Ingrédients actifs : Capécitabine
Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Xeloda sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Xeloda 150 mg comprimés pelliculés
- Xeloda 500 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Xeloda est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Xeloda appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments cytostatiques », qui arrêtent la croissance des cellules cancéreuses. Xeloda contient 150 mg de capécitabine, qui n'est pas en soi un médicament cytostatique. Ce n'est qu'une fois absorbé par l'organisme qu'il se transforme en un médicament anticancéreux actif (plus dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).
Xeloda est prescrit par les médecins pour traiter les cancers du côlon, du rectum, de l'estomac ou du sein. En outre, Xeloda est prescrit pour prévenir l'apparition d'un nouveau cancer du côlon après l'ablation chirurgicale complète de la tumeur.
Xeloda peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments.
Contre-indications Quand Xeloda ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Xeloda :
- si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou avez une réaction excessive à ce médicament,
- si vous avez déjà eu une réaction grave à un traitement par la fluoropyrimidine (un groupe de médicaments anticancéreux tels que le fluorouracile),
- si vous êtes enceinte ou allaitez,
- si vous avez des taux excessivement bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie),
- si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves,
- si vous avez un déficit connu de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) impliquée dans le métabolisme de l'uracile et de la thymine ou
- si vous êtes actuellement traité ou avez été traité au cours des 4 dernières semaines par de la brivudine, de la sorivudine ou des substances de classes similaires dans le cadre d'un traitement contre le zona (varicelle ou feu de Saint-Antoine).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xeloda ?
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Xeloda :
- si vous avez une maladie des reins ou du foie,
- si vous avez eu ou avez des problèmes cardiaques (par exemple, rythme cardiaque irrégulier ou douleurs irradiant de la poitrine à la mâchoire et vice versa causées par un effort physique et dues à des problèmes de circulation sanguine vers le cœur),
- si vous avez une maladie du cerveau (par exemple une tumeur qui s'est propagée au cerveau) ou des lésions nerveuses (neuropathie),
- si vous avez des déséquilibres dans les niveaux de calcium (qui peuvent être vus dans les tests sanguins),
- si vous souffrez de diabète,
- si vous ne pouvez pas garder de la nourriture ou de l'eau dans votre corps en raison de nausées et de vomissements sévères,
- si vous souffrez de diarrhée,
- si vous êtes ou pouvez devenir déshydraté,
- si vous avez des déséquilibres ioniques dans votre sang (déséquilibres électrolytiques, qui peuvent être trouvés dans les tests sanguins),
- si vous avez souffert de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d'une surveillance oculaire supplémentaire.
- si vous avez une réaction cutanée sévère.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Le déficit en DPD est une maladie rare présente à la naissance qui n'est généralement pas associée à des problèmes de santé à moins que certains médicaments ne soient pris. Si vous avez un déficit en DPD inconnu et que vous prenez Xeloda, les effets indésirables mentionnés à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels » peuvent survenir sous une forme sévère. Informez votre médecin si l'un des effets indésirables vous inquiète ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4 "Effets indésirables éventuels").
Enfants et adolescents
Xeloda n'est pas indiqué pour le traitement des enfants et des adolescents. Ne donnez pas Xeloda aux enfants et aux adolescents.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xeloda
Autres médicaments et Xeloda
Avant de commencer le traitement, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est d'une importance fondamentale, car la prise concomitante de plusieurs médicaments peut renforcer ou diminuer leur effet.Une attention particulière doit être portée en cas de prise concomitante de :
- médicaments contre la goutte (allopurinol),
- médicaments qui fluidifient le sang (coumarine, warfarine),
- certains médicaments antiviraux (sorivudine et brivudine),
- médicaments pour traiter les convulsions ou les tremblements (phénytoïne),
- interféron alpha,
- la radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotécan),
- médicaments utilisés pour traiter les carences en acide folique.
Xeloda avec de la nourriture et des boissons
Vous devez prendre Xeloda dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Avant de commencer le traitement, informez votre médecin si vous êtes enceinte, suspectez ou prévoyez de devenir enceinte. Vous ne devez pas prendre Xeloda si vous êtes enceinte ou suspectée de l'être. Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Xeloda. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Xeloda peut provoquer des étourdissements, des nausées ou de la fatigue. Il est donc possible que Xeloda affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Xeloda contient du lactose anhydre
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xeloda : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Xeloda ne doit être prescrit que par un médecin spécialisé dans l'utilisation de médicaments antinéoplasiques.
Les comprimés de Xeloda doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas.
Votre médecin vous prescrira la posologie et le schéma thérapeutique qui vous conviennent. Le dosage de Xeloda est basé sur la surface corporelle. Celle-ci est calculée à partir de la taille et du poids. La dose habituelle pour l'adulte est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Deux exemples sont proposés : une personne pesant 64 kg et mesurant 1,64 m a un surface corporelle de 1,7 m2 et doit prendre 4 comprimés de 500 mg et 1 comprimé de 150 mg deux fois par jour.Une personne dont le poids est de 80 kg et la taille de 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m2 et doit prendre 5 comprimés de 500 mg deux fois par jour.
Les comprimés de Xeloda sont généralement pris pendant 14 jours, suivis d'une période de repos de 7 jours (pendant laquelle aucun comprimé n'est pris). Ces 21 jours correspondent à un cycle de thérapie.
En association avec d'autres médicaments, la dose habituelle chez l'adulte peut être inférieure à 1250 mg/m2 de surface corporelle et les comprimés peuvent devoir être pris pendant une durée différente (par exemple tous les jours, sans aucune période de repos).
Votre médecin vous dira quelle dose vous devez prendre, quand la prendre et pendant combien de temps vous devez la prendre.
Votre médecin peut vous prescrire une combinaison de comprimés de 150 mg et de 500 mg pour chaque dosage.
- Prenez les comprimés matin et soir comme prescrit par votre médecin.
- Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas (petit-déjeuner et dîner).
- Il est important de prendre tous les médicaments prescrits par votre médecin.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Xeloda
Si vous avez pris plus de Xeloda que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Xeloda que vous n'auriez dû, contactez votre médecin dès que possible avant de prendre votre prochaine dose.
Si vous avez pris plus de Xeloda que vous n'auriez dû, vous pouvez ressentir les effets indésirables suivants : nausées ou vomissements, diarrhée, inflammation ou ulcération de l'intestin ou de la bouche, douleur ou saignement de l'intestin ou de l'estomac, ou dépression de la moelle osseuse (réduction d'un certain type de cellules sanguines). Si vous présentez l'un de ces symptômes, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Xeloda :
Ne prenez pas la dose oubliée et ne doublez pas la suivante. Au lieu de cela, continuez avec votre dosage normal et contactez votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Xeloda :
L'arrêt du traitement par capécitabine ne provoque pas d'effets secondaires.L'arrêt de la capécitabine, si vous prenez des anticoagulants coumariniques (contenant par exemple de la phenprocoumone), peut nécessiter que votre médecin modifie la dose de l'anticoagulant.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xeloda
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
ARRÊTEZ immédiatement de prendre Xeloda et contactez votre médecin si l'un des symptômes suivants apparaît :
- Diarrhée : si vous avez une augmentation de 4 selles ou plus par jour par rapport à vos selles normales ou une diarrhée nocturne.
- Vomissements : si vous vomissez plus d'une fois dans une période de 24 heures.
- Nausées : si vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture ingérée par jour est bien inférieure à la normale.
- Stomatite : si vous avez des douleurs, des rougeurs, un gonflement ou des ulcères dans la bouche ou la gorge.
- Réaction cutanée main-pied : si vous ressentez une douleur, un gonflement et une rougeur ou des picotements dans les mains et/ou les pieds.
- Fièvre : si vous avez une température corporelle de 38°C ou plus.
- Infection : si vous présentez des signes d'infection par des bactéries, des virus ou d'autres organismes.
- Douleur thoracique : si vous ressentez une douleur localisée au centre de la poitrine, surtout si elle survient pendant l'exercice.
