Ingrédients actifs : Acide zolédronique
Zometa 4 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
Pourquoi Zometa est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
L'ingrédient actif de Zometa est l'acide zolédronique, qui appartient à un groupe de substances appelées bisphosphonates. L'acide zolédronique agit en se liant à l'os et en ralentissant la vitesse du métabolisme. Il est utilisé :
- Pour prévenir les complications osseuses, telles que les fractures, chez les patients adultes présentant des métastases osseuses (propagation de la tumeur du site de la tumeur primaire à l'os).
- Pour réduire la quantité de calcium dans le sang chez les patients adultes où elle est trop élevée en raison de la présence d'une tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le métabolisme osseux normal de sorte que la libération de calcium par l'os soit augmentée.Cette condition est connue sous le nom d'hypercalcémie néoplasique (TIH).
Contre-indications Quand Zometa ne doit pas être utilisé
Suivez attentivement toutes les instructions données par votre médecin.
Avant de commencer le traitement par Zometa, votre médecin effectuera des analyses de sang et vérifiera votre réponse au traitement à intervalles réguliers.
Zometa ne doit pas vous être administré :
- si vous allaitez.
- si vous êtes allergique à l'acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de substances auquel appartient Zometa) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Zometa
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Zometa :
- si vous avez ou avez déjà eu des problèmes rénaux.
- si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement ou un engourdissement de la mâchoire ou une sensation de lourdeur dans la mâchoire ou un déchaussement d'une dent. Votre médecin peut vous recommander de subir un examen dentaire avant de commencer le traitement par Zometa.
- si vous suivez des traitements dentaires ou devez subir une chirurgie dentaire, veuillez informer votre dentiste que vous êtes traité par Zometa et informez votre médecin de vos traitements dentaires.
Pendant le traitement par Zometa, vous devez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire (qui comprend un brossage régulier des dents) et subir des examens dentaires de routine. Informez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous rencontrez des problèmes de bouche ou de dents tels qu'un relâchement, une douleur, un gonflement ou une non cicatrisation des plaies ou des pertes, car ils peuvent être des signes d'une affection appelée ostéonécrose de la mâchoire.
Patients sous chimiothérapie et/ou radiothérapie, qui prennent des stéroïdes, qui subissent une chirurgie dentaire, qui ne reçoivent pas de soins dentaires de routine, qui ont une maladie des gencives, qui sont fumeurs ou qui ont déjà été traités avec des bisphosphonates (utilisés pour traiter ou prévenir maladie osseuse) ont un risque plus élevé de développer une ostéonécrose de la mâchoire.
Des taux réduits de calcium dans le sang (hypocalcémie), pouvant parfois provoquer des crampes musculaires, une peau sèche, une sensation de brûlure, ont été rapportés chez des patients traités par Zometa. Des cas de battements cardiaques irréguliers (arythmie cardiaque), de convulsions, de spasmes et de contractions musculaires (tétanie) secondaires à une hypocalcémie sévère ont été rapportés. Dans certaines circonstances, l'hypocalcémie peut mettre la vie en danger. Si l'un de ces cas vous concerne, informez-en immédiatement votre médecin. S'il existe une hypocalcémie préexistante, elle doit être traitée avant de commencer la première dose de Zometa. Vous recevrez un supplément adéquat de calcium et de vitamine D.
Patients âgés de 65 ans et plus
Zometa peut être administré aux personnes âgées de 65 ans et plus. Rien ne prouve que des précautions supplémentaires soient nécessaires.
Enfants et adolescents
Zometa n'est pas recommandé chez les adolescents et les enfants de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Zometa
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez également :
- Aminoglycosides (médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), calcitonine (un type de médicament utilisé pour traiter l'ostéoporose postménopausique et l'hypercalcémie), les diurétiques de l'anse (un type de médicament utilisé pour traiter l'hypertension artérielle ou l'œdème) ou d'autres médicaments qui abaissent les taux de calcium, comme la combinaison de ces substances avec des bisphosphonates pourrait provoquer une forte diminution de la concentration de calcium dans le sang.
- Thalidomide (un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers du sang impliquant les os) ou tout autre médicament pouvant être nocif pour les reins.
- Aclasta (un médicament qui contient toujours de l'acide zolédronique et qui est utilisé pour traiter l'ostéoporose et d'autres maladies osseuses non cancéreuses), ou tout autre bisphosphonate, car les effets combinés de ces médicaments lorsqu'ils sont pris avec Zometa ne sont pas connus.
- Médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter le cancer), car l'association de ceux-ci avec Zometa a été associée à un risque accru d'ostéonécrose de la mâchoire
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas recevoir Zometa. Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous soupçonnez une grossesse.
Si vous allaitez, vous ne devez pas recevoir Zometa.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament pendant la grossesse ou si vous allaitez.
Conduire et utiliser des machines
Il y a eu très rarement des cas de somnolence et de somnolence avec l'utilisation de Zometa.Vous devez donc faire preuve d'une extrême prudence lorsque vous conduisez, utilisez des machines ou effectuez d'autres activités nécessitant une attention particulière.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Zometa : Posologie
- Zometa ne doit être administré que par des professionnels de santé formés à l'utilisation des bisphosphonates par voie intraveineuse, c'est-à-dire par voie veineuse.
- Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d'eau avant chaque traitement pour aider à prévenir la déshydratation.
- Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Combien est administré
- La dose unique habituelle est de 4 mg.
- Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin vous prescrira une dose réduite en fonction de la gravité du problème rénal.
