Ingrédients actifs : Lénalidomide
Revlimid 2,5 mg gélules
Revlimid 5 mg gélules
Revlimid 7,5 mg gélules
Revlimid 10 mg gélules
Revlimid 15 mg gélules
Revlimid 20 mg gélules
Revlimid 25 mg gélules
Pourquoi Revlimid est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Revlimid contient la substance active "lénalidomide". Ce médicament appartient à un groupe de médicaments qui affectent le fonctionnement du système immunitaire.
Revlimid est utilisé chez l'adulte pour :
- Le myélome multiple
- Syndromes myélodysplasiques
- Lymphome à cellules du manteau
Myélome multiple et Revlimid
Le myélome multiple est un type de cancer qui affecte un certain type de globules blancs, appelés plasmocytes. Ces cellules s'accumulent dans la moelle osseuse et se divisent de manière incontrôlable. Cela peut endommager les os et les reins.
Le myélome multiple est généralement incurable. Cependant, les signes et les symptômes peuvent être considérablement réduits ou disparaître pendant un certain temps. Ce résultat est appelé "réponse".
Dans le traitement du myélome multiple, Revlimid est utilisé en association avec d'autres médicaments.
Revlimid chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Revlimid n'est utilisé que chez les patients nouvellement diagnostiqués lorsqu'ils ne peuvent pas bénéficier d'une greffe de moelle osseuse.
Si vous avez 75 ans ou plus ou si vous avez des problèmes rénaux modérés à sévères, votre médecin vous examinera attentivement avant de commencer le traitement.
Il existe deux types de traitement chez les patients nouvellement diagnostiqués :
- Revlimid associé à un médicament anti-inflammatoire appelé « dexaméthasone ».
- Revlimid en association avec un médicament de chimiothérapie appelé « melphalan » et un médicament immunosuppresseur appelé « prednisone ». Vous prendrez ces autres médicaments au début du traitement, puis continuerez à prendre Revlimid seul.
Revlimid chez les patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un autre type de traitement
- Revlimid est pris avec un médicament anti-inflammatoire appelé « dexaméthasone ».
Revlimid peut empêcher l'aggravation des signes et symptômes du myélome multiple. Il a également été démontré qu'il retarde le retour du myélome multiple après le traitement.
Syndromes myélodysplasiques et Revlimid
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un ensemble de nombreuses maladies différentes du sang et de la moelle osseuse. Les cellules sanguines deviennent anormales et ne fonctionnent pas correctement. Les patients peuvent présenter divers signes et symptômes, notamment un faible nombre de globules rouges (anémie), un besoin de transfusions sanguines et un risque d'infection.
Revlimid seul est utilisé pour traiter les patients adultes diagnostiqués avec des syndromes myélodysplasiques qui présentent toutes les conditions suivantes :
- si vous avez besoin de transfusions sanguines régulières pour traiter de faibles taux de globules rouges (« anémie dépendante des transfusions »)
- si vous avez une "anomalie des cellules de la moelle osseuse appelée" anomalie cytogénétique de délétion 5q isolée. "Cela signifie que votre corps ne produit pas suffisamment de cellules sanguines saines
- si d'autres traitements utilisés précédemment sont inadaptés ou pas assez efficaces.
Revlimid peut augmenter le nombre de globules rouges sains produits par le corps en réduisant le nombre de cellules anormales :
- Cela peut réduire le nombre de transfusions sanguines nécessaires. Aucune transfusion ne peut être nécessaire.
Lymphome à cellules du manteau et Revlimid
Le lymphome à cellules du manteau est un cancer du tissu lymphatique (partie du système immunitaire), qui affecte un type de globule blanc appelé lymphocytes B. Dans le lymphome à cellules du manteau, les lymphocytes B se développent de manière incontrôlée et s'accumulent dans le tissu lymphatique, la moelle osseuse. , ou du sang .
Revlimid est utilisé seul pour traiter les patients adultes diagnostiqués avec un lymphome à cellules du manteau non traité auparavant.
Comment fonctionne Revlimid
Revlimid agit sur le système immunitaire de l'organisme et directement sur la tumeur de plusieurs manières :
- arrêter le développement des cellules cancéreuses
- arrêter la croissance des vaisseaux sanguins qui transportent le sang vers les cellules tumorales
- en stimulant une partie du système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.
Contre-indications Quand Revlimid ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Revlimid
- Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, ou si vous envisagez de devenir enceinte, car Revlimid est susceptible d'être nocif pour l'enfant à naître (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions » et « Grossesse et allaitement »).
- S'il existe une possibilité que vous deveniez enceinte à moins que vous ne preniez toutes les mesures nécessaires pour éviter une grossesse (voir rubriques 2 « Avertissements et précautions » et « Grossesse et allaitement »). S'il existe un risque que vous tombiez enceinte, votre médecin notera et confirmera avec chaque ordonnance que les mesures nécessaires pour éviter une grossesse ont été prises.
- Si vous êtes allergique au lénalidomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.
Si l'un de ces cas vous concerne, ne prenez pas Revlimid. En cas de doute, consultez votre médecin.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revlimid
Informez votre médecin avant de commencer le traitement si :
- vous avez eu des épisodes de caillots sanguins dans le passé car le risque de caillots sanguins dans les veines et les artères augmente pendant le traitement
- présentez des signes d'infection, tels que de la toux ou de la fièvre
- vous avez des problèmes rénaux - votre médecin peut modifier la dose de Revlimid
- avez eu une crise cardiaque, avez eu un caillot de sang, ou si vous fumez, avez une pression artérielle élevée ou un taux de cholestérol élevé
- a une charge tumorale élevée dans tout le corps, y compris dans la moelle osseuse. Cela pourrait conduire à une maladie dans laquelle les tumeurs se décomposent et provoquer des niveaux inhabituels de produits chimiques dans le sang, ce qui peut conduire à une insuffisance rénale (cette maladie se produit appelée « tumeur syndrome de lyse")
- avez eu une réaction allergique pendant le traitement par la thalidomide, telle qu'une éruption cutanée, des démangeaisons, un gonflement, des étourdissements ou des difficultés respiratoires
Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en votre médecin avant de commencer le traitement.
Si vous souffrez de syndromes myélodysplasiques, vous êtes plus susceptible de développer une maladie plus avancée appelée leucémie myéloïde aiguë (LAM). De plus, le rôle de Revlimid sur la probabilité de développer une LAM n'est pas connu.Votre médecin peut vous demander des tests pour vérifier les signes qui pourraient prédire avec plus de précision la probabilité de développer une LAM pendant le traitement par Revlimid.
Analyse et contrôles
Vous aurez des analyses de sang régulières avant et pendant le traitement par Revlimid, car Revlimid peut entraîner une réduction des cellules sanguines qui vous défendent contre les infections (globules blancs) et celles qui aident le sang à coaguler (plaquettes). Votre médecin vous demandera de faire une prise de sang :
- avant le traitement
- chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement (pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, cela se produira toutes les 2 semaines aux cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle)
- au moins une fois par mois par la suite.
Votre médecin peut rechercher des changements dans votre peau, tels que des taches rouges ou des éruptions cutanées.
Votre médecin peut décider d'ajuster la dose de Revlimid ou d'arrêter le traitement en fonction des résultats des analyses de sang et de votre état général. Si vous êtes un patient nouvellement diagnostiqué, votre médecin peut également évaluer le traitement en fonction de votre âge et de toute autre affection déjà présente.
Don de sang
Vous ne devez pas donner de sang pendant le traitement par lénalidomide et pendant une semaine après l'arrêt du traitement.
Enfants et adolescents
Revlimid n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Revlimid
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance et des médicaments à base de plantes. façon Revlimid fonctionne. .
En particulier, informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- certains médicaments utilisés pour prévenir la grossesse, tels que les contraceptifs oraux, car ils peuvent ne plus être efficaces
- certains médicaments utilisés pour les problèmes cardiaques, tels que la digoxine
- certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang, comme la warfarine
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et contraception - informations pour les femmes et les hommes
Grossesse
Pour les femmes prenant Revlimid
- Vous ne devez pas prendre Revlimid si vous êtes enceinte, car ce médicament devrait être nocif pour l'enfant à naître.
- Vous ne devez pas devenir enceinte pendant le traitement par Revlimid. S'il existe une possibilité de grossesse, vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces (voir rubrique "Contraception").
- Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Revlimid, vous devez arrêter immédiatement le traitement et en informer votre médecin.
Pour les hommes prenant Revlimid
- Si votre partenaire tombe enceinte pendant que vous prenez Revlimid, informez-en immédiatement votre médecin. Il est également recommandé que votre partenaire contacte votre médecin.
- De plus, vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces (voir rubrique « Contraception »).
L'heure du repas
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Revlimid, car on ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel.
La contraception
Pour les femmes prenant Revlimid
Avant de commencer le traitement, vous devez demander à votre médecin s'il existe une possibilité pour vous de devenir enceinte, même si vous pensez que cela est peu probable.
S'il y a une possibilité que vous deveniez enceinte
- vous devrez subir des tests de grossesse sous la supervision de votre médecin (avant chaque traitement, toutes les 4 semaines pendant le traitement et 4 semaines après la fin du traitement) sauf dans les cas où il a été confirmé que les trompes de Fallope ont été coupées et fermées, pour éviter les ovules n'atteignent pas l'utérus (stérilisation en attachant les trompes)
- vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement.Votre médecin vous conseillera sur les méthodes de contraception appropriées.
Pour les hommes prenant Revlimid
Revlimid passe dans le sperme humain. S'il existe une possibilité que votre partenaire soit enceinte ou le devienne et qu'elle n'utilise pas de méthodes contraceptives efficaces, vous devez utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant une semaine après la fin du traitement, même si vous avez subi une vasectomie. .
Conduire et utiliser des machines
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines si vous vous sentez étourdi, fatigué, somnolent, étourdi ou si vous avez une vision floue.
Revlimid contient du lactose
Revlimid contient du lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre Revlimid.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Revlimid : Posologie
Revlimid doit être administré par des professionnels de santé expérimentés dans le traitement du myélome multiple ou des syndromes myélodysplasiques et du lymphome à cellules du manteau.
- Lorsqu'il est utilisé pour traiter le myélome multiple, Revlimid est pris en association avec d'autres médicaments (voir rubrique 1 « Qu'est-ce que Revlimid et dans quel cas est-il utilisé »).
- Lorsqu'il est utilisé pour le traitement des syndromes myélodysplasiques et du lymphome à cellules du manteau, Revlimid est pris seul.
Prenez toujours Revlimid seul ou Revlimid en association avec d'autres médicaments, en suivant toujours exactement les instructions du médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous prenez Revlimid en association avec d'autres médicaments, veuillez consulter les notices de ces médicaments pour plus d'informations sur leur utilisation et leurs effets.
Cycle de traitement
- Revlimid et les médicaments que vous devez prendre en association avec Revlimid sont pris en quelques jours sur une période de 4 semaines (28 jours).
- Chaque période de 28 jours est appelée un « cycle de traitement ».
- Selon le jour de vos règles, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Cependant, certains jours, vous ne prendrez aucun médicament.
- Une fois que chaque cycle de 28 jours est terminé, un nouveau « cycle » doit commencer au cours des 28 prochains jours.
Revlimid dose à prendre
Avant de commencer le traitement, votre médecin vous dira :
- la dose de Revlimid à prendre
- la dose des autres médicaments à prendre en association avec Revlimid, si prescrit
- quels jours du cycle de traitement prendre chaque médicament.
Le médecin peut observer des changements sur la peau, tels que des taches rouges ou des éruptions cutanées.
Votre médecin peut également décider de modifier la dose de Revlimid ou des autres médicaments pendant le traitement, en fonction des résultats des analyses de sang et de votre état général (voir rubrique 2, « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revlimid »).
Comment et quand prendre Revlimid
- Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau.
- Ne pas casser, ouvrir ou mâcher les gélules.
- Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
- Vous devez prendre Revlimid aux jours désignés à peu près à la même heure.
Pour retirer la gélule du blister, appuyez sur un seul côté de la gélule en la poussant à travers la feuille d'aluminium. N'appuyez pas sur le centre de la gélule, sinon elle pourrait se casser.
Durée du traitement avec Revlimid
Revlimid est pris en cycles de traitement, d'une durée de 28 jours chacun (voir « Cycle de traitement » ci-dessus). Vous devez poursuivre le traitement jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter le traitement.
Si vous oubliez de prendre Revlimid
Si vous oubliez de prendre Revlimid à l'heure habituelle e
- moins de 12 heures se sont écoulées : prenez votre gélule immédiatement
- plus de 12 heures se sont écoulées : ne prenez pas la gélule oubliée, mais prenez la gélule suivante le lendemain à l'heure habituelle.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Revlimid
Si vous avez pris plus de Revlimid que prévu, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Revlimid
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables graves pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
Revlimid peut réduire le nombre de globules blancs qui combattent les infections et de cellules sanguines qui favorisent la coagulation du sang (plaquettes), ce qui peut entraîner des troubles de la coagulation, par ex. saignement de nez et ecchymoses. Revlimid peut également provoquer des caillots sanguins dans les veines (thrombose).
