Ingrédients actifs : Fébuxostat
ADENURIC 80 mg comprimés pelliculés
ADENURIC 120 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Adenuric est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Les comprimés d'ADENURIC contiennent le principe actif fébuxostat et sont utilisés pour traiter la goutte, une maladie associée à un excès d'acide urique (urate) dans l'organisme. Chez certaines personnes, la quantité d'acide urique qui s'accumule dans le sang peut devenir trop élevée. rester en solution. Dans ce cas, des cristaux d'urate peuvent se former dans et autour des articulations et des reins. Ces cristaux peuvent provoquer une douleur soudaine et intense, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation ( crise de goutte). S'ils ne sont pas traités, des dépôts plus importants, appelés tophi, peuvent se former dans et autour des articulations. Les tophi peuvent endommager les articulations et les os.
ADENURIC agit en réduisant les niveaux d'acide urique. Le maintien de faibles niveaux d'acide urique en prenant ADENURIC une fois par jour prévient l'accumulation de cristaux et, avec le temps, diminue les symptômes. Si les niveaux d'acide urique sont maintenus bas pendant une période suffisamment longue, les tophi peuvent également être réabsorbés.
ADENURIC 120 mg comprimés est également utilisé dans le traitement et la prévention des taux sanguins élevés d'acide urique pouvant survenir en cas de chimiothérapie des cancers du sang. Les cellules cancéreuses sont détruites pendant le traitement de chimiothérapie et les taux d'acide urique dans le sang augmentent à moins que la formation de cet acide ne puisse être évitée.
ADENURIC s'adresse aux adultes.
Contre-indications Quand Adenuric ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas ADENURIC :
- Si vous êtes allergique au fébuxostat ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Adenuric
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ADENURIC :
- Si vous souffrez ou avez souffert d'insuffisance cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques
- Si vous avez ou avez eu une maladie rénale et/ou des réactions allergiques sévères à l'allopurinol (un médicament utilisé pour traiter la goutte)
- Si vous avez ou avez eu une maladie du foie ou des anomalies des tests de la fonction hépatique
- Si vous avez des taux d'acide urique élevés en raison du syndrome de Lesch-Nyhan (une maladie héréditaire rare dans laquelle il y a trop d'acide urique dans le sang)
- Si vous avez des problèmes de thyroïde.
Si des réactions allergiques à ADENURIC surviennent, arrêtez de prendre le médicament. Les symptômes possibles de réactions allergiques peuvent être :
- éruption cutanée, y compris les formes sévères (par exemple ampoules, bosses, éruption cutanée avec démangeaisons, éruption cutanée exfoliative), démangeaisons
- gonflement des membres ou du visage
- difficulté à respirer
- fièvre avec ganglions lymphatiques enflés
- mais aussi des affections allergiques sévères et potentiellement mortelles avec arrêt cardiaque et circulatoire.
Votre médecin peut décider d'arrêter définitivement votre traitement par Adenuric.
De rares éruptions cutanées potentiellement mortelles (syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec l'utilisation d'ADENURIC et sont apparues initialement sur le tronc sous forme de plaques rougeâtres ou de plaques circulaires souvent avec des cloques centrales. Elles peuvent également inclure des ulcères dans la bouche, la gorge, nez, organes génitaux et conjonctivite (yeux rouges et enflés) L'éruption cutanée peut évoluer vers des cloques généralisées ou une desquamation de la peau.
Si vous avez développé un syndrome de Stevens-Johnson avec l'utilisation du fébuxostat, le traitement par ADENURIC ne doit plus être repris.Si vous avez développé une éruption cutanée ou ces symptômes cutanés, consultez immédiatement votre médecin et informez-le que vous êtes traité par ce médicament. .
Si vous souffrez actuellement d'une crise de goutte (apparition soudaine d'une douleur intense, d'une sensibilité, d'une rougeur, d'une chaleur et d'un gonflement d'une articulation), attendez la fin de la crise de goutte avant de commencer le traitement par ADENURIC.
Chez certaines personnes, les crises de goutte peuvent éclater au début de certaines thérapies utilisées pour contrôler les niveaux d'acide urique. Toutes les personnes ne souffrent pas d'exacerbations, mais vous pouvez également en ressentir lors de la prise d'ADENURIC, en particulier au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement. Il est important que vous continuiez à prendre ADENURIC même si vous avez une poussée, car ADENURIC continue de travailler pour abaisser votre taux d'acide urique. Si vous continuez à prendre ADENURIC tous les jours, avec le temps, les poussées seront de moins en moins fréquentes et seront de moins en moins douloureuses.
Votre médecin vous prescrira souvent d'autres médicaments, si nécessaire, pour aider à prévenir ou à traiter les symptômes des poussées (comme la douleur et l'enflure d'une articulation).
Chez les patients présentant des taux d'urate très élevés (par exemple, les patients sous chimiothérapie), un traitement avec des médicaments qui abaissent les taux d'acide urique pourrait provoquer une accumulation de xanthine dans les voies urinaires avec une possible formation de calculs, bien que cela n'ait pas été observé chez les patients traités par ADENURIC pour les tumeurs. Syndrome de lyse.
Votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang pour vérifier que votre foie fonctionne normalement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants de moins de 18 ans car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Adenuric
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance.