À quelle fréquence Zometa est-il administré
- Si vous êtes traité pour la prévention des complications osseuses causées par des métastases osseuses, vous recevrez une perfusion de Zometa toutes les trois à quatre semaines.
- Si vous êtes traité pour réduire la quantité de calcium dans votre sang, vous ne recevrez normalement qu'une seule perfusion de Zometa.
Comment Zometa est administré
- Zometa est administré dans une veine sous forme de perfusion d'une durée d'au moins 15 minutes et doit être administré sous forme de solution intraveineuse unique dans une ligne de perfusion distincte.
Les patients dont les taux sanguins de calcium ne sont pas trop élevés se verront également prescrire des suppléments de calcium et de vitamine D, à prendre tous les jours.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Zometa
Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être étroitement surveillé par votre médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes sériques (par exemple des taux anormaux de calcium, de phosphore et de magnésium) et/ou des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale sévère. Si votre taux de calcium tombe trop bas, vous devrez peut-être vous donner une supplémentation en calcium par perfusion.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Zometa
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Les plus courantes sont généralement bénignes et disparaîtront probablement en peu de temps.
Informez votre médecin si l'un des effets indésirables graves suivants se produit :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
- Insuffisance rénale sévère (ceci sera vérifié par votre médecin au moyen de tests sanguins spécifiques).
- Faibles niveaux de calcium dans le sang.
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
- Douleur dans la bouche, les dents et/ou la mâchoire, gonflement ou non cicatrisation des plaies à l'intérieur de la bouche ou de la mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou déchaussement d'une dent. (ostéonécrose) Si vous ressentez de tels symptômes pendant ou après l'arrêt du traitement par Zometa, veuillez en informer immédiatement votre médecin et votre dentiste.
- Un rythme cardiaque irrégulier (fibrillation auriculaire) a été observé chez des patientes traitées par l'acide zolédronique pour l'ostéoporose postménopausique. On ne sait pas actuellement si l'acide zolédronique provoque ce rythme cardiaque irrégulier, mais vous devez informer votre médecin si vous présentez ces symptômes après avoir été donné de l'acide zolédronique.
- Réactions allergiques sévères : essoufflement, gonflement notamment du visage et de la gorge.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
- Conséquence des faibles taux de calcium : battements cardiaques irréguliers (arythmie cardiaque secondaire à une hypocalcémie).
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000) :
- Conséquence des faibles taux de calcium : convulsions, engourdissements et tétanie (secondaires à l'hypocalcémie).
Informez votre médecin dès que possible si l'un des effets indésirables suivants survient :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 patient sur 10) :
- Faibles niveaux de phosphates dans le sang.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
- Maux de tête et syndrome pseudo-grippal avec fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence, frissons et douleurs dans les os, les articulations et/ou les muscles. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n'est requis et les symptômes disparaissent après un court laps de temps (quelques heures ou jours).
- Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements, ainsi qu'une perte d'appétit.
- Conjonctivite.
- Faibles taux de globules rouges (anémie).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
- Réactions d'hypersensibilité.
- Pression artérielle faible.
- Douleur thoracique.
- Réactions cutanées (rougeur et gonflement) au site de perfusion, éruption cutanée, démangeaisons.
- Hypertension artérielle, essoufflement, étourdissements, anxiété, troubles du sommeil, troubles du goût, tremblements, picotements ou engourdissement des mains ou des pieds, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, bouche sèche.
- Faibles taux de globules blancs et de plaquettes dans le sang.
- Faibles niveaux de magnésium et de potassium dans le sang. Le médecin les surveillera et prendra les mesures nécessaires.
- Gain de poids.
- Transpiration accrue.
- Somnolence.
- Vision floue, lésions oculaires, sensibilité à la lumière
- Frissons soudains avec évanouissement, faiblesse ou effondrement.
- Difficulté à respirer avec respiration sifflante ou toux.
- Urticaire.
Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
- Rythme cardiaque lent.
- Confusion.
- Dans de rares cas, une fracture inhabituelle du fémur peut survenir en particulier chez les patients sous traitement à long terme pour l'ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur, une faiblesse ou une gêne au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine car cela peut être une indication précoce d'une éventuelle fracture du fémur.
- Maladie pulmonaire interstitielle (inflammation du tissu pulmonaire).
- Symptômes pseudo-grippaux qui incluent l'arthrite et l'enflure des articulations.
- Rougeur douloureuse et/ou gonflement des yeux.
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000) :
- Évanouissement dû à une pression artérielle basse.
- Douleurs sévères au niveau des os, des articulations et/ou des muscles, parfois invalidantes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère sait comment conserver correctement Zometa (voir rubrique 6).
Ce que contient Zometa
- Le principe actif de Zometa est l'acide zolédronique. Un flacon contient 4 mg d'acide zolédronique, correspondant à 4,264 mg d'acide zolédronique monohydraté.
- Les autres composants sont : mannitol, citrate de sodium.
A quoi ressemble Zometa et contenu de l'emballage extérieur
Zometa est fourni sous forme de poudre dans un flacon. Un flacon contient 4 mg d'acide zolédronique.
Chaque boîte contient le flacon de poudre avec une ampoule de 5 ml d'eau pour préparations injectables à utiliser pour dissoudre la poudre.
Zometa est fourni en conditionnements unitaires contenant respectivement 1 ou 40 flacons et 1 ou 4 flacons et en conditionnements multiples contenant 10 (10x 1 + 1) flacons et ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
INFORMATIONS POUR LE PERSONNEL DE SANTÉ
Comment préparer et administrer Zometa
- Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d'acide zolédronique, ajoutez, dans des conditions stériles, 5 ml d'eau pour préparations injectables, à l'aide du flacon spécial inclus dans l'emballage du produit, au flacon contenant la poudre Zometa. Agitez doucement le flacon. dissoudre la poudre.