Par conséquent, vous devez consulter immédiatement un médecin si vous ressentez l'un des effets secondaires suivants :
- fièvre, frissons, maux de gorge, toux, aphtes ou tout autre symptôme d'infection (y compris dans la circulation sanguine (septicémie))
- saignements ou ecchymoses en l'absence de plaies
- douleur dans la poitrine ou les jambes
- essoufflement.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables énumérés ci-dessus, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
D'autres effets secondaires sont énumérés ci-dessous
Il est important de noter qu'un petit nombre de patients peuvent développer d'autres types de cancer et qu'il est possible que ce risque augmente avec le traitement par Revlimid ; par conséquent, votre médecin doit soigneusement peser le bénéfice et le risque lors de la prescription de Revlimid pour vous.
Les effets indésirables très fréquents peuvent affecter plus de 1 personne sur 10 :
- Diminution du nombre de globules rouges (anémie), ce qui peut provoquer fatigue et faiblesse
- Constipation, diarrhée, nausées, rougeur de la peau, éruption cutanée, vomissements, crampes musculaires, douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs articulaires, fatigue, gonflement généralisé, y compris gonflement des bras et des jambes
- Symptômes de fièvre et de grippe, y compris fièvre, douleurs musculaires, maux de tête, maux d'oreille et frissons
- Engourdissement, picotement ou sensation de brûlure sur la peau, douleur dans les mains ou les pieds, vertiges, tremblements, changement de goût
- Douleur thoracique irradiant vers les bras, le cou, la mâchoire, le dos ou l'estomac, avec une sensation de transpiration et d'essoufflement, des nausées ou des vomissements, qui peuvent être des symptômes d'une crise cardiaque (infarctus du myocarde)
- Réduction de l'appétit
- Faible taux de potassium dans le sang
- Douleur aux jambes (qui peut être un symptôme de thrombose), douleur thoracique ou essoufflement (qui peuvent être des symptômes de caillots sanguins dans les poumons, appelés embolie pulmonaire)
- Infections de toute nature
- Infection des poumons et des voies respiratoires supérieures, essoufflement
- Vision floue
- Vision trouble (cataracte)
- Problèmes rénaux
- Modifications d'une protéine dans le sang pouvant provoquer un gonflement des artères (vascularite)
- Augmentation de la glycémie (diabète)
- Mal de tête
- Peau sèche
- Douleur d'estomac
- Changement d'humeur, difficulté à dormir
Les effets indésirables fréquents peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- Infection des sinus entourant le nez
- Saignement des gencives, de l'estomac ou des intestins
- Douleur accrue, taille de la tumeur, rougeur autour de la tumeur
- Augmentation ou diminution de la pression artérielle, rythme cardiaque lent, rapide ou irrégulier
- Assombrissement de la peau
- Éruptions cutanées, gerçures, desquamation ou desquamation de la peau
- Urticaire, démangeaisons, transpiration accrue, déshydratation
- Bouche douloureuse avec ulcères, bouche sèche, difficulté à avaler
- Maux d'estomac
- Production d'urine beaucoup plus ou moins que d'habitude (ce qui peut être un symptôme d'insuffisance rénale), sang dans les urines
- Essoufflement, surtout en position couchée (ce qui pourrait être un symptôme d'insuffisance cardiaque)
- Difficulté à avoir une érection
- AVC, évanouissement
- Faiblesse musculaire
- Gonflement des articulations
- Modifications des hormones thyroïdiennes dans le sang, faibles taux de calcium, de phosphate ou de magnésium dans le sang
- Dépression
- Surdité
- Tests anormaux de la fonction hépatique
- Troubles de l'équilibre, difficultés de mouvement
- Bourdonnement dans les oreilles (acouphènes)
- Surcharge de fer
- La soif
- Confusion
- Mal aux dents
- Perte de poids.
Les effets indésirables peu fréquents peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- Hémorragie à l'intérieur du crâne
- Problèmes circulatoires
- Perte de vision
- Perte de libido (libido)
- Flux d'urine abondant avec douleur et faiblesse des os, qui pourraient être des symptômes d'un trouble rénal (syndrome de Fanconi)
- Douleurs à l'estomac, ballonnements ou diarrhée, qui peuvent être des symptômes d'une inflammation du gros intestin (appelée colite ou typhlite)
- Production de beaucoup plus ou moins d'urine que d'habitude, ce qui peut être un symptôme d'un type de problème rénal (appelé nécrose tubulaire rénale
- Décoloration de la peau, sensibilité au soleil
- Certains types de cancers de la peau
- Urticaire, éruption cutanée, gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, difficulté à respirer ou démangeaisons, qui peuvent être des symptômes d'une réaction allergique.
Les effets indésirables rares peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 :
- Réaction allergique sévère, qui peut commencer par une éruption cutanée dans une zone mais se propager avec une perte de peau étendue dans tout le corps (syndrome de Stevens-Johnson et/ou nécrolyse épidermique toxique).
- Syndrome de lyse tumorale - complications métaboliques pouvant survenir pendant le traitement de la tumeur et parfois même sans traitement. Ces complications sont causées par les produits de dégradation des cellules cancéreuses mourantes et peuvent inclure les complications suivantes : modifications des paramètres hématologiques ; valeurs élevées de potassium, de phosphore et d'acide urique; et de faibles valeurs de calcium qui entraînent par conséquent des modifications de la fonction rénale, de la fréquence cardiaque, des convulsions et, parfois, la mort.
Fréquence inconnue : la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles :
- Douleur soudaine ou légère mais s'aggravant dans la partie supérieure de l'abdomen et/ou du dos qui persiste pendant quelques jours, éventuellement accompagnée de nausées, de vomissements, de fièvre et d'un pouls rapide. Ces symptômes peuvent être dus à une inflammation du pancréas.
- Respiration sifflante, essoufflement ou toux sèche, qui pourraient être des symptômes causés par une inflammation du tissu pulmonaire.
- Décoloration jaunâtre de la peau, des muqueuses ou des yeux (jaunisse), selles de couleur claire, urine de couleur foncée, démangeaisons de la peau, éruption cutanée, douleur ou gonflement de l'abdomen. Il peut s'agir de symptômes d'atteinte hépatique (maladie du foie).
- De rares cas de dégradation musculaire (douleur, faiblesse ou gonflement des muscles), pouvant entraîner des problèmes rénaux (rhabdomyolyse), ont été observés, dont certains lorsque Revlimid est administré avec une statine (un type de médicament hypocholestérolémiant).
- Une maladie qui affecte la peau et est causée par une inflammation des petits vaisseaux sanguins, avec des douleurs dans les articulations et de la fièvre (vascularite leucocytoclasique).
- Détérioration de la paroi de l'estomac ou de l'intestin, pouvant entraîner des infections très graves.Informez votre médecin si vous avez des douleurs abdominales sévères, de la fièvre, des nausées, des vomissements, du sang dans vos selles ou des changements dans vos habitudes intestinales.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
- Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
- N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les emballages sont endommagés ou présentent des signes d'altération.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Revlimid
Revlimid 2,5 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 2,5 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132) et oxyde de fer jaune (E172)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 5 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 5 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 7,5 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 7,5 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 10 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 10 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- préparation gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132) et oxyde de fer jaune (E172)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 15 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 15 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171) et carmin d'indigo (E132)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 20 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 20 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132) et oxyde de fer jaune (E172)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
Revlimid 25 mg gélules :
- L'ingrédient actif est le lénalidomide. Chaque gélule contient 25 mg de lénalidomide.
- Les autres ingrédients sont :
- contenu de la gélule : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium
- enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171)
- encre de lettrage : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir (E172).
A quoi ressemble Revlimid et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules de Revlimid 2,5 mg sont bleu-vert/blanc, marquées « REV 2,5 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune une ou trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 7 ou 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 5 mg sont blanches, marquées « REV 5 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune une ou trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 7 ou 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 7,5 mg sont jaune pâle/blanches, marquées « REV 7,5 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 10 mg sont bleu-vert/jaune clair, marquées « REV 10 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 15 mg sont bleu clair/blanc, marquées « REV 15 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 20 mg sont bleu-vert/bleu clair, marquées « REV 20 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 21 capsules par boîte.
Les gélules de Revlimid 25 mg sont blanches, marquées « REV 25 mg ».
Les gélules sont fournies en boîtes contenant chacune trois plaquettes thermoformées. Chaque plaquette contient sept capsules, pour un total de 21 capsules par boîte.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
REVLIMID 10 MG GÉLULES DURES
Médicament soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque gélule contient 10 mg de lénalidomide.
Excipients à effet notoire :
Chaque capsule contient 294 mg de lactose anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Gélule dure.
Capsules bleu-vert/jaune clair, de taille 0,21,7 mm, marquées "REV 10 mg".
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Le myélome multiple
Revlimid est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui ne sont pas éligibles pour une greffe (voir rubrique 4.2).
Revlimid, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Syndromes myélodysplasiques
Revlimid est indiqué dans le traitement des patients atteints d'anémie transfusionnelle due à des syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque faible ou intermédiaire 1 associés à une anomalie cytogénétique isolée de la délétion 5q, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inadéquates.
Lymphome à cellules du manteau
Revlimid est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement par Revlimid doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux (voir rubrique 4.4, caryotype).
Dosage
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à progression de la maladie, chez les non-patients éligible à la transplantation
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être instauré si le nombre absolu de neutrophiles (Absolu
Nombre de neutrophiles, ANC) est
Dose recommandée
La dose initiale recommandée de lénalidomide est de 25 mg par voie orale une fois par jour les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 des cycles répétés de 28 jours. Les patients peuvent continuer le traitement par lénalidomide et dexaméthasone jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une intolérance se développe.
La posologie peut être poursuivie ou modifiée en fonction des résultats cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4). Pour les patients 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg/jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours. La dose recommandée de lénalidomide pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée est de 10 mg une fois par jour.
Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement
Comme résumé dans les tableaux ci-dessous, des ajustements posologiques sont recommandés pour la prise en charge de la thrombocytopénie et de la neutropénie de grade 3 ou 4, ou pour la prise en charge de toute autre toxicité de grade 3 ou 4 que l'on pense être liée au lénalidomide.
• Niveaux de réduction de dose
• Thrombocytopénie
a En cas de toxicité limitant la dose (Toxicité limitant la dose, DLT)> Jour 15 d'un cycle, l'administration de lénalidomide sera interrompue pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
• Neutropénie
En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l'utilisation de facteurs de croissance dans la prise en charge du patient.
Si la dose de lénalidomide a été réduite en raison d'un DLT hématologique, la dose de lénalidomide peut être réintroduite à la dose immédiatement supérieure (jusqu'à la dose initiale), à la discrétion du médecin traitant, si la poursuite du traitement par lénalidomide / dexaméthasone a produit une amélioration de la moelle osseuse fonction (absence de DLT pendant au moins 2 cycles consécutifs et ANC 1500/mcl, avec numération plaquettaire ≥ 100 000/mcl, au début d'un nouveau cycle à la dose actuelle).
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone, suivi d'une monothérapie d'entretien, dans patients non éligibles à la transplantation
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être instauré si l'ANC est
Dose recommandée
La dose initiale recommandée est de lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1-21 des cycles répétés de 28 jours jusqu'à 9 cycles, de melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 des cycles répétés de 28 jours, de prednisone 2 mg/ kg par voie orale les jours 1 à 4 de cycles répétés de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou incapables de terminer le traitement combiné en raison d'une intolérance doivent être traités par le lénalidomide en monothérapie, 10 mg/jour par voie orale, les jours 1-21 des cycles répétés. 28 jours jusqu'à progression de la maladie. La posologie peut être poursuivie ou modifiée en fonction des résultats cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement
Comme résumé dans les tableaux ci-dessous, des ajustements posologiques sont recommandés pour le traitement de la thrombocytopénie ou de la neutropénie de grade 3 ou 4, ou pour la gestion de toute autre toxicité de grade 3 ou 4 que l'on pense être liée au lénalidomide.
• Niveaux de réduction de dose
Si la neutropénie est la seule toxicité à n'importe quelle dose, ajouter le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide..
• Thrombocytopénie
• Neutropénie
a Si le sujet n'a pas reçu de traitement par G-CSF, initier un traitement par G-CSF. Le jour 1 du cycle suivant, continuer le GCSF au besoin et maintenir la dose de melphalan si la neutropénie était le seul DLT. Sinon, réduire un niveau de dose au début du cycle suivant.
En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance dans la prise en charge du patient doit être envisagée.
Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
Dose recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1-4, 9-12 et 17-20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement et de 40 mg une fois par jour par la suite. tous les 28 jours.
La posologie peut être poursuivie ou modifiée en fonction des résultats cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4). Les médecins doivent évaluer soigneusement la posologie de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de l'état du patient et de son état pathologique.
