Ingrédients actifs : Atorvastatine
TOTALIP 10 mg comprimés pelliculés
Les notices Totalip sont disponibles pour les tailles de conditionnement :- TOTALIP 10 mg comprimés pelliculés
- TOTALIP 20 mg comprimés pelliculés
- TOTALIP 40 mg comprimés pelliculés
- TOTALIP 80 mg comprimés pelliculés
- TOTALIP 5 mg comprimés à croquer
- TOTALIP 10 mg comprimés à croquer
- TOTALIP 20 mg comprimés à croquer
- TOTALIP 40 mg comprimés à croquer
Indications Pourquoi Totalip est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
TOTALIP appartient à une classe de médicaments appelés statines, qui régulent les taux de lipides (graisses).
TOTALIP est utilisé pour réduire les taux de lipides dans le sang, appelés cholestérol et triglycérides, lorsqu'un régime pauvre en graisses et des changements de mode de vie n'ont pas porté fruit.
Si vous présentez un risque élevé de maladie cardiovasculaire, TOTALIP peut également être utilisé pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal. Un régime standard pour réduire le cholestérol doit être poursuivi pendant le traitement.
Contre-indications Quand Totalip ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas TOTALIP
- si vous êtes hypersensible (allergique) à l'atorvastatine, ou à des médicaments similaires utilisés pour abaisser les lipides sanguins, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament - voir la rubrique 6 pour plus de détails.
- si vous avez ou avez déjà eu une maladie affectant le foie
- si les résultats des tests de la fonction hépatique ont montré des valeurs modifiées de manière inexplicable
- si vous êtes une femme en âge de procréer et n'utilisez pas de méthode de contraception fiable
- si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir
- si vous allaitez
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Totalip
Faites attention avec TOTALIP
Voici les raisons pour lesquelles TOTALIP peut ne pas vous convenir :
- si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral avec hémorragie cérébrale ou si vous avez de faibles réserves de liquide dans le cerveau en raison d'accidents vasculaires cérébraux antérieurs
- si vous avez des problèmes rénaux
- si vous avez une glande thyroïde qui fonctionne mal (hypothyroïdie)
- si vous avez eu des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires
- si vous avez déjà eu des problèmes musculaires au cours d'un traitement avec d'autres médicaments hypolipémiants (par exemple, d'autres médicaments de la classe des statines ou des fibrates)
- si vous consommez régulièrement de grandes quantités d'alcool
- si vous avez des antécédents de maladie du foie
- si vous avez plus de 70 ans
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOTALIP
- Si vous souffrez d'insuffisance respiratoire sévère
Si l'un de ces cas vous concerne, votre médecin devra effectuer une analyse de sang avant et éventuellement pendant le traitement par TOTALIP pour prédire le risque d'effets secondaires musculaires. Le risque d'effets indésirables musculaires (par exemple rhabdomyolyse) est connu pour augmenter lorsque certains médicaments sont pris en même temps (voir rubrique 2 « Prise de TOTALIP avec d'autres médicaments »).
Pendant que vous êtes traité par ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement que vous n'avez pas de diabète ou que vous ne présentez pas de risque de développer un diabète. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Totalip
Prendre TOTALIP avec d'autres médicaments
Certains médicaments peuvent modifier l'effet de TOTALIP ou l'effet de ces médicaments peut être modifié par TOTALIP. Ce type d'interaction peut réduire l'effet d'un ou des deux médicaments ou augmenter le risque ou la gravité des effets indésirables, notamment une atrophie musculaire connue sous le nom de rhabdomyolyse, décrite à la rubrique 4 :
- Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, par ex. cyclosporine
- Certains antibiotiques ou antifongiques, par ex. érythromycine, clarithromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicine, acide fusidique
- D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, par ex. gemfibrozil, autres fibrates, colestipol
- Certains inhibiteurs calciques utilisés pour l'angine de poitrine ou l'hypertension artérielle, par exemple l'amlodipine, le diltiazem ; les médicaments pour réguler le rythme cardiaque, par exemple la digoxine, le vérapamil, l'amiodarone
- Médicaments utilisés pour traiter le VIH, par exemple ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- D'autres médicaments connus pour interagir avec TOTALIP comprennent l'ézétimibe (qui abaisse le cholestérol), la warfarine (réduit la formation de caillots sanguins), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant pour l'épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les douleurs d'estomac et l'ulcère gastroduodénal), la phénazone (analgésique) et antiacides (produits d'indigestion contenant de l'aluminium et du magnésium)
- Médicaments non soumis à prescription médicale : millepertuis.
Informez toujours votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même sans ordonnance.
Prendre TOTALIP avec de la nourriture et des boissons
Voir la section 3 pour les instructions sur la façon de prendre TOTALIP. Notez ce qui suit :
Jus de pamplemousse
Vous ne devez pas boire plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent altérer les effets de TOTALIP.
De l'alcool
Évitez de boire trop d'alcool pendant que vous prenez ce médicament. Pour plus de détails, reportez-vous à la section 2. "Faites attention avec TOTALIP".
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas TOTALIP si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir.
Ne prenez pas TOTALIP si vous pensez que vous pourriez tomber enceinte à moins que vous n'utilisiez une méthode de contraception efficace.
