Ingrédients actifs : Estradiol
Vagifem 10 microgrammes comprimés vaginaux
Les notices de Vagifem sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Vagifem 25 microgrammes, comprimé vaginal pelliculé
- Vagifem 10 microgrammes comprimés vaginaux
Indications Pourquoi Vagifem est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Vagifem contient de l'estradiol :
- L'estradiol est une hormone sexuelle féminine.
- Il appartient à un groupe d'hormones appelées œstrogènes.
- C'est exactement le même estradiol produit par les ovaires.
Vagifem appartient à un groupe de médicaments d'hormonothérapie substitutive locale (THS).
Il est utilisé pour soulager les symptômes de la ménopause tels que l'irritation ou la sécheresse vaginale. En termes médicaux, cela est connu sous le nom de « vaginite atrophique ». Elle est causée par une diminution des niveaux d'œstrogènes dans le corps. Cela se produit naturellement après la ménopause
Vagifem agit en remplaçant l'œstrogène normalement produit par les ovaires. Il s'insère dans le vagin afin que l'hormone soit libérée en cas de besoin. Cela peut soulager l'inconfort vaginal.
L'expérience thérapeutique chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.
Contre-indications Quand Vagifem ne doit pas être utilisé
Antécédents médicaux et visites médicales régulières
L'utilisation d'un THS comporte des risques qui doivent être pris en compte au moment de décider de commencer ou de continuer à le prendre.
Avant de commencer (ou de recommencer) un THS, votre médecin peut vous poser des questions sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Le médecin peut décider de subir des examens physiques. Cela peut inclure un examen des seins ou un examen gynécologique si nécessaire.
Surveillez vos seins à intervalles réguliers selon les recommandations de votre médecin.
N'utilisez pas Vagifem :
Si l'une des conditions suivantes s'applique à vous. Si vous n'êtes pas sûr de l'un des points ci-dessous, parlez-en à votre médecin avant d'utiliser Vagifem.
N'utilisez pas Vagifem si :
- Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'estradiol ou à l'un des autres composants contenus dans Vagifem (mentionnés dans la rubrique 6 Informations complémentaires).
- Si vous avez ou avez déjà eu un cancer du sein ou si vous le soupçonnez.
- Si vous avez ou avez déjà eu une tumeur sensible aux œstrogènes, comme un cancer de la muqueuse utérine (endomètre) ou si vous le soupçonnez.
- Si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués.
- Si vous avez une prolifération de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre) qui n'a pas été traitée.
- Si vous avez ou avez déjà eu des caillots sanguins dans les veines (thrombose) des jambes ou des poumons (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire).
- Si vous avez des problèmes de coagulation sanguine (tels qu'un déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).
- Si vous avez ou avez eu récemment une maladie qui provoque des caillots sanguins dans les artères, comme une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine.
- Si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que vos tests fonctionnels ne sont pas revenus à la normale
- Si vous souffrez d'une maladie sanguine héréditaire rare appelée « porphyrie »
Si l'un des événements ci-dessus se produit lorsque vous commencez à utiliser Vagifem pour la première fois, arrêtez de le prendre et consultez immédiatement votre médecin.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vagifem
Avant de commencer le traitement, informez votre médecin si vous avez ou avez eu l'une des conditions énumérées ci-dessus. Si tel est le cas, votre médecin devra vous voir souvent pour des examens médicaux. Vagifem, contrairement à l'administration systémique, est destiné à un traitement local dans le vagin et son absorption dans le sang est très lente. Il est donc moins probable que les affections énumérées ci-dessous s'aggravent ou se reproduisent pendant le traitement par Vagifem.
- Asthme
- Épilepsie
- Diabète
- Pierres de la vésicule biliaire
- Hypertension artérielle
- Migraine ou mal de tête sévère
- Maladie du foie telle qu'une tumeur bénigne du foie
- Épaississement de la muqueuse de l'utérus (endométriose) ou antécédents de prolifération excessive de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre)
- Une maladie du tympan et de l'audition (otospongiose)
- Une maladie du système immunitaire qui affecte de nombreux organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED)
- Développement accru d'un cancer dépendant des œstrogènes (comme avoir une mère, une sœur ou une grand-mère qui a eu un cancer du sein)
- Risque accru de formation de caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) »
- Fibrose de l'utérus
- Un taux très élevé de graisses sanguines (triglycérides)
- Rétention d'eau due à des problèmes cardiaques ou rénaux.
Arrêtez d'utiliser Vagifem et consultez immédiatement votre médecin :
Si vous remarquez l'un des éléments suivants lors de l'utilisation du THS :
- Céphalée de type migraine qui survient pour la première fois
- Jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse). Ils peuvent être des signes d'une maladie du foie
- Augmentation significative de la pression artérielle (les symptômes peuvent être des maux de tête, de la fatigue, des étourdissements)
- Toutes les conditions énumérées dans le paragraphe « Ne pas utiliser Vagifem si ».
