline jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.
Une évaluation cardiaque formelle doit être envisagée chez les patients qui ont présenté des problèmes cardiovasculaires après le dépistage initial. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement chez tous les patients (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent bénéficier d'une surveillance plus fréquente (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Chez les patients qui présentent une diminution continue de la fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin doit envisager d'interrompre le traitement si Herceptin n'a apporté aucun bénéfice clinique.
L'innocuité de la poursuite ou de la reprise de l'administration d'Herceptin chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudiée dans des études prospectives. Si la FEVG diminue ≥ 10 points de fraction d'éjection (FE) par rapport à la valeur initiale ET tombe en dessous de 50 %, le dosage doit être suspendu et l'évaluation de la FEVG doit être répétée environ 3 semaines plus tard. Si la FEVG ne s'améliore pas ou enregistre une réduction supplémentaire, ou si une CHF symptomatique se développe, l'arrêt d'Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que les bénéfices pour le patient individuel ne soient considérés comme supérieurs aux risques. Tous ces patients devront être évalués par un cardiologue et suivis dans le temps.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique survient pendant le traitement par Herceptin, ce dernier doit être traité avec des traitements médicamenteux standard pour l'ICC. La plupart des patients qui ont développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études pivots se sont améliorés avec un traitement standard de l'ICC basé sur un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La plupart des patients présentant des symptômes cardiaques et des preuves d'un bénéfice clinique associé au traitement par Herceptin ont poursuivi le traitement sans autre événement clinique cardiaque.
Cancer du sein métastatique
Herceptin ne doit pas être co-administré avec des anthracyclines dans le cadre d'un MBC.
Les patients atteints de MBC qui ont déjà reçu des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec l'utilisation concomitante d'Herceptin et d'anthracyclines.
Cancer du sein à un stade précoce
Pour les patients atteints d'EBC, le bilan cardiologique, réalisé à la manière du premier, doit être répété tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Herceptin. Chez les patients recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline, une surveillance supplémentaire est recommandée, qui doit avoir lieu une fois par an jusqu'à 5 ans après la dernière administration d'Herceptin, ou plus longtemps si une diminution continue de la FEVG est observée.
Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine nécessitant un traitement médical, d'ICC antérieure ou en cours (NYHA II-IV), de cardiomyopathie de la FEVG, d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical, de cardiopathie valvulaire cliniquement significative, d'hypertension mal contrôlée (hypertension contrôlée par traitement médical standard approprié) et l'épanchement péricardique avec effet hémodynamique ont été exclus des études pivots sur le traitement adjuvant et néoadjuvant de l'EBC par Herceptin. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.
Traitement adjuvant
Herceptin ne doit pas être co-administré avec des anthracyclines dans le cadre d'un traitement adjuvant.
Une incidence accrue d'événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée chez les patients atteints d'EBC lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) a été administré après une chimiothérapie à base d'anthracycline par rapport à l'administration avec un schéma posologique de docétaxel et de carboplatine sans anthracycline et était plus prononcée lorsque Herceptin (formulation intraveineuse) a été administré de manière concomitante avec des taxanes par rapport à lorsqu'il a été administré de manière séquentielle avec des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus au cours des 18 premiers mois. Dans l'une des 3 études pivots menées dans lesquelles un suivre médiane de 5,5 ans (BCIRG006), une augmentation soutenue du taux cumulé d'événements cardiaques symptomatiques ou de FEVG (jusqu'à 2,37 %) a été observée chez les patients recevant Herceptin en concomitance avec un taxane après un traitement par anthracycline, contre environ 1 % dans les deux bras de comparaison ( anthracycline plus cyclophosphamide suivi d'un taxane et taxane, carboplatine et Herceptin).
Quatre grandes études menées dans le cadre d'un traitement adjuvant ont identifié des facteurs de risque d'événement cardiaque, notamment : un âge avancé (> 50 ans), une faible FEVG (antihypertenseurs. Chez les patients traités par Herceptin après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque était associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracyclines administrée avant le début du traitement par Herceptin et un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2.
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients avec EBC candidats à un traitement néoadjuvant-adjuvant, Herceptin doit être administré en concomitance avec des anthracyclines uniquement chez les patients naïfs de chimiothérapie et uniquement avec des schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline, c'est-à-dire des doses cumulées maximales de doxorubicine 180 mg/m2 ou d'épirubicine 360 mg/m2.
Si les patients ont été traités de manière concomitante avec un cycle complet d'anthracyclines à faible dose et d'Herceptin dans le cadre néoadjuvant, aucune autre chimiothérapie cytotoxique ne doit être administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision concernant la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire doit être prise en fonction de facteurs individuels.
À ce jour, l'expérience de l'administration concomitante de trastuzumab et de schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline est limitée à deux essais cliniques. Herceptin a été administré en concomitance avec trois à quatre cures de chimiothérapie néoadjuvante à base d'anthracycline (dose cumulée de doxorubicine 180 mg/m2 ou dose d'épirubicine 300 mg/m2). L'incidence de dysfonctionnement cardiaque symptomatique était faible dans les bras contenant Herceptin (jusqu'à 1,7 %).
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée.
Réactions liées à l'administration
Des réactions liées à l'administration (ARR) ont été observées avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin. La prémédication peut être utilisée pour réduire le risque de RRA.
Bien qu'aucun effet indésirable grave tel que dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène et détresse respiratoire n'ait été rapporté dans les essais cliniques avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, des précautions doivent être prises car ces réactions surviennent avec la formulation intraveineuse. Les patients doivent être surveillés pour les ARR pendant six heures après la première injection et pendant deux heures après les injections suivantes. Ces réactions peuvent être traitées avec un analgésique/antipyrétique tel que la mépéridine ou le paracétamol, ou avec un antihistaminique tel que la diphenhydramine. Les réactions sévères à Herceptin intraveineux ont été traitées avec succès avec un traitement de soutien, tel que l'oxygène, les bêta-agonistes et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une évolution clinique aboutissant à une issue fatale. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de malignités avancées et de comorbidités, peuvent présenter un risque plus élevé de développer une IRA fatale. Ces patients ne doivent donc pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3).
