Ingrédients actifs : sitagliptine, metformine (chlorhydrate de metformine)
Janumet 50 mg / 850 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage Janumet sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Janumet 50 mg / 850 mg comprimés pelliculés
- Janumet 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Janumet est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Janumet contient deux médicaments différents appelés sitagliptine et metformine.
- la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4 (inhibiteurs de la dipeptyl peptidase 4)
- la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils travaillent ensemble pour contrôler la glycémie des patients adultes atteints d'une forme de diabète appelée « diabète sucré de type 2 ». Ce médicament aide à augmenter les niveaux d'insuline produite après les repas et diminue la quantité de sucre produite par le corps.
En plus d'un régime alimentaire et de l'exercice, ce médicament aide à abaisser le taux de sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments contre le diabète (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle le corps ne produit pas assez d'insuline et l'insuline produite par le corps ne fonctionne pas aussi bien qu'elle le devrait. Votre corps peut également produire trop de sucre. Lorsque cela se produit, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut entraîner de graves problèmes médicaux tels qu'une maladie cardiaque, une maladie rénale, la cécité et l'amputation.
Contre-indications Quand Janumet ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais Janumet :
- si vous êtes allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous souffrez d'acidocétose diabétique (une complication du diabète avec perte de poids rapide, nausées ou vomissements) ou si vous avez eu un coma diabétique
- si vous avez des problèmes rénaux
- si vous avez une infection grave ou êtes déshydraté
- si vous êtes sur le point de subir une radiographie impliquant l'utilisation d'un agent de contraste.Vous devrez arrêter de prendre Janumet au moment de la radiographie et pendant 2 jours ou plus par la suite, selon les directives de votre médecin, selon la façon dont tes reins fonctionnent
- si vous avez récemment eu une crise cardiaque ou avez de graves problèmes de circulation, tels qu'un « choc » ou une difficulté à respirer
- si vous avez des problèmes de foie
- si vous buvez de l'alcool en excès (tous les jours et seulement occasionnellement)
- si vous allaitez
Ne prenez pas Janumet si vous présentez l'un des problèmes ci-dessus et parlez à votre médecin des autres méthodes de gestion de votre diabète.
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Janumet.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Janumet
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par Janumet (voir rubrique 4).
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Janumet :
- si vous avez ou avez déjà eu une maladie du pancréas (telle que la pancréatite)
- si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l'alcool ou des taux très élevés de triglycérides (un type de graisse) dans votre sang. Ces conditions médicales peuvent augmenter votre risque de développer une pancréatite (voir rubrique 4)
- si vous souffrez de diabète de type 1. Ceci est parfois appelé diabète insulino-dépendant
- si vous souffrez de diabète d'acidocétose (une complication du diabète avec une glycémie élevée, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements)
- si vous présentez l'un des symptômes suivants : sensation de froid ou mal à l'aise, nausées ou vomissements sévères, douleurs à l'estomac, perte de poids inutile, crampes musculaires, respiration trop fréquente. Le chlorhydrate de metfomine, l'une des substances actives de Janumet, peut provoquer un effet indésirable rare mais grave appelé acidose lactique (augmentation de l'acide lactique dans le sang) pouvant entraîner la mort. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée dans un hôpital. Si vous présentez l'un des symptômes de l'acidose lactique, arrêtez de prendre Janumet et consultez immédiatement un médecin (voir rubrique 4).
- si vous avez déjà eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou au Janumet (voir rubrique 4)
- si vous prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, un médicament contre le diabète, en association avec Janumet, car une baisse trop importante de la glycémie (hypoglycémie) peut survenir. Votre médecin peut réduire la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline.
- si vous devez subir une opération sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Vous devrez peut-être arrêter de prendre Janumet pendant quelques jours avant et après votre chirurgie.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Janumet. Pendant le traitement par Janumet, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une fois par an et plus fréquemment si vous êtes âgé ou si votre fonction rénale est à la limite de la normale ou si vous risquez d'empirer.
Enfants et adolescents
Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament. On ne sait pas si l'utilisation de ce médicament est sûre et efficace chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Janumet
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Les médicaments suivants sont particulièrement importants :
- médicaments (pris par voie orale, par inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les maladies inflammatoires, telles que l'asthme et l'arthrite (corticostéroïdes)
- médicaments spécifiques pour le traitement de l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA)
- médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques)
- médicaments spécifiques pour le traitement de l'asthme bronchique (bêta-sympathomimétiques)
- produits de contraste iodés ou médicaments contenant de l'alcool
- certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes d'estomac tels que la cimétidine
- digoxine (pour traiter les battements cardiaques irréguliers et d'autres problèmes cardiaques). Le taux de digoxine dans votre sang devra peut-être être vérifié s'il est pris avec Janumet.
Janumet avec de l'alcool
Évitez l'alcool pendant le traitement par Janumet car l'alcool peut augmenter le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4).
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant la grossesse ou si vous allaitez.
Voir rubrique 2, Ne prenez jamais Janumet.
Conduire et utiliser des machines
Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
La prise de ce médicament avec d'autres médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou avec de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, ce qui peut affecter votre capacité à conduire, à utiliser des machines ou à travailler sans barrières protectrices.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Janumet : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
- Prendre un comprimé :
- deux fois par jour par voie orale,
- avec les repas pour réduire les risques de maux d'estomac.