- Syndrome de Steven-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée douloureuse qui s'étend et des cloques et/ou d'autres lésions qui commencent à apparaître dans la membrane muqueuse (par exemple la bouche et les lèvres), en particulier si vous aviez auparavant une sensibilité à la lumière, des infections de l'appareil respiratoire (par exemple bronchite) et/ou fièvre.
S'ils sont détectés tôt, ces effets secondaires s'améliorent généralement dans les 2-3 jours suivant l'arrêt du médicament. Si les symptômes persistent, contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin peut vous conseiller de reprendre le médicament à une dose plus faible.
En plus de ceux énumérés ci-dessus, d'autres effets indésirables très fréquents rapportés avec l'utilisation de Xeloda seul, qui peuvent affecter plus d'1 personne sur 10, sont :
- douleur abdominale
- éruption cutanée, peau sèche ou démangeaisons
- fatigue
- perte d'appétit (anorexie).
Ces effets secondaires peuvent devenir graves. Par conséquent, contactez toujours votre médecin immédiatement lorsque vous remarquez un effet secondaire. Votre médecin vous dira de diminuer la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Xeloda. Cela aidera à réduire la probabilité que l'effet secondaire persiste ou le transforme en un effet secondaire grave.
Les autres effets secondaires sont :
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) comprennent :
- diminution du nombre de globules blancs ou rouges dans le sang (observée dans les tests),
- déshydratation, perte de poids,
- manque de sommeil (insomnie), dépression,
- maux de tête, somnolence, étourdissements, sensation cutanée anormale (engourdissement ou picotements), modification du goût,
- irritation des yeux, larmoiement accru, yeux rouges (conjonctivite),
- inflammation des veines (thrombophlébite),
- essoufflement, saignement de nez, toux, écoulement nasal,
- boutons de fièvre ou autres infections herpétiques,
- infections des poumons ou du système respiratoire (p. ex. pneumonie ou bronchite),
- saignements intestinaux, constipation, douleurs abdominales hautes, indigestion, excès d'air, bouche sèche,
- éruption cutanée, perte de cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaisons, décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, modifications des ongles,
- douleur dans les articulations ou les membres (extrémités), la poitrine ou le dos,
- fièvre, gonflement des membres, malaise,
- problèmes de fonction hépatique (observés dans les analyses de sang) et augmentation de la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie).
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter moins de 1 personne sur 100) comprennent :
- infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infection du nez et de la gorge, infections fongiques (y compris celles de la bouche), grippe, gastro-entérite, abcès,
- gonflements mous sous la peau (lipome),
- diminution des cellules sanguines, y compris les plaquettes, éclaircissement du sang (vu dans les tests),
- allergie,
- diabète, diminution du potassium sanguin, malnutrition, augmentation des triglycérides sanguins,
- état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido,
- difficulté à parler, troubles de la mémoire, perte de coordination des mouvements, troubles de l'équilibre, évanouissement, lésions nerveuses (neuropathie) et troubles des sens,
- vision floue ou double,
- vertiges, douleurs aux oreilles,
- rythme cardiaque irrégulier et palpitations (arythmie), douleur thoracique et crise cardiaque (crise cardiaque),
- caillots sanguins dans les veines profondes, tension artérielle élevée ou basse, bouffées vasomotrices, froid dans les membres (extrémités), taches violettes sur la peau,
- caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, perte de sang avec toux, asthme, essoufflement à l'effort,
- occlusion intestinale, accumulation de liquide dans l'abdomen, inflammation de l'intestin grêle ou du gros intestin, de l'estomac ou de l'œsophage, douleur dans le bas-ventre, gêne abdominale, brûlures d'estomac (reflux de nourriture de l'estomac), sang dans les selles,
- jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux),
- ulcère cutané et cloques, réactions cutanées au soleil, rougeur des paumes, gonflement ou douleur du visage,
- gonflement ou raideur articulaire, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire,
- accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence urinaire la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine sanguine (signe d'un dysfonctionnement rénal),
- saignement inhabituel du vagin,
- gonflement (œdème), frissons et raideur.
Certains de ces effets indésirables sont fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d'autres médicaments pour traiter le cancer. Les autres effets secondaires observés dans ce contexte sont :
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) comprennent :
- diminution du sodium, du magnésium et du calcium dans le sang, augmentation de la glycémie,
- douleur névralgique,
- bourdonnements d'oreilles (acouphènes), perte auditive,
- inflammation des veines,
- hoquet, voix altérée,
- douleur ou sensation altérée/anormale dans la bouche, douleur dans la mâchoire,
- sueurs, sueurs nocturnes,
- spasmes musculaires,
- difficulté à uriner, sang ou protéines dans les urines,
- ecchymoses ou réactions au site d'injection (causées par des médicaments administrés par injection en même temps).
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) comprennent :
- rétrécissement ou blocage du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal),
- insuffisance hépatique,
- inflammation entraînant un dysfonctionnement ou un blocage de la sécrétion biliaire (hépatite cholestatique),
- modifications spécifiques de l'électrocardiogramme (allongement de l'intervalle QT),
- certains types d'arythmies (y compris la fibrillation ventriculaire, les torsades de pointes et la bradycardie),
- inflammation des yeux provoquant des douleurs et des problèmes de vision potentiels,
- inflammation de la peau entraînant des plaques rouges et une desquamation due à une maladie du système immunitaire.
Les effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) comprennent :
- réactions cutanées sévères, telles qu'éruptions cutanées, ulcérations et cloques, pouvant impliquer des ulcères de la bouche, du nez, des organes génitaux, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et enflés).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas conserver à des températures supérieures à 30°C.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et sur l'étiquette après « EXP » La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Xeloda
La substance active est la capécitabine (500 mg pour chaque comprimé pelliculé).
Les autres excipients sont :
- Noyau du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
- Pelliculage du comprimé : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172), talc.
A quoi ressemble Xeloda et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé pelliculé de couleur pêche, biconvexe, de forme oblongue, gravé "500" sur une face et "Xeloda" sur l'autre face.
La boîte de Xeloda 500 mg comprimés pelliculés contient 120 comprimés pelliculés (12 plaquettes thermoformées de 10 comprimés).
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XELODA 500 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 52 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Xeloda 500 mg se présente sous la forme de comprimés pelliculés de couleur pêche, de forme oblongue biconvexe, gravés « 500 » sur une face et « Xeloda » sur l'autre face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Xeloda est indiqué en traitement adjuvant chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour un cancer du côlon de stade III (Dukes C) (voir rubrique 5.1).
Xeloda est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).
Xeloda est indiqué dans le traitement de première intention du cancer gastrique avancé en association avec un schéma thérapeutique à base de platine (voir rubrique 5.1).
Xeloda en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique. Un traitement antérieur doit avoir inclus une « anthracycline. De plus, Xeloda est indiqué en monothérapie pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'un taxane et d'un régime de chimiothérapie contenant des anthracyclines ou pour lesquelles une anthracycline n'est pas indiquée. » traitement ultérieur aux anthracyclines.
04.2 Posologie et mode d'administration
Xeloda ne doit être prescrit que par un médecin spécialisé dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques.Une surveillance étroite est recommandée pour tous les patients au cours de la première cure de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de toxicité grave ou de progression de la maladie. Les calculs de dose standard et réduit basés sur la surface corporelle pour les doses initiales de Xeloda de 1250 mg/m2 et 1000 mg/m2 sont détaillés dans les tableaux 1 et 2, respectivement.
Dosage
Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :
Monothérapie
Cancer du côlon, colorectal et du sein
En monothérapie, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, du cancer colorectal métastatique, ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2, administrée deux fois par jour (matin et soir ; dose totale de 2500 mg/m2) pour 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours. Un traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est recommandé pendant une durée totale de 6 mois.