Ne prenez pas TOTALIP si vous allaitez.
L'innocuité de TOTALIP pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été démontrée.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Habituellement, ce médicament n'affecte pas l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire. N'utilisez pas d'outils ou de machines si votre capacité à les utiliser est altérée par ce médicament.
Informations importantes concernant certains composants de TOTALIP
Si votre médecin vous a dit que vous êtes intolérant à certains types de sucre, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Totalip : Posologie
Avant de commencer le traitement, votre médecin vous prescrira un régime hypocholestérolémiant et vous devrez également suivre le régime tout en prenant TOTALIP.
La dose initiale habituelle de TOTALIP est de 10 mg une fois par jour chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus. Si nécessaire, cette dose peut être augmentée par votre médecin jusqu'à ce que la dose dont vous avez besoin soit atteinte. Votre médecin ajustera la posologie à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale de TOTALIP est de 80 mg une fois par jour pour les adultes et de 20 mg une fois par jour pour les enfants.
Les comprimés de TOTALIP doivent être avalés entiers avec de l'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Cependant, essayez de prendre les comprimés à la même heure chaque jour.
Prenez toujours TOTALIP en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La durée du traitement par TOTALIP est déterminée par le médecin.
Si vous avez l'impression que l'effet de TOTALIP est trop fort ou trop faible, veuillez contacter votre médecin.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Totalip
Si vous avez pris plus de TOTALIP que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés TOTALIP (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour obtenir des conseils.
Si vous oubliez de prendre TOTALIP
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez votre dose suivante au bon moment. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre TOTALIP
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Totalip
Comme tous les médicaments, TOTALIP est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche.
Effets indésirables rares : présents chez 1 à 10 patients sur 10 000 :
- Réaction allergique grave qui provoque un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner de grandes difficultés respiratoires.
- Affection grave associée à une desquamation et un gonflement sévères de la peau, des cloques sur la peau, la bouche, les yeux, les organes génitaux et de la fièvre. Éruption cutanée avec des plaques rougeâtres, en particulier sur la paume des mains ou la plante des pieds, pouvant présenter des cloques
- Si vous ressentez une faiblesse musculaire, des courbatures ou des douleurs et en particulier si vous ne vous sentez pas bien et avez une forte fièvre en même temps, cela peut être causé par une dégradation musculaire anormale qui peut être fatale et entraîner des problèmes rénaux.
Effets indésirables très rares : affectant moins de 1 patient sur 10 000 :
- Si vous présentez des saignements ou des ecchymoses inattendus ou inhabituels, cela peut suggérer un trouble du foie. Vous devriez voir votre médecin dès que possible.
Autres effets secondaires pouvant survenir avec TOTALIP
Les effets secondaires courants (1 à 10 patients sur 100) comprennent :
- Inflammation des voies nasales, douleur dans la gorge, saignement de nez,
- Réactions allergiques
- Augmentation de la glycémie (si vous souffrez de diabète, vous devez continuer à surveiller de près votre glycémie), augmentation de la créatinine kinase sanguine
- Mal de tête
- Nausées, constipation, flatulences, indigestion, diarrhée,
- Douleurs articulaires, musculaires et dorsales,
- Tests de laboratoire anormaux pour la fonction hépatique
Les effets indésirables peu fréquents (1 à 10 patients sur 1000) incluent :
- Anorexie (perte d'appétit), prise de poids, diminution de la glycémie (si vous souffrez de diabète, vous devez continuer à surveiller de près votre glycémie)
- Cauchemars, insomnie
- Vertiges, sensation réduite ou picotements dans les doigts et les orteils, sensibilité réduite à la douleur ou au toucher, troubles du goût, perte de mémoire
- Vision floue
- Bourdonnement dans les oreilles et/ou la tête
- Vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas avec douleurs à l'estomac)
- Hépatite (inflammation du foie)
- Éruption cutanée, éruption cutanée et démangeaisons, urticaire, perte de cheveux
- Douleur au cou, fatigue musculaire
- Fatigue, malaise, faiblesse, douleur thoracique, gonflement en particulier des chevilles (œdème), augmentation de la température corporelle
- test d'urine positif pour les globules blancs
Les effets secondaires rares (1 à 10 patients sur 10 000) comprennent :
- troubles visuels
- saignement ou hématome inattendu
- jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux)
- dommages aux tendons
Les effets indésirables très rares présents chez moins de 1 patient sur 10 000 comprennent :
- réaction allergique - les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur ou une oppression thoracique dans la poitrine, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer, un collapsus
- perte auditive
- gynécomastie (hypertrophie mammaire chez les hommes et les femmes).
Effets secondaires possibles rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :
- difficultés sexuelles
- dépression
- difficultés respiratoires, y compris toux persistante et/ou respiration sifflante ou fièvre
- Diabète. Cela est plus probable si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée.Votre médecin vous surveillera pendant le traitement avec ce médicament.
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Expiration et conservation
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne pas utiliser TOTALIP après la date de péremption (EXP) mentionnée sur l'étiquette ou la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient TOTALIP
L'ingrédient actif de TOTALIP est l'atorvastatine.
Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée)
Les autres composants de TOTALIP sont : carbonate de calcium, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, polysorbate 80, hyprolose et stéarate de magnésium.