- Si vous êtes enceinte
- Si vous remarquez des signes de caillots sanguins tels que :
- gonflement douloureux ou rougeur des jambes
- douleur soudaine dans la poitrine
- difficultés respiratoires Pour plus d'informations, voir "Caillots sanguins dans une veine (thrombose)".
Les risques suivants s'appliquent aux médicaments THS qui pénètrent dans le sang.
On ne sait pas si ces risques s'appliquent à l'administration locale d'un traitement tel que Vagifem.
THS et cancer
Épaississement excessif de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la muqueuse de l'utérus (cancer de l'endomètre)
Un traitement aux œstrogènes seuls sur une longue période peut augmenter le risque de développer des tumeurs de la muqueuse de l'utérus (endomètre).On ne sait pas si l'administration locale dans le vagin pendant une longue période (plus d'un an) ou les médicaments à base d'œstrogènes présentent un risque similaire.
Pendant le traitement, Vagifem a montré une absorption systémique initiale très faible et l'ajout d'un progestatif est donc inutile.
Si vous avez des saignements vaginaux ou des saignements vaginaux, il n'y a généralement pas de quoi s'inquiéter, mais vous devriez prendre rendez-vous avec votre médecin. Cela peut être un signe d'épaississement de l'endomètre.
Cancer du sein
Les preuves suggèrent que la prise combinée d'œstrogènes et de progestatifs et éventuellement d'un THS à base d'œstrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Le risque supplémentaire dépend de la durée d'utilisation du THS et est visible au bout de quelques années. Cependant, il revient à la normale quelques années (au maximum 5 ans) après l'arrêt du traitement.
Peu ou pas d'augmentation du risque de cancer du sein a été démontrée chez les femmes qui ont subi une ablation de l'utérus et qui utilisent un THS à base d'œstrogènes seuls depuis 5 ans.
Données en comparaison
Chez les femmes de 50 à 79 ans qui ne prennent pas de THS, le cancer du sein est diagnostiqué en moyenne 9 à 14 cas pour 1000 femmes sur une période de plus de 5 ans.
Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans prenant un THS combiné œstrogène/progestatif sur 5 ans, 13 à 20 cas sont diagnostiqués pour 1000 utilisatrices (4 à 6 cas supplémentaires).
Vérifiez régulièrement vos seins. Contactez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :
- capitons de la peau
- changements de mamelon
- tous les grumeaux que vous entendez ou voyez.
Cancer des ovaires
Le cancer de l'ovaire est rare. Un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire a été rapporté chez les femmes qui prennent un THS depuis au moins 5 à 10 ans.
Chez les femmes de 50 à 69 ans qui ne prennent pas de THS, le cancer de l'ovaire est diagnostiqué en moyenne dans 2 cas pour 1000 femmes sur une période de plus de 5 ans. Chez les femmes sous THS depuis 5 ans, 2 à 3 cas sont diagnostiqués pour 1000 utilisatrices (jusqu'à un cas supplémentaire).
Effet du THS sur le cœur et la circulation
Caillots sanguins dans une veine (thrombose)
Le risque de formation de caillots sanguins dans une veine est environ 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes prenant un THS que chez les femmes n'en prenant pas, en particulier pendant la première année de traitement.
Les caillots sanguins peuvent être graves, mais s'ils atteignent les poumons, ils peuvent provoquer des douleurs thoraciques, un essoufflement, un collapsus ou même la mort.
Vous êtes plus susceptible d'avoir un caillot de sang dans vos veines si un ou plusieurs des cas suivants s'appliquent à vous.
Informez votre médecin dans l'un des cas suivants :
- si vous ne pouvez pas marcher ou devez être immobilisé pendant une longue période en raison d'une intervention chirurgicale, d'un traumatisme ou d'une maladie (immobilité prolongée)
- si vous êtes en surpoids excessif (IMC > 30 kg/m2)
- si vous avez déjà eu des problèmes de coagulation sanguine nécessitant un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins
- si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe dans le passé
- si vous souffrez de lupus érythémateux disséminé (LED)
- si vous avez une tumeur.
Pour les signes de caillots sanguins, voir "Arrêtez d'utiliser Vagifem et consultez immédiatement votre médecin".
Données en comparaison
Parmi les femmes dans la cinquantaine qui ne prennent pas de THS, en moyenne sur une période de plus de 5 ans, on peut s'attendre à ce que 4 à 7 cas pour 1000 femmes aient un caillot sanguin dans une veine.
Pour les femmes dans la cinquantaine qui prennent un THS combiné œstrogène/progestatif depuis plus de 5 ans, 9 à 12 cas sont diagnostiqués pour 1000 utilisatrices (5 cas supplémentaires).