Thérapie d'association
Cancer du côlon, colorectal et gastrique
En traitement d'association, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800 - 1000 mg/m2 lorsqu'elle est administrée deux fois par jour pendant 14 jours suivie d'une période de repos de 7 jours ou à 625 mg/m2 deux fois par jour lorsqu'elle est administrée en continu (voir rubrique 5.1). En association avec l'irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m2 lorsqu'elle est administrée deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période de repos de 7 jours en association avec l'irinotécan 200 mg/m2 le jour 1. L'introduction du bevacizumab dans le schéma d'association n'a aucun effet sur la dose initiale de capécitabine. Chez les patients traités par l'association capécitabine plus cisplatine, une prémédication pour maintenir une hydratation adéquate et un traitement antiémétique doivent être initiés avant l'administration de cisplatine, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine. Prémédication avec des antiémétiques est recommandé chez les patients traités par l'association capécitabine plus oxaliplatine, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'oxaliplatine. Une durée de traitement adjuvant de 6 mois est recommandée chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III.
Cancer du sein
En association au docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une période de repos de 7 jours, en association au docétaxel 75 mg/m2 en 1 heure par voie intraveineuse perfusion toutes les 3 semaines. Chez les patients recevant l'association capécitabine et docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être initiée avant l'administration du docétaxel conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit du docétaxel.
Calcul de la dose de Xeloda
Tableau 1 Calculs des doses standard et réduites de la capécitabine en fonction de la surface corporelle, dose initiale de 1250 mg/m2
Tableau 2 Calculs des doses standard et réduites de la capécitabine en fonction de la surface corporelle, dose initiale de 1000 mg/m2
Ajustements posologiques pendant le traitement :
Général
La toxicité induite par l'administration de capécitabine peut être prise en charge par un traitement symptomatique et/ou une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée par la suite. En cas de toxicités qui, de l'avis du médecin traitant, ne sont pas susceptibles de devenir graves ou mortelles, telles qu'alopécie, altération du goût, modifications des ongles, le traitement peut être poursuivi à la même dose sans réduction ni interruption. Les patients prenant de la capécitabine doivent être informés de la nécessité d'arrêter immédiatement le traitement en cas de toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine exclues en raison de la toxicité ne peuvent pas être substituées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité sont les suivantes :
Tableau 3 Calendrier de réduction de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)
* Selon les Common Toxicity Criteria (version 1) du National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) ou les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 . Pour le syndrome main-pied et l'hyperbilirubinémie, voir rubrique 4.4.
Hématologie
Patients avec un nombre de neutrophiles de base
Adaptations posologiques en cas de toxicité lorsque la capécitabine est utilisée en cycle de 3 semaines en association avec d'autres médicaments
Lorsque la capécitabine est utilisée par cycles de 3 semaines en association avec d'autres médicaments, les modifications posologiques en fonction de la toxicité doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du produit correspondant pour le ou les autres médicaments. .
Au début du cycle de traitement, si un report du traitement est indiqué pour la capécitabine ou l'autre ou les autres médicaments, l'administration de tous les médicaments doit être reportée jusqu'à ce que les exigences de reprise de l'administration de tous les médicaments soient remplies.
Au cours du traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, le traitement par la capécitabine doit être poursuivi et la dose de l'autre médicament ajustée en fonction des informations de prescription pertinentes.
En cas d'arrêt définitif du ou des autres médicaments, le traitement par capécitabine pourra être repris une fois que les conditions de réintroduction de la capécitabine seront remplies.
Cette approche s'applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières de patients.
Adaptations posologiques en cas de toxicité lorsque la capécitabine est utilisée en traitement continu en association avec d'autres médicaments
Les modifications de dose pour la toxicité lorsque la capécitabine est utilisée en traitement continu en association avec d'autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du produit correspondant pour l'autre médicament.
Ajustements posologiques dans des populations de patients particulières :
Fonction hépatique altérée
Les données d'innocuité et d'efficacité sont insuffisantes pour fournir des conseils sur les ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'y a pas de données sur l'insuffisance hépatique due à une cirrhose ou à une hépatite.
Fonction rénale altérée
La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault] à l'inclusion). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 mL/min à l'inclusion) est plus élevée que dans la population totale. Une réduction de 75 % est recommandée pour une dose initiale de 1250 mg/m2 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion. Aucune réduction de dose n'est nécessaire pour une dose initiale de 1000 mg/m2 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion. dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51-80 ml/min à Si le patient développe un événement indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement, une surveillance étroite et « l'arrêt immédiat du traitement et la dose suivante doivent être ajustés comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement. En dessous de 30 ml/min, Xeloda doit être arrêté. Ces recommandations sur les ajustements posologiques en cas d'insuffisance rénale s'appliquent à la fois à l'utilisation en monothérapie et en association (voir également la rubrique « Sujets âgés » ci-dessous).
personnes agées
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lors de l'utilisation de la capécitabine seule.Cependant, les patients 60 ans par rapport aux sujets plus jeunes ont rapporté plus fréquemment des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement.
Lorsque la capécitabine était utilisée en association avec d'autres agents, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté plus d'effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4, y compris ceux conduisant à l'arrêt du traitement, que les patients plus jeunes. Une surveillance étroite des patients 60 ans est recommandée.
- En association avec le docétaxel : Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 et des effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez les patients âgés de 60 ans et plus (voir rubrique 5.1). Une dose initiale de capécitabine est recommandée. réduite à 75 % (950 mg / m2 deux fois par jour) chez les patients âgés de 60 ans et plus. Si aucune toxicité ne survient chez les patients ≥ 60 ans traités par une dose initiale réduite de capécitabine en association avec le docétaxel, la dose de capécitabine peut être augmentée avec précaution à 1250 mg / m2 deux fois par jour.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications des cancers du colon, colorectal, gastrique et du sein.
Mode d'administration
Les comprimés de Xeloda doivent être avalés avec de l'eau dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas.
04.3 Contre-indications
• Antécédents de réactions graves ou inattendues au traitement par la fluoropyrimidine.
• Hypersensibilité à la capécitabine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.
• Chez les patients présentant une absence complète connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).
Pendant la grossesse et l'allaitement.
• Chez les patients atteints de formes sévères de leucopénie, de neutropénie ou de thrombocytopénie.
• Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• Pendant le traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine (voir rubrique 4.5).
• S'il existe des contre-indications à l'un des médicaments du schéma thérapeutique combiné, ce médicament ne doit pas être utilisé.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Les toxicités limitant la dose incluent diarrhée, douleurs abdominales, nausées, stomatite et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas d'arrêt définitif du traitement, bien qu'une interruption ou une réduction de la dose puisse être nécessaire.
La diarrhée. Les patients présentant une diarrhée sévère doivent être étroitement surveillés et, en cas de déshydratation, recevoir des liquides et des électrolytes. Des traitements antidiarrhéiques standard (par exemple le lopéramide) peuvent être administrés. La diarrhée de grade 2 selon les critères communs de toxicité de l'INCC signifie une augmentation de 4 à 6 décharges par jour ou des décharges nocturnes, pour la diarrhée de grade 3 une augmentation de 7 à 9 décharges par jour ou l'incontinence et la malabsorption, et pour la diarrhée de grade 4 an augmentation de ≥ 10 décharges par jour ou diarrhée hémorragique abondante ou besoin d'un soutien parentéral. Si nécessaire, une réduction de dose doit être effectuée (voir rubrique 4.2).
Déshydratation. La déshydratation doit être prévenue ou corrigée lorsqu'elle survient. Les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. La déshydratation peut provoquer une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou lorsque la capécitabine est administrée en association avec des médicaments néphrotoxiques connus. L'insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement mortelle. En cas de déshydratation de grade 2 (ou supérieur), le traitement par la capécitabine doit être arrêté immédiatement et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n'a pas été réhydraté et que toute cause déclenchante n'a pas été corrigée ou contrôlée. Des modifications de dose doivent être apportées si nécessaire pour l'événement indésirable déclencheur (voir rubrique 4.2).