- Diluer davantage la solution reconstituée de Zometa (5 ml) avec 100 ml de solution pour perfusion sans calcium ou autre sans cation divalent. Si une dose réduite de Zometa est nécessaire, prélevez d'abord le volume approprié de solution reconstituée (4 mg/5 ml) comme indiqué ci-dessous, puis diluez-le dans 100 ml de solution pour perfusion. Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution pour perfusion utilisée pour la dilution doit être une solution saline à 0,9 % p/v ou une solution de glucose à 5 % p/v.
La solution reconstituée de Zometa ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou d'autres cations divalents tels que la solution de Ringer lactate.
Instruction pour la préparation de Zometa à doses réduites :
Prélever le volume approprié de solution reconstituée (4 mg/5 ml), comme suit :
- 4,4 ml pour la dose de 3,5 mg
- 4,1 ml pour la dose de 3,3 mg
- 3,8 ml pour la dose de 3,0 mg
- À usage unique seulement.
Toute solution non utilisée restante doit être jetée. Seule la solution claire, exempte de particules visibles et incolore, doit être utilisée. Des techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion.
- D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion reconstituée et diluée doit être utilisée immédiatement après la première ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2°C - 8°C. La solution réfrigérée doit être retournée à température ambiante avant administration.
- La solution contenant de l'acide zolédronique doit être administrée en une seule perfusion d'une durée de 15 minutes dans une ligne de perfusion séparée. L'état d'hydratation des patients doit être évalué avant et après l'administration de Zometa pour s'assurer qu'ils sont correctement hydratés.
- Les études réalisées sur différentes lignes de perfusion composées de polychlorure de vinyle, de polyéthylène et de polypropylène n'ont pas montré d'incompatibilité avec Zometa.
- En l'absence de données sur la compatibilité de Zometa avec d'autres substances administrées par voie intraveineuse, Zometa ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et/ou substances et doit toujours être administré via une ligne de perfusion séparée.
Comment conserver Zometa
- Gardez Zometa hors de la vue et de la portée des enfants.
- Ne pas utiliser Zometa après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
- Le flacon fermé ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
- La solution diluée de Zometa pour perfusion doit être utilisée immédiatement pour éviter toute contamination microbiologique.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ZOMETA 4 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 4 mg d'acide zolédronique, correspondant à 4,264 mg d'acide zolédronique monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution pour perfusion
Poudre blanche à blanc cassé et transparente, solvant incolore.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
• Prévention des événements liés au squelette (fractures pathologiques, écrasement vertébral, radiothérapie ou chirurgie osseuse, hypercalcémie néoplasique) chez les patients adultes atteints de tumeurs malignes avancées affectant l'os.
• Traitement des patients adultes atteints d'hypercalcémie néoplasique (TIH).
04.2 Posologie et mode d'administration
Zometa ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de santé expérimentés dans l'administration de bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par Zometa doivent recevoir la notice et la carte de rappel patient.
Dosage
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées affectant l'os
Adultes et personnes âgées
La dose recommandée dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées affectant l'os est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.
Les patients doivent également recevoir un supplément de 500 mg/jour de calcium par voie orale et de 400 UI/jour de vitamine D.
La décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses pour la prévention d'événements squelettiques associés doit tenir compte du fait que l'effet du traitement se manifeste en 2-3 mois.
Traitement de la TIH
Adultes et personnes âgées
La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en albumine ≥ 12,0 mg/dL ou 3,0 mmol/L) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.
Patients atteints d'insuffisance rénale
TIH :
Chez les patients TIH qui présentent également une insuffisance rénale sévère, le traitement par Zometa ne doit être envisagé qu'après évaluation des risques et des bénéfices du traitement. Dans les essais cliniques, les patients ayant une créatinine sérique > 400 μmol/L ou > 4,5 mg/dL ont été exclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients TIH avec des valeurs de créatinine sérique
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées :
La créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) doivent être déterminées avant d'initier le traitement par Zometa chez les patients atteints de myélome multiple ou de métastases osseuses provenant de tumeurs solides. La CLcr est calculée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Zometa n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant l'instauration du traitement, définie pour cette population par une CLcr de 265 μmol/L ou > 3,0 mg/dL.
Chez les patients présentant des métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, définie pour cette population comme CLcr 30-60 ml/min, la posologie suivante de Zometa est recommandée (voir également rubrique 4.4) :
* Les doses ont été calculées en supposant une ASC cible de 0,66 (mg•h/L) (CLcr = 75 mL/min). Avec l'administration de la dose réduite chez les patients insuffisants rénaux, une valeur d'ASC égale à celle observée chez les patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml/min est attendue.
Après le début du traitement, la créatinine sérique doit être déterminée avant chaque administration de Zometa et, en cas d'aggravation de la fonction rénale, le traitement doit être interrompu.Dans les études cliniques, l'aggravation de la fonction rénale a été définie comme suit :
- Pour les patients avec des valeurs de créatinine sérique de base normales (
• Pour les patients présentant des valeurs de créatinine sérique de base anormales (> 1,4 mg/dL ou> 124 mol/L), une augmentation de 1,0 mg/dL ou 88 μmol/L.
Dans les études cliniques, le traitement par Zometa n'a été repris que lorsque la créatinine est revenue à moins de 10 % de la valeur initiale (voir rubrique 4.4). Le traitement par Zometa doit être repris à la même concentration que celle utilisée avant l'arrêt du traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Utilisation intraveineuse.