Chez les femmes dans la cinquantaine qui ont subi une ablation de l'utérus et qui utilisent un THS à base d'œstrogènes seuls depuis 5 ans, 5 à 8 cas sont diagnostiqués pour 1000 utilisatrices (un cas supplémentaire).
Maladie cardiaque (crise cardiaque)
Il n'y a aucune preuve que le THS aide à prévenir les crises cardiaques. Les femmes de plus de 60 ans qui prennent un THS à base d'œstrogènes/progestatifs ont un risque légèrement accru de développer une maladie cardiaque par rapport aux femmes qui ne prennent pas de THS.
Chez les femmes qui ont subi une ablation de l'utérus et qui utilisent un THS à base d'œstrogènes seuls, il n'y a pas de risque accru de développer une maladie cadiaque.
Accident vasculaire cérébral
Le risque d'accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois plus élevé chez les femmes qui prennent un THS que chez les femmes qui n'en prennent pas. Le nombre de cas supplémentaires d'AVC dus à l'utilisation d'un THS augmentera avec l'âge.
Données en comparaison
Parmi les femmes dans la cinquantaine qui ne prennent pas de THS, en moyenne sur une période de plus de 5 ans, 8 cas sur 1000 sont à prévoir.
Parmi les femmes dans la cinquantaine qui prennent un THS depuis plus de 5 ans, 11 cas sont diagnostiqués pour 1000 utilisatrices (3 cas supplémentaires).
D'autres conditions
Le THS n'a aucun effet préventif sur la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire est plus élevé chez les femmes qui commencent un type de THS après l'âge de 65 ans. Parlez-en à votre médecin pour une consultation.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Vagifem
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance. Cependant, Vagifem n'affecte pas l'utilisation d'autres médicaments, car Vagifem est utilisé pour le traitement local dans le vagin et contient une très faible dose d'estradiol.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Vagifem est indiqué uniquement chez les femmes ménopausées. Si vous êtes enceinte, arrêtez Vagifem et contactez votre médecin.
Conduire et utiliser des machines
Aucun effet connu.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Vagifem : Posologie
Prenez toujours Vagifem exactement comme indiqué par votre médecin. Consultez toujours votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
Utilisation de ce médicament
- Vous pouvez commencer le traitement par Vagifem le jour qui vous convient le mieux.
- Insérez le comprimé vaginal dans le vagin avec l'applicateur.
Les "INSTRUCTIONS D'UTILISATION" à la fin de la feuille vous montreront comment procéder. Lisez attentivement les instructions avant d'utiliser Vagifem.
Combien utiliser
- Utilisez un comprimé vaginal par jour pendant les 2 premières semaines.
- Ensuite, utilisez un comprimé vaginal deux fois par semaine. Laisser s'écouler 3 ou 4 jours entre chaque prise,
Informations générales sur le traitement des symptômes de la ménopause
- Lorsque vous utilisez des médicaments pour traiter les symptômes de la ménopause, il est recommandé d'utiliser la dose efficace la plus faible et d'utiliser le médicament le plus rapidement possible.
- Le traitement ne doit se poursuivre que si les bénéfices l'emportent sur les risques. Consultez votre médecin pour cela.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Vagifem
Si vous avez pris plus de Vagifem que vous n'auriez dû
- Si vous avez pris plus de Vagifem que vous n'auriez dû, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
- Vagifem est destiné au traitement interne local du vagin. La dose d'estradiol est si faible qu'il faudrait prendre un nombre considérable de comprimés pour atteindre la dose normalement prise avec un traitement oral.
Si vous oubliez de prendre Vagifem
- Si vous avez oublié une dose, prenez le médicament dès que vous vous en rendez compte.
- Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Vagifem
N'arrêtez pas d'utiliser Vagifem sans consulter votre médecin.Votre médecin vous expliquera les effets de l'arrêt du traitement et discutera avec vous des autres options de traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation du produit, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Vagifem
Comme tous les médicaments, Vagifem est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
La fréquence des effets secondaires possibles énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Très fréquent (affecte plus de 1 patient sur 10)
Fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
Peu fréquent (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1000)
Rare (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)
Très rare (affecte moins de 1 patient sur 10 000)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
commun
- Mal de tête
- Mal au ventre
- Saignement vaginal, écoulement ou inconfort.
Rare
- Infections fongiques des organes génitaux
- Malaise (nausée)
- Éruption
- Gain de poids
- Les bouffées de chaleur
- Hypertension.
Très rare
- La diarrhée
- Rétention d'eau
- Migraine sévère
- sensibilité généralisée (par exemple réactions/chocs anaphylactiques).
Les effets secondaires suivants peuvent survenir avec un traitement systémique aux œstrogènes :
- Maladie de la vésicule biliaire
- Diverses maladies de la peau :
- décoloration de la peau en particulier du visage et du cou appelée "masque de grossesse" (chloasma)
- nodules cutanés rougeâtres douloureux (érythème noueux)
- éruption cutanée avec rougeur et plaies (érythème polymorphe)
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Expiration et conservation
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas congeler.
