Ingrédients actifs : évérolimus
Afinitor 2,5 mg comprimés
Afinitor 5 mg comprimés
Afinitor 10 mg comprimés
Indications Pourquoi Afinitor est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Afinitor est un médicament anticancéreux qui contient une substance active appelée évérolimus. L'évérolimus réduit l'apport sanguin à la tumeur et ralentit la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.
Afinitor est utilisé pour traiter les patients adultes présentant :
- Cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs avancés chez les femmes ménopausées chez qui d'autres traitements (appelés "inhibiteurs non stéroïdiens de l'aromatase") ne peuvent plus contrôler la maladie. Il est administré en association avec un type de médicament, un médicament appelé exémestane, un inhibiteur de l'aromatase stéroïde, qui est utilisé pour l'hormonothérapie anticancéreuse.
- cancers avancés appelés tumeurs neuroendocrines qui prennent naissance dans l'estomac, les intestins, les poumons ou le pancréas. Il est utilisé si les tumeurs sont inopérables et ne produisent pas de surproduction d'hormones spécifiques ou d'autres substances naturelles apparentées.
- cancer du rein avancé (cancer avancé du rein) où d'autres traitements (appelés « thérapies anti-VEGF ciblées ») n'ont pas aidé à l'arrêter.
Contre-indications Quand Afinitor ne doit pas être utilisé
Afinitor vous sera uniquement prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Suivez attentivement toutes les instructions du médecin. Ces instructions peuvent différer des informations générales contenues dans cette notice. Si vous avez des questions sur Afinitor ou pourquoi il vous a été prescrit, demandez à votre médecin.
Ne prenez jamais Afinitor
- si vous êtes allergique à l'évérolimus, à des substances similaires telles que le sirolimus ou le temsirolimus, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Afinitor
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Afinitor :
- si vous avez des problèmes de foie ou avez déjà eu une maladie pouvant avoir affecté votre foie. Si tel est le cas, votre médecin devra peut-être vous prescrire une dose différente d'Afinitor.
- si vous souffrez de diabète (taux élevé de sucre dans le sang). Afinitor peut augmenter la glycémie et aggraver le diabète sucré. Cela peut nécessiter l'utilisation d'insuline et/ou une thérapie avec des agents antidiabétiques oraux.Avertissez votre médecin si vous avez une soif excessive ou si vous avez une fréquence d'urination accrue.
- si vous devez vous faire vacciner pendant que vous prenez Afinitor.
- si vous avez un taux de cholestérol élevé. Afinitor peut augmenter les taux de cholestérol et/ou d'autres graisses dans le sang.
- si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou si vous avez une plaie qui n'a pas encore guéri après une intervention chirurgicale. Afinitor peut augmenter le risque de problèmes liés à la cicatrisation des plaies.
- si vous avez une infection. L'infection peut nécessiter un traitement avant de commencer Afinitor.
- si vous avez déjà eu une hépatite B, car elle peut être réactivée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4 "Effets indésirables éventuels").
Afinitor peut également :
- affaiblir le système immunitaire. Par conséquent, vous pouvez être exposé au risque de contracter une infection pendant le traitement par Afinitor.
- altérer la fonction rénale. Par conséquent, votre médecin surveillera votre fonction rénale pendant le traitement par Afinitor.
- provoquer un essoufflement, de la toux et de la fièvre.
Informez votre médecin si vous présentez ces symptômes.
Vous aurez des analyses de sang régulières pendant votre traitement. Ces tests vérifieront la quantité de cellules sanguines dans votre corps (globules blancs, globules rouges et plaquettes) pour voir si Afinitor a un effet indésirable sur ces cellules. Vous aurez également des analyses de sang pour vérifier votre fonction rénale (taux de créatinine) et votre fonction hépatique (taux de transaminases) et votre taux de sucre et de cholestérol dans le sang. Ces niveaux peuvent également être affectés par Afinitor.
Enfants et adolescents
Afinitor ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents (de moins de 18 ans).
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Afinitor
Afinitor peut affecter le mode d'action de certains médicaments.Si vous prenez d'autres médicaments en même temps que vous prenez Afinitor, votre médecin devra peut-être modifier la dose d'Afinitor ou des autres médicaments.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Les substances suivantes peuvent augmenter le risque d'effets secondaires avec Afinitor :
- le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole ou le fluconazole et d'autres antifongiques utilisés pour traiter les infections fongiques.
- clarithromycine, télithromycine ou érythromycine, antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes.
- le ritonavir et d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH/SIDA.
- le vérapamil ou le diltiazem utilisé pour traiter les maladies cardiaques ou l'hypertension artérielle.
- la dronédarone, utilisée pour aider à réguler le rythme cardiaque.
- la cyclosporine, un médicament utilisé pour empêcher le corps de rejeter les organes transplantés.
- imatinib, utilisé pour arrêter la croissance de cellules anormales.
- les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (tels que le ramipril) utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou d'autres problèmes cardiovasculaires.
Les substances suivantes peuvent réduire l'efficacité d'Afinitor :
- la rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose (TB).
- l'éfavirenz ou la névirapine, utilisés pour traiter l'infection par le VIH/SIDA.
- Le millepertuis (Hypericum perforatum), un produit à base de plantes utilisé pour traiter la dépression et d'autres conditions.
- la dexaméthasone, un corticostéroïde utilisé pour traiter un large éventail d'affections, notamment des problèmes inflammatoires ou immunitaires.
- phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital et autres antiépileptiques utilisés pour bloquer les crises.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Afinitor. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourra vous prescrire différents médicaments ou modifier la dose d'Afinitor.