Il est très important que vous informiez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un médicament qui contient l'une des substances suivantes, car celles-ci peuvent interagir avec ADENURIC et votre médecin peut envisager des mesures appropriées :
- Mercaptopurine (utilisée pour traiter le cancer)
- Azathioprine (utilisée pour réduire la réponse immunitaire)
- Théophylline (utilisée pour traiter l'asthme)
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
On ne sait pas si ADENURIC peut nuire à un bébé à naître. ADENURIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. : on ignore si ADENURIC passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas prendre ADENURIC si vous allaitez ou si vous avez l'intention de le faire.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Sachez que vous pouvez ressentir des étourdissements, de la somnolence, une vision floue, des engourdissements ou des picotements pendant le traitement, et si ces symptômes apparaissent, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines.
ADENURIC contient du lactose
Les comprimés ADENURIC contiennent du lactose (un type de sucre). Si vous savez que vous êtes intolérant à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Adenuric : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, vous devez consulter votre médecin ou votre pharmacien.
- La dose habituelle est d'un comprimé par jour. Le dos de la bandelette indique les jours de la semaine pour vous aider à vérifier que vous avez pris votre dose chaque jour.
- Les comprimés doivent être pris par voie orale. Vous pouvez les prendre près ou loin des repas.
Hyperuricémie chronique avec dépôt d'urate ADENURIC est disponible sous forme de comprimés à 80 mg ou 120 mg. Votre médecin vous aura prescrit la posologie la plus adaptée.
Continuez à prendre ADENURIC tous les jours, même si vous n'avez pas de poussée ou de crise de goutte.
Prévention et traitement des taux élevés d'acide urique chez les patients subissant une chimiothérapie ADENURIC est disponible sous forme de comprimés à 120 mg.
Commencez à prendre ADENURIC deux jours avant la chimiothérapie et continuez à le prendre selon les conseils de votre médecin. L'utilisation est généralement de courte durée.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Adenuric
Si vous avez pris plus d'ADENURIC que vous n'auriez dû
En cas de surdosage accidentel, demandez à votre médecin ce qu'il faut faire ou contactez les urgences les plus proches.
Si vous oubliez de prendre ADENURIC
Si vous oubliez de prendre une dose d'ADENURIC, prenez-la dès que vous vous en rendez compte, à moins qu'il ne soit presque l'heure de votre prochaine dose. Dans ce cas, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre ADENURIC
N'arrêtez pas de prendre ADENURIC sans l'accord de votre médecin, même si vous vous sentez mieux. Si vous arrêtez de prendre ADENURIC, votre taux d'acide urique peut commencer à augmenter et vos symptômes peuvent s'aggraver en raison de la formation de nouveaux cristaux d'urate dans et autour de vos articulations et de vos reins.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Adenuric
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Arrêtez de prendre le médicament et contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'urgence la plus proche si vous ressentez les effets indésirables rares suivants (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000), car une réaction allergique grave pourrait s'ensuivre :
- réactions anaphylactiques, hypersensibilité médicamenteuse (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »)
- Éruptions cutanées potentiellement mortelles caractérisées par des cloques et une desquamation de la peau et des surfaces internes de la cavité corporelle, par ex. bouche et organes génitaux, ulcérations douloureuses de la bouche et/ou des régions génitales, accompagnées de fièvre, de maux de gorge et de fatigue (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique), ou hypertrophie des ganglions lymphatiques, hypertrophie du foie, hépatite (jusqu'à insuffisance hépatique), augmentation du nombre de globules blancs (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques - DRESS).
- éruption cutanée généralisée
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
- anomalies dans les résultats des tests de la fonction hépatique
- la diarrhée
- mal de tête
- éruption cutanée (y compris divers types d'éruptions cutanées, voir ci-dessous sous « peu fréquent » et « rare »)
- la nausée
- augmentation des symptômes de la goutte
- gonflement localisé dû à la rétention d'eau dans les tissus (œdème)
D'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés ci-dessus sont énumérés ci-dessous.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
- diminution de l'appétit, modifications de la glycémie (diabète) dont les symptômes peuvent être une soif excessive, une augmentation des taux de graisse dans le sang, une prise de poids
- perte de libido (désir sexuel)
- difficulté à dormir, somnolence
- étourdissements, engourdissements, picotements, sensation tactile réduite ou altérée (hypoesthésie, hémiparésie ou paresthésie), altération du goût (dysgueusie), diminution de l'odorat (hyposmie)
- anomalies des tracés ECG, rythme cardiaque irrégulier ou rapide, perception du rythme cardiaque (palpitations)
- bouffées vasomotrices ou rougeurs (par exemple rougeur du visage ou du cou), augmentation de la pression artérielle, saignement (hémorragie, observée uniquement chez les patients subissant une chimiothérapie pour des troubles sanguins)
- toux, essoufflement, douleur thoracique, inflammation des voies nasales et/ou de la gorge (infection des voies respiratoires), bronchite
- bouche sèche, douleur ou gêne abdominale, excès de gaz, brûlures d'estomac / indigestion, constipation, selles plus fréquentes, vomissements, gêne gastrique
- démangeaisons, urticaire, inflammation de la peau, décoloration de la peau, petites taches rouges ou violettes sur la peau, petites taches rouges plates sur la peau, zone rouge sur la peau recouverte de petites bosses confluentes, éruptions cutanées, zones de rougeur et taches sur la peau, autres affections cutanées
- crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculaires ou articulaires, bursite ou arthrite (inflammation des articulations généralement accompagnée de douleur, gonflement et/ou raideur), douleurs dans les extrémités, maux de dos, spasmes musculaires