Ne pas utiliser Vagifem après la date de péremption indiquée sur l'étiquette de la boîte et le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Vagifem
- La substance active est l'estradiol 10 microgrammes (sous forme d'estradiol hémihydraté). Chaque comprimé vaginal contient 10 microgrammes d'estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté).
- Les autres composants sont : hypromellose, lactose monohydraté, amidon de maïs et stéarate de magnésium
- Le film d'enrobage contient : hypromellose et macrogol 6000.
A quoi ressemble Vagifem et contenu de l'emballage extérieur
Chaque comprimé vaginal blanc est placé dans un applicateur jetable.
Vagifem est gravé sur une face du mot NOVO 278.
Emballage:
18 comprimés vaginaux avec applicateurs.
24 comprimés vaginaux avec applicateurs.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
INSTRUCTIONS D'UTILISATION
Comment utiliser Vagifem
- Sortez un seul blister de l'emballage. Ouvrez-le à la fin
- Insérez délicatement l'applicateur dans le vagin.Arrêtez lorsque vous rencontrez une résistance (8-10 cm).
- Pour libérer la tablette, appuyez délicatement sur le bouton jusqu'à ce que vous entendiez un clic. Le comprimé est ainsi immédiatement protégé par la paroi vaginale. Il ne tombera pas en position debout ou en marchant.
- Sortez l'applicateur et jetez-le
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
VAGIFEM 10 mcg COMPRIMÉS VAGINAUX
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé vaginal contient :
Estradiol hémihydraté équivalent à 10 mcg d'estradiol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés vaginaux.
Comprimés blancs biconvexes gravés NOVO 278 sur une face. Diamètre 6mm.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de la vaginite atrophique déficiente en œstrogènes chez les femmes ménopausées (voir rubrique 5.1).
L'expérience avec le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.
04.2 Posologie et mode d'administration
Vagifem est administré par voie intravaginale comme thérapie oestrogénique locale à l'aide d'un applicateur spécial.
Dose initiale : un comprimé vaginal par jour pendant deux semaines.
Dose d'entretien : un comprimé vaginal deux fois par semaine.
Le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Si la patiente oublie une dose, elle doit la prendre dès qu'elle s'en souvient. Il faut éviter de prendre une double dose.
Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4).
Vagifem est un traitement vaginal local et un traitement à base de progestatifs n'est pas requis chez les femmes ayant un utérus intact (voir cependant rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi », « Hyperplasie et carcinome de l'endomètre »).
Vagifem peut être utilisé chez les femmes avec ou sans utérus intact.
Les infections vaginales doivent être traitées avant le début du traitement par Vagifem.
Administration:
1. Ouvrez le blister du côté bouton.
2. Insérez l'applicateur dans le vagin jusqu'à ce qu'une résistance soit rencontrée (8-10 cm).
3. Relâchez la tablette en appuyant sur le bouton.
4. Retirez l'applicateur et jetez-le.
04.3 Contre-indications
• Cancer du sein actuel, passé ou suspecté
• Tumeurs malignes œstrogène-dépendantes actuelles ou suspectées (par exemple, cancer de l'endomètre)
• Saignements génitaux non diagnostiqués
• Hyperplasie endométriale non traitée
• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• Troubles thrombophiles connus (par exemple, déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)
• Maladies thromboemboliques artérielles actuelles ou récentes (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde)
• Dysfonctionnement hépatique aigu ou antécédents de maladie du foie jusqu'à ce que les tests de la fonction hépatique ne reviennent pas à la normale
• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients
• Porphyrie.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Pour le traitement des symptômes postménopausiques, le THS doit être instauré pour les symptômes uniquement
qui affectent négativement la qualité de vie. Dans tous les cas, une « analyse minutieuse des avantages et des risques doit être effectuée au moins une fois par an et le THS ne doit être poursuivi que si les avantages l'emportent sur les risques ».
Examen clinique / suivi
Avant d'initier ou de réinstituer un THS, il convient d'évaluer « les antécédents médicaux personnels et familiaux complets ». pendant le traitement, dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à chaque femme. Les patientes doivent être informées des changements qu'elles ressentent au niveau de leurs seins et doivent être signalées à leur médecin ou à leur infirmier/ère. les besoins cliniques de chaque cas.
Le profil pharmacocinétique de Vagifem montre qu'il y a une très faible absorption systémique de l'estradiol pendant le traitement (voir rubrique 5.2), cependant, étant un THS, il doit être envisagé, en particulier pour une utilisation à long terme ou répétée de ce produit.