Syndrome main-pied (également appelée réaction cutanée main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème des extrémités induit par la chimiothérapie). Le syndrome main-pied de grade 1 est défini par un engourdissement, une dysesthésie/paresthésie, des picotements, un œdème ou un érythème indolore des mains et/ou des pieds, et/ou une gêne qui n'empêche pas le patient de fonctionner normalement.
Le syndrome main-pied de grade 2 est défini comme un érythème et un œdème douloureux des mains et/ou des pieds et/ou une gêne qui affecte les activités quotidiennes du patient.
Le syndrome main-pied de grade 3 est défini comme une desquamation humide, une ulcération, des cloques et une douleur intense dans les mains et/ou les pieds et/ou une gêne importante qui rend impossible pour le patient de travailler ou d'effectuer des activités quotidiennes. -un syndrome du pied se produit, suspendre l'administration de la capécitabine jusqu'à ce que l'intensité des symptômes soit résolue ou réduite à un grade 1. Après l'apparition d'un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine doivent être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont utilisés en association, l'utilisation de vitamine B6 (pyridoxine) pour le traitement symptomatique ou prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car des cas publiés ont montré qu'elle peut réduire l'efficacité du cisplatine. Il existe certaines preuves que le dexpanthénol est efficace pour la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Xeloda.
Cardiotoxicité. Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, une arythmie, un choc cardiogénique, une mort subite et des modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT).Ces effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d'artère coronaire. Une arythmie cardiaque (incluant fibrillation ventriculaire, torsades de pointes et bradycardie), une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque et une cardiomyopathie ont été rapportées chez des patients prenant de la capécitabine. Une angine de poitrine importante doit être particulièrement prudente (voir rubrique 4.8).
Hypo- ou hypercalcémie. Des cas d'hypo- ou d'hypercalcémie ont été rapportés au cours du traitement par la capécitabine. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents d'hypo- ou d'hypercalcémie (voir rubrique 4.8).
Maladies du système nerveux central ou périphérique. Les patients atteints de maladies du système nerveux central ou périphérique, par exemple des métastases cérébrales ou une neuropathie, doivent être examinés avec prudence (voir rubrique 4.8).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques. Les patients atteints de diabète sucré ou de troubles électrolytiques, étant donné la possibilité d'aggravation au cours du traitement par la capécitabine, doivent être considérés avec prudence.
Anticoagulants dérivés de la coumarine. Dans une étude d'interaction avec l'administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC moyenne (+ 57 %) de la S-warfarine. Ces données suggèrent une "interaction, peut-être due à" l'inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les patients prenant des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine en association avec la capécitabine doivent être surveillés régulièrement pour détecter toute anomalie des paramètres tensionnels de coagulation (INR ou temps de prothrombine) ) et la dose d'anticoagulants doit être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).
Fonction hépatique altérée. En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'utilisation de la capécitabine doit être étroitement surveillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques. des élévations liées au traitement de la bilirubine supérieures à 3,0 x LSN ou des élévations liées au traitement des aminotransférases hépatiques (ALAT, AST) supérieures à 2,5 x LSN surviennent. La monothérapie peut être reprise lorsque la bilirubine diminue à ≤ 3,0 x LSN ou lorsque les aminotransférases hépatiques diminuent à ≤ 2,5 x LSN.
Fonction rénale altérée. L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml/min) est plus élevée que dans la population globale (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déficit en déshydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : la toxicité rare, inattendue et sévère (p. ex., stomatite, diarrhée, mucite, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-FU a été liée à un déficit de l'activité de la DPD. la dégradation du fluorouracile, présentent un risque accru d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par le fluorouracile.Bien que le déficit en DPD ne puisse être identifié avec précision, on sait que les patients porteurs de certaines mutations sont homozygotes ou hétérozygotes composés du locus du gène DPYD, qui entraînent une absence complète ou presque complète d'activité enzymatique de la DPD (tel que déterminé par des analyses de laboratoire), présentent le plus grand risque de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Xeloda (voir rubrique 4.3). Aucune dose n'a été jugée sûre pour les patients présentant une absence totale d'activité DPD.
Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux présentant des mutations hétérozygotes dans le DPYD) et pour lesquels le bénéfice de Xeloda est considéré comme supérieur à ses risques (compte tenu de la pertinence d'un schéma de chimiothérapie alternatif sans fluopyrimidine) doivent être traités avec une extrême prudence et fréquemment surveillés avec un ajustement de la dose en fonction de la toxicité. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle telle que mesurée par un test spécifique.
Des toxicités mettant en jeu le pronostic vital, telles que des épisodes de surdosage aigu, peuvent survenir chez les patients présentant un déficit en DPD non identifié qui sont traités par capécitabine (voir rubrique 4.9). En cas de toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être arrêté immédiatement. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé sur la base de l'évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités observées.
Complications ophtalmologiques: Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des complications ophtalmologiques telles que la kératite et les troubles cornéens, en particulier s'ils ont des antécédents de troubles oculaires. Le traitement des troubles oculaires doit être initié d'une manière cliniquement appropriée.
Réactions cutanées sévères: Xeloda peut induire des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère éventuellement liée au traitement par Xeloda, ce médicament doit être définitivement arrêté.
Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, les patients présentant des formes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en enzyme lactase de Lapp et une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions avec d'autres médicaments :
Substrats du cytochrome P-450 2C9 : En plus des études sur la warfarine, aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été menée entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de la capécitabine avec des substrats 2C9 (par exemple la phénytoïne). Voir également interaction avec d'autres anticoagulants dérivés de la coumarine et rubrique 4.4.
Anticoagulants dérivés de la coumarine : des altérations des paramètres de coagulation et/ou des hémorragies ont été rapportées chez des patients traités de manière concomitante par la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces réactions sont survenues quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par capécitabine et, dans certains cas, dans le mois suivant l'arrêt du traitement par capécitabine. Dans une étude d'interaction pharmacocinétique clinique, après l'administration d'une dose unique de 20 mg de warfarine, le traitement par la capécitabine a augmenté l'ASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de l'INR. Étant donné que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été modifié, ces données suggèrent que la capécitabine réduit l'isoenzyme 2C9 mais n'a aucun effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. les paramètres de coagulation (TP ou INR) et la posologie des anticoagulants doivent être ajustés en conséquence.
PhénytoïneDes augmentations des concentrations plasmatiques de phénytoïne ont été enregistrées lors de l'utilisation concomitante de capécitabine et de phénytoïne, entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne dans certains cas.
Acide folinique / acide folique : une étude impliquant l'association de la capécitabine et de l'acide folinique a montré que l'acide folinique n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. Cependant, l'acide folinique produit des effets sur la pharmacodynamique de la capécitabine dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de la capécitabine en monothérapie en régime intermittent est de 3000 mg/m2 par jour, alors que lorsque la capécitabine était associée à l'acide folinique ( 30 mg po deux fois par jour) la dose maximale tolérée est tombée à seulement 2000 mg/m2 par jour. L'augmentation de la toxicité peut être pertinente lors du passage du 5-FU/LV à un régime à base de capécitabine. En raison de la similitude entre l'acide folinique et l'acide folique, l'augmentation de la toxicité peut également être pertinente avec la supplémentation en acide folique dans le traitement de la carence en folate. .
Sorivudine et analogues: Une interaction médicamenteuse cliniquement significative a été rapportée entre la sorivudine et le 5-FU résultant de l'inhibition par la sorivudine de la dihydropyrimidine déshydrogénase. Cette interaction, qui conduit à une toxicité accrue des fluoropyrimidines, est potentiellement mortelle. Pour cette raison, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine (voir rubrique 4.3). Une période de repos d'au moins 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine.
Antiacides : L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Il y avait une légère augmentation des concentrations plasmatiques de la capécitabine et d'un métabolite (5 "-DFCR); il n'y a eu aucun effet sur les 3 principaux métabolites (5 "-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol : Des interactions du 5-FU avec l'allopurinol ont été observées, avec une possible diminution de l'efficacité du 5-FU. L'utilisation concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit être évitée.