- Votre médecin devra peut-être augmenter votre dose pour contrôler le taux de sucre dans votre sang.
Vous devez continuer le régime recommandé par votre médecin pendant le traitement avec ce médicament et vous assurer que votre apport en glucides est réparti uniformément tout au long de la journée.
Il est peu probable que ce médicament seul provoque une baisse anormale du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut réduire la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline.
Parfois, vous devrez peut-être arrêter de prendre le médicament pendant une courte période. Consultez votre médecin pour obtenir des instructions si vous :
- si vous souffrez d'une maladie pouvant être associée à une déshydratation (perte importante de fluides corporels) telle que des vomissements sévères, de la diarrhée ou de la fièvre, ou si vous buvez beaucoup moins de fluides que la normale
- envisage de subir une intervention chirurgicale
- vous devez vous injecter un produit de contraste pour faire une radiographie
Si vous oubliez de prendre Janumet
Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Si vous ne vous en souvenez pas jusqu'à ce que votre prochaine dose soit due, sautez la dose oubliée et continuez avec votre dose normale.
Ne prenez pas une double dose de ce médicament.
Si vous arrêtez de prendre Janumet
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit afin que vous puissiez continuer à surveiller votre taux de sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en avoir d'abord parlé à votre médecin. Si vous arrêtez de prendre Janumet, votre glycémie peut augmenter à nouveau.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Janumet
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de ce médicament, contactez immédiatement votre médecin. Rendez-vous à l'hôpital si vous présentez des symptômes d'acidose lactique tels qu'une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou des vomissements sévères, des douleurs à l'estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration trop fréquente.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Janumet
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
ARRÊTEZ de prendre Janumet et contactez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :
- Douleurs sévères et persistantes dans l'abdomen (région de l'estomac) pouvant s'étendre jusqu'au dos avec ou sans nausées et vomissements, car ceux-ci pourraient être des signes d'inflammation du pancréas (pancréatite).
Très rarement (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) les patients prenant de la metformine (l'une des substances actives de Janumet) ont eu une maladie grave appelée acidose lactique (un excès d'acide lactique dans le sang). Cet événement est plus fréquent chez les personnes dont les reins ne fonctionnent pas correctement.
Arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
- nausées ou haut-le-cœur, douleurs à l'estomac (douleurs abdominales), crampes musculaires, perte de poids inexpliquée, respiration rapide et sensation de froid ou d'inconfort.
Si vous présentez une réaction allergique sévère (fréquence indéterminée), notamment éruption cutanée, urticaire, cloques/ desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler, arrêtez le traitement. avec ce médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin peut vous prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique et un autre médicament pour votre diabète.
Certains patients ont présenté les effets secondaires suivants après avoir commencé la sitagliptine tout en prenant de la metformine :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulences, vomissements
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : maux d'estomac, diarrhée, constipation, somnolence.
Certains patients ont présenté des diarrhées, des nausées, des flatulences, de la constipation, des douleurs à l'estomac ou des vomissements lorsqu'ils ont commencé l'association de la sitagliptine et de la metformine (la fréquence est fréquente).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de ce médicament avec un sulfamide hypoglycémiant tel que le glimépiride :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) : hypoglycémie
Fréquent : constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de ce médicament en association avec la pioglitazone :
Fréquent : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants lors de la prise de ce médicament en association avec de l'insuline :
Très fréquent : hypoglycémie
Peu fréquent : bouche sèche, maux de tête
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours des essais cliniques lors de la prise de sitagliptine seule (l'un des médicaments contenus dans Janumet) ou lors de l'utilisation post-approbation de Janumet ou de la sitagliptine seule ou avec d'autres médicaments contre le diabète :
Fréquent : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez qui coule ou bouché et mal de gorge, arthrose, douleurs dans les bras ou les jambes
Peu fréquent : vertiges, constipation, démangeaisons
Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois une dialyse), vomissements, douleurs articulaires, douleurs musculaires, maux de dos, maladie pulmonaire interstitielle
Certains patients ont présenté les effets secondaires suivants lors de la prise de metformine seule :
Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, maux d'estomac et perte d'appétit.
Ces symptômes peuvent survenir lorsque vous commencez à prendre de la metformine et disparaissent généralement :
Fréquent : goût métallique
Très rare : diminution des taux de vitamine B12, hépatite (un problème de foie), urticaire, rougeur de la peau (éruption cutanée) ou démangeaisons.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration (voir Annexe V). effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Janumet
- Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine. Chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient du phosphate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
- Les autres composants sont : dans le noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), povidone K 29/32 (E1201), laurylsulfate de sodium et stéarylfumarate de sodium. De plus, l'enrobage du comprimé contient : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).
A quoi ressemble Janumet et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés roses en forme de gélule portant l'inscription « 515 » gravée sur une face.
Blister opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimés pelliculés, conditionnements multiples contenant 196 (2 boîtes de 98) et 168 (2 boîtes de 84) comprimés pelliculés.
Boîtes de 50 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées unidose prédécoupées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
JANUMET 50 MG / 850 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose en forme de gélule portant l'inscription « 515 » gravée sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Pour les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 :
Janumet est indiqué en complément d'un régime et de l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat sur leur dose maximale tolérée de metformine seule ou chez les patients déjà sous l'association de sitagliptine et de metformine.