Afinitor avec des aliments et boissons
Vous devez prendre Afinitor à la même heure chaque jour, régulièrement avec ou sans nourriture. Évitez le pamplemousse et le jus de pamplemousse pendant le traitement avec Afinitor.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Afinitor peut nuire à l'enfant à naître et n'est pas recommandé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous soupçonnez une grossesse. Votre médecin discutera avec vous si vous devez prendre ce médicament pendant la grossesse.
Les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement. Si, malgré ces mesures, vous pensez être enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de reprendre Afinitor.
L'heure du repas
Afinitor peut nuire au nourrisson. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement. Informez votre médecin si vous allaitez.
Fertilité féminine
Des interruptions du cycle menstruel (aménorrhée) ont été observées chez certaines patientes prenant Afinitor.
Afinitor peut avoir un impact sur la fertilité féminine. Informez votre médecin si vous souhaitez avoir des enfants.
Fertilité masculine
Afinitor peut affecter la fertilité masculine. Parlez-en à votre médecin si vous voulez devenir père.
Conduire et utiliser des machines
Si vous vous sentez anormalement fatigué (la fatigue est un effet indésirable très fréquent), soyez particulièrement prudent lorsque vous conduisez ou utilisez des machines.
Afinitor contient du lactose
Afinitor contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Afinitor : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est de 10 mg, à prendre une fois par jour. Votre médecin vous dira combien de comprimés Afinitor vous devez prendre.
Si vous avez des problèmes de foie, votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible d'Afinitor (2,5, 5 ou 7,5 mg/jour).
Si certains événements indésirables surviennent pendant que vous prenez Afinitor (voir rubrique 4), votre médecin peut réduire votre dose ou arrêter le traitement pour une courte période ou définitivement.
Prenez Afinitor une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, régulièrement avec ou sans nourriture.
Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un verre d'eau. Ne mâchez pas et n'écrasez pas les comprimés.
Si vous oubliez de prendre Afinitor
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Afinitor
N'arrêtez pas de prendre Afinitor à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Afinitor
Si vous avez pris plus d'Afinitor que vous n'auriez dû, ou si quelqu'un d'autre a accidentellement pris vos comprimés, contactez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital. Un traitement d'urgence peut être nécessaire.
Conservez la boîte et cette notice pour que votre médecin sache ce qui a été pris.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Afinitor
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
ARRÊTEZ le traitement par Afinitor et consultez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des signes de réaction allergique suivants :
- difficulté à respirer ou à avaler
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
- démangeaisons sévères de la peau, avec éruption cutanée rouge ou gonflement de la peau
Les effets secondaires graves d'Afinitor comprennent :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 utilisateur sur 10)
- Augmentation de la température, frissons (signes d'infection)
- Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration sifflante (signes d'inflammation pulmonaire, également connue sous le nom de pneumonie)
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- Soif excessive, débit urinaire élevé, augmentation de l'appétit avec perte de poids, fatigue (signes de diabète)
- Saignement (hémorragie), par exemple dans la paroi intestinale
- Diminution sévère de la production d'urine (signes d'insuffisance rénale)
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- Fièvre, éruption cutanée, douleurs articulaires et inflammation, ainsi que fatigue, perte d'appétit, nausées, jaunisse (jaunissement de la peau), douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, selles de couleur claire, urine de couleur foncée (peut être le signe d'une réactivation de l'hépatite B )
- Respiration sifflante, difficulté à respirer en position couchée, gonflement des pieds et des jambes (signes d'insuffisance cardiaque)
- Gonflement et / ou douleur dans l'une des jambes, généralement au niveau du mollet, rougeur ou chaleur de la peau dans la zone touchée (signes d'obstruction d'un vaisseau sanguin (veine) dans les jambes causés par la coagulation du sang)
- Apparition soudaine d'essoufflement, de douleur thoracique ou de crachats de sang (signes potentiels d'embolie pulmonaire, une affection qui survient lorsqu'une ou plusieurs artères des poumons se bouchent)
- Diminution sévère de la production d'urine, gonflement des jambes, sensation de confusion, maux de dos (signes d'insuffisance rénale soudaine)
- Éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissements (signes de réactions allergiques graves, également appelées hypersensibilité)
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1 000)
- Essoufflement ou respiration rapide (signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë)
Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, informez-en immédiatement votre médecin, car cela pourrait mettre votre vie en danger.