- sang dans les urines, fréquence accrue des mictions, résultats anormaux des tests d'urine (augmentation des taux de protéines dans l'urine) diminution de la capacité des reins à fonctionner correctement
- fatigue, douleur thoracique, gêne thoracique
- calculs dans la vésicule biliaire ou les voies biliaires (lithiase biliaire)
- augmentation des taux sanguins de thyréostimuline (TSH)
- changements dans les tests biochimiques sanguins ou dans le nombre de globules rouges ou de plaquettes (changements dans les résultats des tests sanguins)
- calculs rénaux
- difficulté à avoir une érection
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) sont :
- lésions musculaires, une condition qui, en de rares occasions, peut être grave. Des problèmes musculaires peuvent se développer et en particulier, si vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez une forte fièvre en même temps, cela pourrait être le résultat d'une dégradation anormale des cellules musculaires. Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaire
- gonflement marqué des couches profondes de la peau, en particulier autour des lèvres, des yeux, des organes génitaux, des mains, des pieds ou de la langue, avec une possible difficulté soudaine à respirer
- forte fièvre associée à une éruption cutanée ressemblant à la rougeole, hypertrophie des ganglions lymphatiques, hypertrophie du foie, hépatite (jusqu'à l'insuffisance hépatique), augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose, associée ou non à une éosinophilie)
- rougeur de la peau (érythème), éruption cutanée de divers types (par exemple démangeaisons, plaques blanches, cloques, cloques contenant du pus, desquamation de la peau, éruption cutanée ressemblant à la rougeole), érythème diffus, nécrose et cloques de l'épiderme et des muqueuses , entraînant une exfoliation et une septicémie possible (syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique)
- nervosité
- la soif
- bourdonnement dans les oreilles
- vision floue, changement de vision
- perte de cheveux
- ulcération buccale
- inflammation du pancréas : les symptômes courants sont des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements
- transpiration accrue
- perte de poids, augmentation de l'appétit, perte d'appétit incontrôlée (anorexie)
- raideur musculaire et/ou articulaire
- taux anormalement bas de cellules sanguines (globules blancs ou globules rouges ou plaquettes)
- envie d'uriner
- modifications ou diminution des quantités dans les urines dues à une inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle)
- inflammation du foie (hépatite)
- jaunissement de la peau (jaunisse)
- dommages au foie
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N'utilisez pas le médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l'aluminium de la plaquette thermoformée du comprimé après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
- Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient ADENURIC
L'ingrédient actif est le fébuxostat.
Chaque comprimé contient 80 mg ou 120 mg de fébuxostat.
Les excipients sont :
Noyau de la tablette : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale hydratée.
Revêtement du comprimé: jaune Opadry II, 85F42129 contenant : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol type 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).
A quoi ressemble ADENURIC et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés d'ADENURIC sont jaune pâle/jaune et en forme de gélule. Les comprimés pelliculés à 80 mg sont gravés « 80 » sur une face. Les comprimés pelliculés à 120 mg sont gravés « 120 » sur une face.
ADENURIC 80 mg et 120 mg est conditionné sous blister transparent (Aclar/PVC/Aluminium) contenant 14 comprimés.
ADENURIC 80 mg et 120 mg est disponible en boîtes de 14, 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ADENURIC 80 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 80 mg de fébuxostat.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 76,50 mg de lactose (sous forme monohydratée)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés jaune clair/jaune en forme de gélule portant l'inscription « 80 » gravée sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'hyperuricémie chronique avec dépôt d'urate (y compris antécédents ou présence d'arthrite tophi et/ou goutteuse).
ADENURIC est indiqué chez l'adulte.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
La dose orale recommandée d'ADENURIC est de 80 mg une fois par jour et peut être prise à proximité ou en dehors des repas. être considéré.
ADENURIC agit assez rapidement pour permettre un nouveau dosage de l'acide urique sérique après 2 semaines.L'objectif thérapeutique est de réduire et de maintenir le taux d'acide urique sérique en dessous de 6 mg/dL (357 μmol/L).
Une période de traitement d'au moins 6 mois est recommandée pour la prophylaxie des exacerbations de la goutte (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'efficacité et la sécurité du médicament n'ont pas été entièrement établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique
L'efficacité et la tolérance du fébuxostat n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La dose recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère est de 80 mg. Les informations sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ADENURIC chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Utilisation orale
ADENURIC doit être administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir également rubrique 4.8).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Troubles cardio-vasculaires
Le traitement par fébuxostat n'est pas recommandé chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive.
Il y avait une incidence numériquement plus élevée d'événements cardiovasculaires APTC rapportés par l'investigateur (critères définis par la « Collaboration des essais antiplaquettaires) (y compris décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) dans le groupe fébuxostat par rapport à celui traité avec allopurinol dans les études APEX et FACT (1,3 vs 0,3 événement pour 100 patients-années), mais pas dans l'étude CONFIRMS (voir rubrique 5.1 pour les caractéristiques détaillées de l'étude). L'incidence des événements cardiovasculaires APTC rapportés par l'investigateur dans les études de phase 3 regroupées (APEX, FACT et CONFIRMS) était de 0,7 contre 0,6 événement pour 100 patients-années.