L'enrobage du comprimé TOTALIP contient de l'hypromellose, du macrogol 8000, du dioxyde de titane (E171), du talc, de la siméthicone, des émulsifiants stéarates, des épaississants, de l'acide benzoïque et de l'acide sorbique
Description de l'apparence de TOTALIP et contenu de l'emballage
Les comprimés pelliculés de TOTALIP sont blancs et de forme ronde. Ils sont marqués "10" d'un côté et "ATV" de l'autre.
TOTALIP comprimés est disponible en plaquettes thermoformées de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 et 100 comprimés pelliculés et en plaquettes hospitalières de 200 (10x20) ou 500 comprimés enrobés. film et flacons de 90 comprimés pelliculés.
Ce médicament est disponible sous forme de comprimés à croquer à 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et de comprimés pelliculés à 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TOTALIP 10 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).
Excipients :
Chaque comprimé TOTALIP 10 mg contient 27,25 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs ronds marqués "10" d'un côté et "ATV" de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
TOTALIP est indiqué en complément d'un régime alimentaire pour réduire les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire incluant une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipémie mixte (correspondant à Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson) lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
TOTALIP est également indiqué pour réduire le cholestérol total et le cholestérol LDL chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes à haut risque de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d'autres facteurs de risque.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard à faible teneur en matières grasses avant de recevoir TOTALIP et doit poursuivre le régime pendant le traitement par TOTALIP.
La posologie doit être individualisée en tenant compte des taux de cholestérol LDL de base, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient.
La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipémie mixte
La majorité des patients ont été contrôlés par TOTALIP 10 mg une fois par jour. Une réponse thérapeutique est évidente dans les deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines. Au cours d'un traitement chronique, la réponse est maintenue.
Hypercholestérolémie hétérozygote familial
Les patients doivent commencer par TOTALIP 10 mg par jour. La posologie doit être individualisée et ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg par jour ou un agent séquestrant des acides biliaires peut être associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Seules des données limitées sont disponibles (voir rubrique 5.1).
La posologie de l'atorvastatine chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote varie de 10 à 80 mg/jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l'atorvastatine doit être utilisée en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, une dose de 10 mg/jour a été utilisée. Pour atteindre les niveaux de cholestérol (LDL) requis par les directives actuelles, des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Patients souffrant d'insuffisance hépatique
TOTALIP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). TOTALIP est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les personnes âgées
L'efficacité et la tolérance chez les patients de plus de 70 ans traités avec les doses recommandées sont similaires à celles observées dans la population générale.
Usage pédiatrique
Hypercholestérolémie
L'utilisation pédiatrique ne doit être entreprise que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être réévalués régulièrement pour évaluer les progrès.
Pour les patients âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour avec une augmentation jusqu'à 20 mg par jour. La titration doit être effectuée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité des patients pédiatriques. Les informations de sécurité pour les patients pédiatriques traités avec des doses supérieures à 20 mg, correspondant à environ 0,5 mg/kg, sont limitées.
L'expérience chez les enfants âgés de 6 à 10 ans est limitée (voir rubrique 5.1) L'atorvastatine n'est pas indiquée pour le traitement des patients de moins de 10 ans.
D'autres formes/dosages pharmaceutiques peuvent être plus appropriés pour cette population de patients.
Mode d'administration
TOTALIP est à usage oral. Chaque dose quotidienne est administrée en une seule dose et peut être administrée à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
04.3 Contre-indications
TOTALIP est contre-indiqué dans les cas suivants :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament mentionnés à la rubrique 6.1
- Maladie hépatique active ou avec augmentation persistante inexpliquée des transaminases, plus de 3 fois la limite supérieure de la normale
- Grossesse, allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Effets sur le foie
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et périodiquement par la suite. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique doivent subir des tests de la fonction hépatique. Les patients qui développent des transaminases élevées doivent être surveillés jusqu'à la normalisation des valeurs. des transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale persistent, une réduction de la dose ou l'arrêt de TOTALIP est recommandé (voir rubrique 4.8).
TOTALIP doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux par la réduction agressive des taux de cholestérol (étude SPARCL)
Une analyse post-hoc des sous-types d'AVC chez les patients sans cardiomyopathie ischémique (CHD) qui avaient eu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent, a trouvé une incidence plus élevée d'AVC hémorragique chez les patients qui ont commencé un traitement par 80 mg d'atorvastatine par rapport au groupe placebo. L'augmentation du risque a été particulièrement observée chez les patients ayant déjà subi un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire lors de l'inclusion dans l'étude. Pour les patients ayant déjà subi un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation de l'atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être soigneusement évalué avant de commencer le traitement (voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L'atorvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter le muscle squelettique et provoquer des myalgies, des myosites et des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une augmentation marquée de la créatine phosphokinase (CPK). la LSN), la myoglobinémie et la myoglobinurie pouvant conduire à une insuffisance rénale.