Événements pulmonaires
La prudence est recommandée avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin car des événements pulmonaires sévères ont été rapportés avec l'utilisation de la formulation intraveineuse depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont parfois été fatals et peuvent survenir dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion ou d'apparition tardive. Des cas de pneumopathie interstitielle comprenant des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une inflammation pulmonaire, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire aigu et une insuffisance respiratoire ont également été rapportés. Les facteurs de risque associés à la pneumopathie interstitielle comprennent un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres traitements antinéoplasiques tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie, pour lesquels cette association est déjà connue. Les patients qui présentent une dyspnée au repos, en raison de complications de tumeurs malignes avancées et de comorbidités, peuvent présenter un risque plus élevé de subir des événements pulmonaires. Ces patients ne doivent donc pas être traités par Herceptin (voir rubrique 4.3). En cas d'inflammation pulmonaire, des précautions doivent être observées, en particulier chez les patients traités de manière concomitante par des taxanes.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre Herceptin et les médicaments co-administrés au cours des essais cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents antinéoplasiques
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 menées chez des femmes atteintes d'un MBC HER2 positif suggèrent que l'exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (et leurs principaux métabolites 6-α-hydroxypaclitaxel, POH et doxorubicinol, DOL) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (8 mg/kg ou dose de charge IV de 4 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2 mg/kg IV hebdomadaire, respectivement).
Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale d'un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). La bioactivité du D7D et l'impact clinique de l'augmentation de ce métabolite ne sont pas clairs.
Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras d'Herceptin (dose de charge hebdomadaire de 4 mg/kg IV et 2 mg/kg IV) et de docétaxel (60 mg/m2 IV) menée chez des femmes japonaises atteintes d'un MBC HER2 positif ont suggéré qu'une administration concomitante d'Herceptin n'a aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 est une sous-étude de l'étude BO18255 (ToGA), menée chez des patients japonais des deux sexes atteints d'un cancer gastrique avancé pour évaluer la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans Herceptin. Les résultats de cette sous-étude ont suggéré que l'exposition aux métabolites bioactifs (par exemple 5-FU) de la capécitabine n'était pas affectée par l'utilisation concomitante de cisplatine ou par l'utilisation concomitante de cisplatine et d'Herceptin. Cependant, la capécitabine elle-même a montré des concentrations plus élevées et une demi-vie plus longue lorsqu'elle était associée à Herceptin. Les données ont également indiqué que la pharmacocinétique du cisplatine n'était pas modifiée par l'utilisation concomitante de capécitabine, ni par l'utilisation concomitante de capécitabine plus Herceptin.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein inapercible métastatique ou localement avancé HER2 positif suggèrent que le trastuzumab n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées de trastuzumab après l'administration d'Herceptin en monothérapie (dose de charge IV hebdomadaire de 4 mg / kg / 2 mg / kg) et les concentrations sériques observées chez les femmes japonaises avec un MBC HER2 positif (étude JP16003), il a été constaté que l'administration concomitante de docétaxel avait aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles des patients ont été traités de manière concomitante par Herceptin et paclitaxel et de deux études de phase II dans lesquelles Herceptin a été administré en monothérapie (W016229 et MO16982) , chez les femmes avec un MBC HER2 positif indique que les concentrations sériques minimales et minimales individuelles et moyennes du trastuzumab varient au sein et entre les études, mais l'effet de l'administration concomitante de paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'est pas clair. Une comparaison des données pharmacocinétiques de l'étude M77004 dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif ont reçu un traitement concomitant par Herceptin, paclitaxel et doxorubicine, et les données pharmacocinétiques du trastuzumab dans les études dans lesquelles Herceptin a été administré seul (H0649g) ou en association avec anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g), a suggéré que la doxorubicine et le paclitaxel n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques de l'étude H4613g/GO01305 ont suggéré que le carboplatine n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
La co-administration d'anastrozole ne semble pas avoir affecté la pharmacocinétique du trastuzumab.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après la fin du traitement (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études de reproduction ont été menées sur des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme de 2 mg/kg de formulation intraveineuse d'Herceptin et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de dommage fœtal. Un transfert placentaire du trastuzumab a été observé au cours de la période de développement fœtal précoce (jours 20-50 de la gestation) et tardive (jours 120-150 de la gestation). On ne sait pas si Herceptin peut affecter la capacité de reproduction. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire les effets chez l'homme, l'administration d'Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, à moins que les avantages potentiels pour la mère l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.
Des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénale en association avec un oligohydramnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale fatale, ont été rapportés après la commercialisation chez des femmes enceintes traitées par Herceptin. En cas de grossesse, la femme doit être informée de la possibilité de nuire au fœtus. Une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est souhaitable dans le cas où une femme enceinte est traitée par Herceptin ou si une grossesse survient pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière dose du médicament.
L'heure du repas
Une étude sur des singes cynomolgus pendant l'allaitement, avec des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire chez l'homme de 2 mg/kg d'Herceptin formulation intraveineuse, a montré que le trastuzumab est sécrété dans le lait. La présence de trastuzumab dans le sérum de singe nouveau-né n'a été associée à aucun effet indésirable sur la croissance ou le développement de la naissance à 1 mois. On ne sait pas si le trastuzumab est sécrété dans le lait maternel humain. Étant donné que l'IgG1 humaine est sécrétée dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nouveau-né n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et pendant les 7 mois suivant la dernière dose.
La fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Herceptin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il doit être conseillé aux patients qui développent des symptômes liés à l'administration (voir rubrique 4.4) de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines tant que les symptômes n'ont pas disparu.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves et/ou les plus fréquents rapportés à ce jour avec l'utilisation d'Herceptin (formulation intraveineuse et formulation sous-cutanée) incluent : dysfonctionnement cardiaque, réactions liées à l'administration, hématotoxicité (en particulier neutropénie), infections et effets indésirables pulmonaires.
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée d'Herceptin (évalué chez 298 et 297 patients traités par la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée, respectivement) dans l'étude pivot BO22227 sur l'EBC était globalement similaire au profil de sécurité connu de la formulation intraveineuse.
Événements indésirables graves (définis selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables du Institut national du cancer (NCI CTCAE grade ≥ 3) version 3.0) étaient également répartis entre les deux formulations d'Herceptin (respectivement 52,3% contre 53,5% pour la formulation intraveineuse par rapport à la formulation sous-cutanée).