Janumet est indiqué en association avec un sulfamide hypoglycémiant (par exemple, une trithérapie) en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice chez les patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat sur leur dose maximale tolérée de metformine et d'un sulfamide hypoglycémiant.
Janumet est indiqué en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ) (par exemple, une thiazolidinedione) en complément du régime alimentaire et de l'exercice chez les patients n'ayant pas un contrôle glycémique adéquat avec leur dose maximale tolérée de metformine et un PPARγ agoniste.
Janumet est également indiqué comme traitement d'appoint à l'insuline (p. ex., trithérapie) en plus d'un régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients lorsqu'une dose stable d'insuline et de metformine seules ne permet pas un contrôle glycémique adéquat.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Dosage
La dose du traitement antihyperglycémiant avec Janumet doit être individualisée en fonction du schéma thérapeutique actuel du patient, de son efficacité et de sa tolérance en ne dépassant pas la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine.
Adultes avec fonction rénale normale (DFG 90 mL/min)
Patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat avec la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie
Pour les patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat avec la metformine seule, la dose initiale habituelle doit être de 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus de la metformine inchangée.
Patients passant d'un régime co-administré de sitagliptine et de metformine
Pour les patients qui abandonnent un schéma thérapeutique co-administré de sitagliptine et de metformine, le traitement par Janumet doit être initié avec la dose de sitagliptine et de metformine inchangée.
Patients n'ayant pas un contrôle glycémique adéquat sous bithérapie avec la dose maximale tolérée de metformine et d'un sulfamide hypoglycémiant
La dose doit être de 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine similaire à celle déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat sous bithérapie avec la dose maximale tolérée de metformine et d'un agoniste PPARγ
La dose doit être de 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine similaire à celle déjà prise.
Patients qui n'ont pas un contrôle glycémique adéquat sous bithérapie avec l'insuline et la dose maximale tolérée de metformine
La dose doit être de 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine similaire à celle déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association avec l'insuline, une dose plus faible d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour différentes doses de metformine, Janumet est disponible en dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire recommandé avec une répartition adéquate de l'apport en glucides tout au long de la journée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 mL/min). Le DFG doit être évalué avant le début du traitement par des médicaments contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients présentant un risque accru d'aggravation de l'insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. .
La dose quotidienne maximale de metformine doit de préférence être divisée en 2-3 doses quotidiennes. Les facteurs pouvant augmenter le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être examinés avant d'envisager l'instauration d'un traitement par metformine chez les patients atteints de DFG
Si une dose adéquate de Janumet n'est pas disponible, les monocomposants individuels doivent être utilisés à la place de la combinaison à dose fixe.
Insuffisance hépatique
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
personnes agées
Étant donné que la metformine et la sitagliptine sont excrétées par les reins, Janumet doit être utilisé avec prudence avec l'âge. Une surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour prévenir l'acidose lactique associée à l'utilisation de la metformine, en particulier chez les personnes âgées (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Janumet chez les enfants et les adolescents dès la naissance a
Mode d'administration
Janumet doit être pris deux fois par jour avec les repas pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux associés à l'utilisation de la metformine.
04.3 Contre-indications -
Janumet est contre-indiqué chez les patients présentant :
- hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8) ;
- tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;
- précome diabétique ;
- insuffisance rénale sévère (DFG
- états aigus pouvant potentiellement altérer la fonction rénale tels que :
- déshydratation,
- infection grave,
- choc,
- administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4) ;
- maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle que :
- insuffisance cardiaque ou respiratoire,
- infarctus du myocarde récent,
- choc;
- insuffisance hépatique ;
- intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme;
- l'heure du repas.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Généralité
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 et ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
L'utilisation d'inhibiteurs de la DPP-4 a été associée au risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë : douleur abdominale sévère persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine (avec ou sans traitement de soutien), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Janumet et d'autres médicaments potentiellement suspects doit être interrompu ; si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé, le traitement par Janumet ne doit pas être repris. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient plus fréquemment en raison d'une aggravation aiguë de la fonction rénale ou d'une maladie cardiorespiratoire ou d'un sepsis.L'accumulation de metformine se produit avec une aggravation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (vomissements sévères, diarrhée, fièvre ou diminution de l'apport hydrique), l'administration de metformine doit être temporairement interrompue et le patient doit être invité à consulter un professionnel de santé.
Il convient d'être prudent lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments pouvant altérer de manière aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) chez les patients traités par metformine.Les autres facteurs de risque d'acidose lactique sont la consommation excessive d'alcool, l'insuffisance hépatique, le diabète mal contrôlé, la cétose. , un jeûne prolongé et toute autre affection associée à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou les soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivies d'un coma. Si des symptômes sont suspectés, le patient doit arrêter de prendre la metformine et consulter immédiatement un médecin. Les résultats de laboratoire diagnostiques sont une diminution du pH sanguin (lactate plasmatique (> 5 mmol/L) et une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite (voir rubrique 4.2). Janumet est contre-indiqué chez les patients atteints de DFG
Hypoglycémie
Les patients recevant Janumet en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peuvent présenter un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité graves ont été signalées chez des patients traités par la sitagliptine depuis la commercialisation. Ces réactions incluent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, des troubles exfoliatifs de la peau, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. L'apparition de ces réactions survient dans les 3 mois qui suivent l'instauration du traitement par la sitagliptine. , dans certains cas, il s'est produit après la première administration. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, le traitement par Janumet doit être interrompu, d'autres causes potentielles de cet événement doivent être envisagées et un traitement alternatif du diabète doit être instauré (voir rubrique 4.8).