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être instauré si le NAN est la moelle osseuse par les plasmocytes, si la numération plaquettaire est
Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement
Comme résumé dans les tableaux ci-dessous, des ajustements posologiques sont recommandés pour le traitement de la neutropénie ou de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4, ou pour la prise en charge de toute toxicité de grade 3 ou 4 considérée comme liée au lénalidomide.
• Niveaux de réduction de dose
• Thrombocytopénie
• Neutropénie
En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance dans la prise en charge du patient doit être envisagée.
Syndromes myélodysplasiques
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être instauré si l'ANC est
Dose recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours. La posologie peut être poursuivie ou modifiée en fonction des résultats cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement
Comme résumé dans les tableaux ci-dessous, des ajustements posologiques sont recommandés pour le traitement de la neutropénie ou de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4, ou pour la prise en charge de toute toxicité de grade 3 ou 4 considérée comme liée au lénalidomide.
• Niveaux de réduction de dose
Pour les patients commençant par une dose de 10 mg et présentant une thrombocytopénie ou une neutropénie :
• Thrombocytopénie
• Neutropénie
Suspension de lénalidomide
Les patients qui n'ont pas au moins une réponse érythroïde légère dans les 4 mois suivant le début du traitement, démontrée par une réduction d'au moins 50 % des besoins transfusionnels ou, s'ils ne reçoivent pas de transfusions, par une augmentation de 1 g/dl du taux d'hémoglobine, doivent arrêter le lénalidomide. traitement.
Lymphome à cellules du manteau
Dose recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours.
Le dosage est poursuivi ou modifié en fonction des résultats cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement
Comme résumé dans les tableaux ci-dessous, des ajustements posologiques sont recommandés pour le traitement de la neutropénie ou de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4, ou pour la gestion de toute toxicité de grade 3 ou 4 que l'on pense être liée au lénalidomide.
• Niveaux de réduction de dose
1 - Dans les pays où la gélule à 2,5 mg est disponible.
• Thrombocytopénie
• Neutropénie
• Réaction de poussée tumorale
Le traitement par lénalidomide peut être poursuivi chez les patients atteints de Réaction de poussée tumorale, Indemnité de départ de grade 1 ou 2, sans interruption ni modification, à la discrétion du médecin. Chez les patients avec un TFR de Grade 3 ou 4, le traitement par lénalidomide doit être suspendu jusqu'à ce que le TFR soit réduit à ≤ Grade 1 ; Pour la gestion des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux directives de l'ISF de grade 1 et 2 (voir rubrique 4.4).
Tous les patients
Pour les autres effets toxiques de grade 3 ou 4 que l'on pense être liés au lénalidomide, le traitement doit être interrompu et repris à la dose immédiatement inférieure uniquement lorsque la toxicité a diminué jusqu'à un grade ≤ 2 à la discrétion du médecin.
L'arrêt ou l'arrêt du lénalidomide doit être envisagé en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par lénalidomide doit être interrompu en cas d'œdème de Quincke, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliative ou bulleuse, ou en cas de suspicion de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'épiderme toxique. nécrolyse (NET) et ne doit pas être repris après l'arrêt en raison de ces réactions.
Populations particulières
Population pédiatrique
Revlimid ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de la naissance à 18 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2. Le lénalidomide a été utilisé dans des études cliniques chez des patients atteints de myélome multiple jusqu'à 91 ans, chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques jusqu'à 95 ans et chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau jusqu'à 88 ans (voir rubrique 5.1).
Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués âgés de 75 ans et plus traités par lénalidomide, il y avait une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). être soigneusement évalué avant d'envisager un traitement (voir rubrique 4.4).
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Pour les patients de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg/jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
Aucun ajustement posologique n'est proposé chez les patients de plus de 75 ans traités par lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Dans les essais cliniques portant sur le myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez des patients non éligibles à la transplantation, le traitement combiné par le lénalidomide a été moins toléré chez les patients de plus de 75 ans que dans la population plus jeune. Parmi ces patients, le pourcentage d'arrêts de traitement pour intolérance (événements indésirables de grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) était plus élevé que chez les patients âgés
• Myélome multiple précédemment traité avec au moins une thérapie
Le pourcentage de patients atteints de myélome multiple âgés de 65 ans ou plus n'était pas significativement différent entre les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. En général, aucune différence d'innocuité et d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, bien qu'une plus grande prédisposition des patients plus âgés ne puisse être exclue.
• Syndromes myélodysplasiques
Pour les patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par lénalidomide, aucune différence globale de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.
• Lymphome à cellules du manteau
Pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par lénalidomide, aucune différence globale de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients âgés de moins de 65 ans.
Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance rénale, une attention particulière doit être portée à la sélection de la dose et une surveillance de la fonction rénale doit être effectuée par mesure de précaution.
Patients insuffisants rénaux
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins; chez les patients présentant des degrés plus élevés d'insuffisance rénale, la tolérance du traitement peut être altérée (voir rubrique 4.4). Un soin particulier doit être apporté au choix de la posologie et une surveillance de la fonction rénale est recommandée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et un myélome multiple, des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale, au début du traitement et pendant toute la durée du traitement, les ajustements posologiques suivants sont recommandés. Il n'existe aucune expérience d'essai clinique de phase III chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT ) (dialyse CLcr).
• Le myélome multiple
1 La dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour après 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement mais tolère le médicament.
2 Dans les pays où la gélule de 7,5 mg est disponible.
• Syndromes myélodysplasiques
* Niveaux de réduction de dose recommandés pendant le traitement et à la reprise du traitement, pour gérer la neutropénie ou la thrombocytopénie de grade 3 ou 4, ou toute autre toxicité de grade 3 ou 4 jugée liée au lénalidomide, comme décrit ci-dessus.
• Lymphome à cellules du manteau
1 La dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour après 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement mais tolère le médicament.
2 Dans les pays où la gélule de 7,5 mg est disponible.
Après le début du traitement par lénalidomide, la modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être basée sur la tolérance du traitement pour le patient individuel, comme décrit ci-dessus.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Le lénalidomide n'a pas été formellement étudié chez les patients insuffisants hépatiques et il n'y a pas de recommandations posologiques spécifiques.
Mode d'administration
Utilisation orale.
Les capsules Revlimid doivent être prises aux jours désignés, à peu près au même moment. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées. Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, avec ou sans nourriture. Le patient peut prendre une dose oubliée s'il s'est écoulé moins de 12 heures après l'heure prévue de prise. Si, en revanche, il est plus de 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais attendre l'heure du lendemain pour prendre la dose suivante.
Il est recommandé d'appliquer une pression sur un seul côté de la capsule pour la retirer du blister, réduisant ainsi le risque de la déformer ou de la casser.
04.3 Contre-indications -
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Femmes enceintes.
• Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Précautions en cas de grossesse
Le lénalidomide est structurellement apparenté au thalidomide, une substance active dont l'effet tératogène est connu chez l'homme, qui provoque de graves malformations congénitales potentiellement mortelles.Le lénalidomide a induit des malformations chez le singe similaires à celles décrites pour le thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). est attendue chez l'homme pendant la grossesse.
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies pour toutes les patientes, à moins qu'il n'y ait des preuves solides que la patiente est incapable de concevoir.
Critères pour établir qu'une femme n'est pas en âge de procréer
Une patiente ou le partenaire d'un homme est considéré capable de concevoir à moins qu'elle ne remplisse au moins l'un des critères suivants :
• Âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle* depuis ≥ 1 an
• Insuffisance ovarienne prématurée confirmée par un gynécologue
• Salpingo-ovariectomie ou hystérectomie bilatérale antérieure
• Génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
* L'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux ou pendant l'allaitement n'exclut pas une fertilité potentielle.
Orientation
Le lénalidomide est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions suivantes sont remplies :
• La patiente est consciente qu'un risque tératogène pour le fœtus est attendu
• La patiente est consciente de la nécessité d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces, sans interruption, 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement.
• Même en présence d'aménorrhée, une patiente en âge de procréer doit suivre toutes les recommandations pour une contraception efficace
• La patiente doit pouvoir se conformer à des mesures contraceptives efficaces
• La patiente est informée et consciente des conséquences potentielles de la grossesse et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de risque de grossesse
• La patiente est consciente de la nécessité de commencer le traitement dès la délivrance du lénalidomide suite à un test de grossesse négatif
• La patiente est consciente de la nécessité et s'engage à subir des tests de grossesse toutes les 4 semaines, sauf en cas de stérilisation confirmée par ligature des trompes
• La patiente reconnaît être consciente des risques et des précautions nécessaires associés à l'utilisation du lénalidomide
Chez les patients de sexe masculin prenant du lénalidomide, des études pharmacocinétiques ont montré que, pendant le traitement, le lénalidomide est présent à des niveaux extrêmement faibles dans le sperme et est indétectable dans le sperme de sujets sains 3 jours après l'arrêt de la substance (voir paragraphe 5.2). Par mesure de précaution, tous les patients de sexe masculin prenant du lénalidomide doivent remplir les conditions suivantes :
• Être conscient du risque tératogène attendu en cas d'activité sexuelle avec une femme enceinte ou en âge de procréer
• Être conscient de la nécessité d'utiliser des préservatifs en cas d'activité sexuelle avec une femme enceinte ou potentiellement fertile qui n'utilise pas de contraception efficace (même si l'homme a subi une vasectomie) pendant le traitement et pendant 1 semaine après la suspension de la dose et/ou le traitement arrêt.
• Sachez que si la partenaire tombe enceinte pendant que la patiente prend Revlimid ou peu après l'arrêt du traitement par Revlimid, elle doit en informer immédiatement le médecin et orienter la partenaire vers un spécialiste ou un tératologue qui pourra évaluer la situation et donner un avis.
Dans le cas des femmes en âge de procréer, le médecin doit s'assurer que :
• La patiente répond aux exigences du programme de prévention de la grossesse, y compris la confirmation qu'elle a un niveau de compréhension adéquat
• Le patient a accepté les conditions mentionnées ci-dessus
La contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant 4 semaines avant le traitement, pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après le traitement par lénalidomide, ainsi qu'en cas d'interruption de dose, sauf si la patiente s'engage à observer une « abstinence absolue et continue, confirmée mois Si un traitement contraceptif efficace n'a pas déjà été commencé, la patiente doit être référée à un médecin spécialiste afin d'établir une méthode contraceptive efficace.
Vous trouverez ci-dessous des exemples de méthodes contraceptives considérées comme adéquates :
• Installation
• Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (SIU)
• Dépôt d'acétate de médroxyprogestérone
• Stérilisation tubaire
• Rapports sexuels uniquement avec un partenaire masculin vasectomisé ; la vasectomie doit être confirmée par deux analyses de sperme négatives
• Pilules progestatives pour inhiber l'ovulation (p. ex. désogestrel)
En raison du risque accru de thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome multiple prenant le lénalidomide en association, et dans une moindre mesure chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques et de lymphome à cellules du manteau prenant le lénalidomide seul, l'utilisation de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. également paragraphe 4.5). Si la patiente prend actuellement un contraceptif oral combiné, elle doit remplacer la méthode contraceptive par l'une des méthodes ci-dessus. Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral combiné. L'efficacité des stéroïdes contraceptifs peut être réduite lors d'un traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).
Les implants et systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel sont associés à un risque accru d'infection lors de l'insertion, ainsi qu'à des saignements vaginaux irréguliers. Une antibioprophylaxie doit être envisagée, en particulier chez les patientes atteintes de neutropénie.
Les dispositifs intra-utérins libérant du cuivre ne sont généralement pas recommandés en raison du risque potentiel d'infection dès l'insertion et en raison de la perte de sang menstruel, qui peut affecter négativement les patientes atteintes de neutropénie ou de thrombocytopénie.
Test de grossesse
Conformément à la pratique locale, chez les patientes en âge de procréer, des tests de grossesse avec une sensibilité minimale de 25 mUI/ml doivent être effectués sous surveillance médicale, comme décrit ci-dessous. Cette obligation vaut également pour les patientes en âge de procréer qui pratiquent l'abstinence absolue et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. Le lénalidomide doit être délivré aux patientes en âge de procréer dans les 7 jours suivant la date de prescription.
Avant de commencer le traitement
Une fois que la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines, un test de grossesse sous contrôle médical doit être réalisé lors de la consultation au cours de laquelle le lénalidomide est prescrit, ou dans les 3 jours précédant la visite chez le médecin. Le test doit s'assurer que la patiente n'est pas enceinte avant de commencer le traitement par lénalidomide.
Suivi et fin de traitement
Un test de grossesse sous contrôle médical doit être répété toutes les 4 semaines, dont 4 semaines après la fin du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être effectués le même jour que la prescription du médecin ou dans les 3 jours précédant la visite chez le médecin.
Patients masculins
Pendant le traitement, le lénalidomide est présent à des taux extrêmement faibles dans le sperme et est indétectable dans le sperme de sujets sains 3 jours après l'arrêt du médicament (voir rubrique 5.2). Par mesure de précaution et compte tenu des populations particulières de patients présentant un temps d'élimination prolongé, telles que les patients insuffisants rénaux, tous les patients de sexe masculin prenant du lénalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pendant l'arrêt de la dose et jusqu'à une semaine après l'arrêt. traitement, si votre partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de contraception efficace (même si l'homme a subi une vasectomie).