Les autres effets secondaires possibles d'Afinitor comprennent :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 utilisateur sur 10)
- Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie)
- Perte d'appétit
- Altération du goût (dysgueusie)
- Mal de tête
- Saignement du nez (épistaxis)
- La toux
- Ulcères de la bouche
- Maux d'estomac, y compris nausées (nausées) ou diarrhée
- Éruption
- Démangeaison
- Fatigue ou faiblesse
- Fatigue, essoufflement, vertiges, peau pâle, signes de faible taux de globules rouges (anémie)
- Gonflement des bras, des mains, des pieds, des chevilles ou d'autres parties du corps (signes d'œdème)
- Perte de poids
- Taux élevés de lipides (graisses) dans le sang (hypercholestérolémie)
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- Saignements spontanés ou ecchymoses (signes d'un faible taux de plaquettes, également connu sous le nom de thrombocytopénie)
- Essoufflement (dyspnée)
- Soif, faible débit urinaire, urine foncée, peau sèche et rouge, irritabilité (signes de déshydratation)
- Difficulté à dormir (insomnie)
- Maux de tête, vertiges (signes d'une perte de sang élevée, également connue sous le nom d'hypertension)
- Fièvre, maux de gorge, aphtes dus à des infections (signes d'un faible nombre de globules blancs, leucopénie, lymphopénie et/ou neutropénie)
- Fièvre
- Inflammation de la paroi interne de la bouche, de l'estomac et des intestins
- Bouche sèche
- Brûlures d'estomac (dyspepsie)
- Se sentir malade (vomissements)
- Difficulté à avaler (dysphagie)
- Douleur abdominale
- Acné
- Éruption cutanée et douleur dans la paume des mains ou la plante des pieds (syndrome main-pied)
- Rougeur de la peau (érythème)
- Douleur dans les articulations
- Douleur dans la bouche
- Troubles menstruels tels que cycles irréguliers
- Taux élevés de lipides (graisses) dans le sang (hyperlipidémie, augmentation des triglycérides)
- Faible taux de potassium dans le sang (hypokaliémie)
- Faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie)
- Faible taux de calcium dans le sang (hypocalcémie)
- Sécheresse, exfoliation et lésions cutanées
- Problèmes d'ongles, cassures d'ongles
- Chute de cheveux légère
- Altération des résultats des tests sanguins pour la fonction hépatique (augmentation de l'alanine et de l'aspartate aminotransférase)
- Altération des résultats des tests sanguins pour la fonction rénale (augmentation de la créatinine)
- Écoulement des yeux avec démangeaisons, rougeur et gonflement
- Protéine dans l'urine
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- Faiblesse, saignements spontanés ou ecchymoses et infections fréquentes avec des signes tels que fièvre, frissons, maux de gorge ou aphtes (signes d'un faible taux de cellules sanguines, également appelés pancytopénie)
- Perte du sens du goût (agueusie)
- Cracher du sang (hémoptysie)
- Troubles de la menstruation tels que l'absence de règles (aménorrhée)
- Besoin d'uriner plus souvent pendant la journée
- Douleur thoracique
- Problèmes de cicatrisation des plaies
- Chasses d'eau
- Yeux rouges (conjonctivite)
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1000)
- Fatigue, essoufflement, étourdissements, pâleur (signes d'un faible taux de globules rouges, probablement dus à un type d'anémie appelé aplasie érythrocytaire pure)
- Un gonflement du visage, du contour des yeux, de la bouche et de l'intérieur de la bouche et/ou de la gorge, ainsi que de la langue et des difficultés à respirer ou à avaler (également appelé œdème de Quincke), peuvent être des signes d'une réaction allergique
Si ces effets indésirables s'aggravent, veuillez en informer votre médecin et/ou votre pharmacien. la plupart des effets secondaires sont d'intensité légère ou modérée et disparaissent généralement si le traitement est interrompu pendant quelques jours.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
- Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
- Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
- Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
- Ouvrir la plaquette uniquement lors de la prise des comprimés.
- N'utilisez pas ce médicament si l'emballage est endommagé ou a été altéré.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Afinitor
- L'ingrédient actif est l'évérolimus.
- Chaque comprimé d'Afinitor 2,5 mg contient 2,5 mg d'évérolimus.
- Chaque comprimé d'Afinitor 5 mg contient 5 mg d'évérolimus.
- Chaque comprimé d'Afinitor 10 mg contient 10 mg d'évérolimus.
- Les autres composants sont le butylhydroxytoluène (E321), le stéarate de magnésium, le lactose monohydraté, l'hypromellose, la crospovidone de type A et le lactose anhydre.
Description de l'apparence d'Afinitor et du contenu de l'emballage
Les comprimés d'Afinitor 2,5 mg sont des comprimés allongés blancs à jaunâtres. Ils ont "LCL" estampillés d'un côté et "NVR" de l'autre.
Les comprimés d'Afinitor 5 mg sont des comprimés allongés blancs à jaunâtres. Ils ont "5" d'un côté et "NVR" de l'autre.
Les comprimés d'Afinitor 10 mg sont des comprimés allongés blancs à jaunâtres. Ils ont "UHE" d'un côté et "NVR" de l'autre.
Afinitor 2,5 mg est disponible en boîtes de 30 ou 90 comprimés.
Afinitor 5 mg et Afinitor 10 mg sont disponibles en boîtes contenant 10, 30 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS AFINITOR
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Afinitor 2,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'évérolimus.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.
Afinitor 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg d'évérolimus.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.
Afinitor 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg d'évérolimus.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Tablette.
Afinitor 2,5 mg comprimés
Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, à bord biseauté et sans sécabilité, gravés « LCL » d'un côté et « NVR » de l'autre.
Afinitor 5 mg comprimés
Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, à bord biseauté et sans sécabilité, gravés « 5 » d'un côté et « NVR » de l'autre.
Afinitor 10 mg comprimés
Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes avec un bord biseauté et sans sécabilité, gravés "UHE" d'un côté et "NVR" de l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein avancé avec statut positif pour les récepteurs hormonaux
Afinitor est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association à l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans maladie viscérale symptomatique après rechute ou progression suite à un traitement par un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien.
Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique
Afinitor est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines non résécables ou métastatiques, bien ou modérément différenciées, non résécables ou métastatiques d'origine pancréatique chez l'adulte.
Tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire
Afinitor est indiqué dans le traitement des tumeurs neuroendocrines bien différenciées (grade 1 ou grade 2), non fonctionnelles, non résécables ou métastatiques d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire en progression de la maladie chez l'adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Carcinome à cellules rénales
Afinitor est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un carcinome rénal avancé ayant progressé pendant ou après un traitement par thérapie ciblée anti-VEGF.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Afinitor doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
Dosage
Pour les différentes posologies, Afinitor est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.
La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose habituelle prescrite.
Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables
La prise en charge des effets indésirables graves et/ou intolérables suspectés peut nécessiter une réduction de dose et/ou l'arrêt temporaire d'Afinitor. Pour les effets indésirables de grade 1, aucun ajustement posologique n'est normalement requis. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est de 5 mg/jour et ne doit pas être inférieure à 5 mg/jour.
Le tableau 1 résume les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).