Dans les études d'extension à long terme, l'incidence des événements APTC rapportés par l'investigateur était de 1,2 et 0,6 événement pour 100 patients-années pour le fébuxostat et l'allopurinol, respectivement. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée et aucune relation causale avec le fébuxostat n'a été établie. Les facteurs de risque identifiés pour ces patients étaient des antécédents cliniques de maladie athéroscléreuse et/ou d'infarctus du myocarde, ou d'insuffisance cardiaque congestive.
Allergie / hypersensibilité au médicament
De rares cas de réactions allergiques/d'hypersensibilité sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson mettant en jeu le pronostic vital, la nécrolyse épidermique toxique et les réactions/chocs anaphylactiques aigus, ont été recueillis au cours de la période post-commercialisation. Dans la plupart des cas, ces réactions sont survenues au cours du premier mois de traitement par fébuxostat. Certains de ces patients, mais pas tous, ont signalé une insuffisance rénale et/ou une hypersensibilité antérieure à l'allopurinol. ou hépatique. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés étroitement pour détecter tout symptôme de réactions allergiques/d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement interrompu si des réactions allergiques/d'hypersensibilité sévères surviennent, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, comme l'arrêt préventif du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une réaction allergique/d'hypersensibilité, y compris un syndrome de Stevens-Johnson et une réaction/choc anaphylactique aigu, le fébuxostat ne doit plus être administré.
Crises aiguës de goutte (poussée)
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré tant que la crise de goutte aiguë n'est pas complètement résolue. Au début du traitement, des poussées de goutte peuvent survenir en raison d'une modification des taux sériques d'acide urique, qui survient à la suite d'une mobilisation d'urates à partir de dépôts tissulaires. (voir rubriques 4.8 et 5.1). En début de traitement par fébuxostat, une prophylaxie des poussées de goutte pendant au moins 6 mois à l'aide d'un AINS ou de la colchicine est recommandée (voir rubrique 4.2).
Si une poussée de goutte survient pendant le traitement par fébuxostat, il ne doit pas être interrompu. L'exacerbation doit être traitée simultanément, en fonction des besoins de chaque patient. La poursuite du traitement par fébuxostat réduit la fréquence et l'intensité des crises de goutte.
Dépôt de xanthine
Chez les patients chez lesquels la vitesse de formation des urates est augmentée (par exemple dans les tumeurs malignes et au cours de leur traitement ou dans le syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine dans l'urine peut, dans de rares cas, augmenter de manière à permettre son dépôt dans les voies urinaires. En l'absence d'expérience avec le fébuxostat, son utilisation dans cette catégorie de patients n'est pas recommandée.
Mercaptopurine / azathioprine
L'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez les patients traités de manière concomitante par mercaptopurine / azathioprine.Lorsque l'utilisation concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être étroitement surveillés. Une réduction de la dose de mercaptopurine ou d'azathioprine est recommandée pour éviter d'éventuels effets hématologiques (voir rubrique 4.5).
Sujets ayant subi une greffe d'organe
En l'absence d'expérience avec l'utilisation d'ADENURIC chez les receveurs de greffe d'organe, l'utilisation du fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Théophylline
L'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline 400 mg en dose unique chez des sujets sains a démontré l'absence d'interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5).Fébuxostat 80 mg peut être utilisé chez les patients traités en association avec la théophylline sans risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline Il n'y a pas de données disponibles pour le fébuxostat 120 mg.
Maladies du foie
Au cours des essais cliniques combinés de phase 3, de légères anomalies des tests de la fonction hépatique (5,0 %) ont été observées chez les patients traités par fébuxostat. Des tests de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement par fébuxostat et à intervalles réguliers par la suite, selon l'appréciation du médecin (voir rubrique 5.1).
Maladies de la glande thyroïde
Dans les études d'extension en ouvert à long terme, des valeurs élevées de TSH (> 5,5 mcUI/mL) ont été observées chez des patients au long cours traités par fébuxostat (5,5 %). Des précautions doivent être prises avec le fébuxostat chez les patients présentant une insuffisance thyroïdienne (voir rubrique 5.1).
Lactose
Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant des formes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Mercaptopurine / azathioprine
Compte tenu du mécanisme d'action du fébuxostat sur l'inhibition de la xanthine oxydase (XO), l'utilisation concomitante d'ADENURIC avec la mercaptopurine / l'azathioprine n'est pas recommandée. L'inhibition de XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant une toxicité (voir rubrique 4.4). ). Aucune étude d'interaction entre le fébuxostat et les médicaments métabolisés par XO n'a été menée.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée entre le fébuxostat et la chimiothérapie cytotoxique.Il n'y a pas de données sur la sécurité du fébuxostat utilisé en association avec une thérapie cytotoxique.
Substrats rosiglitazone/CYP2C8
Le fébuxostat s'est révélé être un faible inhibiteur du CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, la co-administration de 120 mg de fébuxostat une fois par jour avec une dose orale unique de 4 mg de rosiglitazone n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone et de son métabolite N-desméthyl rosiglitazone, indiquant que le fébuxostat n'est pas un inhibiteur enzymatique de CYP2C8 in vivo. Par conséquent, l'administration concomitante de fébuxostat et de rosiglitazone ou d'autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d'ajustement posologique de ces composés.