Interventions chirurgicales
Janumet doit être arrêté au moment de la chirurgie sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement peut être repris au plus tôt 48 heures après la chirurgie ou la reprise de la nutrition orale, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et trouvée stable.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire d'agents de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par le produit de contraste. Cela provoque une accumulation de metformine et augmente le risque d'acidose lactique. L'administration de Janumet doit être interrompue avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'au moins 48 heures après l'examen. ont été réévalués et se sont avérés stables (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Modification de l'état clinique des patients atteints d'un diabète de type 2 préalablement contrôlé
Un patient diabétique de type 2 préalablement contrôlé par Janumet qui développe des anomalies biologiques ou une maladie clinique (en particulier une maladie vague et mal définie) doit être rapidement évalué pour une acidocétose ou une acidose lactique. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et, si indiqué, le pH sanguin, les taux sanguins de lactate, de pyruvate et de metformine doivent être évalués. Si une forme quelconque d'acidose survient, le traitement doit être interrompu immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en œuvre.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration concomitante de doses multiples de sitagliptine (50 mg deux fois par jour) et de metformine (1 000 mg deux fois par jour) n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine.
Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été réalisée avec Janumet ; cependant, ces études ont été menées avec les substances actives individuelles, la sitagliptine et la metformine.
Utilisation concomitante déconseillée
De l'alcool
L'intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, notamment en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Agents de contraste iodés
L'administration de Janumet doit être interrompue avant ou au moment de l'imagerie et ne doit pas être reprise avant qu'au moins 48 heures se soient écoulées depuis l'examen, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et trouvée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4). .
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent affecter négativement la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par ex. AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est requise.
Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple, la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine via un mécanisme compétitif avec les systèmes de transport tubulaires rénaux courants. Une étude réalisée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à une dose de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique à la metformine (AUC) de 50 % et la Cmax plasmatique de 81 %. Par conséquent, lorsque des médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale sont co-administrés, une surveillance étroite du contrôle glycémique, un ajustement de la dose dans la posologie recommandée et certains changements dans le traitement du diabète doivent être envisagés.
Les glucocorticoïdes (administrés par voie systémique ou locale), les bêta-2 agonistes et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Le patient doit être informé et une surveillance glycémique plus fréquente doit être réalisée, notamment en début de traitement par de tels médicaments. Si nécessaire, la posologie des antihyperglycémiants doit être ajustée au cours du traitement par l'autre médicament et à son arrêt.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent réduire la glycémie. Si nécessaire, la dose d'antihyperglycémiants doit être ajustée pendant le traitement par l'autre médicament et à son arrêt.
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine
Les données in vitro et les cliniciens décrits ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement pertinentes avec d'autres médicaments concomitants est faible.
Éducation in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris celui du CYP3A4, a un rôle limité dans la clairance de la sitagliptine. l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT). Pour cette raison, il est possible que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) modifient la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur l'insuffisance rénale n'ont été établis dans aucune étude clinique.
Etudes de transports in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine p et du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Le transport médié par OAT3 de la sitagliptine a été inhibé in vitro probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement pertinentes soit considéré comme limité. L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.
Ciclosporine : Une étude a été réalisée pour évaluer l'effet de la ciclosporine, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration concomitante d'une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d'une dose orale unique de 600 mg de cyclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine. d'environ 29 % et 68 %, respectivement. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de manière significative. Par conséquent, aucune interaction significative n'est attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine p.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments
Digoxine: La sitagliptine a eu un effet limité sur les concentrations plasmatiques de digoxine. Après administration de 0,25 mg de digoxine en même temps que 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a augmenté en moyenne de 11 % et la Cmax plasmatique a augmenté en moyenne de 18 %. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, la toxicité de la digoxine doit être surveillée chez les patients à risque de toxicité de la digoxine lorsque la sitagliptine et la digoxine sont co-administrées.
Données in vitro suggèrent que la sitagliptine n'inhibe ni n'induit les isoenzymes du CYP450. Dans les essais cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine, du glyburide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo une faible propension à provoquer des interactions avec les substrats des CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et avec le transporteur de cations organiques (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine p in vivo.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées de sitagliptine (voir rubrique 5.3).
Les données limitées disponibles suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales. Les études animales avec la metformine n'indiquent pas d'effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, le développement natal ou postnatal (voir également paragraphe 5.3). ).
Janumet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente souhaite devenir enceinte ou si une grossesse survient, le traitement doit être interrompu et la patiente doit passer au traitement par insuline dès que possible.