Tableau 1 Recommandations d'ajustement posologique d'Afinitor
Catégories particulières de patients
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
- Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) - la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
- Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) - la dose recommandée est de 5 mg par jour.
- Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) - Afinitor n'est recommandé que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque. Dans ce cas, la dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée.
Des ajustements posologiques doivent être effectués si l'état hépatique du patient change pendant le traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Afinitor chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Afinitor doit être administré par voie orale une fois par jour à la même heure de la journée, régulièrement avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent être ni croqués ni écrasés.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Pneumonie non infectieuse
La pneumonie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l'évérolimus. Des pneumonies non infectieuses (y compris des pneumopathies interstitielles) ont été fréquemment rapportées chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). Certains cas ont été graves et, en de rares occasions, des issues fatales ont été rapportées.Un diagnostic de pneumonie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'une hypoxie, un épanchement pleural, une toux ou une dyspnée pour lesquels les causes infectieuses, néoplasiques et autres non liées ont été exclues après analyse appropriée au médicament. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) doivent être exclues du diagnostic différentiel de la pneumonie non infectieuse (voir « Infections » ci-dessous). Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Les patients qui présentent des modifications radiologiques indiquant une pneumonie non infectieuse et qui présentent peu ou pas de symptômes peuvent poursuivre le traitement par Afinitor sans ajustement posologique. Si les symptômes sont modérés (Grade 2) ou sévères (Grade 3), l'utilisation de corticostéroïdes peut être nécessaire jusqu'à la résolution des symptômes cliniques.
Pour les patients nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumonie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) peut être envisagée.
Infections
L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut prédisposer les patients à des infections bactériennes, fongiques, virales ou à protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Infections localisées et systémiques, y compris la pneumonie, d'autres infections bactériennes, les infections fongiques invasives, telles que l'aspergillose, la candidose ou la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) et les infections virales, y compris la réactivation du virus de l'hépatite B. Certaines de ces infections ont été graves (par exemple entraînant une septicémie, une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois fatales.
Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infections avec Afinitor. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et doivent être complètement résolues avant de commencer le traitement par Afinitor. Pendant le traitement par Afinitor, une attention particulière doit être portée aux symptômes et signes d'un " infection; si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré rapidement et l'arrêt ou l'arrêt d'Afinitor doit être envisagé.
Si une infection fongique systémique invasive est diagnostiquée, le traitement par Afinitor doit être arrêté rapidement et définitivement et le patient doit être traité avec un traitement antifongique approprié.
Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant de l'évérolimus. La PJP / PCP peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie PJP / PCP doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité qui se sont produites avec des symptômes comprenant, mais sans s'y limiter, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique ou œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) ont été observées avec l'évérolimus (voir rubrique 4.3). .
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)
Les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA en traitement concomitant (par ex. ramipril) peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème (par ex. gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).
Ulcérations de la cavité buccale
Des aphtes, des stomatites et des mucites buccales ont été observés chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). Des traitements topiques sont recommandés dans ces cas, mais l'utilisation de bains de bouche contenant de l'alcool, des peroxydes, des produits iodés et des dérivés du thym doit être évitée car ils peuvent aggraver la maladie. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5 ).
Événements d'insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë), dont certains d'issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Afinitor (voir rubrique 4.8). La fonction rénale doit être surveillée en particulier lorsque les patients présentent des facteurs de risque supplémentaires qui peuvent altérer davantage la fonction rénale.
Analyse et surveillance en laboratoire
Fonction rénale
Des augmentations de la créatinine sérique, généralement légères, et de la protéinurie ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, y compris la mesure de l'azote uréique du sang (BUN), des protéines urinaires ou des taux de créatinine sérique avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement pendant le traitement.
Glycémie
Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la glycémie à jeun avant d'initier le traitement par Afinitor et périodiquement pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente est recommandée lorsqu'Afinitor est co-administré avec d'autres médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, un contrôle optimal de la glycémie doit être obtenu avant de traiter un patient par Afinitor.
Lipides
Des cas de dyslipidémie (incluant hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie) ont été rapportés. Un contrôle du cholestérol sanguin et des triglycérides est recommandé avant le début du traitement par Afinitor et périodiquement par la suite, ainsi qu'une prise en charge par un traitement médicamenteux approprié.
Paramètres hématologiques
Des réductions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été rapportées (voir rubrique 4.8).Il est recommandé de contrôler la numération formule sanguine avant d'initier le traitement par Afinitor et périodiquement pendant le traitement.
Tumeurs carcinoïdes fonctionnelles
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle chez des patients atteints de tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, Afinitor plus octréotide à libération lente a été comparé à un placebo plus octréotide à libération lente. L'étude n'a pas atteint le critère d'évaluation principal (survie sans progression (SSP)) et l'analyse intermédiaire de la survie globale (SG) était numériquement favorable pour le bras placebo plus octréotide à libération lente. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité d'Afinitor chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes fonctionnelles n'ont pas été établies.
Facteurs pronostiques dans les tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire
Chez les patients présentant des tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales ou pulmonaires non fonctionnelles et avec de bons facteurs pronostiques à l'inclusion, par exemple un iléus comme site tumoral primaire et des valeurs de chromogranine A normales ou sans atteinte osseuse, une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant le début du traitement par Afinitor. Des preuves limitées du bénéfice de la SSP ont été rapportées dans le sous-groupe de patients présentant un iléus comme site tumoral primaire (voir rubrique 5.1).
Interactions
La co-administration avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et/ou la pompe à efflux multimédicament, la glycoprotéine P (PgP), doit être évitée. Si la co-administration d'un modérer inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évité, un ajustement de la dose d'Afinitor en fonction de l'ASC attendue peut être envisagé (voir rubrique 4.5).