Conditions nécessitant un contrôle particulier
Si l'une des conditions suivantes survient, s'est manifestée auparavant et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il est à noter que ces affections peuvent récidiver ou s'aggraver au cours d'un traitement oestrogénique, notamment :
• Léiomyome (fibroïde utérin) ou endométriose
• Facteurs de risque de maladie thromboembolique (voir ci-dessous)
• Facteurs de risque de tumeurs œstrogène-dépendantes, par ex. 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein
• Hypertension
• Hépatopathies (par exemple adénome hépatique)
• Diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
• Lithiase biliaire
• Migraine ou mal de tête (grave)
• Le lupus érythémateux disséminé
• Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)
• Épilepsie
• Asthme
• Otosclérose.
Le profil pharmacocinétique de Vagifem montre qu'il y a une très faible absorption systémique de l'œstradiol pendant le traitement (voir rubrique 5.2. Par conséquent, la rechute ou l'aggravation des affections ci-dessus est moins probable qu'avec un traitement systémique aux œstrogènes.
Raisons de l'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être suspendu si une contre-indication est détectée et dans les situations suivantes :
• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique
• Augmentation significative de la pression artérielle
• Apparition de maux de tête de type migraine
• Grossesse
Vagifem est une préparation locale d'estradiol à faible dose et, par conséquent, les affections suivantes sont moins susceptibles de se produire qu'avec un traitement systémique aux œstrogènes.
Hyperplasie et carcinome de l'endomètre
Les femmes dont l'utérus est intact et qui présentent des saignements anormaux d'étiologie incertaine ou les femmes dont l'utérus est intact précédemment traitées par des œstrogènes déséquilibrés doivent être étroitement surveillées afin d'exclure une éventuelle hyperstimulation/néoplasie maligne de l'endomètre avant de commencer le traitement par Vagifem.
Chez les femmes dont l'utérus est intact, lorsque des œstrogènes seuls sont administrés pendant des périodes prolongées, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est augmenté. Le risque accru de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices et dépend de la durée du traitement et de la posologie des œstrogènes.Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Pendant le traitement par Vagifem, une absorption systémique modeste peut survenir chez certains patients, en particulier au cours des deux premières semaines d'administration quotidienne. Cependant, la concentration plasmatique moyenne d'E2 (Cave (0-24)) sur tous les jours considérés est restée dans la plage postménopausique normale (voir rubrique 5.2) chez toutes les patientes.
La sécurité endométriale est incertaine pour l'administration à long terme (plus d'un an) ou pour l'utilisation répétée d'œstrogènes administrés localement. Par conséquent, s'il est répété, le traitement doit être revu au moins une fois par an, en portant une attention particulière à tout symptôme d'hyperplasie ou de carcinome de l'endomètre.
En général, la thérapie systémique de remplacement des œstrogènes ne doit pas être prescrite pendant plus d'un an sans effectuer une autre « évaluation clinique comprenant » un examen gynécologique.
Si des saignements et des spottings apparaissent à tout moment au cours du traitement, la cause doit être déterminée, éventuellement également par biopsie de l'endomètre, afin d'exclure les néoplasmes malins de l'endomètre.
Il doit être conseillé à la femme de contacter son médecin en cas de saignement ou de spotting pendant le traitement par Vagifem.
Une stimulation systémique déséquilibrée des œstrogènes peut entraîner une transformation précancéreuse ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée dans l'utilisation du produit chez les femmes subissant une hystérectomie pour endométriose, en particulier en cas d'endométriose résiduelle.
Cancer du sein
Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un THS systémique combiné et potentiellement même des œstrogènes seuls, qui dépend de la durée du traitement.
L'étude WHI n'a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées avec des produits de THS à base d'œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont essentiellement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein qui est nettement inférieure à celle trouvée chez les utilisatrices de traitements systémiques combinés œstrogènes-progestatifs.
L'excès de risque devient évident après quelques années d'utilisation, mais revient à son état initial quelques années (au plus 5) après l'arrêt du traitement.
Une relation entre le risque de cancer du sein et le traitement vaginal local par des œstrogènes à faible dose n'a pas été établie.
Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des images
mammographie qui peut interférer négativement dans la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer des ovaires
Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) de produits de THS à base d'œstrogènes seuls a été associée à un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire. Certaines études, y compris l'essai WHI, suggèrent que l'utilisation à long terme de THS combinés peut conférer un effet similaire ou risque légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).
Une relation entre le risque de cancer de l'ovaire et le traitement vaginal local avec des œstrogènes à faible dose n'a pas été établie.
Thromboembolie veineuse
Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois supérieur de développer une thromboembolie veineuse (TEV), telle qu'une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Ces épisodes sont plus susceptibles de survenir au cours de la première année du THS que les années suivantes (voir rubrique 4.8 ).
Les patients présentant des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l'utilisation d'un THS peut augmenter ce risque.Le THS est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV comprennent l'utilisation systémique d'œstrogènes, l'âge, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse/période post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. le possible rôle favorisant des varices sur les épisodes de TEV.