Interféron alpha : la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrata da unique.
Radiothérapie: La dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine en monothérapie en régime intermittent est de 3000 mg/m2 par jour alors qu'en association avec la radiothérapie du cancer du rectum, la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine est de 2000 mg/m2 par jour, en utilisant soit une dose continue soit une dose quotidienne du lundi au vendredi en conjonction avec le cycle de traitement de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine : Il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total lorsque la capécitabine était administrée en association avec l'oxaliplatine ou en association avec l'oxaliplatine et le bevacizumab.
Bévacizumab: Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec la nourriture
Dans toutes les études cliniques, il a été conseillé aux patients de prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de sécurité et d'efficacité étant basées sur l'administration du médicament avec de la nourriture, il est recommandé d'administrer la capécitabine avec de la nourriture.L'administration avec de la nourriture diminue le taux d'absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter le risque de grossesse pendant le traitement par la capécitabine. Si une grossesse survient pendant le traitement par la capécitabine, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Grossesse
Aucune étude n'a été réalisée avec la capécitabine chez la femme enceinte ; cependant, on peut supposer que la capécitabine, lorsqu'elle est administrée à des femmes enceintes, peut nuire au fœtus. Dans les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal, l'administration de capécitabine a entraîné une létalité embryonnaire et une tératogénicité. Ces résultats sont les effets attendus des dérivés de fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée pendant la grossesse.
L'heure du repas
On ne sait pas si la capécitabine est excrétée dans le lait maternel. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été trouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu pendant la période de traitement par capécitabine.
La fertilité
Il n'y a pas de données sur Xeloda et son impact sur la fertilité. Les études pivots de Xeloda ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes uniquement s'ils étaient disposés à utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et pendant une période raisonnable par la suite pour éviter une grossesse.
Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études animales (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des étourdissements, de la fatigue et des nausées.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de la capécitabine est basé sur les données de plus de 3000 patients traités par la capécitabine seule ou par la capécitabine en association avec différents schémas de chimiothérapie dans de multiples indications. Les profils d'innocuité de la capécitabine en monothérapie dans les populations de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer colorectal métastatique et d'un cancer du côlon adjuvant sont similaires. Voir la rubrique 5.1 pour plus de détails sur les études principales, y compris les conceptions des études et les principaux résultats d'efficacité.
Les effets indésirables liés au traitement (EIM) les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les troubles gastro-intestinaux (en particulier diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), la fatigue, l'asthénie, anorexie, cardiotoxicité, aggravation de la fonction rénale là où la fonction était déjà précédemment altérée et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables considérés par l'investigateur comme étant possiblement, probablement ou faiblement liés à l'administration de capécitabine sont listés dans le Tableau 4 pour la prise de capécitabine seule et dans le Tableau 5 pour la prise de capécitabine en association avec différents protocoles de chimiothérapie dans de multiples indications. Les termes suivants sont utilisés pour classer les EIM selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Capécitabine en monothérapie :
Le tableau 4 répertorie les effets indésirables associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie sur la base d'une analyse regroupée des données de tolérance de trois études principales incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables ont été inclus dans le groupe de fréquence spécifique selon "l'incidence globale résultant de l'analyse agrégée".
Tableau 4 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie.
Capécitabine en association :
Le tableau 5 répertorie les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans de multiples indications sur la base des données de sécurité de plus de 3000 patients.Les effets indésirables ont été inclus dans le groupe de fréquence spécifique (très fréquent ou fréquent) en fonction de l'incidence la plus élevée observés dans les études cliniques pivots et uniquement s'ils s'ajoutent à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou s'ils appartiennent à un groupe de fréquence plus élevée que la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents rapportés pour la capécitabine en association sont cohérents avec les effets indésirables rapportés pour la capécitabine en monothérapie ou en monothérapie avec des médicaments en association (dans la littérature et/ou les RCP respectifs).
Certains des effets indésirables sont des réactions fréquemment observées avec l'association médicamenteuse (par exemple, neuropathie sensorielle périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; cependant, une aggravation induite par le traitement par capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 5 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association en plus de ceux observés avec la capécitabine seule ou observés dans un groupe à fréquence plus élevée par rapport à la capécitabine seule.
+ Pour chaque trimestre, la fréquence a été calculée sur la base des ADR de tous les grades. Pour les termes marqués d'un « + », la fréquence a été calculée sur la base des ADR de grade 3-4. Les effets indésirables ont été inclus sur la base de l'incidence la plus élevée observée dans les essais cliniques pivots sur les thérapies combinées.
Description d'une sélection d'effets indésirables
Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4) :
Dans les études sur la capécitabine en monothérapie (y compris les études de traitement adjuvant dans le cancer du côlon, le traitement du cancer colorectal métastatique et le traitement du cancer du sein), avec 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les trois semaines, syndrome main-pied de tout grade a été observé avec une fréquence allant de 53 % à 60 % ; dans le bras capécitabine/docétaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique, la fréquence était de 63 %. En association avec la capécitabine, avec la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les trois semaines, tout grade de syndrome main-pied a été observé avec une fréquence allant de 22% à 30%.
Dans le cadre d'une méta-analyse portant sur 14 essais cliniques, avec les données de plus de 4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou par capécitabine en association avec différents schémas de chimiothérapie dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein), syndrome main-pied de tout grade est survenu chez 2066 patients (43 %) après une médiane de 239 jours (IC à 95 % : 201, 288) à compter du début du traitement par capécitabine. Dans toutes les études combinées, il y avait une « association statistiquement significative entre les covariables suivantes et un risque accru de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulée de capécitabine (0,1 * kg), augmentation relative intensité de la dose au cours des 6 premières semaines, augmentation de la durée du traitement à l'étude (semaines), âge avancé (incréments de 10 ans), sexe féminin et bon indice de performance ECOG de base (0 contre ≥ 1).
Diarrhée (voir rubrique 4.4) :
La capécitabine peut induire l'apparition de diarrhées, qui ont été observées chez jusqu'à 50 % des patients.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 études cliniques avec des données de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, il y avait une « association statistiquement significative entre les covariables suivantes et un risque accru de développer une diarrhée : augmentation de la dose initiale de capécitabine (grammes), augmentation de la durée du traitement à l'étude (semaines), âge avancé (incréments de 10 ans) et sexe féminin. Une association statistiquement significative a été observée entre les covariables suivantes et une réduction du risque de développer une diarrhée : augmentation de la dose cumulée de capécitabine (0,1 * kg) et augmentation de l'intensité relative de la dose au cours des 6 premières semaines.
Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) :
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, sur la base d'une « analyse groupée des données de sécurité clinique de 7 études cliniques incluant 949 patientes (2 études de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique) et dans le cancer du sein métastatique), les effets indésirables suivants avec une incidence inférieure à 0,1 % ont été observés en association avec l'utilisation de la capécitabine seule : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie :
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, sur la base de l'analyse poolée susmentionnée des données de sécurité clinique de 7 études cliniques, l'utilisation de la capécitabine seule était également associée à une encéphalopathie, avec une incidence inférieure à 0,1 %.
Populations particulières
Patients d'un âge avancé (voir rubrique 4.2) :
Une « analyse des données de tolérance chez les patients ≥ 60 ans traités par capécitabine en monothérapie et une » analyse des patients traités par l'association thérapeutique capécitabine et docétaxel a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement et liés au traitement effets indésirables graves par rapport aux patients de moins de 60 ans. De plus, les patients ≥ 60 ans traités par capécitabine et docétaxel ont arrêté le traitement prématurément en raison d'effets indésirables plus fréquents que les patients de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 études cliniques avec les données de plus de 4 700 patients traités par capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, il y avait une « association statistiquement significative entre » l'avancement en âge (par paliers de 10 ans) et un risque accru. de développer un syndrome main-pied et une diarrhée, et un risque réduit de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques avec les données de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées il y avait une « association statistiquement significative entre le sexe féminin et un risque accru de développer le syndrome main-pied et diarrhée et un risque réduit de développer une neutropénie.
Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) :
Une analyse des données de sécurité chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale à l'inclusion a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 et 4 par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268 vs 41 % dans l'insuffisance légère n = 257 et 54 % dans l'insuffisance modérée n = 59, respectivement) (voir rubrique 5.2). Une augmentation du taux de réduction de dose (44 %) a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée vs 33 % et 32 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou nulle et une augmentation des arrêts prématurés de traitement (21 % d'interruptions au cours des deux premiers cycles) vs 5% et 8% chez les patients avec peu ou pas d'insuffisance rénale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration www .agenziafarmaco.gov .it/il/responsable.
04.9 Surdosage
Les manifestations d'un surdosage aigu comprennent des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une mucite, une irritation et des saignements gastro-intestinaux, ainsi qu'une dépression de la moelle osseuse. La prise en charge clinique du surdosage doit se faire par une thérapie conventionnelle et une intervention médicale de soutien afin de corriger les manifestations cliniques présentes et de prévenir toute complication possible de celle-ci.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : cytostatique (antimétabolite).
Code ATC : L01BC06.
La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique qui agit comme un précurseur administrable par voie orale de la forme cytotoxique du 5-fluorouracile (5-FU). La capécitabine est activée via plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase), se trouve dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus normaux, bien qu'en général à une concentration plus faible. effet synergique en association avec le docétaxel, qui peut être lié à l'hyperrégulation de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il a été observé que le métabolisme du 5-FU dans la voie anabolique bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, interférant ainsi dans la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation de 5-FU conduit également à l'inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Étant donné que l'ADN et l'ARN sont essentiels à la division et à la croissance cellulaires, le 5-FU peut entraîner une carence en thymidine qui provoque une croissance déséquilibrée et la mort cellulaire. Les effets de la privation d'ADN et d'ARN sont particulièrement marqués dans les cellules qui se développent plus rapidement et métabolisent le 5-FU plus rapidement.
Cancer du côlon et colorectal :
Capécitabine en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer du côlon
Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer du côlon de stade III (Dukes C) soutiennent l'utilisation de la capécitabine comme traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon (étude X-ACT, M66001). les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une semaine d'arrêt, sous forme de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines) ou 5-FU et leucovorine (programme Mayo Clinic : 20 mg/m2 IV leucovorine suivi de 425 mg/m2 IV en bolus de 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines. La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV IV en survie sans maladie dans la population per protocole (HR 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). La survie sans maladie et la survie globale ont montré un RR de 0,88 (IC à 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060) respectivement. Le suivi médian au moment de l'analyse était de 6,9 ans.Dans une analyse de Cox multivariée précédemment planifiée, la supériorité de la capécitabine sur le bolus 5-FU/LV a été démontrée. Les facteurs suivants ont été prédéfinis dans l'analyse statistique pour être inclus dans le modèle : âge, délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, les niveaux de CEA de base, les ganglions lymphatiques de base et le pays. Dans la population randomisée, la capécitabine s'est avérée supérieure au 5-FU/LV à la fois en termes de survie sans récidive (HR : 0,849 ; IC à 95 % : 0,739-0,976 ; p = 0,0212) et en termes de survie globale (HR : 0,828 ; IC à 95 % : 0,705-0,971 ; p = 0,0203).
Thérapie combinée dans le traitement adjuvant du cancer du côlon
Les données d'un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé, de phase III chez des patients atteints d'un cancer du côlon de stade III (Dukes C) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) pour le traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon (étude NO16968). cette étude, 944 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine d'arrêt, en cures de 3 semaines pendant 24 semaines) en association avec l'oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion intraveineuse pendant 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par bolus de 5-FU et de leucovorine. Dans l'analyse principale de la SSM dans la population en ITT, XELOX s'est avéré significativement supérieur au 5-FU/LV ( HR = 0,80, IC à 95 % = [0,69 ; 0,93] ; p = 0,0045). Le taux de SSM à 3 ans était de 71 % dans le bras XELOX contre 67 % dans le bras 5-FU/LV. L'analyse réalisée pour le critère secondaire de RFS conforte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC 95% = [0,67 ; 0,92] ; p = 0,0024) dans le bras XELOX par rapport à celui traité par 5-FU/LV. XELOX a démontré une tendance de supériorité en termes de SG avec un RR de 0,87 (IC à 95 % = [0,72, 1,05] ; p = 0,1486) qui se traduit par une réduction de 13 % du risque de décès. Le taux de SG à 5 ans était de 78 % pour XELOX contre 74 % pour 5-FU/LV. Les données d'efficacité sont basées sur une durée d'observation médiane de 59 mois pour la SG et de 57 mois pour la SSM. (9%) dans la population ITT.
Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique
Les données de deux essais cliniques de phase III, multicentriques, randomisés et contrôlés de conception similaire (SO14695 : SO14796) soutiennent l'utilisation de la capécitabine pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Dans ces études, 603 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une semaine de repos, et administrés en cycles de 3 semaines. 604 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU et leucovorine (schéma Mayo : 20 mg/m2 iv leucovorine suivi de 425 mg/m2 en bolus intraveineux de 5-FU, aux jours 1 à 5, tous les 28 jours (investigateur) étaient : 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (schéma Mayo) ; p
Thérapie combinée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique
Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé (NO16966) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine ou en association avec l'oxaliplatine et le bevacizumab pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. - une partie bras dans laquelle 634 patients ont été randomisés dans deux schémas thérapeutiques différents, à savoir XELOX ou FOLFOX-4, et une partie factorielle 2x2 ultérieure dans laquelle 1401 patients ont été randomisés dans quatre schémas thérapeutiques différents, à savoir XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab et FOLFOX-4 plus bevacizumab Voir le tableau 6 pour les schémas thérapeutiques.
Tableau 6 Schémas thérapeutiques dans l'étude NO16966 (mCRC)
Dans la comparaison globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX par rapport à ceux contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population de patients éligibles et la population en intention de traiter (voir tableau 7). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir Tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab consistait en une "analyse exploratoire pré-planifiée".Lors de la comparaison de ces sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab était similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (HR1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était de 1,5 an ; les données issues des analyses réalisées après une année de suivi supplémentaire sont également incluses dans le tableau 7. L'analyse de la SSP au cours du traitement n'a cependant pas confirmé les résultats de l'analyse de la SSP générale et de la SG : le rapport de risque de XELOX versus FOLFOX -4 était de 1,24 avec un IC à 97,5 % : 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences dans la planification du régime et le temps d'évaluation de la tumeur affectent l'analyse de la SSP en cours de traitement, aucune explication définitive de ce résultat n'a été trouvée.
Tableau 7 Principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16966
* PPE = population de patients éligibles ; ** ITT = population en intention de traiter.
Dans une étude de phase III, randomisée et contrôlée (CAIRO), l'effet de l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l'irinotécan en traitement de première intention a été étudié chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. cancer. 820 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement séquentiel (n = 410) ou combiné (n = 410). Le traitement séquentiel a consisté en un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), un traitement de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1), et une association de troisième ligne avec la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) et l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Le traitement d'association consistait en un traitement de première intention par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et une deuxième ligne avec de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1) ont été administrées à 3 semaines d'intervalle. la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % ; 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % : 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI. ceci a été associé à une incidence accrue de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie au cours du traitement de première intention par XELIRI (26 % et 11 % pour XELIRI et la capécitabine de première intention, respectivement).
Dans trois études randomisées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, le protocole XELIRI a été comparé au 5-FU + irinotécan (FOLFIRI). Les schémas thérapeutiques XELIRI incluaient la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines associée à l'irinotécan 250 mg/m2 le jour 1. Dans l'étude plus large (BICC-C), les patients ont été randomisés en ouvert traitement par FOLFIRI (n = 144), un bolus de 5-FU (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et ensuite randomisé pour recevoir le célécoxib en double aveugle ou un placebo. La SSP médiane était de 7,6 mois pour le FOLFIRI, de 5,9 mois pour le mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec le FOLFIRI) et de 5,8 mois pour le XELIRI (p = 0,015). La SG médiane était de 23,1 mois pour le FOLFIRI, de 17,6 mois pour le mIFL (p = 0,09) et de 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). XELIRI et FOLFIRI, respectivement).
Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en ouvert par FOLFIRI (n = 41) ou XELIRI (n = 44) puis randomisés pour recevoir le célécoxib en double aveugle ou un placebo. La SSP et la survie globale (SG) médianes étaient inférieures pour XELIRI par rapport au FOLFIRI (SSP 5,9 contre 9,6 mois et SG 14,8 contre 19,9 mois) ; en outre, des taux excessifs de diarrhée ont été rapportés chez des patients recevant le régime XELIRI (41 % XELIRI ; 5,1 % FOLFIRI).
Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse global était de 49 % dans le bras XELIRI et de 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI n'avaient aucun signe de maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements, à l'exception de la neutropénie, qui a été le plus souvent signalée chez les patients traités par FOLFIRI.
Montagnani et al. ils ont utilisé les résultats obtenus dans les trois études susmentionnées pour fournir une "analyse globale des études randomisées comparant les schémas thérapeutiques FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du CCRm". Une réduction significative du risque de progression de la maladie a été associée au traitement par FOLFIRI (HR 0,76 ; IC à 95 % : 0,62-0,95 ; p
Les données d'un essai clinique randomisé (Souglakos et al., 2012) les comparaisons entre FOLFIRI + bevacizumab et XELIRI + bevacizumab n'ont montré aucune différence significative en termes de PFS et de SG entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par FOLFIRI plus bevacizumab (Bras A, n = 167) ou XELIRI plus bevacizumab (Bras B, n = 166). Pour le bras B, le schéma XELIRI a utilisé la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours + irinotécan 250 mg/m2 le jour 1. Pour le traitement par FOLFIRI-Bev et le traitement par XELIRI-Bev, respectivement, la survie médiane sans progression (PFS ), la survie globale et les taux de réponse étaient les suivants : 10,0 mois et 8,9 mois (p = 0,64) ; 25,7 mois et 27,5 mois (p = 0,55) ; 45,5 % et 39,8 % (p = 0,32). Les patients traités par XELIRI + bevacizumab ont rapporté une incidence significativement plus élevée de diarrhée, de neutropénie fébrile et de réactions cutanées main-pied par rapport aux patients traités par FOLFIRI + bevacizumab avec des retards de traitement, des réductions de dose et des interruptions de traitement significativement plus élevés.
Les données d'une étude de phase II, multicentrique, randomisée, contrôlée (AIO KRK 0604) soutiennent l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg/m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l'irinotécan et le bevacizumab pour le traitement. patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.
120 patients ont été randomisés pour recevoir un schéma thérapeutique XELIRI modifié avec de la capécitabine 800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies de 7 jours de repos), de l'irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et du bevacizumab (7,5 mg/kg perfusés pendant 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi de 7 jours de repos), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et bevacizumab (7,5 mg / kg perfusé pendant 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Après une durée moyenne de suivi de 26,2 mois pour la population étudiée, les réponses au traitement ont été les suivantes :
Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude AIO KRK
Thérapie combinée dans le traitement de deuxième intention du cancer colorectal métastatique
Les données d'un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé et contrôlé (NO16967) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine pour le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique.Dans cette étude, 627 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu un traitement antérieur avec l'irinotécan en association avec un schéma thérapeutique à base de fluoropyrimidine en traitement de première intention ont été randomisés pour recevoir le traitement par XELOX ou FOLFOX 4. Pour le schéma posologique de XELOX et FOLFOX-4 (sans ajout de placebo ou de bevacizumab) , voir tableau 6. XELOX s'est avéré non inférieur au FOLFOX-4 en termes de survie sans progression dans la population du protocole et en intention de traiter (voir tableau 9).Les résultats indiquent que XELOX est équivalent au FOLFOX -4 en termes de survie globale (voir tableau 9).Le suivi médian au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était à 2,1 ans ; les données des analyses effectuées après 6 mois supplémentaires de suivi sont également incluses dans le tableau 9.
Tableau 9 Principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de l'étude NO16967
* PPP = population par protocole ; ** ITT = population en intention de traiter.
Cancer gastrique avancé :
Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de la capécitabine dans le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (ML17032). Dans cette étude, 160 patients ont été randomisés. 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies de 7 jours de repos) et de cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). Au total, 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg / m2 par jour, en perfusion continue du jour 1 au jour 5 toutes les 3 semaines) et le cisplatine (80 mg / m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines).La capécitabine en association avec le cisplatine a démontré la non-infériorité au 5-FU en association avec le cisplatine en termes de survie sans progression dans l'analyse per protocole (HR 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 - 1,04). La survie médiane sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) contre 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le rapport de risque pour la durée de survie (survie globale) était similaire au rapport de risque pour la survie sans progression (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) contre 9,3 mois (5-FU + cisplatine).
Les données d'un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, comparant la capécitabine au 5-FU et à l'oxaliplatine et au cisplatine chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de la capécitabine dans le traitement de première intention du cancer gastrique avancé ( REAL-2) étude, 1002 patients ont été randomisés avec un plan factoriel 2x2 dans l'un des 4 bras suivants :
-ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 administrés quotidiennement à mesure qu'une perfusion se poursuit via un cathéter central).
-ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en traitement continu).
- EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 administrés quotidiennement à mesure qu'une perfusion se poursuit via un cathéter central).
- EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en traitement continu).
Les analyses d'efficacité primaires dans la population per protocole ont démontré la non-infériorité de la survie globale pour les schémas thérapeutiques contenant de la capécitabine par rapport aux schémas thérapeutiques à base de 5-FU (HR 0,86 ; IC à 95 % : 0,8-0,0, 99) et pour les schémas thérapeutiques contenant de l'oxaliplatine comparés aux régimes à base de cisplatine (HR 0,92 ; IC à 95 % : 0,80 - 1,1). La survie globale médiane était de 10,9 mois dans les régimes à base de capécitabine et de 9,6 mois dans ceux contenant du 5-FU. La survie globale médiane était de 10,0 mois dans les régimes à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les régimes à base d'oxaliplatine.
La capécitabine a également été utilisée en association avec l'oxaliplatine dans le traitement du cancer gastrique avancé. Des études avec la capécitabine seule indiquent que la capécitabine présente une activité dans le cancer gastrique avancé.
Cancer avancé de l'estomac, du côlon et colorectal : méta-analyse
Une méta-analyse de six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) soutient l'utilisation de la capécitabine comme substitut du 5-FU seul et dans le traitement combiné du cancer gastro-intestinal. L'analyse poolée comprend 3097 patients traités avec des régimes contenant de la capécitabine et 3074 patients traités avec des régimes contenant du 5-FU. La survie globale médiane était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des schémas thérapeutiques contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des schémas thérapeutiques contenant du 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), indiquant que les régimes contenant de la capécitabine ne sont pas inférieurs à ceux contenant du 5-FU.
Cancer du sein
Traitement d'association avec la capécitabine et le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique
Les données d'un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé et contrôlé appuient l'utilisation de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique incluant une « anthracycline. Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d'une période de repos de 1 semaine et docétaxel 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras combinaison capécitabine + docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) contre 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans l'ensemble de la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient : 41,6 % (capécitabine + docétaxel) contre 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le délai de progression de la maladie était supérieur dans le bras combinaison capécitabine + docétaxel ( p
Capécitabine en monothérapie après échec d'un taxane et d'une chimiothérapie contenant des anthracyclines et lorsque le traitement par anthracycline n'est pas indiqué
Les données de deux essais cliniques multicentriques de phase II appuient l'utilisation de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients qui progressent après échec d'une chimiothérapie incluant des taxanes et une anthracycline, ou pour lesquels aucun traitement supplémentaire n'est indiqué aux anthracyclines. des 236 patients ont été traités par capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une semaine de repos. Les taux de réponse objective globale (évaluation de l'investigateur) étaient de 20 % (première étude) et de 25 % (deuxième étude) Délai médian jusqu'à la progression était de 93 et 98 jours La survie médiane était de 384 et 373 jours.