Précautions d'emploi supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement.
Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement par lénalidomide et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement.
Matériel pédagogique, prescriptions et restrictions de délivrance
Pour aider les patientes à éviter l'exposition fœtale au lénalidomide, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournira du matériel pédagogique au personnel médical afin de renforcer les avertissements sur la tératogénicité attendue du lénalidomide, de conseiller sur la contraception avant le début du traitement et de fournir des conseils sur la nécessité d'un test de grossesse. . Le médecin doit informer les patientes et patientes du risque tératogène et des mesures strictes de prévention de la grossesse, telles que spécifiées dans le Programme de Prévention de la Grossesse, et fournir aux patientes le livret pédagogique, la carte patient et/ou l'instrument équivalent adaptés, dans le respect des mesures mises en place au niveau national. Un système national de contrôle de la distribution a été mis en place en collaboration avec chaque Autorité Nationale Compétente. Ce système prévoit l'utilisation d'une carte patient et/ou d'un instrument équivalent, pour le contrôle de la prescription et de la délivrance, et la collecte de données détaillées relatives à l'indication, afin de contrôler soigneusement l'utilisation sans étiquette du médicament sur le territoire national. Idéalement, le test de grossesse, la délivrance de la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. Le lénalidomide doit être délivré aux patientes en âge de procréer dans les 7 jours suivant la date de prescription et après « l'issue négative du test de grossesse réalisé sous contrôle médical.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi supplémentaires
Troubles cardiovasculaires
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients ayant reçu du lénalidomide, en particulier chez ceux présentant des facteurs de risque connus, et au cours des 12 premiers mois lorsqu'ils ont été administrés en association avec la dexaméthasone. Les patients présentant des facteurs de risque connus, y compris ceux ayant des antécédents de thrombose, doivent être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour tenter de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
Événements thromboemboliques veineux et artériels
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et artérielle (principalement infarctus du myocarde et événement vasculaire cérébral). étendue avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué et en monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques Voir rubriques 4.5 et 4.8.
Chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques et de lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide seul a également été associé à un risque de thromboembolie veineuse (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), mais dans une moindre mesure que chez les patients atteints de myélome multiple - voir rubriques 4.5 et 4.8.
Par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie - y compris un antécédent de thrombose - doivent être étroitement surveillés. Des mesures doivent être prises pour tenter de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie). Chez ces patients, l'administration concomitante d'agents érythropoïétiques ou des antécédents d'événements thromboemboliques peuvent également augmenter le risque de thrombose. Il est donc recommandé, chez les patients atteints de myélome multiple prenant du lénalidomide et de la dexaméthasone, que des agents érythropoïétiques ou d'autres agents pouvant augmenter le risque de thrombose, tels que par ex. la thérapie de remplacement d'hormone. Si la concentration en hémoglobine augmente au-delà de 12 g/dl, l'utilisation d'agents érythropoïétiques doit être interrompue.
Les patients et les médecins doivent être conscients de la nécessité de prêter attention aux signes et symptômes de la thromboembolie. Les patients doivent consulter un médecin si des symptômes tels qu'un essoufflement, des douleurs thoraciques, un gonflement des membres inférieurs ou supérieurs apparaissent. À des fins prophylactiques, la prise de médicaments antithrombotiques doit être recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombotique supplémentaires.La décision d'adopter des mesures antithrombotiques prophylactiques doit être prise après un examen attentif des facteurs de risque pour chaque patient.
Si le patient présente un événement thromboembolique, le traitement doit être interrompu et un traitement anticoagulant standard initié. Une fois le patient stabilisé sous anticoagulation et toutes les complications de l'événement thromboembolique résolues, le traitement par lénalidomide peut être repris à la dose d'origine après évaluation du rapport bénéfice/risque.Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant le traitement par lénalidomide.
Neutropénie et thrombocytopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide comprennent la neutropénie et la thrombocytopénie. Afin de surveiller la survenue possible d'une cytopénie, une numération globulaire complète, y compris la numération des globules blancs incluant le différentiel, la numération plaquettaire, l'hémoglobine et l'hématocrite, au départ, une fois par semaine, doit être réalisée pendant les 8 premières semaines de traitement. lénalidomide, et une fois par mois par la suite. Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, le calendrier de surveillance doit être toutes les 2 semaines au cours des cycles 3 et 4 et au début de chaque cycle par la suite. Une réduction de dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). En cas de neutropénie, le médecin doit envisager d'utiliser des facteurs de croissance dans la prise en charge du patient. Les patients doivent être avisés de signaler immédiatement les épisodes fébriles. La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de lénalidomide avec d'autres agents myélosuppresseurs.
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez les patients traités par lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose
Une neutropénie de grade 4 a été observée dans une moindre mesure dans les bras lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose par rapport au bras comparateur (8,5 % dans Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant 18 cycles de quatre semaines], contre 15 % dans le bras melphalan/prednisone/thalidomide, voir rubrique 4.8). Les épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 étaient compatibles avec le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone Rd et Rd18, contre 0,7 % chez les patients dans le bras melphalan/prednisone/thalidomide, voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement les épisodes fébriles et une réduction de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Une thrombopénie de grade 3 ou 4 a été observée dans une moindre mesure dans les bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % vs 11,1 %, respectivement). Les patients et les médecins doivent observer les signes et symptômes de saignement, y compris pétéchies et épistaxis, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant pouvant induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles de la coagulation).
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez les patients traités par lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 (34,1 % chez les patients du bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis de lénalidomide [MPR + R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis d'un placebo [MPR + p], contre 7,8 % des patients traités par MPp + p ; voir rubrique 4.8. Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR + R / MPR + p, contre 0,0 % chez les patients traités par MPp + p ; voir rubrique 4.8).
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'association du lénalidomide au melphalan et à la prednisone est associée à une incidence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et de grade 4 (40,4 % chez les patients traités par ROR + R / ROR + p, contre 13,7 % chez les patients traités par MPp + p ; voir rubrique 4.8) Les patients et les médecins doivent être attentifs aux signes et symptômes de saignement, y compris pétéchies et épistaxis, en particulier chez les patients traités en concomitance avec des médicaments qui augmentent la prédisposition aux saignements (voir rubrique 4.8, Troubles de la coagulation).
• Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
Chez les patients atteints de myélome multiple recevant au moins un traitement antérieur, l'association lénalidomide et dexaméthasone est associée à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (chez 0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone par rapport à 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8). Une réduction de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2) En cas de neutropénie, les médecins doivent envisager d'utiliser des facteurs de croissance dans la prise en charge des patients.
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone est associée à une incidence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 et de grade 4 (9,9 % et 1,4 %, respectivement, l'incidence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3. 3 et de grade 4 (9,9 %) et 1,4 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone respectivement contre 2,3 % et 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8) Les patients et les médecins doivent surveiller les signes et symptômes de saignement, y compris pétéchies et épistaxis, en particulier chez les patients traités de manière concomitante avec des médicaments pouvant induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles de la coagulation).
• Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques, le traitement par lénalidomide est associé à une incidence plus élevée de neutropénie et de thrombocytopénie de grade 3 et 4 que chez les patients traités par placebo (voir rubrique 4.8).
• Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, le traitement par lénalidomide est associé à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 3 et 4 que chez les patients du bras contrôle (voir rubrique 4.8).
Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple sont susceptibles de développer des infections, notamment une pneumonie. Un taux d'infections plus élevé a été observé pendant le traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone qu'avec le MPT. Des infections de grade ≥ 3 sont survenues dans un contexte de neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infections doivent être étroitement surveillés. Il faut conseiller à tous les patients de consulter leur médecin immédiatement dès les premiers signes d'infection (par exemple, toux, fièvre, etc.), afin de permettre une intervention rapide pour réduire la gravité.
Insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins. Par conséquent, chez les patients insuffisants rénaux, une attention particulière doit être apportée au choix de la dose et une surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.2).
Troubles de la glande thyroïde
Des cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie ont été observés. Avant de débuter le traitement, un contrôle optimal des comorbidités affectant la fonction thyroïdienne est recommandé. Il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne au départ et pendant le traitement.
Neuropathie périphérique
La lénalidomide est structurellement apparentée à la thalidomide, qui est connue pour provoquer une neuropathie périphérique sévère. Aucune augmentation de la neuropathie périphérique n'a été observée avec l'utilisation à long terme du lénalidomide pour le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué.
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Étant donné que le lénalidomide présente une activité antinéoplasique, les complications du syndrome de lyse tumorale (Syndrome de lyse tumorale, TLS). TLS et le Réaction de poussée tumorale (TFR) ont été fréquemment observées chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et rarement observées chez les patients atteints de lymphomes traités par le lénalidomide. Des cas de SLT avec issue fatale ont été rapportés pendant le traitement par lénalidomide. Les patients à risque de SLT et de TFR sont ceux dont la charge tumorale est élevée avant le traitement. Des précautions doivent être prises lors de l'instauration d'un traitement par lénalidomide chez ces patients. Il est recommandé que ces patients soient étroitement surveillés, en particulier pendant le premier cycle ou l'augmentation de la dose, et que des précautions appropriées soient prises.De rares cas de SLT ont été rapportés chez des patients atteints de MM traités par lénalidomide, alors qu'aucun cas n'a été rapporté chez des patients atteints de MM. MDS traité au lénalidomide.
Masse tumorale
• Lymphome à cellules du manteau
La lénalidomide n'est pas recommandée pour le traitement des patients présentant une charge tumorale élevée si d'autres options thérapeutiques sont disponibles.
Mort précoce
Dans l'étude MCL-002, il y avait une augmentation globale évidente des décès prématurés (dans les 20 semaines). Les patients présentant une charge tumorale initiale élevée ont un risque plus élevé de décès prématuré : il y a eu 16/81 (20 %) décès prématurés dans le bras lénalidomide et 2/28 (7 %) décès prématurés dans le bras témoin. A 52 semaines, les chiffres correspondants étaient de 32/81 (40 %) et 6/28 (21 %) (voir rubrique 5.1).
Événements indésirables
Dans l'étude MCL-002 au cours du cycle de traitement 1, 11/81 (14 %) patients présentant une charge tumorale élevée ont été retirés du traitement par lénalidomide, contre 1/28 (4 %) dans le groupe témoin. La principale raison de l'arrêt du traitement chez les patients présentant une charge tumorale élevée au cours du cycle de traitement 1 dans le bras lénalidomide était due à des événements indésirables, 7/11 (64 %).
Les patients présentant une charge tumorale élevée doivent donc être étroitement surveillés afin de détecter tout effet indésirable (voir rubrique 4.8), y compris tout signe de Réaction de poussée tumorale (TFR). Pour les ajustements posologiques en cas de TFR, voir rubrique 4.2.
Une masse tumorale élevée était définie par au moins une lésion ≥ 5 cm de diamètre ou 3 lésions ≥ 3 cm.
Réaction de poussée tumorale
• Lymphome à cellules du manteau
Un suivi et une évaluation attentifs de l'ISF sont recommandés. Patients avec un MIPI élevé (Index pronostique international du lymphome à cellules de Mantel) au moment du diagnostic ou une maladie caractérisée par de grandes masses tumorales (au moins une lésion d'au moins 7 cm dans le diamètre le plus long) à l'inclusion peut présenter un risque de TFR. Là Réaction de poussée tumorale peut simuler la progression de la maladie (MP). Les patients des études MCL-002 et MCL-001 qui ont présenté une TFR de grade 1 et 2 ont été traités par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques pour la gestion des symptômes de la TFR. La décision d'adopter des mesures thérapeutiques pour la TFR doit être prise après une « évaluation clinique minutieuse de chaque patient (voir rubrique 4.2).
Réactions allergiques
Des cas de réactions allergiques/d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients qui ont déjà eu des réactions allergiques à la thalidomide car une éventuelle réaction croisée entre la lénalidomide et la thalidomide a été rapportée dans la littérature.
Réactions cutanées sévères
Des cas de SSJ et de NET ont été rapportés. Le traitement par lénalidomide doit être interrompu en cas d'éruption cutanée exfoliative ou bulleuse, ou si une SSJ ou une TNE est suspectée, et ne doit pas être repris après l'arrêt en raison de ces réactions. L'interruption ou l'arrêt du lénalidomide doit être envisagé pour d'autres formes de réactions cutanées en fonction de leur gravité.Les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée sévère associée au traitement par thalidomide ne doivent pas recevoir de lénalidomide.
Intolérance au lactose
Les capsules Revlimid contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Capsules non utilisées
Il faut conseiller aux patients de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement.
Deuxième tumeur primitive
Une augmentation des deuxièmes tumeurs primitives (Deuxième primaire Malignité, SPM) chez des patients atteints de myélome préalablement traités par lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 personnes-années) par rapport aux témoins (1,38 pour 100 personnes-années). Les SPM non invasifs sont constitués de carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes.