Théophylline
Une étude d'interaction avec le fébuxostat a été menée chez des sujets sains pour évaluer si l'inhibition de XO pouvait entraîner une augmentation des taux circulants de théophylline, comme cela a été rapporté pour d'autres inhibiteurs de XO. Les résultats de l'étude montrent que la co-administration de fébuxostat, 80 mg une fois par jour, et de théophylline, 400 mg en dose unique, n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Par conséquent, aucune prudence particulière n'est requise lors de l'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline. Il n'y a pas de données disponibles pour le fébuxostat 120 mg.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glucuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes uridine glucuronosyl transférase (UGT). Les médicaments qui inhibent la glucuronidation, tels que les AINS et le probénécide, sont théoriquement capables d'affecter l'élimination du fébuxostat.Chez les sujets sains, l'utilisation concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28 %, ASC 41 % et t1 / 2 26 %). Le fébuxostat peut être administré en concomitance avec le naproxène, sans qu'il soit nécessaire d'adapter la posologie du fébuxostat ou du naproxène.
Inducteurs de la glucuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent entraîner une augmentation du métabolisme et une diminution de l'efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l'acide urique sérique est donc recommandé 1 à 2 semaines après le début du traitement par un inducteur puissant de la glucuronidation. Inversement, l'arrêt du traitement par un inducteur de la glucuronidation peut entraîner dans les taux plasmatiques accrus de fébuxostat.
Colchicine / indométhacine / hydrochlorothiazide / warfarine
Le fébuxostat peut être administré en concomitance avec la colchicine ou l'indométacine sans qu'il soit nécessaire d'ajuster la dose de fébuxostat ou de l'autre substance active administrée en concomitance.
Aucun ajustement posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec l'hydrochlorothiazide.
Aucun ajustement posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fébuxostat. L'administration de fébuxostat (80 mg ou 120 mg une fois par jour) avec la warfarine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez les patients sains. De plus, l'INR et le facteur VII activé ne sont pas affectés par l'administration de fébuxostat.
Substrats désipramine/CYP2D6
Il a été démontré que le fébuxostat est un faible inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, 120 mg d'ADENURIC une fois par jour ont entraîné une augmentation moyenne de 22 % de l'ASC de la désipramine, un substrat du CYP2D6, indiquant une possible faible action inhibitrice du fébuxostat sur l'enzyme CYP2D6. in vivo. En cas d'administration concomitante de fébuxostat et d'autres substrats du CYP2D6, la nécessité d'un ajustement de la dose pour l'un de ces composés n'est donc pas envisageable.
Antiacides
Il a été montré que la prise simultanée d'un antiacide contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium retarde l'absorption du fébuxostat (d'environ 1 heure) et provoque une diminution de 32 % de la Cmax, alors qu'aucun changement significatif n'a été observé par rapport à l'« AUC . Il est donc possible de prendre du fébuxostat sans tenir compte de l'utilisation de médicaments antiacides.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur un nombre très limité de grossesses exposées n'indiquent aucun effet indésirable du fébuxostat sur la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né. Les études animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal ou la parturition (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
L'heure du repas
On ne sait pas si le fébuxostat est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de ce principe actif dans le lait maternel accompagnée d'un déficit du développement du nouveau-né pendant l'allaitement. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
La fertilité
Dans les études de reproduction animale, des doses allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'ont montré aucun effet indésirable dose-dépendant sur la fertilité (voir rubrique 5.3). L'effet d'ADENURIC sur la fertilité humaine est inconnu.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une somnolence, des étourdissements, des paresthésies et une vision trouble ont été rapportés avec l'utilisation du fébuxostat.Les patients doivent faire preuve d'une grande prudence avant de conduire, d'utiliser des machines ou d'effectuer des activités dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que l'utilisation d'ADENURIC n'altère pas leurs performances.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (4 072 sujets traités avec une dose d'au moins 10 mg à 300 mg) et depuis la commercialisation sont les crises de goutte aiguës, les anomalies de la fonction hépatique, la diarrhée, les nausées, les maux de tête, les éruptions cutanées et l'œdème. les effets indésirables étaient pour la plupart d'intensité légère ou modérée.De rares réactions d'hypersensibilité graves au fébuxostat, dont certaines étaient associées à des symptômes systémiques, sont survenues depuis la commercialisation.
Liste tabulaire des effets indésirables
Effets indésirables fréquents (≥1 / 100 -
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les études de phase III combinées à long terme et l'expérience post-commercialisation
* Effets indésirables collectés dans l'expérience post-commercialisation
** Le traitement émergent des diarrhées non infectieuses et des tests de fonction hépatique anormaux dans les études combinées de phase 3 sont plus fréquents chez les patients traités en même temps que la colchicine.
*** Voir rubrique 5.1 pour l'incidence des crises de goutte dans les essais contrôlés randomisés individuels de phase 3.
Description des effets indésirables sélectionnés
De rares cas de réactions d'hypersensibilité sévères au fébuxostat, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et réactions anaphylactiques/de choc, sont survenus depuis la commercialisation.Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique sont caractérisés par des éruptions cutanées progressives associées à des cloques ou des lésions des muqueuses et irritation des yeux.
Les réactions d'hypersensibilité au fébuxostat peuvent être associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculopapuleuse infiltrée, des éruptions cutanées généralisées ou exfoliatives, mais aussi des lésions cutanées, un œdème facial, de la fièvre, des modifications hématologiques telles qu'une thrombocytopénie et une éosinophilie, et une atteinte d'un ou de plusieurs organes ( foie et reins, y compris néphrite tubulo-interstitielle) (voir rubrique 4.4).