Zometa 4 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion, reconstitué puis dilué à 100 ml (voir rubrique 6.6) doit être administré en une seule perfusion intraveineuse sur une durée d'au moins 15 minutes.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, une réduction de la dose de Zometa est recommandée (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique 4.4).
Instructions pour la préparation de Zometa à doses réduites
Prélever au besoin un volume approprié de solution reconstituée (4 mg/5 ml) :
- 4,4 ml pour la dose de 3,5 mg
- 4,1 ml pour la dose de 3,3 mg
• 3,8 ml pour la dose de 3,0 mg
Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. La quantité prélevée de la solution reconstituée doit être diluée dans 100 ml de solution saline stérile à 0,9 % p/v ou de solution de glucose à 5 % p/v. La dose doit être administrée en une seule perfusion intraveineuse d'une durée minimale de 15 minutes.
La solution reconstituée de Zometa ne doit pas être mélangée avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations divalents tels que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée sous forme de solution intraveineuse unique dans une ligne de perfusion séparée.
Les patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration de Zometa.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Allaitement (voir rubrique 4.6)
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Général
Avant l'administration de Zometa, les patients doivent être soigneusement évalués pour s'assurer qu'ils sont suffisamment hydratés.
Une hydratation excessive doit être évitée chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.
Pendant le traitement par Zometa, les paramètres métaboliques normaux liés à l'hypercalcémie, tels que les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être étroitement surveillés. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement complémentaire à court terme peut être nécessaire. Les patients présentant une hypercalcémie non traitée ont généralement un certain degré d'insuffisance rénale, une surveillance attentive de la fonction rénale doit donc être envisagée.
Zometa contient le même principe actif qu'Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités simultanément par Aclasta ou tout autre bisphosphonate, car l'effet combiné de ces agents est inconnu.
Insuffisance rénale
Les patients atteints de TIH et qui présentent des signes d'aggravation de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée, afin de déterminer si les avantages potentiels du traitement par Zometa l'emportent sur les risques.
La décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses pour la prévention d'événements liés au squelette doit tenir compte du fait que l'effet du traitement commence à se manifester après 2-3 mois.
Le traitement par Zometa a été associé à des rapports de troubles de la fonction rénale. Les facteurs qui peuvent augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cures de Zometa et d'autres bisphosphonates ainsi que l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques.Bien que le risque soit réduit avec l'administration de 4 mg d'acide zolédronique au cours 15 minutes, cependant, une aggravation de la fonction rénale peut survenir. Une aggravation de la fonction rénale, une évolution vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou après une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique. Une augmentation de la créatinine sérique peut également être observée chez certains patients lorsque Zometa est administré à long terme et à la posologie recommandée pour la prévention des événements liés au squelette, bien que de tels cas soient moins fréquents.
Les taux de créatinine sérique du patient doivent être évalués avant l'administration de chaque dose de Zometa. Il est recommandé d'initier le traitement par l'acide zolédronium à doses réduites chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients qui présentent des signes d'insuffisance rénale pendant le traitement, le traitement par Zometa doit être interrompu. Zometa ne doit être réinitialisé que lorsque la valeur de la créatinine sérique revient à moins de 10 % de la valeur de base. Le traitement par Zometa doit être repris à la même concentration que celle utilisée avant l'arrêt du traitement.
Compte tenu de l'impact potentiel de l'acide zolédronique sur la fonction rénale, l'absence de données de sécurité clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (définie dans les essais cliniques comme une créatinine sérique ≥ 400 μmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl pour les patients avec TIH et ≥ 265 μmol/L ou ≥ 3,0 mg/dL pour les patients atteints de cancer et de métastases osseuses) à l'inclusion et données pharmacocinétiques limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère à l'inclusion (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère étant limitées, il n'est pas possible de faire des recommandations spécifiques dans cette population de patients.
Ostéonécrose de la mandibule / maxillaire
L'ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée comme un événement peu fréquent dans les essais cliniques et au cours de la période post-commercialisation chez les patients recevant Zometa.
Chez les patients présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la cavité buccale, l'instauration du traitement ou d'une nouvelle cure doit être différée, sauf en cas d'urgence médicale.Avant de débuter un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants, un examen dentaire avec des procédures dentaires préventives appropriées et une évaluation individuelle des avantages et des risques sont recommandées.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque individuel de développer une ostéonécrose de la mâchoire :
• activité des bisphosphonates (le risque le plus élevé pour les produits plus puissants), voie d'administration (risque le plus élevé pour l'administration parentérale) et dose cumulative de bisphosphonates.
• cancer, comorbidités (p. ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
• traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête, corticoïdes.
• antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, procédures dentaires invasives (p. ex. extractions dentaires) et prothèses mal ajustées.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité dentaire, douleur, gonflement ou non cicatrisation des plaies, ou écoulement pendant le traitement par Zometa. Au cours du traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et évitées à proximité immédiate de l'administration d'acide zolédronique. Chez les patients qui ont développé une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver l'état. nécessitant une chirurgie dentaire, il n'existe pas de données disponibles suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
Le programme de prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être établi en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal compétent en ostéonécrose de la mâchoire. L'interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être envisagée jusqu'à ce que l'affection se résolve et que les facteurs de risque concomitants soient atténués dans la mesure du possible.