La plupart des SPM invasives étaient des tumeurs solides.
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et inéligibles à une transplantation, une augmentation de 4,9 fois du taux d'incidence du SPM hématologique (cas de LAM, SMD) a été observée chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone jusqu'à progression (1,75 pour 100 années-personnes), par rapport au melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100 par années-personnes).
Une augmentation de 2,12 fois du taux d'incidence des SPM solides a été observée chez les patients traités par le lénalidomide (9 cycles) en association avec le melphalan et la prednisone (1,57 pour 100 personnes-années), par rapport au melphalan en association avec la prednisone (0,74 pour 100 pour années-personnes).
Chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à progression ou pendant 18 mois, le taux d'incidence du SPM hématologique (0,16 pour 100 personnes-années) n'a pas augmenté par rapport au thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour 100 personnes-années) .
Une augmentation de 1,3 fois du taux d'incidence du syndrome prémenstruel solide a été observée chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à progression ou pendant 18 mois (1,58 pour 100 personnes-années) par rapport au thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 années-personnes).
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles pour une transplantation, une augmentation du taux d'incidence du syndrome prémenstruel hématologique a été observée chez les patients traités par lénalidomide immédiatement après une dose élevée de melphalan et une autogreffe de cellules souches (Greffe de cellules souches autologues, ASCT), par rapport aux patients traités par placebo (1,27 à 1,56 et 0,46 à 0,53 pour 100 personnes-années, respectivement). Les cas de tumeurs malignes des cellules B (y compris le lymphome de Hodgkin) observés dans les essais cliniques concernaient des patients traités par le lénalidomide dans le cadre d'une ASCT.
Le risque de syndrome prémenstruel hématologique doit être pris en compte avant d'initier le traitement par Revlimid en association avec le melphalan ou dans la période suivant immédiatement le melphalan à forte dose et la GCSA. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement, en utilisant le dépistage standard du cancer pour le syndrome prémenstruel, et instituer le traitement comme indiqué.
Progression vers la leucémie myéloïde aiguë (LAM) dans le syndrome myélodysplasique (SMD) à risque faible ou intermédiaire-1
• Caryotype
Les variables de base, y compris les anomalies cytogénétiques complexes, sont associées à la progression vers la LAM chez les sujets dépendants des transfusions présentant une anomalie de délétion 5q isolée. Dans une analyse combinée de deux études cliniques menées avec Revlimid dans le SMD à risque faible ou intermédiaire 1, les sujets présentant des anomalies cytogénétiques complexes présentaient le risque cumulé le plus élevé de progression vers la LAM estimé à 2 ans (38,6 %). à la LAM chez les patients présentant une anomalie de délétion 5q isolée était de 13,8 %, contre 17,3 % pour les patients présentant une anomalie de délétion 5q isolée et une « anomalie cytogénétique supplémentaire ».
Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Revlimid est inconnu lorsque le SMD est associé à une anomalie de délétion 5q isolée et à des anomalies cytogénétiques complexes.
• Statut TP53
Une mutation TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients atteints de SMD présentant une anomalie de délétion isolée 5q à faible risque et est associée à un risque plus élevé de progression vers la LAM. Dans une "analyse post-hoc d'une étude clinique (MDS-004) menée avec Revlimid dans les SMD à risque faible ou intermédiaire 1, le taux de progression estimé à 2 ans vers la LAM était de 27,5 % chez les patients avec un IHC-p53 positif (1 % seuil de forte coloration nucléaire, en utilisant une évaluation immunohistochimique de la protéine p53 comme substitut du statut mutationnel TP53) et 3,6 % chez les patients avec IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (voir rubrique 4.8).
Progression vers d'autres tumeurs malignes dans le lymphome à cellules du manteau
Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les tumeurs malignes des cellules B et le cancer de la peau autre que le mélanome (NMSC) sont des risques potentiels.
Troubles du foie
Des cas d'insuffisance hépatique, y compris d'issue fatale, ont été observés chez des patients traités par lénalidomide en association : insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique / cholestatique. Les mécanismes de l'hépatotoxicité sévère induite par les médicaments restent inconnus bien que, dans certains cas, les facteurs de risque puissent être une maladie hépatique virale préexistante, des enzymes hépatiques de base élevées et éventuellement un traitement avec des antibiotiques.
Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été fréquemment observées et étaient généralement asymptomatiques et réversibles à l'arrêt du traitement. Une fois que les paramètres sont revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.
Le lénalidomide est excrété par les reins. Il est important d'ajuster la dose chez les patients insuffisants rénaux afin d'éviter d'atteindre des taux plasmatiques qui pourraient augmenter le risque d'effets indésirables hématologiques ou d'hépatotoxicité plus importants. Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée, en particulier en cas d'infection hépatique virale antérieure ou concomitante ou lorsque le lénalidomide est administré en association avec des médicaments connus pour être associés à un dysfonctionnement hépatique.
Patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Il y avait un taux plus élevé d'intolérance (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêt du traitement) chez les patients âgés de > 75 ans, stade ISS (Système d'échafaudage international) III, indice de performance (PS) ≤ 2 évalué selon les critères ECOG (Groupe coopératif d'oncologie de l'Est) ou CLcr
Cataracte
Des cataractes ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier lors d'une utilisation prolongée. Il est recommandé de surveiller périodiquement la capacité visuelle.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Les agents érythropoïétiques, ou d'autres agents pouvant augmenter le risque de thrombose, tels que l'hormonothérapie substitutive, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myélome multiple prenant du lénalidomide et de la dexaméthasone (voir rubriques 4.4 et 4.8). prenant du lénalidomide et de la dexaméthasone (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Contraceptifs oraux
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas un inducteur enzymatique. Dans un atelier in vitro menée avec des hépatocytes humains, le lénalidomide, testé à différentes concentrations, n'a pas induit les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, si le lénalidomide est administré seul, une induction entraînant une diminution de l'efficacité des médicaments, y compris les contraceptifs hormonaux, n'est pas attendue. Cependant, la dexaméthasone est connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et susceptible d'affecter d'autres enzymes et protéines de transport. Il n'est pas exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux puisse être réduite pendant le traitement.
Des mesures efficaces doivent être prises pour éviter une grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Warfarine
L'administration concomitante de doses répétées de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de R- et S-warfarine. L'administration concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du lénalidomide. Cependant, on ne sait pas s'il existe une « interaction pendant » l'utilisation clinique (traitement concomitant avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré et ses effets sur la warfarine sont inconnus. Une surveillance étroite de la concentration de warfarine est conseillée pendant le traitement.
Digoxine
L'administration concomitante de 10 mg/jour de lénalidomide a augmenté la concentration plasmatique de digoxine de 14 % (0,5 mg, dose unique) avec un IC (intervalle de confiance) de 90 % [0,52 % -28,2 %]. On ne sait pas si l'effet serait différent dans la situation thérapeutique (doses plus élevées de lénalidomide et traitement concomitant par dexaméthasone), c'est pourquoi une surveillance de la concentration de digoxine est recommandée pendant le traitement par lénalidomide.
Statines
Lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide, il existe un risque accru de rhabdomyolyse, qui peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est justifiée, en particulier pendant les premières semaines de traitement.
Dexaméthasone
L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de dexaméthasone (40 mg/jour) n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de doses multiples de lénalidomide (25 mg/jour).
Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
In vitro, Le lénalidomide est un substrat de la P-gp, mais n'est pas un inhibiteur de la P-gp. La co-administration de doses multiples de l'inhibiteur puissant de la P-gp, la quinidine (600 mg, deux fois par jour) ou de l'inhibiteur/substrat de la P-gp à action modérée (25 mg), n'a aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg) L'administration concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du temsirolimus.
04.6 Grossesse et allaitement -
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Si une grossesse survient au cours du traitement par lénalidomide, le traitement doit être interrompu et la patiente doit consulter un spécialiste ou expérimenté en tératologie qui pourra évaluer la situation et donner un avis. Si la partenaire d'un patient de sexe masculin prenant du lénalidomide est enceinte, il doit être conseillé à la partenaire de consulter un médecin spécialiste ou un médecin expérimenté en tératologie qui pourra évaluer la situation et donner un avis.
Pendant le traitement, le lénalidomide est présent à des taux extrêmement faibles dans le sperme et est indétectable dans le sperme de sujets sains 3 jours après l'arrêt du médicament (voir rubrique 5.2). Par mesure de précaution et compte tenu des populations particulières de patients avec un temps d'élimination prolongé, tels que les patients insuffisants rénaux, tous les patients de sexe masculin prenant du lénalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pendant la suspension de la dose et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement si votre partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise aucune méthode contraceptive.
Grossesse
La lénalidomide est structurellement apparentée à la thalidomide, une substance active ayant un effet tératogène connu chez l'homme, qui provoque de graves malformations congénitales potentiellement mortelles.
Le lénalidomide a induit des malformations chez le singe similaires à celles décrites pour le thalidomide (voir rubrique 5.3). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et le lénalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
L'heure du repas
Comme on ne sait pas si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par lénalidomide.
La fertilité
Une étude de fertilité menée chez le rat avec des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois les doses de 25 mg et 10 mg, respectivement, utilisées chez l'homme et calculées en fonction de la surface corporelle), n'a montré aucun effet indésirable sur fertilité ou toxicité maternelle.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Le lénalidomide a un effet léger ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue, des étourdissements, de la somnolence, des étourdissements et une vision trouble ont été rapportés pendant le traitement par le lénalidomide. La prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez des patients traités par lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose
Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés (≥ 5 %) avec le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18), par rapport au melphalan, à la prednisone et à la thalidomide (MPT), ont été :
• Pneumonie (9,8 %)
• Insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %)
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec Rd ou Rd18 qu'avec MPT étaient : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), maux de dos (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnie (27,6 %), rash (24,3 %) , diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%) .
Patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple traités par lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés (≥ 5%) avec le melphalan, la prednisone et le lénalidomide suivis d'un traitement d'entretien avec le lénalidomide (MPR + R) ou le melphalan, la prednisone et le lénalidomide suivis d'un placebo (MPR + p), par rapport au melphalan, prednisone et placebo suivi d'un placebo (MPp + p) étaient :
• Neutropénie fébrile (6,0 %)
• Anémie (5,3 %)
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec MPR + R ou MPR + p qu'avec MPp + p étaient : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38, 8 %), constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruption cutanée (28,9 %), fièvre (27,0 %), œdème périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l'appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).
Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
Dans deux études de phase III contrôlées versus placebo, 353 patients atteints de myélome multiple ont été exposés à un traitement combiné lénalidomide / dexaméthasone et 351 à un traitement combiné placebo / dexaméthasone.
Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l'association lénalidomide/dexaméthasone qu'avec l'association placebo/dexaméthasone ont été :
• Thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.4)
• Neutropénie de grade 4 (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables qui se sont produits plus fréquemment avec le lénalidomide et la dexaméthasone, par rapport au placebo et à la dexaméthasone, lors de la combinaison des essais cliniques sur le myélome multiple (MM-009 et MM-010), étaient la fatigue (43,9 %), la neutropénie (42,2 %), la constipation ( 40,5%), diarrhée (38,5%), crampes musculaires (33,4%), anémie (31,4%), thrombocytopénie (21,5%) et rash (21,2%).
Syndromes myélodysplasiques
Le profil de sécurité global de Revlimid chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques est basé sur les données d'un total de 286 patients inclus dans une étude de phase II et une étude de phase III (voir rubrique 5.1). Au cours de la phase II, les 148 patients étaient tous sous traitement par lénalidomide. Dans l'étude de phase III, 69 patients ont été traités par lénalidomide 5 mg, 69 patients ont été traités par lénalidomide 10 mg et 67 patients ont reçu un placebo pendant la phase en double aveugle de l'étude.
La plupart des effets indésirables ont eu tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de traitement par lénalidomide.
Les effets indésirables graves comprennent :
• Thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) (voir rubrique 4.4)
• Neutropénie de grade 3 ou 4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés qui se sont produits plus fréquemment dans les groupes lénalidomide que dans le groupe témoin (placebo) dans l'étude de phase III étaient la neutropénie (76,8 %), la thrombocytopénie (46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation ( 19,6 %), des nausées (19,6 %), des démangeaisons (25,4 %), des éruptions cutanées (18,1 %), de la fatigue (18,1 %) et des spasmes musculaires (16,7 %).
Lymphome à cellules du manteau
Le profil de sécurité global de Revlimid chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau est basé sur les données de 254 patients inclus dans une étude de phase II randomisée et contrôlée, MCL-002 (voir rubrique 5.1).