Certains événements indésirables/réactions indésirables ont été rapportés avec une fréquence plus élevée pour la formulation sous-cutanée :
• Evénements indésirables graves (identifiés pour la plupart dans le cadre d'un séjour hospitalier ou d'une prolongation d'hospitalisation) : 14,1% pour la formulation intraveineuse contre 21,5% pour la formulation sous-cutanée. La différence de taux d'EIG entre les formulations était principalement due à des infections avec ou sans neutropénie (4,4 % contre 8,1 %) et des événements cardiaques (0,7 % contre 1,7%).
• Infections postopératoires des plaies chirurgicales (graves et/ou sévères) : 1,7 % respectivement contre 3,0 % pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée ;
• Réactions liées à l'administration : 37,2 % respectivement contre 47,8% pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée à dose fixe.
• Hypertension : 4,7 % respectivement contre 9,8 % pour la formulation intraveineuse et la formulation sous-cutanée.
Liste tabulaire des effets indésirables survenant avec la formulation intraveineuse
Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées dans cette section : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés en association avec l'utilisation d'Herceptin par voie intraveineuse seul ou en association avec une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots et dans le cadre de la post-commercialisation.
Tous les termes inclus font référence au pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivots.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec Herceptin par voie intraveineuse seul ou en association à une chimiothérapie dans les essais cliniques pivots (N = 8386) et au cours de la période post-commercialisation.
+ Indique les effets indésirables rapportés en association avec une issue fatale.
1 Indique les effets indésirables signalés en grande partie en association avec des réactions liées à l'administration. Aucun pourcentage spécifique n'est disponible pour ces derniers.
* Observé avec un traitement combiné après un traitement aux anthracyclines et en association avec des taxanes.
Description des effets indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe II-IV) est un effet indésirable courant associé à l'utilisation d'Herceptin et a été associé à une issue fatale. Des signes et symptômes de dysfonctionnement cardiaque tels que dyspnée, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, galop S3, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par Herceptin (voir rubrique 4.4).
Dans 3 essais cliniques pivots sur le traitement adjuvant de l'EBC avec la formulation intraveineuse d'Herceptin administrée en association avec une chimiothérapie, l'incidence des dysfonctionnements cardiaques de grade 3/4 (en particulier l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique) était similaire chez les patients recevant une chimiothérapie seule (c'est-à-dire chez ceux qui avaient pas reçu Herceptin) et chez les patients recevant Herceptin administré de manière séquentielle à un taxane (0,3-0,4%). Le pourcentage était plus élevé chez les patients recevant Herceptin en association avec un taxane (2,0 %). Dans le contexte néoadjuvant, l'expérience de l'administration concomitante d'Herceptin et de schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque Herceptin a été administré après la fin de la chimiothérapie adjuvante, une insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV a été observée chez 0,6 % des patients du bras traité pendant un an après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348 après un suivi médian de 8 ans, l'incidence d'ICC sévère (NYHA III et IV) dans le bras Herceptin 1 an du traitement Herceptin (analyse combinée des deux bras Herceptin) était aussi faible que 0,8% et la le taux de dysfonction ventriculaire gauche légèrement symptomatique et asymptomatique était de 4,6 %.
Une réversibilité sévère de l'ICC a été observée chez 71,4 % des patients traités par Herceptin (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs de FEVG consécutives ≥ 50 % après l'événement). La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légèrement symptomatique et asymptomatique a été démontrée pour 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin
Dans les études pivots sur le traitement de la maladie métastatique avec la formulation intraveineuse d'Herceptin, l'incidence du dysfonctionnement cardiaque variait entre 9 % et 12 % lorsque le médicament était administré en association avec le paclitaxel, contre 1 % à 4 % pour le paclitaxel seul. Quant à la monothérapie, le taux était de 6 à 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients recevant Herceptin co-administré avec des anthracyclines/cyclophosphamide (27 %), significativement plus élevé que les anthracyclines/cyclophosphamide seuls (7 % - 10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec surveillance prospective de la fonction cardiaque, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique s'est avérée être de 2,2 % chez les patients recevant Herceptin et le docétaxel par rapport à 0 % chez les patients recevant le docétaxel seul. La plupart des patients (79 %) qui ont développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces essais cliniques se sont améliorés après avoir reçu un traitement médical standard pour l'insuffisance cardiaque congestive.
Réactions liées à l'administration/hypersensibilité
Dans les études cliniques d'Herceptin, des réactions liées à l'administration (ARR)/réactions d'hypersensibilité telles que frissons et/ou fièvre, dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène, détresse respiratoire, éruption cutanée, nausées, ont été observées vomissements et céphalées (voir rubrique 4.4). Le taux de RRA de tous les grades variait entre les études en fonction de l'indication, de la méthode d'acquisition des données et de l'administration concomitante de trastuzumab avec une chimiothérapie ou une monothérapie.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
Une neutropénie fébrile a été observée très fréquemment. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : anémie, leucopénie, thrombocytopénie et neutropénie. La fréquence des épisodes d'hypoprothrombinémie est inconnue. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est administré avec le docétaxel après un traitement par anthracycline.
Événements pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires graves surviennent en association avec l'utilisation d'Herceptin et ont été associés à une issue fatale. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les infiltrats pulmonaires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la pneumonie, l'inflammation pulmonaire, l'épanchement pleural, la détresse respiratoire, l'œdème pulmonaire aigu et l'insuffisance respiratoire (voir rubrique 4.4).
Description de certains effets indésirables associés à la formulation sous-cutanée
Réactions liées à l'administration
Dans l'étude pivot BO22227, l'incidence des ARR de tous grades était de 37,2 % avec la formulation intraveineuse d'Herceptin et de 47,8 % avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin ; des événements sévères de grade 3 ont été rapportés chez 2,0 % et 1,7 % des patients respectivement ; Aucun événement sévère de grade 4 ou 5. Tous les effets indésirables sévères associés à la formulation sous-cutanée d'Herceptin sont survenus lors de l'administration concomitante d'une chimiothérapie. L'événement sévère le plus fréquent était l'hypersensibilité médicamenteuse.
Les réactions systémiques comprenaient une hypersensibilité, une hypotension, une tachycardie, une toux et une dyspnée. Les réactions locales comprenaient un érythème, un prurit, un œdème et une éruption cutanée au site d'injection.