Avant le traitement
L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse.Le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant de commencer le traitement en présence des conditions cliniques suivantes :
- Insuffisance rénale
- Hypothyroïdie
- Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
- Antécédents de toxicité musculaire liés à l'utilisation d'une statine ou d'un fibrate
- Antécédents de maladie du foie et/ou lorsque de grandes quantités de boissons alcoolisées sont consommées
- Chez le sujet âgé (âge > 70 ans) la nécessité de ces mesures doit être évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse
- Situations où des augmentations des taux plasmatiques se produisent, telles que des interactions (voir rubrique 4.5) et dans des groupes de patients spécifiques, y compris des sous-populations génétiques (voir rubrique 5.2)
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée.
Si les taux de CPK sont significativement élevés par rapport aux valeurs initiales (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Mesure de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d'une cause possible d'augmentation de la CPK car cela rend difficile l'interprétation de la valeur obtenue. Si les niveaux de CPK sont significativement augmentés par rapport à la ligne de base (> 5 fois la limite supérieure ), les niveaux de CPK doivent être re-mesurés dans les 5 à 7 prochains jours pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
- Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement les douleurs musculaires, les crampes ou la faiblesse, en particulier si elles sont associées à un malaise ou à de la fièvre.
- Si ces symptômes surviennent lorsqu'un patient est traité par l'atorvastatine, ses taux de CPK doivent être mesurés. Si ces taux sont significativement augmentés (> 5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.
- Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si les taux de CPK sont ≤ 5 fois la LSN, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
- Si les symptômes disparaissent et que les taux de CPK se normalisent, la reprise de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plus faible et une surveillance attentive peuvent être envisagées.
- L'atorvastatine doit être arrêtée en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 x LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Traitement concomitant avec d'autres médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec certains médicaments qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les protéines de transport (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, Stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir, le darunavir, etc.) association au ritonavir Si possible, des thérapies alternatives (sans interaction) doivent être envisagées comme alternatives à ces médicaments.
De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés (Myopathie nécrosante à médiation immunitaire, IMNM) pendant ou après le traitement par certaines statines. L'IMNM est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine.
Dans les cas où l'administration concomitante de ces médicaments et de l'atorvastatine est nécessaire, les risques et les bénéfices du traitement doivent être soigneusement pesés. Lorsque les patients prennent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose initiale d'atorvastatine plus faible est recommandée.De plus, en cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale d'atorvastatine plus faible doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique n'est pas recommandée et, par conséquent, l'arrêt temporaire de l'atorvastatine peut être envisagé pendant le traitement à l'acide fusidique (voir rubrique 4.5).
Usage pédiatrique
La sécurité de développement de la population pédiatrique n'a pas été établie (voir rubrique 4.8).
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de la santé (fatigue, perte de poids et fièvre). Si un patient est suspecté de développer une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les statines, en tant qu'effet de classe, augmentent la glycémie et, chez certains patients, à risque élevé de développer un diabète, peuvent induire un niveau d'hyperglycémie tel qu'un traitement antidiabétique est approprié. Ce risque est cependant contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec l'utilisation des statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement.Patients à risque (glycémie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, élevé taux de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.
Excipients
TOTALIP contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur l'atorvastatine
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des protéines de transport, à savoir le transporteur hépatique OATP1B1. risque accru de myopathie. Le risque peut également être augmenté en cas d'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire une myopathie, tels que les dérivés de l'acide fibrique et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Il a été démontré que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent des augmentations marquées des concentrations d'atorvastatine (voir Tableau 1 et informations spécifiques ci-dessous). L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple cyclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinovir, atazanavir, etc.) doit être évitée. -l'administration de ces médicaments avec l'atorvastatine ne peut être évitée, des doses initiales et maximales plus faibles doivent être envisagées et une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé avec l'utilisation d'érythromycine en association avec des statines.Des études d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'ont pas été menées.
L'amiodarone et le vérapamil sont connus pour inhiber le CYP34A et la co-administration avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, la dose maximale la plus faible doit être envisagée et une surveillance clinique du patient est recommandée. en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4. une surveillance est recommandée après le début du traitement ou après ajustement de la dose de l'inhibiteur.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des réductions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur OATP1B1 dans l'hépatocyte), l'administration concomitante d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l'administration retardée d'atorvastatine après l'administration de rifampicine a été associée à une réduction significative. L'effet de la rifampicine sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes est cependant inconnu et si la co-administration ne peut être évitée, l'efficacité des patients doit être étroitement surveillée.
Inhibiteurs de protéines de transport
Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple la cyclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir tableau 1). Les effets de l'inhibition de l'absorption des transporteurs hépatiques sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes ne sont pas connus. En cas de co-administration, ne peut être évité, une réduction de la dose et une surveillance clinique de l'efficacité sont recommandées (voir tableau 1).
Gemfibrozil / Dérivés d'acide fibrique
L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse.Le risque de ces événements peut être augmenté en cas d'administration concomitante de dérivés de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée pour obtenir un effet thérapeutique et les patients doivent être surveillés de manière adéquate (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L'utilisation d'ézétimibe seul est associée à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être augmenté lorsque l'ézétimibe est co-administré avec l'atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour ces patients.
Colestipol
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs ont été réduites (environ 25 %) lorsque le colestipol était co-administré avec TOTALIP. Cependant, les effets sur les lipides étaient plus importants lorsque TOTALIP et le colestipol étaient administrés simultanément que lorsqu'ils étaient administrés seuls.