Traitement concomitant avec puissant Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent considérablement les concentrations plasmatiques d'évérolimus (voir rubrique 4.5). Les données sont actuellement insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant d'Afinitor avec puissant les inhibiteurs ne sont pas recommandés.
Des précautions doivent être prises lorsqu'Afinitor est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du potentiel d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale à marge thérapeutique étroite (par exemple, pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter les effets indésirables décrits dans la notice. Substrat du CYP3A4 administré par voie orale ( voir paragraphe 4.5).
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'évérolimus a été augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).
Afinitor est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Aucune donnée clinique d'efficacité et de sécurité n'est actuellement disponible pour étayer l'ajustement de la dose pour la gestion des effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Vaccination
L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.5).
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Complications dans la cicatrisation des plaies
Le ralentissement de la cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l'évérolimus. Par conséquent, Afinitor doit être utilisé avec prudence pendant la période péri-chirurgicale.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4, ainsi qu'un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP. Par conséquent, l'absorption et l'élimination subséquente de l'évérolimus peuvent être affectées par des substances qui interfèrent avec le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec certains inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et de la PgP sont répertoriées dans le tableau 2 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP qui augmentent les concentrations d'évérolimus
Les substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus en diminuant le métabolisme ou la sortie de l'évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP qui diminuent les concentrations d'évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus en augmentant le métabolisme ou la sortie de l'évérolimus des cellules intestinales.
Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus
Agents dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'évérolimus
Basé sur les résultats in vitro, il est peu probable que les concentrations systémiques obtenues après des doses orales quotidiennes de 10 mg entraînent une inhibition des PgP, CYP3A4 et CYP2D6. Cependant, une inhibition des CYP3A4 et PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a démontré que la co-administration d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible validé du CYP3A, et d'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'ASC (0-inf) du midazolam. L'effet est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. Par conséquent, l'évérolimus peut affecter la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 co-administrés par voie orale. Cependant, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale n'est pas attendu (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération lente a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport moyen géométrique (évérolimus/placebo) de 1,47. Il n'a pas été possible d'établir un effet cliniquement significatif sur la réponse d'efficacité à l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées.
La co-administration d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la Cmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 %, respectivement. Cependant, les niveaux d'estradiol correspondants à l'état d'équilibre
(4 semaines) n'étaient pas différents dans les deux bras de traitement. Aucune augmentation des événements indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs recevant l'association. Il est peu probable que des niveaux accrus d'exémestane aient un impact sur l'efficacité ou l'innocuité.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)
Les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA en traitement concomitant (par exemple le ramipril) peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique 4.4).
Vaccination
Afinitor peut affecter la réponse immunitaire aux vaccinations et, par conséquent, les vaccinations effectuées pendant le traitement par Afinitor peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Afinitor (voir rubrique 4.4) Exemples de vaccins vivants : grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite orale, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), fièvre jaune, varicelle et typhoïde TY21a.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (p. / ou stérilisation féminine / masculine) pendant l'utilisation de l'évérolimus, et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement. Il ne faut pas interdire aux patients de sexe masculin de concevoir des enfants.
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction, notamment une embryotoxicité et une foetotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
L'évérolimus n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs.
L'heure du repas
On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel. Cependant, chez le rat, l'évérolimus et/ou ses métabolites passent rapidement dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les femmes traitées par évérolimus ne doivent pas allaiter.
La fertilité
Le potentiel de l'évérolimus à provoquer l'infertilité chez les hommes et les femmes est inconnu, cependant une aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) associée à un déséquilibre entre l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante a été observée chez les femmes (FSH). La fertilité masculine et féminine, sur la base de résultats non cliniques, peut être altérée par le traitement par évérolimus (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Afinitor peut affecter légèrement ou modérément l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines s'ils ressentent de la fatigue pendant le traitement par Afinitor.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est basé sur les données regroupées de 2 672 patients traités par Afinitor dans dix essais cliniques, dont cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et cinq études de phase I et de phase II en ouvert dans les indications approuvées.
D'après l'ensemble des données de sécurité, les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1 / 10) étaient (par ordre décroissant) : stomatite, éruption cutanée, fatigue, diarrhée, infections, nausées, diminution de l'appétit, anémie, dysgueusie, pneumonie, œdème périphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥ 1/100 des hémorragies, hypophosphatémie, éruption cutanée, hypertension, pneumonie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Les degrés suivent les versions 3.0 et 4.03 de le CTCAE.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 3 répertorie la catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans l'analyse regroupée des données de sécurité. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1 / 10) ; fréquent (≥1/100,
Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques et les notifications spontanées post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation de l'hépatite B, y compris des issues fatales. La réactivation d'une infection est un événement attendu pendant les périodes d'immunosuppression.
Dans les études cliniques et dans les notifications spontanées post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des événements d'insuffisance rénale (y compris des cas mortels) et de protéinurie. Une surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques et dans les notifications spontanées post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles).
Dans les essais cliniques et les notifications spontanées post-commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), dont certaines d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques et dans les notifications spontanées post-commercialisation, des angio-œdèmes ont été rapportés avec ou sans utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Dans l'ensemble des données de sécurité, 37 % des patients traités par Afinitor étaient âgés de ≥ 65 ans. Le nombre de patients ayant présenté un effet indésirable ayant conduit à l'arrêt du médicament était plus Les effets indésirables fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient la pneumonie (y compris la pneumopathie interstitielle), la stomatite, la fatigue et la dyspnée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
L'expérience du surdosage chez l'homme est très limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Dans tous les cas de surdosage, des mesures générales de soutien doivent être prises.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase.
Code ATC : L01XE10.