Infections
Le taux d'infections sévères (NCI CTCAE grade ≥ 3) était de 5,0% contre 7,1 % dans le bras de formulation intraveineuse d'Herceptin et dans le bras de formulation sous-cutanée d'Herceptin, respectivement.
Le taux d'événements indésirables graves en termes d'infections (dont la plupart ont été identifiés dans le cadre d'une hospitalisation ou d'une prolongation d'hospitalisation) a été de 4,4% dans le bras Herceptin formulation intraveineuse et de 8,1% dans le bras Herceptin formulation sous-cutanée. La différence entre les formulations a été principalement observée pendant la phase de traitement adjuvant (monothérapie) et était principalement due à des infections de plaies postopératoires, mais aussi à plusieurs autres infections, telles que les infections des voies respiratoires, la pyélonéphrite aiguë et le sepsis. Tous les événements se sont résolus en moyenne dans les 13 jours dans le bras Herceptin intraveineux et en moyenne dans les 17 jours dans le bras Herceptin sous-cutané.
Événements hypertensifs
Dans l'étude pivot BO22227, plus de deux fois plus de patients ont signalé une hypertension de tous grades dans le bras de formulation sous-cutanée d'Herceptin (4,7 % contre 9,8 % pour les formulations intraveineuse et sous-cutanée, respectivement), avec un pourcentage plus élevé de patients ayant présenté des événements sévères (grade NCI CTCAE ≥ 3) versus 2,0 % pour les formulations intraveineuse et sous-cutanée, respectivement. Tous les patients, sauf un, qui ont signalé une hypertension sévère avaient une hypertension dans leurs antécédents médicaux avant d'entrer dans l'étude. Certains des événements graves se sont produits le jour de l'injection.
Immunogénicité
Dans le cadre néoadjuvant-adjuvant, 7,1 % des patients traités par la formulation intraveineuse d'Herceptin et 14,6 % des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps anti-trastuzumab (indépendamment de la présence d'anticorps à l'inclusion). 16,3 % des patients traités par la formulation sous-cutanée d'Herceptin ont développé des anticorps contre l'excipient hyaluronidase (rHuPH20).
La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. Cependant, la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée sur la base d'une réponse pathologique complète [pCR]) et l'innocuité de la formulation intraveineuse d'Herceptin et de la formulation sous-cutanée d'Herceptin n'ont pas semblé être compromises par ces anticorps.
Des informations détaillées sur les mesures à prendre pour minimiser les risques, conformément au plan de gestion des risques de l'UE, sont présentées au paragraphe 4.4.
Passage d'un traitement par Herceptin en formulation intraveineuse à un traitement par Herceptin sous forme sous-cutanée et vice versa.
L'étude MO22982 a examiné la transition du traitement par la formulation intraveineuse d'Herceptin au traitement par la formulation sous-cutanée d'Herceptin, l'objectif principal étant d'évaluer la préférence des patients pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de trastuzumab.L'essai a analysé 2 cohortes (l'une traitée avec la formulation sous-cutanée en flacon et l'autre avec la formulation sous-cutanée via un dispositif d'administration) en utilisant une conception croisée à 2 bras, dans laquelle 488 patients ont été randomisés dans l'une des deux séquences différentes de traitement par Herceptin administrées chaque trois semaines (iv [Cycles 1-4] → sc [Cycles 5-8] ou sc [Cycles 1-4] → iv [Cycles 5-8]). Les patients étaient tous deux naïfs de traitement par Herceptin IV. (20,3 %) ou précédemment exposés à Herceptin i.v. (79,7%) .. Pour l'i.v. → s.c. (cohortes combinées de la formulation en flacon sous-cutané et de la formulation sous-cutanée via un dispositif d'administration) les taux d'événements indésirables (tous grades) ont été décrits avant le changement (cycles 1 à 4) et après le changement (cycles 5 à 8), respectivement) à 53,8 % contre . 56,4 % ; pour la séquence s.c. → e.v. (cohortes combinées de SC en flacon et SC via un dispositif d'administration), les taux d'événements indésirables (tous grades) ont été décrits avant le changement et après le changement comme étant de 65,4 % vs. 48,7%.
Avant le changement (cycles 1 à 4), les taux de survenue d'événements indésirables graves, d'événements indésirables de grade 3 et d'arrêts de traitement pour événements indésirables étaient faibles (
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration à l'adresse www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Des doses uniques de formulation sous-cutanée d'Herceptin jusqu'à un maximum de 960 mg ont été administrées sans aucun effet indésirable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Code ATC : L01XC03.
La formulation sous-cutanée d'Herceptin contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments administrés simultanément par voie sous-cutanée.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé recombinant dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épithélial humain (HER2). Une surexpression de HER2 est observée dans 20 à 30 % des cancers du sein primitifs. Des études ont montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein avec surexpression de HER2 ont une survie sans maladie plus courte que les patientes atteintes de cancer sans surexpression de HER2. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut être libéré dans la circulation sanguine et mesuré dans des échantillons de sérum.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au sous-domaine IV, une région périmembranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe la signalisation indépendante du ligand de HER2 et empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. Par conséquent, le trastuzumab a été montré, soit in vitro que chez l'animal, pour pouvoir inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps à médiation cellulaire (ADCC). In vitro Il a été démontré que l'ADCC médiée par le trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules tumorales surexprimant HER2 par rapport aux cellules tumorales non surexprimantes HER2.
Identification de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Identification de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients cancéreux présentant une surexpression de HER2 ou une amplification du gène HER2 telle que déterminée par un test précis et validé. La surexpression de HER2 doit être identifiée par un examen immunohistochimique (IHC) de coupes tumorales fixées (voir rubrique 4.4). L'amplification du gène HER2 doit être identifiée par hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogène (CISH) de coupes tumorales fixées. Les patients présentant une surexpression marquée de HER2 avec une indication d'un score IHC de 3+ ou un résultat FISH ou CISH positif sont candidats au traitement par Herceptin.
Pour garantir des résultats précis et reproductibles, les tests doivent être effectués dans des laboratoires spécialisés capables de garantir la validation des procédures analytiques.