Douleur musculo-squelettique
Au cours de l'expérience post-commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par Zometa. Cependant, ces rapports étaient peu fréquents. Après le début du traitement, le délai d'apparition des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois. La plupart des patients ont ressenti un « soulagement des symptômes après l'arrêt » du traitement. Un sous-groupe a connu une rechute des symptômes lors de la poursuite du traitement par Zometa ou un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l"osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all"inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, chez les patients traités aux bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale, le fémur controlatéral doit être examiné. Une cicatrisation limitée de ces fractures a également été rapportée. Chez les patients présentant une suspicion de fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé dans l'attente d'une évaluation du patient en fonction du bénéfice/risque individuel.
Pendant le traitement par bisphosphonates, il doit être conseillé aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour la présence d'une fracture incomplète du fémur.
Hypocalcémie
Des cas d'hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par Zometa. Des arythmies cardiaques et des événements indésirables neurologiques (notamment convulsions, hypoesthésie et tétanie) secondaires à des cas d'hypocalcémie sévère ont été rapportés. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certaines circonstances, l'hypocalcémie peut mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8).Une prudence particulière est recommandée lorsque Zometa est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5) Calciumémie doit être mesuré et l'hypocalcémie traitée avant d'initier le traitement par Zometa. Les patients doivent recevoir « une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans les études cliniques, Zometa a été administré en concomitance avec des médicaments anticancéreux, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés, sans qu'aucune interaction cliniquement significative n'ait été observée. In vitro Il a été démontré que l'acide zolédronique ne se lie pas aux protéines plasmatiques et n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2), mais aucune étude d'interaction clinique spécifique avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
Une prudence particulière est recommandée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l'anse, car ces médicaments peuvent avoir un effet additif entraînant une diminution du calcium pendant des périodes plus longues que nécessaire (voir rubrique 4.4).
La prudence est recommandée lorsque Zometa est administré avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Faites également attention à la survenue possible d'une hypomagnésémie pendant le traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque de dysfonctionnement rénal peut être augmenté lorsque Zometa est utilisé en association avec la thalidomide.
Des précautions doivent être prises lorsque Zometa est administré avec des médicaments anti-angiogéniques car une incidence accrue de cas d'ONM a été observée chez les patients traités de manière concomitante avec ces médicaments.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études de reproduction avec l'acide zolédronique chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Zometa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse Femmes de potentiel de procréer doit être conseillé d'éviter de devenir enceinte.
Grossesse
On ne sait pas si l'acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.Zometa est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).
La fertilité
L'acide zolédronique a été étudié chez le rat pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Il a montré des effets pharmacologiques très évidents considérés comme liés à l'inhibition du composé sur le métabolisme du calcium squelettique, entraînant une hypocalcémie dans le péripartum, un effet de la classe des bisphosphonates. , dystocie et clôture précoce de l'étude. Pour cette raison, ces résultats ont empêché la détermination définitive des effets de l'acide zolédronique sur la fertilité humaine.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables, tels que les étourdissements et la somnolence, peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines pendant le traitement par Zometa.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les trois jours suivant l'administration de Zometa, une réaction de phase aiguë a été fréquemment rapportée, avec des symptômes tels que douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, raideur et arthrite entraînant un gonflement des articulations ; ces symptômes ont généralement disparu en quelques jours (voir la description des événements indésirables sélectionnés).
Les éléments suivants ont été identifiés comme des risques importants liés à l'utilisation de Zometa dans les indications approuvées :
insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie et maladie pulmonaire interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont présentées dans le tableau 1.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1, ont été dérivés d'études cliniques et de rapports post-commercialisation suite à l'administration chronique de 4 mg d'acide zolédronique :
Tableau 1
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissant selon la convention suivante : Très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Description des effets indésirables sélectionnés
Fonction rénale altérée
Zometa a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse des données de sécurité regroupées issues des études pivots de Zometa dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant les os, la fréquence des événements indésirables d'insuffisance rénale soupçonnés d'être liés à l'utilisation de Zometa (effets indésirables) a été les suivants : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %). Les facteurs qui peuvent augmenter la possibilité d'aggravation de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cures de Zometa ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou une durée de perfusion plus courte que ce qui est généralement recommandé. une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose de la mandibule / maxillaire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibant la résorption osseuse, tels que Zometa (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite. La majorité des rapports concernent des patients cancéreux subissant des extractions dentaires ou d'autres chirurgies dentaires.
Fibrillation auriculaire
Dans une étude contrôlée randomisée en double aveugle de 3 ans évaluant l'efficacité et la tolérance de l'acide zolédronique 5 mg une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique (OPM), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2,5 % (96 sur 3 862) et 1,9 % (75 sur 3 852) chez les patients recevant respectivement 5 mg d'acide zolédronique et le placebo. Le taux d'événements indésirables graves de fibrillation auriculaire était respectivement de 1,3 % (51 sur 3 862) et 0,6 % (22 sur 3 852). Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg toutes les 3 à 4 semaines chez des patients cancéreux. Le mécanisme sous-jacent à l'augmentation de l'incidence de la fibrillation auriculaire dans cette seule étude est inconnu. .
Réaction en phase aiguë
Cette réaction indésirable au médicament comprend une variété de symptômes, notamment de la fièvre, des myalgies, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des arthralgies et de l'arthrite entraînant un gonflement des articulations. Le délai d'apparition est ≤ 3 jours après la perfusion de Zometa et la réaction est également appelée « symptômes pseudo-grippaux » ou « symptômes post-dose ».
Fractures atypiques du fémur
Les réactions suivantes ont été rapportées au cours de l'expérience post-commercialisation (fréquence rare) :
Fractures atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur (effet indésirable de classe des bisphosphonates).