Une corrélation entre la TEV et l'œstrogène vaginal local à faible dose n'a pas été établie.
Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV postopératoire.Si une immobilisation prolongée doit suivre la chirurgie, il est recommandé d'arrêter le traitement par THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris si la femme est toujours immobilisée.
Chez les femmes qui n'ont pas d'antécédents personnels de MTEV mais qui ont un parent au premier degré avec des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après une évaluation minutieuse de ses limites (seule une fraction des anomalies thrombophiliques est identifiée par le dépistage. ).
Si un défaut thrombophilique est identifié qui entraîne une thrombose chez les membres de la famille ou si le défaut est « majeur » (par exemple, un déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.
Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique ont besoin d'une « évaluation prudente des risques/bénéfices du THS.
Si une TEV survient après le début du traitement, le traitement doit être arrêté immédiatement. Si les femmes présentent des symptômes liés à d'éventuels épisodes thromboemboliques (par exemple, tension douloureuse des jambes, douleur thoracique soudaine, dyspnée), il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin.
Maladie coronarienne (CAD)
Il n'y a aucune preuve issue d'essais contrôlés randomisés que les combinaisons d'œstrogènes ou d'œstrogènes-progestatifs offrent une protection contre la maladie coronarienne chez les femmes avec ou sans coronaropathie recevant un traitement œstrogène-progestatif ou à base d'œstrogènes seuls.
Les données contrôlées randomisées n'ont pas montré d'augmentation du risque de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées sous traitement aux œstrogènes seuls.
AVC ischémique
Les traitements combinés œstrogènes-progestatifs et œstrogènes seuls sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois plus élevé d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause.Cependant, comme le risque initial d'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).
Une relation entre le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et le traitement vaginal local avec des œstrogènes à faible dose n'a pas été établie.
D'autres conditions
Les œstrogènes systémiques peuvent provoquer une rétention d'eau et les femmes souffrant de maladies cardiaques ou rénales doivent donc être étroitement surveillées.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près pendant l'œstrogénothérapie ou l'hormonothérapie substitutive, car de rares cas d'augmentation importante des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés avec l'œstrogénothérapie dans cette affection.
Une relation entre l'hypertriglycéridémie préexistante et le traitement vaginal local aux œstrogènes n'a pas été établie.
Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de la circulation totale des hormones thyroïdiennes (mesurée en iode lié aux protéines (PBI), des taux de T4 (méthode en colonne ou dosage radio-immunologique) ou des taux de T3 (dosage radio-immunologique) L'absorption de T3 est diminuée, reflétant la TBG. Les concentrations de T4 et T3 libres restent inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, telles que la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), la globuline liant les hormones (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. les hormones actives ou libres sont inchangées D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat de l'angiotensine/rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Une absorption systémique minimale de l'estradiol lors d'une administration vaginale locale (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques ») peut entraîner des effets moins prononcés sur les protéines de liaison plasmatiques que sur les hormones systémiques.
Le THS n'améliore pas la fonction cognitive. D'après l'étude WHI, il existe des preuves d'un risque accru de démence probable chez les femmes commençant un traitement combiné continu ou un THS à base d'œstrogènes seuls après l'âge de 65 ans.
L'applicateur intravaginal peut provoquer un traumatisme local mineur, en particulier chez les femmes présentant une atrophie vaginale sévère.
Il existe des preuves limitées sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce. Cependant, le rapport bénéfice/risque est plus favorable chez les femmes plus jeunes que chez les femmes plus âgées en raison du faible niveau de risque absolu présent chez les femmes plus jeunes.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Étant donné que l'œstrogène contenu dans Vagifem est administré à l'intérieur du vagin et en raison des faibles niveaux d'œstradiol libérés, il est peu probable qu'il se produise des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec Vagifem.
Cependant, le métabolisme des œstrogènes peut être amélioré par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme des médicaments, en particulier l'enzyme du cytochrome P450, telles que les anticonvulsivants (par exemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs puissants, présentent en revanche des propriétés induites lorsqu'ils sont utilisés en concomitance avec des hormones stéroïdes. Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut induire le métabolisme des œstrogènes.
04.6 Grossesse et allaitement
Vagifem n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Vagifem, le traitement doit être arrêté immédiatement. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques sur les expositions foetales involontaires aux œstrogènes indiquent qu'il n'y a pas d'effets tératogènes ou foetotoxiques.
L'heure du repas
Vagifem n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet connu.
04.8 Effets indésirables
Effets indésirables des essais cliniques:
Plus de 673 patients ont été traités par Vagifem 10 mcg dans les essais cliniques, dont plus de 497 patients traités pendant 52 semaines.