Le système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC est celui indiqué dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Système recommandé pour la notation des modèles de marquage IHC
En général, le test FISH est considéré comme positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou s'il y a plus de 4 copies du HER2 gène par cellule tumeur si le chromosome 17 n'est pas utilisé comme référence.
En général, le test CISH est considéré comme positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules cancéreuses.
Pour des instructions complètes sur l'exécution et l'interprétation des tests, se référer aux brochures jointes aux packs de tests FISH et CISH validés. Les recommandations officielles sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toute autre méthode permettant d'évaluer l'expression de la protéine ou du gène HER2, les analyses doivent être réalisées exclusivement par des laboratoires garantissant une exécution optimale des méthodes validées. Ces méthodes doivent être claires, précises et suffisamment précises pour démontrer la surexpression de HER2 et doivent pouvoir distinguer une surexpression modérée (niveau 2+) de la surexpression élevée (niveau 3+).
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein métastatique
Formulation intraveineuse
Herceptin a été utilisé dans des essais cliniques en monothérapie chez des patients atteints de MBC présentant des tumeurs caractérisées par une surexpression de HER2 et un échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour une maladie métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter les patients ne subissant pas de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les patients prétraités par chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par paclitaxel (175 mg/m2 administré en perfusion sur 3 heures) avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivot avec le docétaxel (100 mg/m2 administré en perfusion sur 1 heure) avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement adjuvant par anthracycline n'a pas été étudiée. Cependant, l'association Herceptin plus docétaxel a été efficace, que les patients aient reçu ou non un traitement adjuvant par anthracycline.
La méthode utilisée pour analyser la surexpression de HER2 et déterminer l'éligibilité des patientes à participer à des essais cliniques pivots utilisant Herceptin en monothérapie et Herceptin plus paclitaxel a utilisé la coloration immunohistochimique HER2 de matériel fixé provenant de tumeurs du sein à l'aide des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Ces tissus ont été fixés au formol ou au fixateur de Bouin. Cette méthode de dosage utilisée dans les essais cliniques et réalisée dans un laboratoire central utilisait une échelle de 0 à 3+. Les patients classés par une coloration 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que ceux avec une coloration 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus avaient une surexpression de 3+. Les données acquises suggèrent que les effets bénéfiques étaient plus importants chez les patients présentant des niveaux plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode d'analyse utilisée pour déterminer la positivité de HER2 dans l'étude pivot avec le docétaxel, associé ou non à Herceptin, était l'immunohistochimie. Une minorité de patients ont été testés par hybridation in situ par fluorescence (FISH). Dans cette étude, 87 % des patients inclus étaient caractérisés par une maladie IHC3+ et 95 % par une maladie IHC3+ et/ou FISH-positive.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les résultats d'efficacité des études de monothérapie et de thérapie combinée sont résumés dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études en monothérapie et en association
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1. Etude H0649g : IHC3 + sous-populations de patients
2. Etude H0648g : sous-populations de patients IHC3 +
3. Etude M77001 : Population en intention de traiter, résultats à 24 mois
Traitement combiné Herceptin avec anastrozole
Herceptin a été étudié en association avec l'anastrozole pour le traitement de première intention des patientes ménopausées atteintes d'un MBC surexprimant HER2 positif pour les récepteurs hormonaux (par exemple, les récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou les récepteurs de la progestérone (PR)). La survie sans progression a doublé dans le bras Herceptin plus anastrozole par rapport au bras anastrozole en monothérapie (4,8 mois contre 2,4 mois). Pour les autres paramètres, les améliorations observées dans le bras association étaient : réponse globale (16,5% versus 6,7%), bénéfice clinique (42,7% versus 27,9%), délai de progression (4, 8 mois versus 2,4 mois). Il n'y avait pas de différence entre les deux bras en termes de temps de réponse et de durée de réponse. La survie globale médiane a été prolongée de 4,6 mois pour les patients du bras combiné. La différence n'était pas statistiquement significative, mais plus de la moitié des patients inclus dans le bras anastrozole en monothérapie sont passés à un régime contenant de l'Herceptin après la progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les résultats d'efficacité des études non comparatives menées en monothérapie et en association sont résumés dans le Tableau 4 :
Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études non comparatives menées en monothérapie et en association
TTP = temps jusqu'à progression ; "n / A." indique qu'il n'a pas pu être évalué ou qu'il n'a pas encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge 6 mg/kg par semaine 3 fois ; suivi de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
3. Étude BO15935
4. Étude MO16419
Sites de progression
La fréquence de la progression hépatique a été significativement réduite chez les patients traités par l'association Herceptin-paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (21,8 % contre 45,7% ; p = 0,004). Plus de patients traités par Herceptin et paclitaxel ont présenté une progression du système nerveux central que de patients traités par paclitaxel seul (12,6 % contre 6,5 % ; p = 0,377).
Cancer du sein à un stade précoce (réglage adjuvant)
Formulation intraveineuseLe cancer du sein à un stade précoce est défini comme un cancer du sein primitif invasif et non métastatique.
L'utilisation d'Herceptin en traitement adjuvant a été analysée dans 4 grandes études multicentriques et randomisées :
• L'étude BO16348 a été conçue pour comparer le traitement par Herceptin toutes les trois semaines pendant un et deux ans et l'observation uniquement chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie, chimiothérapie standard et radiothérapie (le cas échéant). Une comparaison a également été faite entre le traitement par Herceptin pendant un an et le traitement par Herceptin pendant deux ans. Les patients destinés à recevoir Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant un an ou deux ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831 incluant une analyse groupée ont été conçues pour évaluer l'utilité clinique de l'association du traitement Herceptin au paclitaxel après une chimiothérapie par AC ; de plus, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout d'Herceptin de manière séquentielle par rapport à la chimiothérapie avec AC → P chez les patients avec EBC HER2 positif après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a été conçue pour évaluer l'association du traitement par Herceptin au docétaxel après chimiothérapie par AC ou au docétaxel et au carboplatine chez des patients avec EBC HER2 positif après chirurgie.