Des crises de goutte aiguës ont été fréquemment observées peu de temps après le début du traitement et au cours des premiers mois. Par la suite, la fréquence des poussées de goutte diminue en fonction du temps. La prophylaxie des crises de goutte aiguës est recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
En cas de surdosage, les patients doivent être traités avec des soins symptomatiques et de soutien.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : préparations antigoutteuses, préparations inhibant la production d'acide urique.
Code ATC : M04AA03
Mécanisme d'action
L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines et chez l'homme, il est produit suivant la séquence hypoxanthine → xanthine → acide urique. Les deux étapes de la réaction ci-dessus sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui a le effet thérapeutique de la réduction de l'acide urique sérique par l'inhibition sélective de XO. Le fébuxostat est un inhibiteur sélectif puissant, non purique de XO (NP-SIXO) avec une valeur Ki (constante d "inhibition) in vitro moins de 1 nanomolaire. Il a été démontré que le fébuxostat est capable d'inhiber le XO avec une grande efficacité, à la fois sous la forme oxydée et sous la forme réduite. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes impliquées dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines, à savoir la guanine désaminase, l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, l'orotate phosphoribosyltransférase, l'orotidine monophosphate décarboxylase ou la purine nucléosylase.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'ADENURIC a été démontrée dans trois études pivots de phase 3 (les deux études principales APEX et FACT et l'étude complémentaire CONFIRMS décrite ci-dessous) qui ont été menées chez 4101 patients atteints d'hyperuricémie et de goutte. a démontré une plus grande capacité que l'allopurinol à réduire et à maintenir les taux sériques d'acide urique.
Etude APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat-Study of the effect of febuxostat selected against allopurinol and placebo) était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, multicentrique, d'une durée de 28 semaines. 1 072 patients ont été randomisés. ayant reçu : placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n = 269), ADENURIC 240 mg une fois par jour (n = 134) o allopurinol (à la dose de 300 mg une fois par jour [n = 258] pour les patients avec une créatinine sérique de base ≤ 1,5 mg/dL ou à une dose de 100 mg une fois par jour [n = 10] pour les patients avec une créatinine sérique de base > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL ) La dose de 240 mg de fébuxostat (égale à deux fois la dose maximale recommandée) a été utilisée pour l'évaluation de la tolérance.
L'étude APEX a démontré une supériorité statistiquement significative des groupes traités avec à la fois ADENURIC 80 mg une fois par jour et ADENURIC 120 mg une fois par jour pour abaisser l'acide urique sérique à des niveaux inférieurs à 6 mg/dL (357 μmol/L) par rapport aux groupes traités avec des doses conventionnelles d'allopurinol. de 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) (voir le tableau 2 et la figure 1). Étude FAIT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et de 52 semaines. 760 patients ont été randomisés et ont reçu : ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n = 251), ou l'allopurinol 300 mg une fois par jour (n = 253).
L'étude FACT a démontré une supériorité statistiquement significative des deux groupes ADENURIC 80 mg et ADENURIC 120 mg une fois par jour dans l'abaissement et le maintien de l'acide urique sérique en dessous de 6 mg/dL (357 μmol/L) par rapport au groupe traité avec la dose conventionnelle d'allopurinol de 300 mg.
Le tableau 2 résume les résultats du critère principal d'efficacité :
Tableau 2
Pourcentage de patients présentant des taux sériques d'acide urique
Trois dernières visites mensuelles
La capacité d'ADENURIC à abaisser les taux d'acide urique sérique était rapide et persistante.
Etude CONFIRMS : L'étude CONFIRMS était une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, de 26 semaines pour évaluer la sécurité et l'efficacité du fébuxostat 40 mg et 80 mg, par rapport à l'allopurinol 300 mg ou 200 mg, chez des patients atteints de goutte et d'hyperuricémie. patients ont été randomisés : ADENURIC 40 mg une fois par jour (n = 757), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 756) ou allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756) 65 % des patients avaient une insuffisance rénale légère à modérée ( avec une clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/min) La prophylaxie de la goutte était obligatoire au-delà de la période de 26 semaines.
La proportion de patients ayant des taux d'urate sérique de μmol/L à la dernière visite était de 45 % pour 40 mg de fébuxostat, 67 % pour 80 mg de fébuxostat et 42 % pour l'allopurinol 300/200 mg, respectivement.
Critère d'évaluation principal dans le sous-groupe de patients insuffisants rénaux
L'étude APEX a évalué l'efficacité du médicament chez 40 patients insuffisants rénaux (créatinine sérique de base > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL).Pour les patients insuffisants rénaux randomisés pour recevoir l'allopurinol, cette dernière dose était limitée à 100 mg. une fois par jour. ADENURIC a atteint le critère principal d'efficacité chez 44 % (80 mg une fois par jour), 45 % (120 mg une fois par jour) et 60 % (240 mg une fois par jour) des patients respectivement contre 0 % trouvé dans l'allopurinol 100 mg une fois par jour et groupes placebo.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans le taux de réduction des concentrations sériques d'acide urique chez les sujets sains quel que soit leur état de fonction rénale (58 % dans le groupe fonction rénale normale et 55 % dans le groupe insuffisance rénale sévère).