Toutes les indications :
Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine seule ou en association avec différents schémas de chimiothérapie dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré une survie globale plus prolongée chez les patients traités par capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied que chez les patients qui n'en ont pas : survie globale médiane 1 100 jours (IC à 95 % : 1007, 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % : 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % : 0,56 , 0,66).
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a exempté de l'obligation de mener des études avec Xeloda dans toutes les sous-classes de la population pédiatrique dans l'adénocarcinome du côlon et du rectum, l'adénocarcinome gastrique et le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour des informations sur « usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la capécitabine a été évaluée sur une plage de doses de 502 à 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, de la 5"-désoxy-5-fluorocytidine (5"-DFCR) et de la 5"-désoxy-5-fluorouridine (5" DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient similaires. L'ASC du 5-FU au jour 14. La réduction de la dose de capécitabine diminue l'exposition systémique au 5-FU d'une manière plus proportionnelle à la dose en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est complètement et rapidement absorbée ; par la suite, il est complètement converti en les métabolites 5 "-DFCR et 5" -DFUR. L'administration avec de la nourriture diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'entraîne qu'un effet mineur sur l'AUC du 5"-DFUR et l'AUC du métabolite suivant 5-FU. À une dose de 1250 mg/m2 le jour 14 administrée après les repas , les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en mcg/ml) de capécitabine, 5"-DFCR, 5" -DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 et 5,46. Le temps pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax en heures) était de 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 et 3,34. Les valeurs de l'ASC0-∞ en mcg • h / ml étaient de 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 et 36,3.
Distribution
Études sur le plasma humain réalisées in vitro ont montré que la capécitabine, le 5 "DFCR, le 5" -DFUR et le 5-FU sont liés aux protéines, principalement l'albumine, dans des pourcentages de 54 %, 10 %, 62 % et 10 % respectivement.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5"-DFCR, qui est ensuite convertie en 5" -DFUR par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il y a alors une "activation catalytique supplémentaire du 5" -DFUR par la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique sont présentes dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien que généralement en moindre quantité.La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées au sein des tissus néoplasiques. Dans les cancers colorectaux, la génération de 5-FU semble être largement localisée dans les cellules stromales tumorales. Après administration orale de capécitabine à des patients atteints d'un cancer colorectal, le rapport de la concentration de 5-FU dans les cancers colorectaux aux tissus adjacents était de 3,2 (allant de 0,9 à 8,0). Le rapport de la concentration de 5-FU dans la tumeur au plasma était de 21,4 (allant de 3,9 à 59,9, n = 8), tandis que le rapport dans les tissus sains au plasma était de 8,9 (avec une variation de 3,0 à 25,8, n = 8). L'activité de la thymidine phosphorylase a été mesurée et s'est avérée 4 fois plus élevée dans le cancer colorectal primitif que les valeurs rapportées dans les tissus normaux adjacents. Sur la base d'études d'immunohistochimie, la thymidine phosphorylase semble être largement localisée dans les cellules stromales tumorales. .
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) qui est beaucoup moins toxique.La dihydropyrimidase agit sur le cycle pyrimidique pour obtenir l'acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA) Enfin, β -uréido-propionase transforme la FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans les urines.L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est le facteur limitant critique. Un déficit en DPD peut induire une « toxicité accrue de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Élimination
La demi-vie d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, du 5"-DFCR, du 5" -DFUR, du 5-FU et du FBAL était de 0,85 - 1,11 - 0,66 - 0,76 et de 3,23 La capécitabine et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. 95,5 % de la dose de capécitabine administrée a été retrouvée dans les urines. L'excrétion fécale est minime (2,6 %). Le principal métabolite excrété dans l'urine est le FBLA, qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines sous forme inchangée.
Thérapie d'association
Des études de phase I évaluant les effets de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et vice versa ont montré qu'il n'y avait aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) et qu'il n'y avait aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5"-DFUR.
Pharmacocinétique dans des populations de patients particulières
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée suite à un traitement par capécitabine administrée à la dose de 1250 mg/m2 deux fois par jour chez 505 patients atteints de cancer colorectal. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques à l'inclusion, indice de performance de Karnofsky, bilirubine totale, albumine sérique, ASAT et l'ALAT n'a pas affecté de manière statistiquement significative la pharmacocinétique du 5"-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : une étude pharmacocinétique a montré que la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées chez les patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases hépatiques par rapport aux patients sans insuffisance hépatique.
Patients atteints d'insuffisance rénale : sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'y a aucune preuve que la clairance de la créatinine affecte la pharmacocinétique du médicament parent et du 5-FU. La clairance de la créatinine s'est avérée influencer "l'exposition systémique au 5" -DFUR (augmentation de 35 % de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %) et FBAL (augmentation de 114 % de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50 %). Le FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.
Personnes agées: sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population menées sur des patients d'âges divers (27 à 86 ans) et dont 234 (46 %) patients étaient âgés de 65 ans ou plus, l'âge n'affecte pas la pharmacocinétique du 5"-DFUR et du 5-FU. L'AUC de FBAL augmente avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'AUC de FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques : Après administration orale de capécitabine à 825 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) avaient une Cmax inférieure d'environ 36 % et une ASC inférieure de 24 % pour la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais avaient également une Cmax inférieure d'environ 25 % et une ASC inférieure de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Il n'y avait pas de différences significatives dans l'exposition aux autres métabolites (5 "DFCR, 5" DFUR et 5-FU).
05.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration quotidienne de capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et des souris a produit des effets toxiques gastro-intestinaux, hématopoïétiques et lymphatiques typiques des fluoropyrimidines. Ces toxicités étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, due à la capécitabine a été observée. La capécitabine n'a montré aucun signe de toxicité hépatique et sur le SNC. Une toxicité cardiovasculaire (par exemple allongement de l'intervalle PR et de l'intervalle QT) a été détectée chez le singe cynomolgus après administration intraveineuse (100 mg/kg), mais pas après administration répétée (1379 mg/m2/jour) par voie orale.
Une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris n'a révélé aucune preuve de cancérogénicité due à la capécitabine.
Dans les études de fertilité standard, les souris femelles prenant de la capécitabine ont présenté des troubles de la fertilité ; cet effet était cependant réversible après une période de suspension du médicament. De plus, des changements atrophiques et dégénératifs ont été trouvés dans les organes reproducteurs de souris mâles au cours d'une étude de 13 semaines; cependant, ces effets étaient réversibles après une période d'attente du médicament (voir rubrique 4.6).
Des études sur l'embryotoxicité et la tératogénicité chez la souris ont montré une augmentation liée à la dose de la résorption fœtale et de la tératogénicité. Des avortements et une létalité embryonnaire ont été observés chez les singes à des doses élevées, mais il n'y avait aucun signe de tératogénicité.
La capécitabine n'était pas mutagène in vitro pour les bactéries (test d'Ames) ou pour les cellules de mammifères (test de mutation génétique du hamster chinois V79 / HPRT). Cependant, comme d'autres analogues nucléosidiques (c'est-à-dire le 5-FU), la capécitabine était clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et a montré une tendance positive dans le test (in vivo) de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette :
lactose anhydre,
croscarmellose sodique,
hypromellose,
la cellulose microcristalline,
stéarate de magnésium.
Revêtement du comprimé :
hypromellose,
dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune et rouge (E172),
talc.
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Nature : Blister PVC/PVDC.
Contenu : 120 comprimés pelliculés (12 plaquettes thermoformées de 10 comprimés).
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/00/163/002
035219029
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 février 2001
Date du dernier renouvellement : 2 février 2006
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Septembre 2015