L'heure du repas
Aucune étude n'a été réalisée chez les animaux en lactation avec les substances actives associées à ce médicament. Des études réalisées avec les substances actives individuelles ont montré l'excrétion de la sitagliptine et de la metformine dans le lait de rates allaitantes. La metformine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel. Janumet ne doit donc pas être excrété. dans le lait maternel utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
La fertilité
Les données animales ne suggèrent pas d'effet du traitement par la sitagliptine sur la fertilité masculine ou féminine. Il y a un manque de données humaines.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Janumet n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
De plus, lorsque Janumet est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline, les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
Aucune étude clinique thérapeutique n'a été réalisée avec Janumet comprimés bien que la bioéquivalence de Janumet avec la sitagliptine et la metformine co-administrées ait été démontrée (voir rubrique 5.2). Des effets indésirables graves, notamment des pancréatites et des réactions d'hypersensibilité, ont été rapportés. & EGRAVE; Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés en association avec les sulfamides hypoglycémiants (13,8 %) et l'insuline (10,9 %).
Sitagliptine et metformine
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous en utilisant la classe de système d'organes MeDRA et la fréquence absolue (tableau 1). Les fréquences sont définies comme : très fréquentes (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100,
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables identifiés dans les essais cliniques contrôlés contre placebo de la sitagliptine et de la metformine seules et dans l'expérience post-commercialisation
* Effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation.
Voir rubrique 4.4.
‡ Voir ci-dessous Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS.
Description des effets indésirables sélectionnés
Certains effets indésirables ont été observés avec une fréquence plus élevée dans les études sur l'association de la sitagliptine et de la metformine avec d'autres médicaments antidiabétiques que dans les études sur la sitagliptine et la metformine seules, notamment l'hypoglycémie (fréquence très fréquente avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline), la constipation ( fréquent avec les sulfamides hypoglycémiants), œdème périphérique (fréquent avec la pioglitazone) et maux de tête et bouche sèche (peu fréquent avec l'insuline).
Sitagliptine
Dans les études en monothérapie avec la sitagliptine 100 mg seule une fois par jour par rapport au placebo, les effets indésirables rapportés étaient des maux de tête, une hypoglycémie, une constipation et des vertiges.
Parmi ces patients, les événements indésirables rapportés indépendamment du lien de causalité avec le médicament qui se sont produits dans au moins 5 % des cas comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures et une rhinopharyngite. De plus, des cas d'arthrose et de douleurs aux extrémités ont été rapportés de manière peu fréquente (> 0,5 % plus élevé chez les personnes utilisant la sitagliptine que dans le groupe témoin).
Metformine
Des symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les essais cliniques et après la commercialisation de la metformine. Des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. les effets indésirables associés à la metformine incluent un goût métallique (fréquent), une acidose lactique, des troubles de la fonction hépatique, une hépatite, une urticaire, un érythème et un prurit (très rare). peut entraîner une carence cliniquement significative en vitamine B12 (p. ex., anémie mégaloblastique). Les catégories de fréquence sont basées sur les informations du Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L'étude Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) a inclus 7 332 patients traités par la sitagliptine, 100 mg par jour (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥ 30 et l'HbA1c et pour les facteurs de risque CV. L " Incidence globale des événements indésirables graves) chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celui des patients traités par placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients qui utilisaient de l'insuline et/ou un sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 2,7 % chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5 % chez les patients traités par placebo ; parmi les patients qui n'étaient pas utilisant de l'insuline et/ou un sulfamide hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les patients traités par placebo. L'incidence des diagnostics confirmés d'événements de pancréatite était de 0,3 % chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2 % chez les patients traités par placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site Internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage -
Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, des doses uniques de sitagliptine allant jusqu'à 800 mg ont été administrées. Des augmentations minimes de l'intervalle QTc, non considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude avec une dose de sitagliptine de 800 mg. Il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses multiples, aucun effet clinique indésirable n'a été considéré comme lié aux doses de sitagliptine allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
Une surdose importante de metformine (ou des facteurs de risque coexistants d'acidose lactique) peut entraîner une acidose lactique qui est une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine.
Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si elle est jugée cliniquement appropriée.La dialysabilité de la sitagliptine avec la dialyse péritonéale est inconnue.
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser des mesures de soutien communes, par exemple, retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, en utilisant une surveillance clinique (y compris une électrocardiographie) et en instituant des soins de soutien si nécessaire.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux.
Code ATC : A10BD07.
Janumet est une « combinaison de deux médicaments antihyperglycémiants avec un mécanisme d'action complémentaire pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, appartenant à la classe des biguanides.
Sitagliptine
Mécanisme d'action
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur oralement actif, puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) pour le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe de médicaments qui agissent en augmentant les taux d'incrétine : par inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones actives connues du groupe des incrétines, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Le GLP-1 diminue. De plus, le glucagon sécrétion par les cellules alpha pancréatiques, avec une production hépatique réduite de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d'insuline n'est pas augmentée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas l'activité d'enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 à des concentrations thérapeutiques. La sitagliptine diffère par sa structure chimique et son action pharmacologique des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfonylurées ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs gamma activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ), alpha -les inhibiteurs de la glucosidase et les analogues de l'amyline.
Dans une étude de 2 jours chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté les concentrations de GLP-1 actif, tandis que la metformine seule a augmenté de manière similaire les concentrations de GLP-1 actif et total. L'administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations actives de GLP-1. La sitagliptine, mais pas la metformine, a augmenté les concentrations de GIP actives.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans l'ensemble, la sitagliptine a amélioré le contrôle glycémique lorsqu'elle est utilisée seule ou en association.
Dans les études cliniques, la sitagliptine seule a amélioré le contrôle glycémique avec des réductions significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale.