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (cible mammifère de la rapamycine). mTOR est une sérine-thréonine kinase clé dont l'activité est connue pour être régulée à la hausse dans de nombreux cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition de la voie de signalisation mTORC1 interfère avec la traduction et la synthèse des protéines en réduisant l'activité de la protéine kinase ribosomique S6 (S6K1) et de la protéine de liaison au facteur d'élongation de la traduction eucaryote 4E (4EBP-1) qui régulent les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogenèse et la glycolyse. est censé phosphoryler le domaine fonctionnel 1 de l'activation du récepteur des oestrogènes, qui est responsable de l'activation indépendante du ligand du récepteur. L'évérolimus réduit les niveaux de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui potentialise les processus angiogéniques tumoraux. L'évérolimus est un puissant inhibiteur de la croissance et de la prolifération des cellules cancéreuses, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses associées aux vaisseaux sanguins et il a été démontré qu'il réduit la glycolyse dans les tumeurs solides. in vitro Et in vivo.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein avancé avec statut positif pour les récepteurs hormonaux
L'étude BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomisée, en double aveugle, multicentrique de Phase III d'Afinitor + exémestane versus placebo + exémestane, a été menée chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER2 / neu négatif à un stade avancé avec rechute ou progression après un précédent traitement par le létrozole ou l'anastrozole. La randomisation a été stratifiée en fonction de la sensibilité documentée à un traitement hormonal antérieur et de la présence de métastases viscérales. La sensibilité à une hormonothérapie antérieure a été définie comme un bénéfice clinique documenté (réponse complète [RC], réponse partielle [PR], maladie stable ≥ 24 semaines) à au moins une hormonothérapie antérieure dans le cadre avancé ou à au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant le début de la rechute.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), sur la base de l'évaluation de l'investigateur (évaluation radiologique locale).Les analyses de soutien de la SSP étaient basées sur un examen radiologique centralisé indépendant.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, le profil d'innocuité, le changement de la qualité de vie (QdV) et le délai d'aggravation de l'Eastern Cooperative Oncology (ECOG PS).
Au total, 724 patients ont été randomisés dans un rapport 2 : 1 à évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg par jour) (n = 485) ou à placebo + exémestane (25 mg par jour) (n = 239). Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée médiane du traitement par évérolimus était de 24,0 semaines (extrêmes 1,0-199,1 semaines). La durée médiane du traitement par exémestane était de 29,5 semaines (1,0-199,1) plus longue dans le groupe évérolimus + exémestane par rapport à 14,1 semaines (1,0-156,0) dans le groupe placebo + exémestane.
Les résultats d'efficacité pour le critère d'évaluation principal ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir Tableau 4). Les patients du bras placebo + exémestane ne sont pas passés à l'évérolimus au moment de la progression.
Tableau 4 Résultats d'efficacité de BOLERO-2
L'effet estimé du traitement sur la SSP a été étayé par une analyse de sous-groupe planifiée de la SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur. Un effet positif du traitement par évérolimus + exémestane versus placebo + exémestane avec un hazard ratio estimé allant de 0,25 à 0,60.
Aucune différence n'a été observée dans les deux bras au fil du temps jusqu'à une aggravation ≥ 5 % des scores des domaines global et fonctionnel QLQ-C30.
Tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique (pNET)
L'étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, RADIANT-3 (CRAD001C2324) d'Afinitor plus les meilleurs soins de support (BSC) versus placebo plus BSC chez des patients atteints de pNET avancée, a démontré un bénéfice clinique statistiquement significatif d'Afinitor par rapport au placebo avec un Allongement de 2,4 fois de la médiane de survie sans progression (SSP) (11,04 mois versus 4,6 mois), (HR 0,35 ; IC à 95 % : 0,27 ; 0,45 ; p
RADIANT-3 a recruté des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées d'origine pancréatique (pNET) bien ou modérément différenciées dont la maladie avait progressé au cours des 12 mois précédents. Le traitement par des analogues de la somatostatine était autorisé dans le cadre du BSC.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la SSP évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). Après progression documentée radiologiquement, le médecin pouvait ouvrir le code de randomisation des patients. Les patients sous placebo pouvaient ensuite être traités par Afinitor en ouvert.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le profil d'innocuité, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la survie globale (OS).
Au total, 410 patients ont été randomisés, dans un rapport 1:1, pour recevoir Afinitor 10 mg/jour (n = 207) ou un placebo (n = 203). Les données démographiques étaient bien équilibrées (âge médian 58 ans, 55 % d'hommes, 78,5 % de Caucasiens). Cinquante-huit pour cent des patients dans les deux bras avaient reçu des thérapies systémiques antérieures. La durée médiane du traitement en aveugle dans l'étude était de 37,8 semaines (intervalle 1,1-129,9 semaines) pour les patients recevant de l'évérolimus et de 16,1 semaines (intervalle 0,4-147,0 semaines) pour ceux recevant le placebo.
Suite à la progression de la maladie ou à l'ouverture de l'étude en aveugle, 172 des 203 patients (84,7 %) initialement randomisés pour recevoir le placebo sont passés au traitement en ouvert par Afinitor. La durée médiane du traitement en ouvert était de 47, 7 semaines chez tous les patients ; 67,1 semaines dans 53 patients randomisés pour recevoir l'évérolimus qui sont passés à l'évérolimus en ouvert et 44,1 semaines chez 172 patients randomisés pour recevoir le placebo qui sont passés à l'évérolimus en ouvert.
Tableau 5 RADIANT-3 - Résultats d'efficacité
Tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire
L'étude de Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle RADIANT-4 (étude CRAD001T2302) d'Afinitor plus les meilleurs soins de support (BSC) versus placebo plus BSC a été menée chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (grade 1 ou Grade 2) non fonctionnel, inopérable ou métastatique sans symptômes antérieurs ou actifs liés au syndrome carcinoïde.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), sur la base d'un examen radiologique indépendant. enquêteur local. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (OS), le taux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécurité, le changement de la qualité de vie (FACT-G) et le temps jusqu'à la détérioration du PS de l'OMS (Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé).