Acide fusidique
Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été menée. Comme avec d'autres statines, des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec cette association depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les patients doivent être étroitement surveillés et l'interruption temporaire du traitement par l'atorvastatine peut être appropriée.
Colchicine
Bien qu'aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicine n'ait été menée, des cas de myopathie ont été rapportés avec l'atorvastatine co-administrée avec la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'atorvastatine avec la colchicine.
Effets de l'atorvastatine sur d'autres médicaments
Digoxine
L'administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg a légèrement modifié les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de TOTALIP et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique menée chez des patients sous traitement chronique par la warfarine, l'administration concomitante d'atorvastatine à 80 mg par jour a entraîné une légère diminution d'environ 1,7 seconde du temps de Quick au cours des 4 premiers jours d'administration, qui est revenu à la normale dans les 15 jours suivant le traitement par l'atorvastatine. . Bien que seuls de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant de commencer le traitement par l'atorvastatine chez les patients sous anticoagulants coumariniques et suffisamment souvent pendant le traitement pour s'assurer qu'il n'y a pas de changement significatif du temps de Quick. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés chez les patients sous anticoagulants coumariniques. Si les doses d'atrovastatine sont modifiées ou interrompues, la même procédure doit être répétée. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à d'autres modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.
Population pédiatrique
Des études d'interaction avec d'autres médicaments n'ont été menées que chez l'adulte. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique est inconnue. Les interactions décrites ci-dessus pour les adultes et les mises en garde énumérées à la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Tableau 1 : Effets des médicaments administrés de manière concomitante sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
& Les données de changement du facteur x représentent une proportion simple entre la co-administration et l'atorvastatine seule (par exemple 1 fois = aucun changement). Les données de changement en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple 0 % = aucun changement).
# Voir les rubriques 4.4 et 4.5 pour les preuves cliniques.
* contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du médicament métabolisé par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a diminué les valeurs d'ASC de 20,4% pour le métabolite actif orthohydroxyde.De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 L par jour pendant 5 jours) ont augmenté la quantité de jus de pamplemousse.Atorvastatine AUC de 2,5 fois et l'ASC active (atorvastatine et métabolites).
^ activité équivalente de l'atorvastatine totale
L'augmentation est indiquée par "↑", la diminution par "↓"
OD = une fois par jour ; SD = dose unique ; BID = deux fois par jour ; TID = trois fois par jour ; QID = quatre fois par jour
Tableau 2 : Effets de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés de manière concomitante
& Les données en % de changement représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple 0 % = aucun changement)
* La co-administration de doses multiples d'atorvastatine et de phénazone a montré peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone
L'augmentation est indiquée par "↑", la diminution par "↓"
OD = une fois par jour ; SD = dose unique
04.6 Grossesse et allaitement
Patientes en âge de procréer
Pendant le traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate (voir rubrique 4.3).
Grossesse
TOTALIP est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). L'innocuité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée n'a été menée avec l'atorvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le traitement des mères par l'atorvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et généralement l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse a peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, TOTALIP ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou essayant de le devenir ou qui pensent être enceintes. Le traitement par TOTALIP doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été déterminé si la patiente est enceinte (voir rubrique 4.3.)
L'heure du repas
On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles du lait (voir rubrique 5.3). En raison de ses effets indésirables potentiels graves chez la femme, la prise de TOTALIP doit être ne pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3) L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
La fertilité
Dans les études animales, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle et femelle (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TOTALIP a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Dans les essais cliniques contrôlés menés avec l'atorvastatine par rapport au placebo, chez 16 066 patients traités (8755 avec l'atorvastatine contre 7 311 avec le placebo) pendant une période moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par l'atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables contre 4 % des patients. traité par placebo.
Le tableau ci-dessous présente le profil de sécurité de TOTALIP, sur la base des données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation considérable.
Les fréquences estimées des événements sont basées sur la convention suivante : fréquent (≥ 1/100,
Infections et infestations:
Fréquent : rhinopharyngite
Troubles du système sanguin et lymphatique
Rare : thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques.
Très rare : anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : hyperglycémie.
Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie
Troubles psychiatriques
Peu fréquent : cauchemars, insomnie
Troubles du système nerveux
Fréquent : maux de tête.
Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie
Rare : neuropathie périphérique
Troubles oculaires:
Peu fréquent : vision floue
Rare : troubles visuels
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : acouphènes
Très rare : perte auditive
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.
Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent : hépatite
Rare : cholestase
Très rare : insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : urticaire, rash, prurit, alopécie.
Rare : œdème de Quincke, éruptions bulleuses incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Troubles du système musculo-squelettique
Fréquent : myalgie, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale
Peu fréquent : douleur au cou, fatigue musculaire
Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée de rupture
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4)
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Très rare : gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie
Tests diagnostiques
Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de la créatine phosphokinase
Peu fréquent : test urinaire leucocytaire positif
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des élévations des transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par TOTALIP. Ces changements étaient généralement légers et transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par TOTALIP. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Dans les études cliniques, des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5 % des patients traités par TOTALIP, comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4 % des patients traités par TOTALIP (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La base de données de sécurité clinique comprend les données de sécurité de 249 patients pédiatriques traités par l'atorvastatine, dont 7 patients âgés de moins de 6 ans, 14 patients âgés de 6 à 9 ans et 228 patients âgés de 10 à 17 ans.