La réduction de la glycémie plasmatique à jeun (FPG) a été observée à 3 semaines, lorsque la première mesure de FPG a été prise. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle du placebo.Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport à l'inclusion avec le traitement par la sitagliptine.
Des améliorations ont été observées dans les marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, y compris HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline / insuline et les mesures de la réponse des cellules bêta aux tests de tolérance aux repas avec un échantillonnage fréquent.
Études avec la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude contrôlée par placebo de 24 semaines évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la metformine, la sitagliptine a produit des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo. La variation du poids corporel par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients traités par placebo. Dans cette étude, il y avait une incidence similaire d'hypoglycémie chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Dans une étude factorielle de traitement initial contrôlée par placebo de 24 semaines, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association avec la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour) a apporté des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport aux deux monothérapies. La réduction du poids corporel avec un traitement concomitant par la sitagliptine et la metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou avec un placebo ; Il n'y a eu aucun changement par rapport à l'inclusion chez les patients prenant de la sitagliptine seule.L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Etude avec la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride (seul ou en association avec la metformine).L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a apporté des améliorations significatives des paramètres glycémiques . Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une légère augmentation du poids corporel (+1,1 kg) par rapport aux patients traités par placebo.
Étude avec la sitagliptine en association avec la metformine et un agoniste du PPARγ
Une étude contrôlée contre placebo de 26 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association de pioglitazone et de metformine. L'ajout de la sitagliptine à la pioglitazone et à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. La variation du poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux traités par le placebo. L'incidence de l'hypoglycémie était également similaire chez les patients traités par le placebo. .les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Étude avec la sitagliptine en association avec la metformine et l'insuline
Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non prémélangée (à action intermédiaire/d'action prolongée), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. Le tableau 2 présente les données de 73 % des patients qui prenaient de la metformine. L'ajout de sitagliptine à l'insuline a induit des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Il n'y avait pas de changement significatif du poids corporel par rapport à la ligne de base dans les deux groupes.
Tableau 2 : résultats de l'HbA1c dans les études sur le traitement combiné de la sitagliptine e
Metformine contrôlée par placebo *
* Tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
† Les moindres carrés signifient ajustés en fonction de l'état du traitement antihyperglycémiant antérieur et de la valeur de base.
p
|| HbA1c (%) à 24 semaines.
¶ HbA1c (%) à 26 semaines.
§ Les moindres carrés signifient ajustés pour l'utilisation d'insuline à la visite 1 [prémélangée versus non prémélangée (à action intermédiaire ou à action prolongée)] et à l'inclusion.
Dans une étude de 52 semaines comparant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) chez des patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sous metformine en monothérapie, la sitagliptine était similaire au glipizide pour réduire l'HbA1c (-0,7 % de variation moyenne par rapport à à la semaine 52, avec une HbA1c initiale d'environ 7,5 % dans les deux groupes.) La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe de comparaison était de 10 mg/jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg/jour tout au long de l'étude. Cependant, les patients du groupe sitagliptine ont connu plus d'arrêts en raison d'un manque d'efficacité que dans le groupe glipizide. avec la sitagliptine a montré une diminution significative du poids corporel par rapport à la valeur initiale (-1,5 kg) par rapport à une prise de poids significative observée chez les patients recevant du glipizide ( +1,1kg). étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de la synthèse et de l'efficacité de libération de l'insuline, s'est amélioré avec la sitagliptine et s'est aggravé avec le traitement par le glipizide. L'incidence de l'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9%) était significativement inférieure à celle dans le groupe glipizide (32,0%).
Une étude contrôlée contre placebo de 24 semaines portant sur 660 patients a été conçue pour évaluer l'efficacité d'épargne insulinique et l'innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg) pendant l'intensification de l'insulinothérapie. Parmi les patients prenant de la metformine, l'HbA1c de base était de 8,70 % et la dose d'insuline de base était de 37 UI/jour. Les patients ont été invités à titrer la dose d'insuline glargine en fonction des valeurs de glycémie à jeun mesurées au doigt. Chez les patients prenant de la metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour chez les patients traités par placebo. -1,35 % versus -0,90 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC 95 % : -0,62, - 0,29] L'incidence des hypoglycémies a été de 24,9 % chez les patients traités par sitagliptine, metformine et l'insuline et 37,8 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline. La différence était principalement due à un pourcentage plus élevé de patients du groupe placebo ayant présenté au moins 3 épisodes d'hypoglycémie (9,1 contre 19,8 %). Il n'y avait pas de différence dans l'incidence de l'hypoglycémie sévère.
Metformine
Mécanisme d'action
La metformine est un biguanide ayant des effets antihyperglycémiants, qui abaisse à la fois la glycémie basale et postprandiale. Il ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne produit donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- réduire la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse
- dans le muscle, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, en améliorant la captation périphérique du glucose et son utilisation
- ralentir l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de types spécifiques de transporteurs membranaires de glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité cliniques
Chez l'homme, quelle que soit son action sur la glycémie, la metformine a un effet favorable sur le métabolisme des lipides.Cet effet a été démontré à doses thérapeutiques dans des essais cliniques contrôlés à moyen et long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides. .