Effets indésirables (EIM) liés à l'hypocalcémie
L'hypocalcémie est un risque important identifié avec Zometa dans les indications approuvées. Sur la base de l'examen des cas issus des essais cliniques et de l'utilisation après commercialisation, il existe des preuves suffisantes pour étayer une association entre le traitement par Zometa, les événements signalés d'hypocalcémie et le développement secondaire de troubles cardiaques. Il existe également des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, notamment les convulsions, l'hypoesthésie et la tétanie (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
L'expérience clinique avec un surdosage aigu de Zometa est limitée. L'administration erronée de doses allant jusqu'à 48 mg d'acide zolédronique a été rapportée. Les patients qui ont été traités avec des doses supérieures aux doses recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés avec une prudence particulière en ce qui concerne la fonction rénale. une insuffisance (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (y compris le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées En cas d'hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées selon les indications cliniques.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC : M05BA08.
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement au niveau osseux, c'est un inhibiteur de l'absorption osseuse ostéoclastique.
L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux est due à leur grande affinité pour l'os minéralisé, mais le mécanisme moléculaire exact qui détermine l'inhibition de l'activité ostéoclastique n'est pas encore connu.Des études à long terme chez l'animal ont montré que l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet indésirable. affectant la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques.
En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés anticancéreuses qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement des métastases osseuses.Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques :
• Habitent: l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique qui, en modifiant le microenvironnement de la moelle osseuse, la rend moins adaptée à la croissance des cellules tumorales ; activité anti-angiogénique et analgésique.
• In vitro: inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytostatique et pro-apoptotique directe sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique avec d'autres médicaments anticancéreux, activité d'inhibition de l'adhésion et de l'invasion.
Résultats d'essais cliniques dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées affectant l'os
Dans la première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à un placebo pour la prévention des événements liés au squelette (ERS) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses. L'acide zolédronique à 4 mg a réduit de manière significative le pourcentage de patients présentant au moins un événement lié au squelette (SRE), a retardé le délai médian jusqu'au premier SRE de> 5 mois et a réduit l'incidence annuelle des événements par rapport patient de morbidité osseuse. Réduction de 36 % du risque de développer un SRE dans le groupe 4 mg d'acide zolédronique par rapport au placebo. Les patients traités par 4 mg d'acide zolédronique ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que les patients traités par placebo, et la différence est devenue significative aux mois 3, 9, 21 et 24. Moins de patients traités par 4 mg d'acide zolédronique ont signalé des fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 2.
Dans une deuxième étude, qui incluait des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, 4 mg d'acide zolédronique ont significativement réduit la proportion de patients présentant un SRE, retardé significativement le délai médian jusqu'au premier SRE de > 2 mois et réduit le ratio de morbidité squelettique. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer un SRE dans le groupe 4 mg d'acide zolédronique par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 3. Tableau 2 : Résultats d'efficacité (patients atteints d'un cancer de la prostate traités par hormonothérapie)
* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales
** Comprend tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que la durée de chaque événement au cours de l'étude
NR Non atteint
NA Sans objet
Tableau 3 : Résultats d'efficacité (tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate)
* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales
** Comprend tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que la durée de chaque événement au cours de l'étude
NR Non atteint
NA Sans objet
Dans une troisième étude de phase III randomisée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg et le pamidronate 90 mg administrés toutes les 3 à 4 semaines ont été comparés chez des patientes atteintes d'un myélome multiple ou d'un cancer du sein avec au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que le traitement avec 4 mg d'acide zolédronique a produit une efficacité comparable à celle obtenue avec le pamidronate 90 mg pour la prévention des SRE. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer un SRE chez les patients traités par 4 mg d'acide zolédronique par rapport à ceux traités par pamidronate. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (patients atteints de cancer du sein et de myélome multiple)
* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales
** Comprend tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que la durée de chaque événement au cours de l'étude
NR Non atteint
NA Sans objet
L'acide zolédronique 4 mg a également été étudié chez 228 patientes présentant des métastases osseuses documentées du cancer du sein dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo pour évaluer l'effet de 4 mg d'acide zolédronique sur le rapport de morbidité squelettique (SRE), calculé comme le nombre total d'événements liés au squelette (SRE) (à l'exclusion de l'hypercalcémie et corrigé pour une fracture antérieure), divisé par le temps de risque total. Les patients ont pris 4 mg d'acide zolédronique ou un placebo toutes les quatre semaines pendant un an. Les patients étaient répartis de manière égale entre les groupes de traitement à l'acide zolédronique et au placebo.
Le rapport SRE (événements/personne année) était de 0,628 pour l'acide zolédronique et de 1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au moins un SRE (hors hypercalcémie) a été de 29,8 % dans le groupe traitement acide zolédronique contre 49,6 % dans le groupe placebo ( p = 0,003) Dans le groupe de traitement par acide zolédronique, le délai médian d'apparition du premier SRE n'a pas été atteint sur la durée de l'étude et a été significativement prolongé par rapport au placebo (p = 0,007) Analyse à événements multiples (risque relatif = 0,59, p = 0,019) a montré une réduction de 41 % du risque de développer un SRE dans le groupe 4 mg d'acide zolédronique par rapport au placebo.
Dans le groupe de traitement à l'acide zolédronique, il y a eu une amélioration statistiquement significative du score de douleur (évalué par le Brief Pain Inventory, questionnaire BPI) à partir de la semaine 4 et pour toutes les évaluations ultérieures effectuées au cours de l'étude par rapport au placebo. Pour l'acide zolédronique, le score de douleur était systématiquement inférieur à la valeur initiale et la réduction de la douleur était associée à une tendance à la diminution du score de traitement de la douleur.