Troubles du système nerveux
Fréquent : Maux de tête
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : Douleur abdominale
Tests diagnostiques
Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la phosphokinase sérique
Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes. L'expérience de sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec l'utilisation de statines :
- Dysfonction sexuelle
- Dépression
- Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en traitement au long cours (voir rubrique 4.4)
- Diabète sucré : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30kg/m2, taux élevés de triglycérides, antécédents d'hypertension).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. Site Web : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas de traitement spécifique disponible pour le surdosage de TOTALIP. En cas de surdosage, traiter de manière symptomatique et instaurer des mesures de soutien au besoin. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CPK doivent être surveillés. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter de manière significative la clairance de l'atorvastatine.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : substances modifiant les lipides, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Code ATC : C10AA05.
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A en acide mévalonique, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être distribués dans les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir de VLDL et sont principalement catabolisées par le récepteur LDL de haute affinité (récepteur LDL).
L'atorvastatine abaisse le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques de lipoprotéines, inhibant l'HMG-CoA réductase, et par conséquent la biosynthèse du cholestérol hépatique, et augmente le nombre de récepteurs hépatiques LDL présents à la surface cellulaire, avec pour conséquence une augmentation de l'absorption et du catabolisme des LDL.
L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules LDL. L'atorvastatine provoque une augmentation visible et prolongée de l'activité des récepteurs LDL, ainsi qu'une modification utile de la qualité des particules LDL circulantes. L'atorvastatine est efficace pour abaisser le cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui n'a généralement pas répondu aux médicaments hypolipémiants.
Dans une étude dose-réponse, il a été démontré que l'atorvastatine réduisait les concentrations de cholestérol total (30 % - 46 %), de cholestérol LDL (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) provoquant des augmentations simultanément variables du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont cohérents chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale et d'hyperlipémie mixte, y compris les patients atteints de diabète sucré non insulinodépendant.
Il a été démontré que les réductions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B réduisent le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Dans une étude multicentrique à usage compassionnel de 8 semaines avec une phase d'extension optionnelle de durée variable, 335 patients ont été inclus dont 89 atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Sur ces 89 patients, le pourcentage moyen de réduction du cholestérol LDL était d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg / jour.
Athérosclérose
Dans l'étude Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL), l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif par atorvastatine 80 mg et d'un traitement hypolipidémiant standard par pravastatine 40 mg sur l'athérosclérose coronarienne par échographie intravasculaire (IVUS) a été évalué, au cours angiographie, chez les patients atteints de maladie coronarienne. Dans cet essai clinique contrôlé, multicentrique, randomisé, en double aveugle, une IVUS a été réalisée chez 502 patients au départ et à 18 mois. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
Les variations médianes en pourcentage du volume total d'athérome (objectif principal de l'étude) par rapport à l'inclusion étaient de -0,4 % (p = 0,98) pour le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) pour le groupe pravastatine (n = 249). de l'atorvastatine par rapport à la pravastatine était statistiquement significative (p = 0,02). L'effet d'un traitement hypolipémiant agressif sur les paramètres cardiovasculaires (p. ex., besoin de revascularisation, infarctus du myocarde non mortel, mort coronarienne) n'a pas été évalué dans cette étude.
Dans le groupe atorvastatine, le cholestérol LDL a diminué à une moyenne de 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) par rapport à une valeur initiale de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) et dans le groupe pravastatine, le cholestérol LDL diminué à une valeur moyenne de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) par rapport à une valeur initiale de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (pPCR de 36,4 % dans le groupe atorvastatine par rapport au groupe Réduction de 5,2% observée dans le groupe pravastatine (p
Les résultats de l'étude ont été obtenus avec la dose de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux doses inférieures.
Les profils d'innocuité et de tolérabilité étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
L'effet de la réduction des lipides sur les paramètres cardiovasculaires primaires n'a pas été étudié dans cette étude. Par conséquent, la signification clinique de ces résultats en ce qui concerne la prévention des événements cardiovasculaires primaires et secondaires est inconnue.
Syndrome coronarien aigu
Dans l'étude MIRACL, l'atorvastatine 80 mg a été évaluée chez 3 086 patients (atorvastatine n = 1 538 ; placebo n = 1 548) atteints d'un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non Q ou angor instable). Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le délai d'apparition du critère d'évaluation principal combiné, défini comme le décès toutes causes confondues, un infarctus du myocarde non mortel, un arrêt cardiaque avec réanimation ou une angine de poitrine avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation, indiquant une réduction du risque de 16% (p = 0,048). Cela était principalement dû à une réduction de 26 % du risque de réhospitalisation pour angine de poitrine avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres critères secondaires n'ont pas atteint individuellement la signification statistique (globalement : Placebo : 22,2 % ; Atorvastatine : 22,4 %)
Le profil de sécurité de l'atorvastatine dans l'étude MIRACL était conforme à celui décrit dans la rubrique 4.8.