L'essai prospectif randomisé UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après un échec du régime seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe de traitement par metformine (29,8 événements / 1 000 patients-années) contre régime seul (43,3 événements / 1 000 patients-années), p = 0,0023, e contre les groupes de traitement combiné sulfamides hypoglycémiants et insuline en monothérapie (40,1 événements / 1 000 patients-années), p = 0,0034 - une réduction significative du risque absolu de tout type de décès lié au diabète : metformine 7,5 événements / 1 000 patients-années, régime seul 12,7 événements / 1 000 années-patients, p = 0,017
- une réduction significative du risque absolu de mortalité totale : metformine 13,5 événements / 1 000 patients-années contre régime seul 20,6 événements / 1 000 patients-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes de traitement combinés sulfamides hypoglycémiants et insuline en monothérapie 18,9 événements / 1 000 patients-années (p = 0,021)
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements / 1 000 patients-années, régime seul 18 événements / 1 000 patients-années, (p = 0,01).
TECOS était une étude randomisée chez 14 671 patients dans la population en intention de traiter avec des valeurs d'HbA1c allant de ≥ 6,5 à 8,0 % et avec une maladie CV établie et traités par la sitagliptine (7 332) 100 mg par jour (ou 50 mg par jour si eGFR était ≥ 30 e
Au cours de l'étude, la différence moyenne globale estimée (SD) de l'HbA1c entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 %, IC à 95 % (-0,32, -0,27) ; p
Le critère principal d'évaluation cardiovasculaire était un critère composite de décès cardiovasculaire précoce, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral non mortel ou d'hospitalisation pour angor instable. accident vasculaire cérébral mortel, apparition des composants individuels du critère d'évaluation principal composite ; décès quelle qu'en soit la cause ; et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de trois ans, la sitagliptine, lorsqu'elle est ajoutée au traitement habituellement utilisé, n'a pas augmenté le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs ou le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituellement utilisé sans sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type. 2 (tableau 3).
Tableau 3 : Taux de résultats cardiovasculaires composites et principaux résultats secondaires
* Le taux d'incidence pour 100 patients-années est calculé comme 100 × (nombre total de patients avec ≥1 événement pendant la période d'exposition éligible pour le total des patients-années de suivi).
† Basé sur un modèle de Cox stratifié régionalement. Pour les critères composites, la p-value correspond à un test de non-infériorité pour démontrer que le hazard ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, la valeur p correspond à un test des différences de risques relatifs.
‡ L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents anamnestiques d'insuffisance cardiaque au départ.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Janumet dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Janumet
Une étude de bioéquivalence réalisée chez des personnes en bonne santé a démontré que les comprimés combinés de Janumet (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) sont bioéquivalents à l'administration concomitante de comprimés uniques de phosphate de sitagliptine et de chlorhydrate de metformine.
Les propriétés pharmacocinétiques des substances actives individuelles de Janumet sont présentées ci-dessous.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) 1 à 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8. 52 mcM • maintenant, la Cmax était de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. Étant donné que la co-administration d'un repas riche en graisses avec la sitagliptine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être prise avec ou sans repas.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de manière proportionnelle à la dose. La proportionnalité de la dose n'a pas été établie pour la Cmax et la C24h (la Cmax a augmenté plus que la proportionnalité de la dose et la C24h a augmenté dans une moindre mesure par rapport à la proportionnalité de la dose).
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après administration d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée aux protéines plasmatiques de manière réversible est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est éliminée sous forme inchangée principalement par voie urinaire, et le métabolisme est une voie métabolique mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Après une dose orale de sitagliptine [14C], environ 16 % de la radioactivité a été excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Des traces de 6 métabolites de la sitagliptine ont été trouvées et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. in vitro ont indiqué que l'enzyme principalement responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du CYP : CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.
Élimination
Après l'administration d'une dose de [14C] sitagliptine par oschez les sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13 %) ou l'urine (87 %) dans la semaine suivant l'administration. Le t1/2 terminal apparent après une dose de 100 mg de sitagliptine par os il était environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que très peu avec des doses multiples. La clairance rénale était d'environ 350 mL/min.
L'élimination de la sitagliptine a lieu principalement par excrétion rénale et implique une sécrétion tubulaire active.La sitagliptine est un substrat du transporteur d'anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Cependant, la cyclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat de la sitagliptine. Transporteurs OCT2 ou OAT1 ou PEPT1 / 2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le transport médié par l'OAT3 (CI50 = 160 M) ou la glycoprotéine p (jusqu'à 250 M) à des concentrations plasmatiques thérapeutiquement pertinentes. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un effet limité sur les concentrations plasmatiques de digoxine, ce qui indique que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine p.
Caractéristiques des patients
La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Insuffisance rénale
Une étude ouverte à dose unique a été menée pour évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale classés par clairance de la créatinine comme légère (50 à
Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont présenté aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de sitagliptine par rapport aux témoins sains. Une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, et une augmentation d'environ 4 fois de l'ASC plasmatique a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'IRT sous hémodialyse chez des sujets témoins sains. La sitagliptine a été éliminée dans une mesure limitée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures commençant 4 heures après la dose).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de la sitagliptine n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh 9). Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).Cependant, étant donné que la sitagliptine est principalement éliminée par les reins, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base des données d'une analyse pharmacocinétique de population de phase I et de phase II. Chez les personnes âgées (65 à 80 ans), environ 19 % plus élevé des concentrations plasmatiques de sitagliptine ont été observées que chez les jeunes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été menée avec la sitagliptine chez les patients pédiatriques.