Le cancer du sein à un stade précoce dans l'étude BO16348 était limité à un adénocarcinome du sein primitif, invasif et opérable avec des ganglions lymphatiques axillaires positifs ou des ganglions lymphatiques axillaires négatifs, s'il s'agissait d'une tumeur d'au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse combinée du NSABP B-31 et du NCCTG N9831, l'EBC était limitée aux femmes atteintes d'un cancer du sein opérable à haut risque, défini comme HER2 positif et ganglion lymphatique axillaire positif ou HER2 positif et ganglion axillaire négatif avec des caractéristiques à haut risque (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille tumorale > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006 HER2 positif, l'EBC était limité aux patients avec ou sans envahissement ganglionnaire à haut risque défini comme l'absence d'atteinte ganglionnaire (pN0) et au moins 1 des éléments suivants : taille de la tumeur supérieure à 2 cm, récepteurs des œstrogènes et pour progestérone négative, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge
Le tableau 5 résume les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et 8 ans** :
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
* Le co-critère principal de la DFS à 1 an contre l'observation a atteint la limite statistique prédéfinie
** Analyse finale (y compris le crossover de 52 % des patients du bras d'observation à Herceptin)
*** Il y a un écart dans l'échantillon global en raison d'un petit nombre de patients randomisés après la date limite pour l'analyse de suivi médian de 12 mois
Les résultats de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont dépassé la limite statistique prédéterminée du protocole de comparaison d'Herceptin pendant 1 an contreobservation. Après un suivi médian de 12 mois, le rapport de risque (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % 0,44-0,67), ce qui se traduit par un bénéfice absolu, en termes de 2 ans sans maladie taux de survie, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % contre 78,2%) en faveur du bras Herceptin.
Après un suivi médian de 8 ans, une analyse finale a été réalisée qui a révélé que le traitement par Herceptin pendant un an était associé à une réduction du risque de 24% par rapport à l'observation seule (HR = 0,76, IC à 95% 0,67 - 0,86). Cela se traduit par un bénéfice absolu en termes de taux de survie sans progression à 8 ans de 6,4 points de pourcentage en faveur d'un traitement par Herceptin pendant un an.
Dans cette analyse finale, la prolongation du traitement par Herceptin sur une durée de deux ans n'a montré aucun bénéfice supplémentaire par rapport au traitement pendant 1 an [HR DFS dans la population en intention de traiter (ITT) à 2 ans contre 1 an = 0,99 (IC à 95 % : 0,87 - 1,13), valeur p = 0,90 et SG HR = 0,98 (0,83 - 1,15) ; valeur p = 0,78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de traitement pendant 2 ans (8,1 %contre 4,6 % dans le bras de traitement pendant 1 an). Plus de patients ont eu au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de traitement à 2 ans (20,4 %) que dans le bras de traitement à 1 an (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés de façon concomitante comme suit :
- doxorubicine push intraveineuse, 60 mg/m2, administrée toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
- cyclophosphamide intraveineux, 600 mg/m2 en 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré comme suit :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois par semaine pendant 12 semaines,
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse continue, administré une fois toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse regroupée du NSABP B-31 et du NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS* sont résumés dans le Tableau 6. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans pour les patients du bras AC → P et 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 6 : Synthèse des résultats d'efficacité de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de la DFS*
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
* A la durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
** La valeur p pour OS n'a pas dépassé la limite statistique prédéterminée pour la comparaison AC → PH versus AC → P.
En ce qui concernepoint final primaire, DFS, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le rapport de risque se traduit par un bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 3 ans de 11,8 points de pourcentage (87,2 % contre75,4 %) en faveur du bras AC → PH (Herceptine).
Lors d'une mise à jour de sécurité, après une suivre médiane de 3,5 à 3,8 ans, une analyse de la DFS a reconfirmé l'étendue du bénéfice montré dans l'analyse finale de la DFS. Malgré la croisement à Herceptin dans le bras témoin, l'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a entraîné une réduction de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout d'Herceptin à la chimiothérapie au paclitaxel a également entraîné une réduction de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale pré-planifiée de la SG qui a émergé de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 a été réalisée au moment où 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC → PH). Par rapport à ce qui a été observé avec le traitement AC → P, le traitement AC → PH a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 - 0,74] ; valeur p log-rank
Les résultats de SG finaux issus de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 sont résumés dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : L'analyse finale de la survie globale a émergé de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été menée dans l'analyse finale de la SG qui a émergé de l'analyse combinée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats mis à jour de l'analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 - 0,69]) ont montré un bénéfice de la DFS similaire à celui observé dans l'analyse primaire définitive de la DFS, malgré le passage de 24,8 % des patients dans le bras AC → P au traitement par Herceptin. . Un taux de survie sans récidive de 77,2 % (IC 95 % : 75,4 % - 79,1 %) dans le bras AC → PH a été estimé à 8 ans, avec un bénéfice absolu de 11,8 % par rapport au bras AC → P.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré en association avec le docétaxel, après une chimiothérapie par AC (AC → DH) ou en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré comme suit :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du premier cycle, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
suivie par:
- carboplatine - ASC cible = 6 mg/ml/min administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes répétée toutes les 3 semaines pour un total de six cycles.
Herceptin a été administré une fois par semaine en association avec une chimiothérapie et toutes les 3 semaines par la suite pour un total de 52 semaines.
Les résultats d'efficacité du BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 8 et 9. La durée médiane de suivi était de 2,9 ans dans le bras AC → D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC → DH et DCarbH.
Tableau 8 : Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre CA → DH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; AC → DH = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivie du docétaxel en association avec le trastuzumab ; IC = intervalle de confiance.
Tableau 9 : Synthèse des analyses d'efficacité de l'étude BCIRG 006 AC → D contre DCarbH
AC → D = doxorubicine en association avec le cyclophosphamide, suivi du docétaxel ; DCarbH = docétaxel,
carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Dans l'étude BCIRG 006, par rapport au critère d'évaluation principal, la SSM, le rapport de risque se traduit par un bénéfice absolu, en termes de survie sans maladie à 3 ans, de 5,8 points de pourcentage (86,7% contre 80,9%) en faveur du bras AC → DH (Herceptin) et 4,6 points de pourcentage (85,5% contre 80,9%) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) par rapport à AC → D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC → DH (AC → TH) et 217/1073 dans le bras AC → D (AC → T) avaient une performance de Karnofsky statut ≤90 (80 ou 90). Aucun bénéfice de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16 ; IC à 95 % [0,73 ; 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) contre AC → D (AC → T); rapport de risque 0,97 ; IC à 95 % [0,60 ; 1,55] pour le bras AC → DH (AC → TH) contre CA → D).