Une "analyse chez les patients souffrant de goutte et d'insuffisance rénale a été définie de manière prospective dans l'étude CONFIRMS et a démontré que le fébuxostat était significativement plus efficace pour réduire les taux d'urate sérique que
Critère de jugement principal dans le sous-groupe de patients avec un taux d'acide urique sérique ≥ 10 mg/dL
Environ 40 % des patients (APEX et FACT confondus) avaient un taux d'acide urique sérique initial ≥ 10 mg/dL. Dans ce sous-groupe, ADENURIC a atteint le critère principal d'efficacité (taux d'acide urique
Dans l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité (taux d'acide urique
Résultats cliniques : pourcentage de patients ayant nécessité un traitement pour une crise de goutte
Etude APEX : Au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une plus grande proportion (36 %) de patients traités par fébuxostat 120 mg ont nécessité un traitement pour une crise de goutte que le fébuxostat 80 mg (28 %), l'allopurinol 300 mg (23 %) et le placebo ( 20 %). Les crises ont augmenté après la période de prophylaxie et ont diminué progressivement au fil du temps. Entre 46 % et 55 % des sujets ont reçu un traitement pour des crises de goutte aiguës de la semaine 8 à la semaine 28. Crises de goutte au cours des 4 dernières semaines de l'étude (semaines 24 -28) ont été observées chez 15 % (fébuxostat 80, 120 mg), 14 % (allopurinol 300 mg) et 20 % (placebo) des patients. FAIT : Pendant la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante (36 %) des patients traités par fébuxostat 120 mg ont nécessité un traitement pour les poussées de goutte que les deux traitements par fébuxostat 80 mg (22 %) et allopurinol 300 mg (21 %).
Après la période de prophylaxie de 8 semaines, l'incidence des crises aiguës a progressivement augmenté et diminué au fil du temps (64 % et 70 % des sujets ont reçu un traitement pour des crises de goutte aiguës de la semaine 8 à la semaine 52). (semaines 49 à 52) ont été observées chez 6 à 8 % (fébuxostat 80 mg, 120 mg) et 11 % (allopurinol 300 mg) des patients.
Le pourcentage de patients qui ont eu besoin d'un traitement pour une poussée de goutte (études APEX et FACT) était numériquement plus faible dans les groupes qui ont atteint un taux moyen d'urate sérique après l'inclusion.
Au cours de l'étude CONFIRMS, les pourcentages de patients nécessitant un traitement pour crises de goutte (du jour 1 au mois 6) étaient de 31 % et 25 % pour les groupes fébuxostat 80 mg et allopurinol, respectivement. Il n'y avait pas de différence dans la proportion de patients nécessitant un traitement pour des crises de goutte entre les groupes fébuxostat 80 mg et 40 mg.
Études d'extension en ouvert à long terme
Étude EXCEL (C02-021). Au total, 1086 patients ont été inclus : ADENURIC 80 mg une fois par jour (n = 649), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n = 292) et allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). Environ 69 % des patients n'ont eu besoin d'aucun changement de traitement pour obtenir une réponse finale stable. Les patients qui avaient trois niveaux d'urica consécutifs > 6,0 mg/dL ont été retirés.
Les taux d'uricémie se sont maintenus au fil du temps (par exemple, 91 % et 93 % des patients sous traitement initial par fébuxostat 80 mg et 120 mg, respectivement, présentaient une uricémie
Les données à trois ans ont démontré une réduction de l'incidence des poussées de goutte avec moins de 4 % des patients nécessitant un traitement pour une exacerbation (c'est-à-dire plus de 96 % des patients ne nécessitant aucun traitement pour une exacerbation) après 16 à 24 mois et 30 - 36 mois, 46 % et 38 % des patients sous traitement stable final par fébuxostat à 80 mg ou 120 mg une fois par jour, respectivement, ont eu une résolution complète du tophus primaire palpable de la consultation de référence à la visite finale.
Étude FOCUS (TMX-01-005) : FOCUS était une étude d'extension de la sécurité de phase 2, ouverte, multicentrique, de 5 ans pour les patients qui avaient terminé 4 semaines de traitement par le fébuxostat dans l'étude TMX en double aveugle -00-004. 116 patients ont été inclus et ont initialement reçu 80 mg de fébuxostat une fois par jour. 62 % des patients n'ont nécessité aucun ajustement de la dose pour maintenir l'uricémie
La proportion de patients ayant des taux d'urate sérique
Au cours des essais cliniques de phase 3, de légères modifications des valeurs des tests de fonction hépatique (5,0%) ont été observées chez les patients traités par fébuxostat. Ces valeurs étaient similaires à celles rapportées pour l'allopurinol (4,2%) (voir rubrique 4.4).Des augmentations des valeurs de TSH (> 5,5 mcUI/mL) ont été observées dans les études d'extension en ouvert à long terme chez les patients. traités par fébuxostat (5,5%) et chez les patients traités par allopurinol (5,8%) (voir rubrique 4.4).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Chez les sujets sains, la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'ASC (aire sous la courbe) du fébuxostat ont augmenté proportionnellement la dose après l'administration de doses uniques et répétées de 10 mg à 120 mg. qu'une augmentation proportionnelle à la dose de l'ASC est observée. Aucune accumulation appréciable n'est évidente après l'administration de doses de 10 mg à 240 mg toutes les 24 heures. Le fébuxostat a une demi-vie d'élimination terminale apparente (t1/2) d'environ 5 à 8 heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211 patients atteints d'hyperuricémie et de goutte qui avaient été traités par ADENURIC à la dose de 40 à 240 mg une fois par jour.