Au total, 302 patients ont été randomisés dans un rapport 2 : 1 pour recevoir soit de l'évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit un placebo (n = 97). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient généralement équilibrées (âge médian de 63 ans [extrêmes 22-86], 76 % de Caucasiens, utilisation d'un précédent analogue de la somatostatine [SSA]). La durée médiane du traitement en aveugle était de 40,4 semaines pour les patients ayant reçu Afinitor et de 19,6 semaines pour ceux ayant reçu le placebo. Les patients du bras placebo ne sont pas passés à l'évérolimus au moment de la progression.
Les résultats d'efficacité pour le critère d'évaluation principal ont été obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir Tableau 6).
Tableau 6 RADIANT-4 - Résultats de survie sans progression
Dans les analyses de soutien, l'effet positif du traitement a été observé dans tous les sous-groupes à l'exception du sous-groupe de patients avec un iléus comme site tumoral primaire (iléus : HR = 1,22 [95 % IC : 0,56-2,65] ; non-iléus : HR = 0,34 [IC à 95 % : 0,22-0,54] ; poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24-0,79 ]).
L'analyse intermédiaire pré-planifiée de la SG après 101 décès (sur les 191 nécessaires pour l'analyse finale) et 33 mois de suivi a favorisé le bras évérolimus ; cependant, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la SG (HR = 0,73 [95 % IC : 0,48-1,11 ; p = 0,071]).
Aucune différence n'a été observée dans les deux bras entre le délai jusqu'à la détérioration définitive du PS de l'OMS (≥1 point) et le délai jusqu'à la détérioration définitive de la qualité de vie (score total FACT-G ≥7 points).
Carcinome rénal avancé
L'étude RECORD-1 (CRAD001C2240), de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, pour comparer l'évérolimus 10 mg/jour versus placebo, les deux traitements en association avec les meilleurs soins de support, a été menée chez des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique. ayant progressé pendant ou après un traitement par VEGFR-TKI (inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase du facteur de croissance endothélial vasculaire : sunitinib, sorafenib ou les deux). Un traitement antérieur par bevacizumab et interféron-alpha était également autorisé. Les patients ont été stratifiés selon les critères pronostiques du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque favorables vs. intermédiaire vs. défavorable) et un traitement anticancéreux antérieur (1 vs. 2 précédents VEGFR-TKI).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, documentée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le profil d'innocuité, le taux de réponse tumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et Suite à une progression documentée radiologiquement, le médecin pouvait ouvrir le code de randomisation des patients : les patients sous placebo pouvaient alors être traités par évérolimus 10 mg/jour en ouvert.Comité indépendant de suivi des données (Conseil indépendant de contrôle des données) a recommandé l'arrêt de l'étude au moment de la deuxième analyse intermédiaire car le critère d'évaluation principal avait été atteint.
Au total, 416 patients ont été randomisés, dans un rapport 2 : 1, pour recevoir Afinitor (n = 277) ou un placebo (n = 139). Les données démographiques étaient bien équilibrées (âge médian combiné [61 ans ; intervalle 27-85], 78 % d'hommes, 88 % de race blanche, nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI [1-74 %, 2-26 %]). La durée médiane du traitement en aveugle dans l'étude était de 141 jours (intervalle de 19 à 451) pour les patients ayant reçu de l'évérolimus et de 60 jours (intervalle de 21 à 295) pour ceux ayant reçu le placebo.
Afinitor était supérieur au placebo sur le critère principal de survie sans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67 % du risque de progression ou de décès (voir Tableau 7).
Tableau 7 RECORD-1 - Résultats de survie sans progression
Le taux de SSP à 6 mois était de 36 % pour Afinitor contre 9 % pour le placebo.
Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez 5 patients (2 %) traités par Afinitor, alors qu'aucune réponse n'a été observée chez les patients traités par placebo. Par conséquent, l'avantage de survie sans progression reflète principalement la population avec stabilisation de la maladie (correspondant à 67 % du groupe de traitement Afinitor).
Aucune différence statistiquement significative liée au traitement n'a été notée par rapport à la survie globale (hazard ratio 0,87 ; intervalle de confiance : 0,65-1,17 ; p = 0,177). Le passage des patients assignés au placebo à Afinitor en ouvert après la progression de la maladie a influencé la détermination de toute différence liée au traitement dans la survie globale.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Afinitor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour les tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, les tumeurs neuroendocrines thoraciques et le carcinome rénal (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, le pic de concentration (Cmax) d'évérolimus est atteint en moyenne 1 heure après l'administration d'évérolimus 5 et 10 mg/jour à jeun ou avec une collation légère sans gras. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet de la nourriture
Chez les sujets sains, les repas riches en graisses ont réduit l'exposition systémique à l'évérolimus 10 mg (mesurée en ASC) de 22 % et les concentrations plasmatiques maximales de Cmax de 54 %. Les repas pauvres en graisses ont réduit l'ASC de 32 % et la Cmax de 42 %. Cependant, la nourriture n'a pas eu d'effet évident sur le profil concentration-temps de la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus, qui dépend de la concentration dans la plage de 5 à 5 000 ng/mL, varie de 17 % à 73 %. Chez les patients cancéreux traités par évérolimus 10 mg/jour, environ 20 % de la concentration d'évérolimus dans le sang total est confinée au plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées, le Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le principal composant circulant dans le sang humain.Six métabolites majeurs de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang humain, dont trois métabolites monohydroxylés, deux produits formés par ouverture hydrolytique du cycle et un conjugué évérolimus phosphatidylcholine.Ces métabolites ont également été identifiés chez des espèces animales utilisées dans les études de toxicité. environ 100 fois moins d'activité que l'évérolimus. On considère donc que l'évérolimus contribue à la majeure partie de l'activité pharmacologique globale.