De plus, une analyse a été menée post-hoc exploration des données issues de l'analyse conjointe (JA) des études NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, combinant les événements de DFS et les événements cardiaques symptomatiques, comme résumé dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Analyse post-hoc exploration des résultats issus de l'analyse conjointe (JA) des études NSABP B-31 / NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006, combinant les événements de DFS et les événements cardiaques symptomatiques
A : doxurobicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Glucide : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
* Au moment de l'analyse finale du DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC → P et de 2,0 ans dans le bras AC → PH.
Cancer du sein à un stade précoce (cadre néoadjuvant-adjuvant)
Formulation intraveineuse
A ce jour, aucun résultat n'est disponible comparant l'efficacité d'Herceptin administré avec une chimiothérapie dans le cadre adjuvant par rapport au cadre néoadjuvant/adjuvant.
Dans le cadre néoadjuvant-adjuvant, l'étude MO16432, un essai clinique multicentrique randomisé, a été conçue pour évaluer l'efficacité clinique de l'administration concomitante d'Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante contenant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie d'Herceptin en adjuvant, jusqu'à un total de 1 an de traitement. L'étude a inclus des patients avec un EBC nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire.Les patients atteints de tumeurs HER2+ ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante en concomitance avec Herceptin néoadjuvant-adjuvant ou une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432 Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg d'entretien toutes les 3 semaines) a été administré en même temps que 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante comme suit :
- Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administrés toutes les 3 semaines pendant 3 cycles,
suivie par
- Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivie par
- CMF aux jours 1 et 8 toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
- des cures supplémentaires d'Herceptin en adjuvant (à la fin d'un an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le Tableau 11. La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin était de 3,8 ans.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
* défini comme l'absence de carcinome invasif du sein et des ganglions lymphatiques axillaires
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65% contre 52%).
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 a été menée pour démontrer la non-infériorité de la formulation sous-cutanée d'Herceptin par rapport à la formulation intraveineuse d'Herceptin sur la base des critères co-primaires de pharmacocinétique et d'efficacité. Un total de 595 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif (LABC) opérable ou localement avancé, y compris un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles de formulation intraveineuse d'Herceptin ou de formulation sous-cutanée d'Herceptin en concomitance avec une chimiothérapie (4 cycles de docétaxel, 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse , suivis de 4 cycles de FEC ([5-fluoruracile, 500 mg/m2 d'épirubicine, 75 mg/m2 de cyclophosphamide, 500 mg/m2 pour chaque bolus intraveineux ou perfusion]), suivis d'une intervention chirurgicale et de la poursuite du traitement avec Herceptin formulation intraveineuse ou Herceptin formulation sous-cutanée selon la randomisation d'origine pour 10 cycles supplémentaires, pour un total d'un an de traitement.
L'analyse du co-critère principal d'efficacité, pCR, défini comme l'absence de cellules cancéreuses invasives dans le sein, a révélé des taux de 40,7 % (IC à 95 % : 34,7-46,9) dans le bras traité avec Herceptin formulation intraveineuse et de 45,4 % ( IC à 95 % : 39,2-51,7 %) dans le bras formulation sous-cutanée Herceptin : une différence de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras formulation sous-cutanée Herceptin. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % pour la différence de taux de pCR était de -4,0, démontrant la non-infériorité de la formulation sous-cutanée d'Herceptin par rapport à la formulation intraveineuse d'Herceptin. Pour le critère d'évaluation pharmacocinétique co-primaire, voir rubrique 5.2. Pour le profil de sécurité comparatif, voir rubrique 4.8.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études avec Herceptin dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab à la dose de 600 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les trois semaines a été comparée à la voie intraveineuse (dose de charge 8 mg/kg, dose d'entretien 6 mg/kg toutes les trois semaines) dans l'étude de phase III BO22227. Les résultats pharmacocinétiques du critère d'évaluation co-primaire, Ctrough pre-dose cycle 8 (Ctrough), ont démontré la non-infériorité de l'Herceptin sous-cutané par rapport à l'Herceptin intraveineux ajusté en fonction du poids corporel.
Le Ctrough moyen pendant la phase de traitement néoadjuvant au point pré-dose du cycle 8 était plus élevé dans le bras Herceptin sous-cutané (78,7 g/ml) par rapport au bras Herceptin intraveineux de l'étude (57,8 mcg/ml). Pendant la phase de traitement adjuvant, au point de détection pré-dose du cycle 13, les valeurs moyennes observées de C
La valeur médiane du Tmax après administration sous-cutanée était d'environ 3 jours avec une forte variabilité interindividuelle (extrêmes : 1-14 jours). Comme attendu, la valeur moyenne de la Cmax était plus faible avec Herceptin formulation sous-cutanée (149 mcg/ml) par rapport au bras intraveineux (valeur à la fin de la perfusion : 221 mcg/ml).
L'ASC0-21 jours après le cycle de dose 7 moyenne était environ 10 % plus élevée avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin par rapport à la formulation intraveineuse d'Herceptin, avec des valeurs d'ASC moyennes de 2268 mcg/ml/jour et 2056 mcg/ml, respectivement. L'ASC0-21 jours après la dose du cycle 12 était environ 20 % plus élevée avec Herceptin en formulation sous-cutanée qu'avec Herceptin intraveineux, avec des valeurs moyennes d'ASC de 2610 mcg/ml/jour et 2179 mcg/ml/jour, respectivement. Compte tenu de l'impact significatif du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse était dépendante du poids : chez les patients pesant 90 kg), l'ASC était 20% de moins après traitement sous-cutané par rapport au traitement intraveineux.