Résultats des essais cliniques dans le traitement de la TIH
Des études cliniques dans l'hypercalcémie néoplasique (TIH) ont montré que l'effet de l'acide zolédronique se caractérise par une diminution du calcium et de l'excrétion urinaire de calcium. Dans les études de recherche de dose de phase I chez des patients atteints d'hypercalcémie néoplasique (TIH) légère à modérée, les doses efficaces testées étaient approximativement comprises entre 1,2 et 2,5 mg.
Afin de vérifier les effets de l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate à la dose de 90 mg, les résultats de deux essais cliniques multicentriques « pivots » chez des patients atteints d'HIT ont été regroupés pour une « analyse prédéfinie. L'acide » zolédronique à 8 mg , a démontré une normalisation plus rapide de la concentration de calcium sérique au jour 4 et, à 4 mg et 8 mg, au jour 7. Les taux de réponse suivants ont été observés :
Tableau 5 : Pourcentage de patients qui ont montré une réponse complète, (par jour) dans les études regroupées dans TIH
Le délai médian de normalisation du calcium était de 4 jours. Le délai médian de rechute (nouvelle augmentation de la calcémie corrigée en albumine 2,9 mmol/L) variait de 30 à 40 jours chez les patients traités par acide zolédronique contre 17 jours chez les patients traités par pamidronate 90 mg (p : 0,001 pour la dose de 4 mg et 0,007 pour la dose de 8 mg). Il n'y a pas de différences statistiquement significatives entre les deux doses différentes d'acide zolédronique.
Dans les essais cliniques, 69 patients en rechute ou réfractaires au traitement initial (doses de 4 mg, 8 mg d'acide zolédronique ou 90 mg de pamidronate) ont été traités par 8 mg d'acide zolédronique. La réponse au traitement chez ces patients était d'environ 52 %. Comme ces patients ont été traités par la suite avec la dose de 8 mg uniquement, aucune donnée n'est disponible pour permettre une comparaison avec la dose de 4 mg.
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'hypercalcémie néoplasique (TIH), le profil de sécurité global entre les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en termes de type et de sévérité.
Population pédiatrique
Résultats des études cliniques dans le traitement de l'ostéogenèse imparfaite sévère, chez les patients pédiatriques de 1 à 17 ans
Les effets de la perfusion intraveineuse d'acide zolédronique dans le traitement des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III et IV) ont été comparés à la perfusion intraveineuse de pamidronate, dans une étude internationale, multicentrique, randomisée. , en ouvert avec 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement, respectivement. La période de traitement de l'étude était de 12 mois, précédée d'une période de dépistage de 4 à 9 semaines au cours de laquelle des suppléments de vitamine D et de calcium ont été administrés pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans ont reçu 0,025 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans ont reçu 0,05 mg/kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d'extension a été menée pour évaluer le profil de tolérance générale et rénale à long terme de l'acide zolédronique administré une à deux fois par an, pendant 12 mois supplémentaires, chez des enfants ayant terminé un an de traitement par acide zolédronique ou pamidronate dans l'étude principale. .
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire après 12 mois de traitement. Les effets attendus du traitement sur la DMO étaient similaires, mais la conception de l'étude n'était pas suffisamment robuste pour établir la non- efficacité inférieure de l'acide zolédronique. En particulier, il n'y avait aucune preuve claire d'efficacité sur l'incidence des fractures ou la douleur. Des événements indésirables avec fractures des os longs des membres inférieurs ont été rapportés chez environ 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère traités par l'acide zolédronique, versus 12 % et 5 % des patients traités par pamidronate, indépendamment de du type de maladie et de la relation causale, mais l'incidence globale des fractures était comparable entre les patients traités par acide zolédronique et pamidronate : 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). L'interprétation du risque de fracture est rendue difficile par le fait que les fractures sont des événements courants chez les patients atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère dans le cadre du processus de la maladie.
Le type d'effets indésirables observés dans cette population était similaire à celui précédemment observé chez les adultes atteints de tumeurs malignes avancées impliquant les os (voir rubrique 4.8).Les effets indésirables, classés par ordre de fréquence, sont présentés dans le Tableau 6. Les effets indésirables sont classés selon le convention suivante : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100,
Tableau 6 : Effets indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère 1
1 Événements indésirables survenus avec une fréquence
Chez les patients pédiatriques atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, l'acide zolédronique, par rapport au pamidronate, semble être associé à des risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, d'hypocalcémie et de tachycardie inexpliquée, mais cette différence est réduite après les perfusions ultérieures.
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec l'acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypercalcémie néoplasique et la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant les os (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des études pharmacocinétiques après des perfusions intraveineuses uniques et répétées de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients présentant des métastases osseuses ont montré les résultats suivants, quelle que soit la posologie.
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques d'acide zolédronique augmentent rapidement, atteignant la concentration maximale à la fin de la période de perfusion, suivie d'une baisse rapide jusqu'à une concentration
L'acide zolédronique, administré par voie intraveineuse, est éliminé selon un processus qui se déroule en trois phases : disparition rapide du médicament de la circulation systémique, avec une évolution biphasique, avec une demi-vie plasmatique de (t½α) 0,24 et (t½β) 1 , 87 heures, suivie d'une phase d'élimination lente avec une demi-vie d'élimination terminale de (t½γ) 146 heures. Il n'y a pas d'accumulation d'acide zolédronique dans le plasma après des doses multiples administrées tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par les reins. Après les premières 24 heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont présents dans les urines, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Une grande partie est libérée du tissu osseux. lentement dans la circulation systémique, puis éliminée par les reins. La clairance corporelle est de 5,04 ± 2,5 l/h, quelle que soit la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a produit un 30 % de diminution de la concentration en acide zolédronique à la fin de la perfusion mais n'a pas modifié l'aire sous la courbe (concentration plasmatique en fonction du temps).