Élimination
La clairance orale moyenne (CL/F) de l'évérolimus après une dose de 10 mg/jour chez les patients atteints de tumeurs solides avancées était de 24,5 L/h. La demi-vie d'élimination moyenne de l'évérolimus est d'environ 30 heures.
Aucune étude d'excrétion spécifique n'a été menée chez des patients cancéreux; cependant, des données provenant d'études chez des patients transplantés sont disponibles. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radioactif en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été récupérés dans les fèces, tandis que 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines et les selles.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
Après administration d'évérolimus chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, l'ASC0-? à l'état d'équilibre était proportionnelle à la dose sur l'intervalle posologique de 5 à 10 mg/jour. L'état d'équilibre est atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 et 10 mg. Le Tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. il est significativement corrélé avec les concentrations sanguines résiduelles.
Catégories particulières de patients
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'évérolimus ont été évaluées dans deux études à dose orale unique d'Afinitor comprimés chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport à des sujets présentant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était le double de celle observée chez 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.
Dans la deuxième étude portant sur 34 sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, il y avait une augmentation de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois de l'exposition (AUC0 -inf) pour les sujets présentant une -Pugh A), insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), respectivement.
Des simulations pharmacocinétiques à doses multiples appuient les recommandations posologiques chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique, en fonction de leur statut Child-Pugh.
Sur la base des résultats des deux études, un ajustement de la dose est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 170 patients atteints de tumeurs solides avancées, aucune influence significative de la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) sur la CL/F de l'évérolimus n'a été notée (intervalle de clairance de la créatinine : 11-107 ml/min) n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients transplantés.
Patients âgés
D'après une évaluation de la pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucune influence significative de l'âge (27-85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été notée.
Ethnicité
Chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique similaire, la clairance orale (CL/F) est similaire. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la CL/F est, en moyenne, 20 % plus élevée chez les patients transplantés noirs.
05.3 Données de sécurité précliniques
Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles identifiés chez diverses espèces animales étaient les organes reproducteurs mâles et femelles (dégénérescence tubulaire testiculaire, teneur réduite en spermatozoïdes de l'épididyme et atrophie de l'utérus) ; les poumons (augmentation des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et vacuolisation des cellules exocrines chez le singe et le porc, respectivement, et dégénérescence des cellules des îlots de Langerhans chez le singe), et les yeux (opacité de la ligne de suture lenticulaire antérieure) uniquement chez le rat. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation de la lipofuscine liée à l'âge dans l'épithélium tubulaire, augmentation de l'hydronéphrose) et chez la souris (exacerbation des lésions sous-jacentes). Il n'y avait aucune indication de toxicité rénale chez le singe ou le porc.
Les maladies de fond d'apparition spontanée (myocardite chronique chez le rat, infection plasmatique et cardiaque par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le porcelet, lésions cutanées chez la souris et le singe) semblent être exacerbées par le traitement par l'évérolimus. De tels résultats ont généralement été observés en présence de niveaux d'exposition systémique dans la plage thérapeutique ou au-dessus, sauf chez le rat, où, en raison de la distribution tissulaire élevée, de tels résultats surviennent en dessous de l'exposition thérapeutique.
Dans une étude de fertilité mâle chez le rat, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg ou plus et la motilité des spermatozoïdes, le nombre de spermatozoïdes et les taux plasmatiques de testostérone ont été réduits à 5 mg/kg. , une valeur qui conduit à une réduction de la fertilité masculine. . Il n'y avait aucune preuve de réversibilité.
Dans les études de reproduction animale, il n'y a eu aucun changement dans la fertilité des femelles. Cependant, des doses orales d'évérolimus ≥ 0,1 mg/kg chez des rats femelles (environ 4 % de l'ASC0-24h chez les patients recevant la dose quotidienne de 10 mg) ont entraîné une augmentation de la perte d'embryons pré-implantés.
L'évérolimus traverse le placenta et s'est révélé toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryotoxicité et une toxicité fœtale, se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal en présence d'une exposition systémique inférieure à la plage thérapeutique.L'incidence des modifications et malformations squelettiques à 0,3 et 0,9 mg/kg (fente du sternum) augmenté. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation du retard de résorption.
Les études de génotoxicité, évaluant tous les aspects majeurs de la génotoxicité, n'ont pas mis en évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans n'a indiqué aucun potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l'exposition systémique clinique attendue.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Hydroxytoluène butylé (E321)
Stéarate de magnésium
Lactose monohydraté
Hypromellose
Crospovidone type A
Lactose anhydre
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquette thermoformée aluminium / polyamide / aluminium / PVC contenant 10 comprimés.
Afinitor 2,5 mg comprimés
Boîtes contenant 30 ou 90 comprimés.
Afinitor 5 mg comprimés
Boîtes contenant 10, 30 ou 90 comprimés
Afinitor 10 mg comprimés
Boîtes contenant 10, 30 ou 90 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Europharm Limitée
Parc d'activités de Frimley
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Afinitor 2,5 mg comprimés
UE / 1/09/538/009
039398096
UE / 1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg comprimés
UE / 1/09/538/001
039398019
UE / 1/09/538/003
039398033
UE / 1/09/538/007
Afinitor 10 mg comprimés
UE / 1/09/538/004
039398045
UE / 1/09/538/006
039398060
UE / 1/09/538/008
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 août 2009
Date du dernier renouvellement : 03 août 2014
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE Mai 2016
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