De plus, les effets indésirables des médicaments (EIM) observés dans l'étude de soutien MCL-001 ont été inclus dans le tableau 3.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés dans l'étude MCL-002 (avec une différence d'au moins 2 points de pourcentage) dans le bras lénalidomide par rapport au bras témoin étaient :
• Neutropénie (3,6%)
• Embolie pulmonaire (3,6 %)
• Diarrhée (3,6%)
Les effets indésirables les plus fréquemment observés survenant plus fréquemment dans le bras lénalidomide que dans le bras témoin de l'étude MCL-002 étaient la neutropénie (50,9 %), l'anémie (28,7 %), la diarrhée (22, 8 %), la fatigue (21,0 %). , constipation (17,4 %), fièvre (16,8 %) et éruption cutanée (y compris dermatite allergique) (16,2 %).
Dans l'étude MCL-002, il y avait une augmentation globale évidente des décès prématurés (dans les 20 semaines). Les patients présentant une charge tumorale initiale élevée ont un risque plus élevé de décès prématuré : 16/81 (20 %) décès prématurés dans le bras lénalidomide et 2/28 (7 %) décès prématurés dans le bras témoin. A 52 semaines, les chiffres correspondants étaient de 32/81 (39,5 %) et 6/28 (21 %) (voir rubrique 5.1).
Au cours du cycle de traitement 1, 11/81 (14 %) des patients présentant une charge tumorale élevée ont été retirés du traitement par lénalidomide, contre 1/28 (4 %) dans le groupe témoin. La principale raison de l'arrêt du traitement chez les patients présentant une charge tumorale élevée au cours du cycle de traitement 1 dans le bras lénalidomide était due à des événements indésirables, 7/11 (64 %).
Une masse tumorale élevée était définie par au moins une lésion ≥ 5 cm de diamètre ou 3 lésions ≥ 3 cm.
Liste récapitulative des effets indésirables
Tableau récapitulatif pour la thérapie combinée
Les effets indésirables observés chez les patients traités pour un myélome multiple sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10 ); fréquent (≥ 1/100,
Le tableau suivant a été compilé sur la base des données recueillies au cours des études sur le myélome multiple avec une thérapie combinée. Les données n'ont pas été mises à jour compte tenu de la durée plus longue du traitement dans les bras contenant le lénalidomide jusqu'à progression de la maladie, par rapport aux bras comparateurs dans les études pivots sur le myélome multiple (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous, selon l'incidence la plus élevée observée dans l'une des études cliniques pivots.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, ou avec le melphalan et la prednisone
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables
* Un cancer de la peau à cellules squameuses a été observé dans les essais cliniques chez des patients atteints de myélome préalablement traités par lénalidomide/dexaméthasone par rapport aux témoins
** Un cancer de la peau à cellules squameuses a été observé dans une étude clinique chez des patients atteints de myélome nouvellement diagnostiqué avec lénalidomide/dexaméthasone par rapport aux témoins
Tableau récapitulatif de la monothérapie
Les effets indésirables observés chez les patients traités pour des syndromes myélodysplasiques et un lymphome à cellules du manteau sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence.
Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
Les tableaux suivants ont été compilés sur la base des données recueillies lors des principales études en monothérapie pour les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.
Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie appropriée dans les tableaux suivants, selon l'incidence la plus élevée observée dans l'une des études cliniques pivots.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par lénalidomide
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables
Effets indésirables observés comme graves dans les essais cliniques sur les syndromes myélodysplasiques.
≈ Une altération de l'humeur a été observée comme un événement indésirable grave courant dans l'étude de phase III sur les syndromes myélodysplasiques ; n'a pas été signalé comme un événement indésirable de grade 3 ou 4.
Algorithme appliqué pour l'entrée dans le RCP : tous les effets indésirables des médicaments (EIM) capturés par l'algorithme de l'étude de phase III sont inclus dans le RCP européen. Pour ces EIM, un contrôle supplémentaire de la fréquence des EIM acquis par l'algorithme de l'étude de Phase II a été réalisé et, si la fréquence des EIM dans l'étude de Phase II était supérieure à celle enregistrée dans l'étude de Phase III, l'événement est inclus dans la RCP européenne à la fréquence observée dans l'étude de Phase II.
Algorithme appliqué aux syndromes myélodysplasiques :
• Étude de phase III dans les syndromes myélodysplasiques (population de sécurité en double aveugle, différence entre le lénalidomide 5/10 mg et le placebo pour le schéma posologique initial avec survenue chez au moins 2 sujets))
o Tous les événements indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 5 % des sujets traités par le lénalidomide et une différence d'au moins 2 % dans le pourcentage entre le lénalidomide et le placebo
o Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus au cours du traitement chez 1 % des sujets traités par le lénalidomide et une différence d'au moins 1 % dans le pourcentage entre le lénalidomide et le placebo
o Tous les événements indésirables graves survenus au cours du traitement chez 1 % des sujets traités par le lénalidomide et une différence d'au moins 1 % du pourcentage entre le lénalidomide et le placebo
• Étude de phase II sur les syndromes myélodysplasiques
o Tous les événements indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 5 % des sujets traités par le lénalidomide o Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus au cours du traitement chez 1 % des sujets traités par le lénalidomide o Tous les événements indésirables graves survenus au cours du traitement chez 1 % des sujets traités par le lénalidomide lénalidomide
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par lénalidomide
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables
Effets indésirables observés comme graves dans les essais cliniques sur le lymphome à cellules du manteau.
Algorithme appliqué pour le lymphome à cellules du manteau :
• Étude contrôlée de phase II dans le lymphome à cellules du manteau
o Tous les événements indésirables survenus au cours du traitement chez ≥ 5 % des sujets dans le bras lénalidomide et une différence d'au moins 2 % dans le pourcentage entre le lénalidomide et le bras contrôle
o Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant le traitement chez ≥ 1 % des sujets dans le bras lénalidomide et une différence d'au moins 1,0 % dans le pourcentage entre le lénalidomide et le bras contrôle
o Tous les événements indésirables graves survenus au cours du traitement chez ≥ 1 % des sujets dans le bras lénalidomide et une différence d'au moins 1,0 % dans le pourcentage entre le lénalidomide et le bras contrôle
• Étude de phase II à un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau
o Tous les événements indésirables survenus pendant le traitement chez ≥ 5 % des sujets
o Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4 survenus pendant le traitement signalés chez 2 sujets ou plus
Tableau récapitulatif des effets indésirables post-commercialisation
En plus des effets indésirables susmentionnés identifiés à partir des études cliniques pivots, le tableau suivant a été compilé sur la base des données recueillies depuis la commercialisation.
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés après commercialisation chez les patients traités par lénalidomide
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables
Description des effets indésirables sélectionnés
Tératogénicité
Le lénalidomide est structurellement apparenté au thalidomide, une substance active dont l'effet tératogène est connu chez l'homme, qui provoque de graves malformations congénitales potentiellement mortelles.Le lénalidomide a induit des malformations chez le singe similaires à celles décrites pour le thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). est attendue chez l'homme pendant la grossesse.
Neutropénie et thrombocytopénie
• Patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple traités par lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose
Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone à faible dose est associée à une incidence réduite de neutropénie de grade 4 (8,5 % dans Rd et Rd18, contre 15 % dans MPT). (0,6%, contre 0,7% en MPT).
Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone à faible dose est associée à une incidence réduite de thrombocytopénie de grade 3 et 4 (8,1 % dans Rd et Rd18, contre 11 % dans MPT).
• Patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple traités par lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 (34,1 % dans MMR + R / MPR + p, contre 7,8 % dans MPp + p) Une incidence plus élevée de neutropénie fébrile de grade 4 a été observée (1,7 % dans MPR + R / MPR + p, contre 0,0 % dans MPp + p).
Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué, l'association de lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une incidence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et de grade 4 (40,4 % chez les patients traités par ROR + R / ROR + p , contre 13,7 % chez les patients traité avec MPp + p).
• Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone est associée à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone versus 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment ( chez 0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone versus 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'association de lénalidomide et de dexaméthasone est associée à une incidence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 et de grade 4 (chez 9,9 % et 1,4 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone, respectivement, contre 2,3 % et 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).
• Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques, le lénalidomide est associé à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide contre 14,9 % des patients traités par placebo dans l'étude de phase III). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 2,2 % des patients traités par lénalidomide contre 0,0 % des patients traités par placebo. Le lénalidomide est associé à une incidence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (37 % chez les patients traités par le lénalidomide contre 1,5 % chez les patients traités par placebo dans l'étude de phase III).
• Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une incidence plus élevée de neutropénie de grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide contre 33,7 % des patients du groupe témoin dans l'étude de phase III). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide contre 2,4 % des patients du bras contrôle.
Thromboembolie veineuse
Un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) est associé à l'utilisation de lénalidomide et de dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par melphalan et prednisone ou en monothérapie chez les patients atteints de lymphomes myélodysplasiques et à cellules du manteau traités par lénalidomide (voir rubrique 4.5) Chez ces patients, l'administration concomitante d'agents érythropoïétiques ou d'antécédents de TVP peut également augmenter le risque de thrombose.
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients recevant du lénalidomide, en particulier chez ceux présentant des facteurs de risque connus.
Troubles de la coagulation
Les troubles de la coagulation sont répertoriés sous différentes classifications selon l'organe concerné : pathologies du système sanguin et lymphatique ; pathologies du système nerveux (hémorragie intracrânienne) ; pathologies respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; pathologies gastro-intestinales (hémorragie gingivale, hémorragie hémorroïdaire, hémorragie rectale); pathologies rénales et urinaires (hématurie); traumatismes, intoxications et complications procédurales (contusion); pathologies vasculaires (ecchymoses).
Réactions allergiques
Des cas de réactions allergiques/d'hypersensibilité ont été rapportés. Une possible réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature.
Réactions cutanées sévères
Des cas de SSJ et de NTE ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée sévère associés au traitement par la thalidomide ne doivent pas recevoir de lénalidomide.
Deuxième tumeur primitive
* Dans les essais cliniques chez des patients atteints de myélome préalablement traités par lénalidomide/dexaméthasone versus témoins, consistant principalement en des cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes.
Leucémie myéloïde aiguë
• Le myélome multiple
Dans les essais cliniques dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué, des cas de LAM ont été observés chez des patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan, ou peu de temps après l'administration de doses élevées de melphalan et d'ASCT (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n'a pas été observée dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et traités par le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose, par rapport au thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• Syndromes myélodysplasiques
Les variables de base, y compris les anomalies cytogénétiques complexes et la mutation TP53, sont associées à la progression vers la LAM chez les sujets dépendants des transfusions présentant une anomalie de délétion 5q isolée (voir rubrique 4.4). Le risque cumulé de progression vers une LAM estimé à 2 ans était de 13,8 % chez les patients présentant une anomalie de délétion 5q isolée, contre 17,3 % pour les patients présentant une anomalie de délétion 5q isolée et une « anomalie cytogénétique supplémentaire », et 38,6 % chez les patients présentant un caryotype complexe.
Dans une "analyse post-hoc d'une étude clinique menée avec Revlimid dans les syndromes myélodysplasiques, le taux de progression estimé à 2 ans vers la LAM était de 27,5% chez les patients IHC-p53-positifs et de 3,6% chez les patients IHC-p53-positifs. IHC- p53-négatif (p = 0,0038) Chez les patients IHC-p53-positifs, un taux plus faible de progression vers la LAM a été observé chez ceux qui ont obtenu une réponse d'indépendance transfusionnelle (11,1 %), par rapport aux non-répondeurs (34,8 %).
Troubles du foie
Les effets indésirables suivants ont été observés après commercialisation (fréquence indéterminée) : insuffisance hépatique aiguë et cholestase (tous deux menaçant le pronostic vital), hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite mixte cytolytique/cholestase.
Rhabdomyolyse
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, certains d'entre eux lorsque le lénalidomide était administré avec une statine.
Troubles de la glande thyroïde
Des cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie ont été observés (voir rubrique 4.4 Affections thyroïdiennes).
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Dans l'étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une TFR, contre 0 % dans le groupe témoin. La plupart des événements se sont produits au cours du cycle 1, tous ont été jugés liés au traitement, et la plupart des rapports étaient de grade 1 ou 2. ) au départ peut être à risque de TFR. Dans l'étude MCL-002, le SLT a été signalé pour un patient dans chacun des deux bras de traitement. Dans l'étude de soutien MCL-001, environ 10 % des sujets ont subi une TFR ; tous les rapports étaient de sévérité de grade 1 ou 2 et tous ont été jugés liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Aucun cas de SLT n'a été signalé dans l'étude MCL-001 (voir rubrique 4.4).
Problèmes gastro-intestinaux
Des perforations gastro-intestinales, pouvant entraîner des complications septiques et pouvant être associées à une issue fatale, ont été observées au cours du traitement par lénalidomide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage -
Il n'y a pas d'expérience spécifique dans la gestion du surdosage de lénalidomide chez les patients, bien que dans les études de détermination de la dose, certains patients aient été exposés à des doses allant jusqu'à 150 mg et, dans les études à dose unique, certains patients aient été exposés à des doses allant jusqu'à 400 mg. Dans ces études, la toxicité dose-limitante était essentiellement de nature hématologique. En cas de surdosage, un traitement de soutien est recommandé.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : autres immunosuppresseurs.