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies coronariennes mortelles et non mortelles a été évalué dans le cadre d'un essai Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes sur les résultats cardiaques (ASCOTT-LLA) randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo. Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ou de traitement pour l'angine de poitrine, et avec un taux de cholestérol total (CT) ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de maladie coronarienne chez un parent au premier degré, scanner : HDL-C > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche , antécédents d'événements cérébrovasculaires, modifications spécifiques de l'ECG, protéinurie/albuminurie.Tous les patients inclus n'étaient pas à haut risque de premier événement cardiovasculaire.
Les patients ont été traités par un traitement antihypertenseur (schéma à base d'amlodipine ou d'aténolol) et d'atorvastatine 10 mg/jour (n = 5 168) ou un placebo (n = 5 137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif était le suivant :
1Basé sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours de la période de suivi médiane de 3,3 ans.
CDH = maladie coronarienne ; IM = infarctus du myocarde
La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'ont pas significativement diminué (185 vs 212 événements, p = 0,17 et 74 vs 82 événements, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes basées sur le sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes), un effet bénéfique de l'atorvastatine a été trouvé chez les hommes, mais n'a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison des faibles taux d'événements dans le sous-groupe de femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cela n'était pas statistiquement significatif. Il y avait une interaction significative du traitement en raison du traitement antihypertenseur au départ. Le critère d'évaluation principal (MC fatale et IM non fatal) a été significativement réduit par l'atorvastatine chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine sur les cardiopathies mortelles et non mortelles a également été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, la Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) menée chez des patients âgés de 40 ans atteints de diabète de type 2. 75 ans, sans antécédent de maladie cardiovasculaire et avec LDL-C 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme continu, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients ont été traités par atorvastatine 10 mg/jour (n = 1 428) ou par placebo (n = 1 410) pendant une période de suivi médiane de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif était le suivant :
1Basé sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours de la période de suivi médiane de 3,9 ans.
AMI = infarctus aigu du myocarde, CHD = coronaropathie, PAC = pontage aortocoronarien, IM = infarctus du myocarde, PTCA = angioplastie coronarienne transluminale percutanée
Aucune différence dans l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C de base. Une tendance positive du taux de mortalité a été observée (82 décès dans le groupe placebo vs 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
AVC récurrent
Au cours de l'étude SPARCL (Prévention des AVC par une réduction agressive des taux de cholestérol), les effets de l'atorvastatine 80 mg une fois par jour ou du placebo sur l'AVC ont été évalués chez 4 731 patients ayant eu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et qui n'avaient pas d'antécédents de maladie coronarienne (CHD). des patients étaient de sexe masculin âgés de 21 à 92 ans (âge moyen 63 ans) avec un LDL initial moyen de 133 mg/dL (3,4 mmol/L).Le LDL-C était de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) pendant le traitement par atorvastatine et 129 mg/dL (3,3 mmol/L) au cours du traitement placebo. Le suivi médian était de 4,9 ans.
L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15 % le risque du critère d'évaluation principal d'AVC mortel ou non mortel (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs de base) versus placebo. La mortalité toutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l'atorvastatine contre 8, 9 % (211/2366) pour le placebo.
Une analyse post-hoc a révélé que l'atorvastatine 80 mg réduisait l'incidence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et a augmenté l'incidence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) par rapport au placebo.
• Le risque d'AVC hémorragique a été augmenté chez les patients inclus dans l'étude ayant déjà eu un AVC hémorragique (7/45 atorvastatine contre 2/48 placebo ; HR 4.06 ; IC à 95%, 0,84 - 19,57) et le risque d'AVC ischémique est similaire pour les deux groupes (3/45 atorvastatine contre 2/48 placebo ; HR 1,64 ; IC à 95%, 0,27 - 9,82).
• Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients inclus dans l'étude et ayant déjà eu un infarctus lacunaire (20/708 atorvastatine contre 4/701 placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %, 1,71-14,61), mais le risque d'AVC ischémique était également réduit chez ces patients (79/708 atorvastatine contre 102/701 placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 % : 0,57-1,02). Le risque net d'AVC peut être plus élevé chez les patients ayant déjà eu un infarctus lacunaire et prenant 80 mg d'atorvastatine une fois par jour.
La mortalité toutes causes a été de 15,6 % (7/45) dans le groupe atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant déjà subi un AVC hémorragique. La mortalité toutes causes était de 10,9 % (77/708) pour l'atorvastatine versus 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude ouverte de 8 semaines a été menée pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'innocuité et la tolérabilité de l'atorvastatine chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement confirmée et de cholestérol LDL de base ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. Le groupe A comprenait 15 enfants âgés de 6 à 12 ans et le stade Tanner 1. Le groupe B comprenait 24 enfants âgés de 10 à 17 ans et un stade Tanner ≥2.