Afin de décrire les concentrations pharmacocinétiques observées après l'administration d'Herceptin E.V. et Herceptin S.C. chez les patients atteints d'EBC, un modèle pharmacocinétique de population avec élimination linéaire et non linéaire parallèle du compartiment central a été préparé à l'aide de l'ensemble de données pharmacocinétiques Herceptin E.V.. et Herceptin S.C. de l'étude de phase III BO22227. La biodisponibilité du trastuzumab administré sous forme de formulation sous-cutanée a été estimée à 77,1 % et la constante de vitesse d'absorption de premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance linéaire était de 0,111 L/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 L. Les valeurs des paramètres de Michaelis-Menten étaient de 11,9 mg/jour et 33,9 mcg/mL pour Vmax et Km, respectivement. Le poids corporel et l'alanine aminotransférase sérique (SGPT/ALT) ont montré une influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique ; néanmoins, des simulations ont montré qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'EBC. Les valeurs des paramètres d'exposition pharmacocinétiques prédites par la population (médiane 5e - 95e percentile) pour le S.C. Herceptin chez les patients atteints d'EBC sont présentés dans le tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites pour la population (médiane 5e - 95e percentile) pour le schéma d'administration q3w de 600 mg d'Herceptin S.C. chez les patients avec un creux EBC, ils étaient respectivement de 90,4 mcg/ml et 62,1 mcg/ml. Sur la base des données observées dans l'étude BO22227, l'état d'équilibre avec la formulation intraveineuse a été atteint au cycle 8. Avec la formulation sous-cutanée d'Herceptin, les concentrations étaient approximativement à l'état d'équilibre après le cycle 7 (pré-administration du cycle 8) avec une légère augmentation de la concentration (
Formulation SC via dispositif d'administration
L'étude de Phase I (BO25532) a démontré que Herceptin 600 mg solution injectable via dispositif d'administration est comparable (en utilisant un intervalle de confiance de bioéquivalence standard de 0,8-1,25) à Herceptin 600 mg solution injectable en flacon administré par seringue. 114 volontaires masculins en bonne santé ont été traités avec une dose fixe unique de 600 mg (n = 58 dispositif d'administration, n = 56 seringue). Le rapport des moyennes géométriques et de l'IC à 90 % pour les paramètres pharmacocinétiques principaux était de 1,01 [IC à 90 % : 0,959-1,07] et de 1,02 [IC à 90 % : 0,956-1, respectivement. , 10] pour l'ASC0-21 jours et la Cmax.
Lavage au trastuzumab
La période de sevrage du trastuzumab a été évaluée après administration sous-cutanée à l'aide du modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des patients atteindront des concentrations
05.3 Données de sécurité précliniques
Il n'y avait aucune preuve de toxicité aiguë ou liée à des doses répétées dans les études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, ni de toxicité pour la reproduction dans les études de tératogénicité, de fécondité femelle ou de toxicité au cours de la dernière période de gestation/transition placentaire. Herceptin n'est pas génotoxique. Une étude sur le tréhalose, l'un des principaux excipients de la formulation, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour déterminer le potentiel cancérogène d'Herceptin ou pour déterminer ses effets sur la fertilité masculine.
Une étude à dose unique chez le lapin et une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe ont été menées cynomolgus. L'étude sur le lapin a été spécifiquement menée pour examiner les aspects de la tolérance locale. L'étude de 13 semaines a été menée pour confirmer que la modification de la voie d'administration et l'utilisation du nouvel excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'ont aucun effet sur les caractéristiques de sécurité d'Herceptin. La formulation sous-cutanée d'Herceptin a été bien tolérée à la fois localement et systémiquement.
La hyaluronidase est présente dans la plupart des tissus du corps humain. Les données non cliniques relatives à la hyaluronidase humaine recombinante ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de toxicité à doses répétées, qui incluaient des critères de sécurité pharmacologiques. Les études de toxicité pour la reproduction menées avec rHuPH20 ont révélé une embryofœtotoxicité chez la souris à des expositions systémiques élevées, mais n'ont pas démontré de potentiel tératogène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
α, α-tréhalose dihydraté
L-méthionine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité "
La formulation sous-cutanée d'Herceptin via un dispositif d'administration est prête à l'emploi.
06.3 Durée de validité "
18 mois
06.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le dispositif d'administration au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le dispositif d'administration dans la boîte d'origine pour le protéger de la lumière.
Une fois sorti du réfrigérateur, le dispositif d'administration doit être utilisé dans les 6 heures et conservé à une température ne dépassant pas 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Un dispositif d'administration contenant 5 ml de solution (600 mg de trastuzumab).
Chaque boîte contient un dispositif d'administration de 5 ml de solution injectable en cartouche (verre de silicone de type I) munie d'un piston et d'un bouchon (tous deux en caoutchouc butyle enrobé de résine fluorée) et fermée par un capuchon (aluminium).
La cartouche scellée est insérée dans le boîtier (en plastique) du dispositif d'administration, qui contient également un boîtier interne (en plastique) avec une aiguille d'injection et une aiguille de cartouche (toutes deux en acier inoxydable) reliées entre elles par un petit tube (polyuréthane et polyéthylène basse densité ).
Le dispositif d'administration est également équipé d'une alimentation (plastique), d'un capteur corporel (plastique) et d'une section à appliquer sur le corps (support en polyéthylène avec adhésif acrylique).
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Herceptin doit être inspecté visuellement avant l'administration pour s'assurer qu'aucune particule ou décoloration n'est présente. La présence de bulles d'air est acceptable. Le produit ne doit pas être utilisé s'il est tombé ou s'il est visiblement endommagé. Le système d'administration ne doit pas entrer en contact avec de l'eau.
Le dispositif d'administration est à usage unique.
Une fois sorti du réfrigérateur, afin de permettre au médicament d'atteindre la température ambiante, le dispositif d'administration doit être conservé 1 heure à température ambiante ne dépassant pas 30°C. Le système d'administration ne doit pas être exposé directement au soleil ou chauffé d'une autre manière (par exemple, exposition à une source de chaleur), car le médicament peut se dégrader.
Le dispositif d'administration ne doit pas être utilisé à proximité de sources puissantes de rayonnement électromagnétique telles que les équipements de radiographie et de résonance magnétique présents dans les établissements de santé.
Le dispositif d'administration et la batterie doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Si après l'injection l'aiguille continue de dépasser du dispositif d'administration, le produit doit être placé à l'intérieur de sa boîte, qui doit être fermée et scellée avec du ruban adhésif pour éviter toute blessure causée par l'aiguille. Le dispositif d'administration à l'intérieur de la boîte fermée et la batterie utilisée doivent ensuite être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/00/145/003
034949038
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2000
Date du dernier renouvellement : 28 août 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
avril 2015