Code ATC : L04 AX04.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du lénalidomide comprend des propriétés anti-néoplasiques, anti-angiogéniques, pro-érythropoïétiques et immunomodulatrices. Plus précisément, le lénalidomide inhibe la prolifération de cellules tumorales hématopoïétiques spécifiques (y compris les plasmocytes cancéreux du MM et ceux avec délétion du chromosome 5). améliore l'immunité à médiation par les cellules T et les cellules tueuses naturelles (NK) et augmente le nombre de cellules NKT; inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation de microvaisseaux ; augmente la production d'hémoglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+ et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple TNF-α et IL-6) par les monocytes.
Dans les MDS avec anomalie de délétion 5q isolée, il a été démontré que le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal, augmentant l'apoptose des cellules Del (5q).
Le lénalidomide se lie directement au céréblon, un composant d'un complexe enzymatique culline-RING E3 ubiquitine ligase, qui comprend la protéine de liaison aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) 1 (DDB1,Protéine de liaison aux dommages à l'ADN-1), cullin 4 (CUL4) et régulateur d'abattage 1 (Roc1). En présence de lénalidomide, le céréblon se lie aux protéines substrats Aiolos et Ikaros, qui sont des facteurs de transcription lymphoïdes, provoquant leur ubiquitination et leur dégradation ultérieure, avec des effets cytotoxiques et immunomodulateurs conséquents.
Efficacité et sécurité cliniques
Le lénalidomide a été évalué dans deux études de phase III sur le myélome multiple nouvellement diagnostiqué et dans deux études de phase III sur le myélome multiple réfractaire en rechute, comme décrit ci-dessous.
Moi Et L ou m un multiple nouvellement diagnostiqué
Lénalidomide en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches
L'efficacité et l'innocuité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, à trois bras (MM-020) chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou, s'ils sont âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas admissibles à une greffe de cellules souches en raison de la décision du patient ou de l'indisponibilité de la greffe de cellules souches pour des raisons de coût ou autres. L'étude (MM-020) a comparé le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) administrés pendant 2 durées de traitement différentes (par exemple jusqu'à progression de la maladie [bras Rd] ou jusqu'à dix-huit cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18]) avec le melphalan, la prednisone et thalidomide (MPT) pendant un maximum de douze cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des 3 bras de traitement. Lors de la randomisation, les patients ont été stratifiés par âge (≤ 75 ans vs> 75 ans), stade (stades ISS I et II vs stade III) et pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont reçu 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours, selon le bras du protocole. La dexaméthasone 40 mg a été administrée une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours. La dose initiale et le schéma thérapeutique pour Rd et Rd18 ont été ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de dexaméthasone de 20 mg une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque 28 jours. cycle de traitement Tous les patients ont bénéficié d'une prophylaxie anticoagulante (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) au cours de l'étude.
Le critère de jugement principal de l'étude était la survie sans progression (Progression Survie gratuite, PFS). Au total, 1623 patients ont été inclus dans l'étude : 535 patients randomisés pour Rd, 541 patients randomisés pour Rd18 et 547 patients randomisés pour MPT. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie des patients au départ étaient bien équilibrées dans les 3 bras.Dans l'ensemble, les sujets de l'étude avaient une maladie à un stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % étaient au stade III de l'ISS, 9 % avaient une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLcr]
Dans une analyse mise à jour de la SSP, de la SSP2 et de la survie globale (SG) utilisant la date limite du 3 mars 2014, où la durée médiane de suivi pour tous les sujets survivants était de 45,5 mois, les résultats de l'étude sont présentés dans Tableau 5.
Tableau 5 : Résumé des données d'efficacité globale
AMT = thérapie anti-myélome ; IC = intervalle de confiance ; CR = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; HR = rapport de risque ; IMWG = Groupe de travail international sur le myélome ; IRAC = Comité indépendant d'adjudication des réponses ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NS = non estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; PFS = survie sans progression ; PR = réponse partielle ; R = lénalidomide; Rd = Rd administré jusqu'à progression documentée de la maladie ; Rd18 = Rd administré pendant ≥ 18 cycles ; SE = erreur standard ; T = thalidomide; VGPR = réponse partielle optimale ; contre = contre.
a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b IC à 95 % sur la médiane.
c Basé sur le modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
d La valeur p est basée sur le test du log rank non stratifié des différences dans les courbes de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
e Critère d'évaluation exploratoire (PFS2)
f La médiane est la statistique univariée sans correction de troncature.
g Amélioration de l'évaluation de la réponse attribuée au cours de la phase de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse Date de clôture des données = 24 mai 2013).
h Date limite = 24 mai 2013
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone, suivi d'une monothérapie d'entretien, dans patients non éligibles à la transplantation
L'innocuité et l'efficacité du lénalidomide (MPR) ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, à 3 bras (MM-015) chez des patients âgés de 65 ans et plus et présentant une créatinine sérique de 75 ans) et le stade (ISS stades I et II vs stade III).
Cette étude a examiné l'utilisation du traitement combiné ROR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 des cycles répétés de 28 jours ; prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 des cycles répétés de 28 jours ; et lénalidomide 10 mg / jour par voie orale les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours), pour le traitement d'induction, jusqu'à un maximum de 9 cycles. monothérapie d'entretien, commencée par 10 mg de lénalidomide par voie orale les jours 1-21 de cycles répétés de 28 jours, jusqu'à progression de la maladie
Le critère principal de jugement de l'étude était la survie sans progression (SSP) Au total, 459 patients ont été inclus dans l'étude : 152 patients randomisés dans MMR + R, 153 patients randomisés dans MMR + p et 154 patients randomisés dans MPp + p Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie des patients au départ étaient bien équilibrées dans les 3 bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine
Dans une « analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG utilisant la date limite d'avril 2013, pour laquelle la durée médiane de suivi pour tous les sujets survivants était de 62,4 mois, les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 6. .
Tableau 6 : Résumé des données d'efficacité globale
IC = intervalle de confiance ; CR = réponse complète ; HR = rapport de risque ; M = melphalan ; NS = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ;
MP = maladie évolutive ; PR = réponse partielle ; R = lénalidomide; SD = maladie stable ; VGPR = réponse partielle optimale.
a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
¤ La SSP2 (un critère d'évaluation exploratoire) a été définie pour tous les patients (ITT) comme le temps écoulé entre la randomisation et le début du traitement anti-myélome de troisième ligne ou le décès quelle qu'en soit la cause, pour tous les patients randomisés
Études de soutien dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Une étude de phase III ouverte, randomisée et multicentrique (ECOG E4A03) a été menée chez 445 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide / dexaméthasone à faible dose et 223 ont été randomisés dans le bras lénalidomide / dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dose standard dexaméthasone ont reçu du lénalidomide 25 mg/jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours, plus de la dexaméthasone 40 mg/jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20, tous les 28 jours, pour les quatre premiers cycles. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide / dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg de lénalidomide / jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours, plus 40 mg de dexaméthasone à faible dose les jours 1, 8, 15 et 22, tous les 28 jours . Dans le groupe lénalidomide / dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont subi au moins une interruption de dose contre 65 patients (29,3 %) dans le bras lénalidomide / dexaméthasone à dose standard.
Dans une analyse post-hoc, la mortalité la plus faible a été observée dans le bras lénalidomide / dexaméthasone à faible dose 6,8 % (15/220), par rapport au bras lénalidomide / dexaméthasone à dose standard 19,3 % (43/223 ), dans le groupe nouvellement diagnostiqué population de patients atteints de myélome, avec un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi prolongé, la différence de survie globale en faveur du lénalidomide / dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur
L'efficacité et l'innocuité du lénalidomide ont été évaluées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010) du lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients précédemment traités avec myélome multiple. Sur les 353 patients inclus dans les études MM-009 et MM-010 traités par lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 704 patients évalués dans les études MM-009 et MM-010, 44,6 % avaient 65 ans ou plus.
Dans les deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (len/des) ont reçu 25 mg de lénalidomide par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 et une capsule placebo d'aspect identique une fois par jour. jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours Le groupe placebo/dexaméthasone (placebo/des) a pris 1 capsule de placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et
17 à 20 de chaque cycle de 28 jours, pour les 4 premiers cycles de thérapie. Après les 4 premiers cycles de traitement, la dose de dexaméthasone a été réduite à 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28. Dans les deux études, le traitement devait se poursuivre jusqu'à progression de la maladie Des ajustements posologiques ont été autorisés dans les deux études sur la base des résultats cliniques et de laboratoire.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était le délai jusqu'à progression de la maladie (TTP, temps de progression). Au total, 353 patients ont été évalués dans l'étude MM-009 : 177 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 176 dans le groupe placebo/dexaméthasone. Au total, 351 patients ont été évalués dans l'étude MM-010 : 176 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 175 dans le groupe placebo/dexaméthasone.
Dans les deux études, les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone présentaient des caractéristiques démographiques initiales et liées à la maladie comparables. Les deux populations de patients avaient un âge médian de 63 ans, avec un ratio comparable entre les hommes et les femmes.Groupe coopératif d'oncologie de l'Est), le nombre et le type de traitements antérieurs étaient comparables dans les deux groupes.
Analyses intérimaire pré-programmée pour les deux études a montré que la thérapie combinée lénalidomide / dexaméthasone a montré une amélioration statistiquement significative (p
Une analyse d'efficacité de suivi étendu a été menée pour une médiane de 130,7 semaines.Le tableau 7 montre les résultats des analyses d'efficacité de suivi - études conjointes MM-009 et MM-010.
Dans cette analyse groupée de suivi étendu, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 à 73,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (N = 353) par rapport à la médiane de 20 à 1 semaine (IC à 95 % : 17,7, 20,3) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone (N = 351). La survie médiane sans progression était de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4, 62,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone par rapport à un délai médian de 20,0 semaines (IC à 95 % : 16, 1, 20,1) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone . La durée médiane de traitement était de 44,0 semaines (min : 0,1, max : 254,9) pour le lénalidomide/dexaméthasone et de 23,1 semaines (min : 0,3, max : 238,1) pour le placebo/dexaméthasone. Dans les deux études, les taux de réponse complète (RC, réponse complète), réponse partielle (PR, réponse partielle) et la réponse globale (RC + PR) dans le groupe lénalidomide / dexaméthasone est restée significativement plus élevée que dans le groupe dexaméthasone / placebo. La survie globale médiane dans l'analyse de suivi prolongé des études conjointes est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 à 192,6) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone par rapport à 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1 à 161,7) chez les patients traités par placebo / dexaméthasone.Malgré le fait que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo / dexaméthasone ont reçu un traitement par lénalidomide après progression de la maladie ou après cécité, l'analyse de survie globale combinée a démontré un avantage de survie statistiquement significatif pour le groupe lénalidomide / dexaméthasone par rapport au placebo / groupe dexaméthasone (Taux de dangerosité = 0,833, IC à 95 % = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tableau 7 : Synthèse des résultats des analyses d'efficacité à la date butoir pour le suivi prolongé - Etudes conjointes MM-009 et MM-010 (dates butoir respectives : 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
a : Analyse univariée bilatérale comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement. b : test du chi carré bilatéral avec correction de continuité.
Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées chez des patients atteints d'anémie transfusionnelle due à des syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1 associés à une anomalie cytogénétique de délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques, dans deux études principales : une étude de phase III, multicentrique. , randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à 3 bras, à deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) ; et une étude de phase II, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, sur lénalidomide (10 mg) (MDS-003).
Les résultats ci-dessous représentent la population en intention de traiter étudiée dans les MDS-003 et MDS-004 ; les résultats pour la sous-population avec délétion 5q isolée sont présentés séparément (voir rubrique 4.1 pour l'indication approuvée).
Dans l'étude MDS-004, dans laquelle 205 patients ont été randomisés de manière égale pour recevoir un traitement par lénalidomide 10 mg, 5 mg ou un placebo, l'analyse d'efficacité principale a consisté à comparer les taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et 5 mg par rapport au placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et phase en ouvert jusqu'à un total de 156 semaines). Chez les patients n'ayant pas présenté au moins de réponse érythroïde légère après 16 semaines, le traitement a été arrêté. au moins une réponse érythroïde légère pouvait poursuivre le traitement jusqu'à une récidive érythroïde, une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. après 16 semaines de traitement, ils étaient autorisés à passer du placebo à 5 mg de lénalidomide ou à continuer traitement par lénalidomide à une dose plus élevée (5 mg à 10 mg).
Dans l'étude MDS-003, dans laquelle 148 patients ont été traités par lénalidomide à la dose de 10 mg, l'analyse d'efficacité primaire a consisté en une évaluation de l'efficacité des traitements par lénalidomide pour obtenir une amélioration hématopoïétique chez des sujets atteints de syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire. 1.