La dose initiale d'atorvastatine était d'un comprimé à croquer à 5 mg par jour dans le groupe A et d'un comprimé à 10 mg par jour dans le groupe B. Si un sujet n'a pas atteint le taux de cholestérol LDL cible
Les valeurs moyennes du cholestérol LDL, du cholestérol total, du cholestérol VLDL et de l'apolipoprotéine B ont diminué à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les sujets chez qui la dose a été doublée, de nouvelles réductions ont été observées dès le début de la 2ème semaine, première évaluation après augmentation de dose. Le pourcentage moyen de réduction des paramètres lipidiques était similaire pour les deux groupes, que les sujets soient restés à la dose initiale ou aient doublé la dose initiale. À la semaine 8, le pourcentage de variation par rapport à la ligne de base pour le LDL et le cholestérol total était en moyenne de 40 % et 30 %, respectivement, dans toute la plage d'exposition au médicament.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo suivie d'une phase ouverte, 187 garçons et filles (phase post-ménarche), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou d'hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir un traitement par atorvastatine (n = 140) ou un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, puis tous traités par atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis augmentée progressivement jusqu'à 20 mg si le taux de cholestérol LDL était > 3,36 mmol/L. L'atorvastatine a significativement réduit les taux plasmatiques de cholestérol total, de cholestérol LDL, de triglycérides et d'apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. groupe atorvastatine versus 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93-9,96 mmol/L) obtenu dans le groupe placebo en double phase en aveugle de 26 semaines.
Une autre étude pédiatrique avec l'atorvastatine versus le colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a montré que l'atorvastatine (N = 25) provoquait une réduction significative du cholestérol LDL à la semaine 26 (p
Une étude d'usage compassionnel chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère (y compris une hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients traités par atorvastatine titrée en fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont été traités par 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le cholestérol LDL a été réduit de 36 %.
L'efficacité à long terme du traitement pédiatrique par l'atorvastatine dans la réduction de la morbidité et de la mortalité chez l'adulte n'a pas été établie.
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec l'atorvastatine chez les enfants âgés de 0 ans et le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale ; les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés est de 95 %. - 99 % d'atorvastatine en solution buvable. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou au métabolisme de premier passage hépatique .
Distribution
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 L. L'atorvastatine est liée à 98 % ou plus aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont également métabolisés par glucuronidation. Inhibition in vitro de la HMG-CoA réductase. par ortho- et Les métabolites para-hydroxylés sont équivalents à ceux de l'atorvastatine Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L'atorvastatine est éliminée principalement dans la bile après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique significative. Chez l'homme, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures. La demi-vie de L'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.
Populations particulières
Patients âgés:
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs chez les personnes âgées en bonne santé sont plus élevées que chez les jeunes adultes, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux observés chez les populations de patients plus jeunes.
Patients pédiatriques:
Dans une étude ouverte de 8 semaines, des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, stade de Tanner 1 (n = 15) et stade de Tanner ≥2 (n = 24), avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote et cholestérol LDL de base ≥ 4 mmol/l ont été traités une fois par jour avec des comprimés à croquer de 5 mg ou 10 mg d'atorvastatine ou des comprimés pelliculés de 10 mg ou 20 mg d'atorvastatine, respectivement. Le poids corporel était la seule covariante significative dans le modèle pharmacocinétique de population de l'atorvastatine.La clairance orale apparente de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques était similaire à celle des adultes, en utilisant des équations allométriques basées sur le poids corporel. Des réductions significatives du cholestérol LDL et du cholestérol total ont été observées dans l'éventail des doses d'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyiatorvastatine.
Sexe d'appartenance:
Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs chez les femmes diffèrent de celles des hommes (femmes : Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus faible). Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives, entraînant aucune différence cliniquement significative. hommes et femmes.
Patients atteints d'insuffisance rénale:
L'insuffisance rénale n'affecte pas la concentration plasmatique ni les effets hypolipémiants de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Patients atteints d'insuffisance hépatique:
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (environ 16 fois la Cmax et environ 11 fois l'ASC) chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique chronique (Child-Pugh B).
Polymorphisme SLOC1B1:
L'absorption hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. .521TT). Une absorption génétiquement insuffisante de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l'efficacité ne sont pas connues.
05.3 Données de sécurité précliniques
L'atorvastatine s'est révélée négative pour le potentiel mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et dans un essai in vivo. doses recommandées les plus élevées) ont montré des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Des études expérimentales sur des animaux ont montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent avoir des effets sur le développement embryonnaire ou le fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité et n'était pas tératogène, cependant à des doses considérées comme toxiques pour la mère, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin.Le développement de la descendance du rat est retardé et la survie postnatale réduite pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Chez le rat, il existe des preuves de transmission placentaire. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont similaires à celles du lait. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
Carbonate de calcium (E170)
Cellulose microcristalline (E460)
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Polysorbate 80 (E433)
Hyprolose (E463)
Stéarate de magnésium (E572)
Film de revêtement
Hypromellose (E464)
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Siméthicone
Émulsifiants stéarate
Agents épaississants (méthylcellulose, gomme xanthane)
Acide benzoique
L'acide sorbique
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Blisters constitués d'une feuille de polyamide/aluminium et polychlorure de vinyle et d'une feuille d'étanchéité en aluminium avec laque vinylique thermoscellable.
Le flacon en PEHD contient un dessiccateur et possède une fermeture à l'épreuve des enfants avec un bouchon à pression et dévissage.
Plaquettes thermoformées de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimés pelliculés.
Boîtes hospitalières de 50, 84, 100, 200 (10x20) ou 500 comprimés pelliculés.
Conditionné en flacon PEHD de 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE GUIDOTTI S.p.A. - Via Livourne, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
TOTALIP 10 mg comprimés pelliculés
10 comprimés de 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 comprimés de 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 comprimés de 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 10 juin 1997
Date du dernier renouvellement : 30 mars 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Juillet 2015