Des événements indésirables liés aux œstrogènes, tels que des douleurs mammaires, un œdème périphérique et des saignements postménopausiques, ont été rapportés avec Vagifem 10 microgrammes à des taux très faibles, similaires au placebo ; cependant, s'ils surviennent, ils ne surviennent majoritairement qu'à l'initiation du traitement.Les événements indésirables observés chez les patients traités par Vagifem 10 microgrammes à une fréquence plus élevée que le placebo et éventuellement liés au traitement, sont listés ci-dessous.
Expérience post-commercialisation:
En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci-dessous ont été spontanément rapportés chez des patients traités par Vagifem 25 microgrammes et sont considérés comme potentiellement liés au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (
• Tumeurs bénignes et malignes (y compris kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l'endomètre
• Troubles du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisées (par exemple, réaction/choc anaphylactique)
• Troubles du métabolisme et de la nutrition : rétention d'eau
• Troubles psychiatriques : insomnie
• Troubles du système nerveux : migraine aggravée
• Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde
• Troubles gastro-intestinaux : diarrhée
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée avec démangeaisons, démangeaisons génitales
• Troubles de l'appareil reproducteur et du sein : hyperplasie de l'endomètre, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcère vaginal
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : inefficacité du médicament
• Tests diagnostiques : prise de poids, augmentation des œstrogènes sanguins.
D'autres réactions ont été rapportées en association avec le traitement aux œstrogènes.
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment celles-ci s'appliquent aux traitements locaux :
• Infarctus du myocarde et cardiopathie congestive
• Accident vasculaire cérébral
• Maladies de la vésicule biliaire
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire
• Augmentation de la taille des fibromes utérins
• Épilepsie
• Troubles de la libido
• Aggravation de l'asthme
• Démence probable après 65 ans (voir rubrique 4.4)
Risque de cancer du sein
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment elles s'appliquent
aux traitements locaux.
• Un risque jusqu'à 2 fois plus élevé de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes sous traitement œstro-progestatif depuis plus de 5 ans a été rapporté.
• Tout risque accru chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est considérablement plus faible que celui observé chez les utilisatrices de traitements combinés œstrogènes-progestatifs.
• Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).
• Les données de la plus grande étude randomisée contrôlée par placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentées.
Étude Million Women - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Études WHI américaines - Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation
* Étude WHI chez des femmes sans utérus, qui n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein
‡ Lorsque les analyses étaient limitées aux femmes qui n'utilisaient pas de THS avant l'étude, il n'y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.
Risque de cancer de l'endomètre
Femmes ménopausées avec un utérus
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 femmes sur 1000 ayant un utérus qui n'utilisent pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus, l'utilisation d'un THS systémique à base d'œstrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).
Selon la durée d'utilisation de l'œstrogène systémique seul et la dose d'œstrogène elle-même, le risque accru de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques varie entre 5 et 55 cas pour 1000 femmes entre 50 et 65 ans.
L'ajout d'un traitement progestatif à un traitement systémique à base d'œstrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. de 1,0 (0,8-1,2)). Voir également rubrique 4.4.
Carcinome de l'ovaire
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment elles s'appliquent
aux traitements locaux.
L'utilisation à long terme d'un THS combiné à base d'œstrogènes seuls et d'œstrogènes/progestatifs a été associée à un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire.
Risque de thromboembolie veineuse
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment elles s'appliquent
aux traitements locaux.
Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé de développer une thromboembolie veineuse (TEV), telle qu'une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Un tel événement est plus susceptible de se produire au cours de la première année d'utilisation d'un THS (voir rubrique 4.4). Les résultats de l'étude WHI sont présentés.
Études WHI - Risque supplémentaire de TEV après plus de 5 ans d'utilisation
* Étude chez les femmes sans utérus
Risque de maladie coronarienne
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment elles s'appliquent
aux traitements locaux.
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'un THS combiné œstrogène-progestatif de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).
Risque d'AVC ischémique
Les estimations des risques ont été tirées de l'exposition systémique et on ne sait pas comment elles s'appliquent
aux traitements locaux.
L'utilisation d'un traitement à base d'œstrogènes seuls ou d'œstrogènes-progestatifs est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique.Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté pendant l'utilisation d'un THS.
Le risque relatif n'est pas dépendant de l'âge et de la durée du traitement, mais comme le risque de base est strictement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l'âge, voir rubrique 4.4.
Etudes WHI combinées - Risque supplémentaire d'AVC ischémique * après plus de 5 ans d'utilisation
* Aucune distinction n'a été faite entre AVC ischémique et hémorragique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
Vagifem est destiné à une utilisation intravaginale locale et la dose d'estradiol est très faible. Un surdosage est donc peu probable, mais le traitement doit être symptomatique s'il survient.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : œstrogènes naturels et semi-synthétiques non associés.
Code ATC : G03CA03
L'ingrédient actif, le 17β-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol humain endogène.