Comme pour les autres bisphosphonates, la variabilité inter-patient des paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique était élevée.
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain, ne présente pas de biotransformation et une quantité de matières fécales dans les études animales, ce qui confirme le fait qu'il n'y a pas de rôle pertinent pour la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
La clairance rénale de l'acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, représentant une clairance rénale de 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne de 84 ± 29 ml/min (intervalle de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients cancéreux étudiés. que pour un patient ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), ou 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédite correspondante de l'acide zolédronique doit correspondre respectivement à 37 % ou 72 % de celle d'un patient avec une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Dans une étude in vitro, l'acide zolédronique a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un taux de concentration plasmatique moyen de 0,59% sur une plage de 30 ng/mL à 5000 ng/mL. fraction libre allant de 60% à 2 ng/mL à 77% à 2000 ng/mL d'acide zolédronique.
Catégories particulières de patients
Patients pédiatriques
Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez les enfants de 3 à 17 ans est similaire à celle des adultes si l'on considère un niveau de dose (mg/kg) similaire, le poids corporel, le sexe et la clairance de la créatinine. ne semblent pas influencer l'exposition systémique à l'acide zolédronique.
05.3 Données de sécurité précliniques
Toxicité aiguë
La dose maximale non létale pour une administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.
Toxicité subchronique et chronique
La tolérance de l'acide zolédronique était bonne après administration sous-cutanée chez le rat et administration intraveineuse chez le chien à des doses allant jusqu'à 0,02 mg/kg/jour pendant 4 semaines Administration sous-cutanée de 0,001 mg/kg/jour chez le rat et administration intraveineuse de 0,005 mg / kg tous les 2-3 jours chez les chiens jusqu'à 52 semaines a été bien toléré.
Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation du tissu osseux spongieux dans les métaphyses des os longs chez les animaux en développement à approximativement toutes les doses, reflétant l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
Les marges de sécurité pour les effets rénaux se sont révélées faibles dans les études à long terme chez l'animal à doses parentérales répétées, mais les niveaux cumulés sans événement indésirable (NOAEL) par dose unique (1,6 mg/kg) et les études à doses multiples jusqu'à un mois (0,06-0,6 mg/kg/jour) n'ont montré aucune conséquence rénale à des doses équivalentes ou supérieures à la dose thérapeutique maximale chez l'homme. L'administration répétée à long terme de groupes de dose dans la dose thérapeutique maximale utilisée chez l'homme pour l'acide zolédronique a produit des effets toxiques dans d'autres organes, notamment le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons, ainsi qu'aux sites d'injection.
Études de toxicité sur la fonction de reproduction
L'acide zolédronique s'est avéré tératogène chez le rat après administration sous-cutanée de doses ≥ 0,2 mg/kg. Une toxicité maternelle a été observée chez le lapin bien qu'aucun effet tératogène ou foetotoxique n'ait été observé. A la plus faible dose testée chez le rat (0, 01 mg / kg de poids corporel) une dystocie a été observée.
Mutagenèse et cancérogenèse
Dans les tests de mutagénicité menés, l'acide zolédronique n'a présenté aucun effet mutagène ni aucun potentiel cancérigène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Flacon de poudre : Mannitol
Citrate de sodium
Ampoule de solvant : Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zometa doit être diluée avec une solution saline à 0,9 % p/v ou une solution de glucose à 5 % p/v.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion contenant du calcium ou d'autres cations divalents tels que la solution de Ringer lactate, et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion séparée.
06.3 Durée de validité
3 années.
Après reconstitution et dilution : D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion reconstituée et diluée doit être utilisée immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2 C - 8 C. La solution réfrigérée doit être amenée à température ambiante avant administration.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée pour perfusion, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon de poudre : flacons en verre incolore de 6 ml, verre de qualité hydrolytique de type I (Ph. Eur.).
Flacon de solvant : flacon en verre incolore de 5 ml.
Conditionnements unitaires contenant respectivement 1 ou 4 flacons et 1 ou 4 ampoules d'eau pour préparations injectables.
Conditionnements multiples contenant 10 (10 boîtes de 1 + 1) flacons et ampoules d'eau pour préparations injectables.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
La poudre doit être préalablement reconstituée dans 5 ml d'eau pour préparations injectables à l'aide du flacon spécial inclus dans l'emballage du produit.La dissolution de la poudre doit être complète avant de prendre la solution pour une dilution supplémentaire. La quantité requise de solution reconstituée doit être diluée davantage dans 100 ml de solution sans calcium pour perfusion (solution saline à 0,9 % p/v ou solution de glucose à 5 % p/v).
Des informations supplémentaires sur la manipulation de Zometa, y compris des conseils sur la préparation de doses réduites, sont fournies dans la rubrique 4.2.
Des techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion.À usage unique uniquement.
Seule la solution claire, exempte de particules visibles et incolore, doit être utilisée.
Les professionnels de la santé doivent être avisés de ne pas jeter Zometa non utilisé dans le système d'ordures ménagères.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20.03.2001
Date du dernier renouvellement : 20.03.2006
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE juillet 2015