Tableau 8 : Résumé des résultats d'efficacité - MDS-004 (phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention de traiter
† Sujets traités par lénalidomide 10 mg le 21 du cycle de 28 jours
†† Sujets traités par lénalidomide 5 mg le 28 du cycle de 28 jours
* La plupart des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en double aveugle en raison d'un manque d'efficacité après 16 semaines de traitement, avant d'entrer dans la phase ouverte
#Associé à une augmentation de Hgb de ≥ 1 g/dL
∞ Non atteint (la médiane n'a pas été atteinte)
Dans l'étude MDS-004, une proportion significativement plus élevée de patients atteints de syndromes myélodysplasiques a atteint le critère d'évaluation principal de l'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) avec le lénalidomide 10 mg, par rapport au placebo (55,1 % contre 6,0 %) Parmi les 47 patients présentant une anomalie cytogénétique .
Del (5q) isolé et traité par 10 mg de lénalidomide, 27 patients (57,4 %) ont obtenu une indépendance vis-à-vis des transfusions d'érythrocytes.
Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle dans le bras lénalidomide 10 mg était de 4,6 semaines. La durée médiane de l'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement, mais devrait dépasser 2 ans pour les sujets traités par lénalidomide. L'augmentation médiane de l'indépendance transfusionnelle l'hémoglobine (Hgb) de la ligne de base dans le bras 10 mg était de 6,4 g / dL.
Les critères d'évaluation supplémentaires de l'étude comprenaient la réponse cytogénétique (des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 30,0% et 24,0% des sujets dans le bras 10 mg, respectivement), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) et la progression vers la leucémie myéloïde aiguë. Les résultats de la réponse cytogénétique et de la QVLS étaient cohérents avec les résultats du critère d'évaluation principal et en faveur du traitement par lénalidomide par rapport au placebo.
Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé de patients atteints de syndromes myélodysplasiques ont obtenu une indépendance transfusionnelle (> 182 jours) avec le lénalidomide 10 mg (58,1 %). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle était de 4,1 semaines. La durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 114,4 semaines. L'augmentation médiane de l'hémoglobine (Hgb) était de 5,6 g/dl.
Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 40,9 % et 30,7 % des sujets, respectivement.
Un grand pourcentage de sujets inclus dans le MDS-003 (72,9%) et le MDS-004 (52,7%) avaient déjà été traités avec des agents stimulant l'érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité et l'innocuité du lénalidomide chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau ont été évaluées dans une étude de phase II, multicentrique, randomisée, en ouvert par rapport à la monothérapie choisie par l'investigateur chez les patients qui étaient réfractaires au dernier traitement ou qui avaient présenté d'une à trois rechutes ( Étude MCL-002).
Des patients âgés d'au moins 18 ans atteints d'un lymphome à cellules du manteau confirmé histologiquement et d'une maladie mesurable à la tomodensitométrie ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu un traitement préalable adéquat avec au moins un schéma de chimiothérapie d'association préalable. De plus, les patients devaient être inéligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une transplantation à l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés 2 : 1 pour recevoir le lénalidomide ou le bras contrôle. Le choix du traitement par l'investigateur a été décidé plus tôt. de la randomisation et consistait en une monothérapie par le chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide a été administré par voie orale, à une dose de 25 mg une fois par jour pendant les 21 premiers jours (G1 à G21) de cycles répétés de 28 jours jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de lénalidomide (10 mg par jour) selon le même schéma.
Les données démographiques de base étaient comparables entre les bras lénalidomide et contrôle. Les deux populations de patients avaient un âge médian de 68,5 ans, avec un ratio hommes/femmes comparable. Les performances ECOG et le nombre de traitements antérieurs étaient comparables dans les deux groupes.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de MCL-002 était la survie sans progression (SSP).
Les résultats d'efficacité pour la population en intention de traiter (ITT) ont été évalués par la Commission d'examen indépendante (Comité d'examen indépendant, IRC) et sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 9 : Synthèse des résultats d'efficacité - Etude MCL-002, population en intention de traiter
IC = intervalle de confiance ; CRR = taux de réponse complète ; CR = réponse complète ; CRu = réponse complète non confirmée ; DMC = comité de suivi des données ; ITT = intention de traiter ; HR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = indice pronostique international du lymphome à cellules du manteau ; NP = non pertinent ; ORR = taux de réponse global ; MP = maladie évolutive ; PFS = survie sans progression ; PR = réponse partielle ; SCT = greffe de cellules souches ; SD = maladie stable ; SE = erreur standard.
a La médiane est basée sur l'estimation de KM.
b L'intervalle a été calculé comme un IC à 95 % par rapport à la durée de survie médiane.
e La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans correction de troncature.
d Les variables de stratification comprenaient le temps entre le diagnostic et la première dose (
e Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée de la statistique du test du log-rank, en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'échantillon et le test du log-rank non stratifié de l'analyse primaire. Les pondérations sont basées sur les événements observés à la date de la troisième réunion du RCD et sont basées sur la différence entre les événements observés et les événements attendus au moment de l'analyse primaire.
Le HR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.
Dans l'étude MCL-002 dans la population ITT, il y avait une augmentation apparente globale des décès dans les 20 semaines dans le bras lénalidomide, 22/170 (13 %), contre 6/84 (7 %) dans le bras témoin. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 (20 %) et de 2/28 (7 %) (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Revlimid dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le myélome multiple, les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau (voir rubrique 4.2 pour des informations sur « usage pédiatrique".
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Le lénalidomide a un atome de carbone asymétrique; donc sa molécule existe sous les formes optiquement actives S (-) et R (+). La lénalidomide est produite sous forme de mélange racémique. Le lénalidomide est généralement plus soluble dans les solvants organiques, mais présente une solubilité maximale dans une solution de HCl 0,1N.
Absorption
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez des volontaires sains, à jeun, atteignant des concentrations plasmatiques maximales entre 0,5 et 2 heures après l'administration. L'ASC) augmente proportionnellement avec l'augmentation de la dose. Des doses répétées ne provoquent pas d'accumulation significative de médicament. Dans le plasma, la concentration relative des énantiomères S et R du lénalidomide est d'environ 56 % et 44 %, respectivement.
L'administration concomitante d'un repas riche en calories et en graisses chez des volontaires sains réduit l'étendue de l'absorption, entraînant une diminution d'environ 20 % de la zone sous l'ASC et une diminution de 50 % de la Cmax plasmatique. Cependant, dans les études pivots d'enregistrement du myélome multiple et des syndromes myélodysplasiques où l'innocuité et l'efficacité du lénalidomide ont été établies, le médicament a été administré sans tenir compte de la prise alimentaire. Par conséquent, le lénalidomide peut être administré avec ou sans nourriture.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide oral est similaire chez les patients atteints de myélome multiple, les patients atteints de syndromes myélodysplasiques et les patients atteints de lymphome à cellules du manteau.
Distribution
In vitro, Le lénalidomide marqué au 14C est faiblement lié aux protéines plasmatiques, avec une valeur moyenne de 23 % et 29 %, respectivement, chez les patients atteints de myélome multiple et les volontaires sains.
Le lénalidomide est présent dans le sperme (
Biotransformation et élimination
Les résultats des études sur le métabolisme humain menées in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, ce qui suggère que l'administration de lénalidomide avec des médicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome P450 est peu susceptible de produire des interactions médicamenteuses métaboliques chez l'homme. in vitro indiquent que le lénalidomide n'a aucun effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes lorsqu'il est administré en concomitance avec des substrats de ces enzymes.
Éducation in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs de protéine de résistance multidrogue (MRP) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, transporteur d'anions organiques polypeptidiques (OATP) OATP1B1, organique transporteurs de cations (OCT) OCT1 et OCT2, protéine d'extrusion de médicaments et de toxines (MATE) MATE1 et nouveaux transporteurs de cations organiques (OCTN) OCTN1 et OCTN2.
Éducation in vitro indiquent que le lénalidomide n'a aucun effet inhibiteur sur la pompe d'exportation des sels biliaires humains (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majeure partie du lénalidomide est éliminée par excrétion urinaire. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez les sujets ayant une fonction rénale normale était de 90 %, tandis que 4 % du lénalidomide étaient éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est faiblement métabolisé, de sorte que 82 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide dépasse le taux de filtration glomérulaire, par conséquent, au moins dans une certaine mesure, il est activement sécrété.
Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez le volontaire sain et varie de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de lymphome à cellules du manteau.
Patients âgés
Aucune étude clinique spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population ont inclus des patients âgés de 39 à 85 ans et ont indiqué que l'âge n'affecte pas la clairance (concentration plasmatique) du lénalidomide. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il est recommandé de faire preuve de prudence dans le choix de la dose et de une surveillance de la fonction rénale est conseillée par précaution.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale causée par des maladies non malignes. Dans cette étude, deux méthodes ont été utilisées pour la classification de la fonction rénale : la clairance urinaire de la créatinine mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine estimée avec la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que, lorsque la fonction rénale diminue (la demi-vie du lénalidomide augmente de environ 3,5 heures chez les sujets présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures chez les sujets présentant une insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont inclus des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou ASAT> LSN) et indiquent que « l'insuffisance hépatique légère n'affecte pas la clairance (concentration plasmatique) de lénalidomide Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids corporel (33-135 kg), le sexe, la race et le type de malignité hématologique (MM, SMD ou MCL) n'ont aucun effet cliniquement pertinent sur la clairance du lénalidomide chez les patients adultes.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Une étude de développement embryo-fœtal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude ont indiqué que le lénalidomide provoque des malformations externes dont l'orifice anal non patent et des malformations des membres supérieurs et inférieurs (parties des extrémités qui sont courbées, raccourcies, malformées, malrotées et/ou absentes, oligo et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles qui ont reçu le médicament pendant la gestation.
Différents effets viscéraux ont également été observés chez des fœtus individuels (décoloration, foyers rouges dans divers organes, petite masse incolore au-dessus de la valve auriculo-ventriculaire, petite vésicule biliaire, diaphragme mal formé).
Le lénalidomide présente un risque potentiel de toxicité aiguë; chez les rongeurs, les doses létales minimales après administration orale étaient > 2 000 mg/kg/jour. L'administration orale répétée de 75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant jusqu'à 26 semaines a entraîné une augmentation réversible liée au traitement de la minéralisation rénale pelvienne chez les rats, principalement les femelles, à toutes les doses. Le niveau d'absence d'effets indésirables observables (NOAEL, aucun niveau d'effet nocif observé) a été considérée comme inférieure à 75 mg / kg / jour et est environ 25 fois supérieure à l'exposition humaine quotidienne sur la base des valeurs de l'ASC. Chez le singe, l'administration orale répétée de 4 et 6 mg/kg/jour pendant des périodes allant jusqu'à 20 semaines a entraîné une mortalité et une toxicité importantes (perte de poids marquée, diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes, hémorragies dans plusieurs organes, inflammation des gastro-intestinal, atrophie du tissu lymphatique et de la moelle osseuse). Chez le singe également, l'administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour, pendant des périodes allant jusqu'à 1 an, a produit des modifications réversibles de la cellularité de la moelle osseuse, une légère réduction du rapport des cellules myélo-érythroïdes et une atrophie thymique. Une légère diminution du nombre de globules blancs a été observée à 1 mg/kg/jour, ce qui correspond approximativement à la même dose chez l'homme, sur la base de la comparaison de l'ASC.
Études de mutagénicité menées in vitro (mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphome murin, transformation en cellules embryonnaires de hamster syrien) et in vivo (test du micronoyau chez le rat) n'a révélé aucun effet lié au médicament ni au niveau des gènes ni au niveau des chromosomes. Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le lénalidomide.
La toxicité pour le développement a déjà été étudiée chez le lapin. Dans ces études, les lapins ont reçu par voie orale 3, 10 et 20 mg/kg/jour de lénalidomide. Une absence du lobe intermédiaire pulmonaire a été observée à la dose de 10 et 20 mg/kg/jour, avec une corrélation avec la dose, et du rein ectopique à la dose de 20 mg/kg/jour.Bien que ces affections aient été observées à une dose Des doses de 20 mg/kg/jour toxiques pour la mère, elles peuvent être attribuables à un effet direct Aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour, des modifications des tissus mous et du squelette ont également été observées chez les fœtus.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Contenu des gélules
Lactose anhydre
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Coquille de capsule
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Carmin indigo (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre du texte
Gomme laque
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E172)
L'hydroxyde de potassium
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Plaquette thermoformée en chlorure de polyvinyle (PVC) / polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) / feuille d'aluminium contenant 7 gélules.
Boîte de 21 gélules.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Celgene Europe Limitée
1 chemin Longwalk
Parc Stockley
Uxbridge
UB11 1DB
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/07/391/002
038016022
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 14 juin 2007
Date du plus récent renouvellement : 14 juin 2012
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
D.CCE Septembre 2016
11.0 POUR LES RADIOpharmaceutiques, DONNÉES COMPLÈTES SUR LA DOSIMÉTRIE INTERNE DES RAYONNEMENTS -
12.0 POUR LES MÉDICAMENTS RADIO, INSTRUCTIONS DÉTAILLÉES SUPPLÉMENTAIRES SUR LA PRÉPARATION EXTEMPORELLE ET LE CONTRLE DE QUALITÉ -