Le 17β-estradiol endogène induit et maintient les caractères sexuels féminins secondaires et primaires. L'effet biologique du 17β-estradiol s'exerce à travers une série de récepteurs spécifiques.Le complexe récepteur stéroïde se lie à l'ADN cellulaire et induit la synthèse de protéines spécifiques.
La maturation de l'épithélium vaginal dépend des œstrogènes, qui augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et diminuent le nombre de cellules basales dans le frottis vaginal.
L'œstrogène maintient le pH vaginal autour d'une plage normale (4,5) qui favorise la croissance de la flore bactérienne normale.
Une étude multicentrique de 12 mois, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée par placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Vagifem 10 mcg dans le traitement des symptômes de la vaginite atrophique postménopausique.
Après 12 semaines de traitement par Vagifem 10 mcg, le changement par rapport à l'inclusion par rapport au traitement par placebo a démontré des améliorations significatives sur les trois critères d'évaluation principaux : indice et valeurs de maturation vaginale, normalisation du pH vaginal et soulagement des symptômes urogénitaux modérés/sévères considérés comme plus gênants par les patientes. .
L'innocuité endométriale de Vagifem 10 mcg a été évaluée dans l'étude susmentionnée et dans une deuxième étude multicentrique ouverte. Au total, 386 femmes ont subi une biopsie de l'endomètre au début et à la fin du traitement de 52 semaines. Le taux d'incidence d'hyperplasie et/ou de carcinome était de 0,52 % (IC à 95 % 0,06 %, 1,86 %), ce qui n'indique aucune augmentation du risque.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Un médicament œstrogénique est bien absorbé par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. L'administration vaginale d'œstrogènes contourne la première étape métabolique.
Une étude monocentrique randomisée, ouverte, à doses multiples, en groupes parallèles, de 12 semaines a été réalisée pour évaluer le degré d'absorption systémique de l'estradiol du comprimé de Vagifem 10 microgrammes. Les patients ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir ou 10 mcg ou 25 mcg de Vagifem. Les taux plasmatiques d'estradiol (E2), d'estrone (E1) et de sulfate d'estrone (E1S) ont été déterminés. L'ASC (0-24) pour les taux plasmatiques d'E2 a augmenté presque proportionnellement après l'administration de 10 mcg et 25 mcg de Vagifem. L'ASC (0-24) a indiqué des taux plasmatiques systémiques d'estradiol plus élevés pour les comprimés de 10 mcg d'E2 par rapport à la ligne de base aux jours de traitement 1, 14 et 83, avec une signification statistique aux jours 1 et 14 (tableau 1).
Cependant, les concentrations plasmatiques moyennes d'E2 (Cave (0-24)) sur tous les jours évalués sont restées dans la plage postménopausique normale chez toutes les sujets. une semaine.
Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques moyens pour les concentrations plasmatiques d'estradiol (E2)
Les taux d'œstrone et de sulfate d'œstrone observés après 12 semaines d'administration de Vagifem 10 microgrammes n'ont pas dépassé les niveaux de référence, c'est-à-dire qu'aucune accumulation d'œstrone ou de sulfate d'œstrone n'a été observée.
Distribution
La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. L'œstrogène est largement distribué dans le corps et se trouve généralement en concentrations élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. L'œstrogène circule dans le sang principalement lié à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine.
Biotransformation
Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est le principal métabolite urinaire.Chez les femmes ménopausées, une partie importante des œstrogènes circulants existe sous forme de sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui agit comme une réserve circulante pour la formation. d'œstrogènes plus actifs.
Élimination
L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronides et de sulfates.
Groupes de patients spéciaux
Le degré d'absorption systémique de l'estradiol pendant le traitement par Vagifem 10 microgrammes n'a été évalué que chez les femmes ménopausées âgées de 60 à 70 ans (âge moyen 65,4 ans).
05.3 Données de sécurité précliniques
Le 17β-estradiol est une substance bien connue. Les études non cliniques n'ont pas fourni de données supplémentaires pertinentes sur la sécurité clinique au-delà de celles déjà présentes dans d'autres sections du résumé des caractéristiques du produit.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Tablette:
Hypromellose
Lactose monohydraté
Fécule de maïs
Stéarate de magnésium
Film de revêtement :
Hypromellose
Macrogol 6000
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au réfrigérateur.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Chaque comprimé est contenu dans un applicateur jetable jetable en polyéthylène / polypropylène. Les applicateurs sont conditionnés séparément dans des blisters PVC/aluminium.
18 comprimés vaginaux avec applicateurs.
24 comprimés vaginaux avec applicateurs.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
Le 17β-estradiol présente un risque pour le milieu aquatique, en particulier pour les poissons.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novo Nordisk A/S
Novo Allè
DK-2880 Bagsvà | rd
Danemark
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AIC n. 028894020
AIC n. 028894032
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
12/2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
06/2014