Autres caractéristiques des patients
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base des données d'une analyse pharmacocinétique composite de phase I et des données d'une analyse pharmacocinétique de population de phase I et II.
Metformine
Absorption
Après une dose orale de metformine, le T est atteint en 2,5 heures. Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue des comprimés de metformine 500 mg est d'environ 50 à 60 %. Après une dose orale, la fraction non absorbée récupérée dans les fèces était de 20 à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète.La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine est supposée non linéaire. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 mcg/mL aux doses et schémas posologiques habituels de la metformine. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 5 mcg/mL, même aux doses maximales.
La nourriture réduit l'étendue de l'absorption de la metformine et la ralentit légèrement. Après l'administration d'une dose de 850 mg, il y a eu une diminution de 40 % des concentrations plasmatiques maximales, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de cette réduction est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines est négligeable. La metformine se décompose dans les globules rouges. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et est atteint approximativement au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution variait de 63 à 276 L.
Biotransformation
La metformine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, indiquant que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une dose orale, la demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 6,5 heures. En cas d'insuffisance rénale, la clairance rénale est réduite proportionnellement à celle de la créatinine et il y a donc un allongement de la fonction rénale. dans les taux plasmatiques accrus de metformine.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Aucune étude animale n'a été réalisée avec Janumet.
Dans des études de 16 semaines dans lesquelles des chiens ont été traités avec de la metformine seule ou avec une combinaison de metformine et de sitagliptine, aucune toxicité supplémentaire n'a été observée avec la thérapie combinée. La dose sans effet observé (NOEL) dans ces études a été observée à des expositions à la sitagliptine environ 6 fois l'exposition humaine et à des expositions à la metformine environ 2,5 fois l'exposition humaine.
Les données suivantes sont dérivées d'études réalisées avec la sitagliptine ou la metformine séparément.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et hépatique a été observée chez les rongeurs à des valeurs d'exposition systémique égales à 58 fois l'exposition humaine, tandis que le niveau sans effet s'est avéré être 19 fois supérieur à l'exposition humaine. Chez le rat, des anomalies des incisives ont été observées à des niveaux d'exposition équivalant à 67 fois l'exposition clinique humaine ; le niveau sans effet pour cet événement était de 58 fois basé sur une étude de rat de 14 semaines. La pertinence de ces données pour l'homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement ont été observés chez le chien à des niveaux d'exposition environ 23 fois supérieurs au niveau d'exposition clinique, dont certains suggèrent une toxicité neuronale, telle qu'une respiration bouche ouverte. , salivation, blanc vomissements mousseux, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture courbée. À des doses équivalentes à environ 23 fois le niveau d'exposition systémique chez l'homme, une dégénérescence des muscles squelettiques très légère à légère a également été observée histologiquement.Un niveau sans effet pour ces événements a été trouvé à une exposition égale à 6 fois le niveau d'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas démontré de génotoxicité dans les études précliniques. La sitagliptine n'était pas cancérigène chez la souris. Chez le rat, il y a eu une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes du foie à des niveaux d'exposition systémique équivalents à 58 fois l'exposition humaine. rat est probablement secondaire à la toxicité hépatique chronique survenant à ces doses élevées.
En raison de la grande marge de sécurité (19 fois à ce niveau sans effet), ces lésions néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour les circonstances d'exposition chez l'homme.
Aucun effet indésirable lié au traitement sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités par la sitagliptine avant et pendant l'accouplement.
Dans les études de développement pré-/postnatal menées chez le rat, la sitagliptine n'a montré aucun effet indésirable.
Des études de toxicité pour la reproduction ont montré une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations des côtes fœtales (côtes absentes, hypoplasiques et ondulées) chez la progéniture de rats à des niveaux d'exposition systémique 29 fois plus élevés que les niveaux d'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition supérieurs à 29 fois les niveaux d'exposition humaine En raison des larges marges de sécurité, ces résultats ne suggèrent pas la présence de risques significatifs pour la reproduction chez l'homme. La sitagliptine est sécrétée en quantité appréciable dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4 : 1).
Metformine
Les données non cliniques relatives à la metformine ne montrent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études pharmacologiques de sécurité conventionnelles, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Noyau de la tablette
cellulose microcristalline (E460),
povidone K29/32 (E1201),
laurylsulfate de sodium,
fumarate de stéaryle de sodium.
Revêtement du comprimé
alcool polyvinylique,
macrogol 3350,
talc (E553b),
dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer rouge (E172),
oxyde de fer noir (E172).
06.2 Incompatibilité "-
Non pertinent.
06.3 Durée de validité "-
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation -
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Plaquettes thermoformées opaques (PVC/PE/PVDC et aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimés pelliculés, conditionnements multiples contenant 196 (2 boîtes de 98) et 168 (2 boîtes de 84) comprimés pelliculés. Boîte de 50 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées unidoses perforées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Chemin Hertford, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE/1/08/455/001
038672010
UE/1/08/455/002
038672022
UE/1/08/455/003
038672034
UE/1/08/455/004
038672046
UE/1/08/455/005
038672059
UE/1/08/455/006
038672061
UE/1/08/455/007
038672073
UE/1/08/455/015
UE/1/08/455/017
038672174
UE/1/08/455/019
038672198
UE/1/08/455/020
038672200
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 16 juillet 2008
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2013
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
12 décembre 2016