En général, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat, estimés par ces analyses, sont cohérents avec ceux observés chez les sujets sains, indiquant que les sujets sains sont représentatifs aux fins de l'évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique dans la population de patients goutteux.
Absorption
Le fébuxostat est absorbé rapidement (Tmax de 1,0 à 1,5 h) et presque complètement (au moins 84 %). Après l'administration d'une dose orale unique ou de doses orales multiples de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est d'environ 2,8-3,2 mcg/mL et 5,0-5,3 mcg/mL, respectivement. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimés de fébuxostat n'a pas été étudiée.
Après l'administration de doses orales multiples de 80 mg une fois par jour ou d'une dose unique de 120 mg avec un repas riche en graisses, une réduction de la Cmax de 49 % et 38 %, respectivement, et une diminution de la Cmax ont été observées. % et 16% respectivement.
Cependant, aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans le pourcentage de réduction de la concentration sérique d'acide urique lors de l'évaluation (doses répétées de 80 mg).Ainsi, ADENURIC peut être pris à proximité ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution à régime permanent (Vss/F) de fébuxostat varie de 29 à 75 l après des doses orales de 10-300 mg. La liaison aux protéines plasmatiques du fébuxostat est d'environ 99,2 % (principalement de l'albumine) et reste constante sur des concentrations atteintes avec des doses de 80 à 120 mg. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites actifs est comprise entre 82 % et 91 % environ.
Biotransformation
Le fébuxostat est largement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le système cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxyles pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois peuvent être observés dans le plasma humain. Études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient principalement constitués de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et de fébuxostat glucuronide principalement d'UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par les voies hépatique et rénale. Après administration orale d'une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de fébuxostat inchangé (3 %), principe actif acylglucoronide (30 %), ses métabolites oxydatifs ainsi que leurs conjugués (13 %), et d'autres métabolites inconnus (3 %). En plus de l'élimination par l'urine, environ 45 % de la dose a été récupérée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12 %), d'acylglucuronide du principe actif (1 %), ses métabolites oxydants connus ainsi que leurs conjugués (25 % ) et d'autres métabolites inconnus (7 %).
Insuffisance rénale
Après administration de doses répétées de 80 mg d'ADENURIC chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, la Cmax du fébuxostat n'était pas différente de celle des sujets ayant une fonction rénale normale. L'ASC moyenne globale du fébuxostat a augmenté d'environ 1,8 fois, passant de 7,5 mcg.h/mL dans le groupe fonction rénale normale à 13,2 mcg.h/mL dans le groupe insuffisance rénale sévère. " L'ASC des métabolites actifs a augmenté jusqu'à 2 et 4 plier, respectivement. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique
Après administration répétée de 80 mg d'ADENURIC chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) ou modérée (Child-Pugh Classe B), la Cmax et l'ASC du fébuxostat et de ses métabolites n'ont pas changé de manière significative par rapport aux sujets normaux. fonction hépatique Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C).
Âge
Aucune modification significative de l'ASC du fébuxostat ou de ses métabolites n'a été observée après administration répétée de doses orales d'ADENURIC chez des sujets âgés par rapport à des sujets sains plus jeunes.
Taper
Après des doses orales répétées d'ADENURIC, la Cmax et l'ASC étaient respectivement 24 % et 12 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Cependant, la Cmax et l'ASC ajustées en fonction du poids étaient similaires pour les deux sexes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les effets qui se sont produits dans les études non cliniques ont généralement été observés avec des expositions au médicament supérieures à l'exposition humaine maximale.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Chez les rats mâles, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillome à cellules transitionnelles et carcinome) n'a été observée qu'en présence de calculs de xanthine dans le groupe traité avec la dose la plus élevée, correspondant à des doses environ 11 fois supérieures à l'exposition. dans aucun des autres types de tumeurs n'a été observée, ni chez les souris ou les rats mâles, ni chez les souris ou les rats femelles. Ces observations sont considérées comme une conséquence du métabolisme spécifique des purines et de la composition de l'urine et n'ont aucun rapport avec la l'utilisation clinique du médicament.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a révélé aucun effet génotoxique pertinent du fébuxostat.
Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles.
Il n'a pas été mis en évidence d'altération de la fertilité, d'effets tératogènes ou de conséquences néfastes pour le fœtus de l'action du fébuxostat.Chez le rat, à des doses élevées et avec une exposition d'environ 4,3 fois celle de l'homme, il a été observé une toxicité pour la mère accompagnée de une diminution de l'indice de sevrage et un retard dans le développement de la descendance Les études tératologiques menées sur des rates et des lapines gravides avec une exposition respectivement environ 4,3 et 13 fois supérieure à celle de l'homme n'ont révélé aucun effet tératogène du fébuxostat.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
Lactose monohydraté
La cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale hydratée
Revêtement du comprimé
Opadry II, jaune, 85F42129 contenant :
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol type 3350
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquette thermoformée transparente (Aclar/PVC/Aluminium) contenant 14 comprimés.
ADENURIC 80 mg est disponible en boîtes de 14, 28, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembourg
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/08/447/001
UE/1/08/447/002
UE/1/08/447/005
UE/1/08/447/006
UE/1/08/447/007
UE/1/08/447/008
039538018
039538020
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 avril 2008
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
avril 2015
