Ingrédients actifs : Ulipristal (Ulipristal acétate)
Esmya 5 mg comprimés
Pourquoi Esmya est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Esmya contient le principe actif acétate d'ulipristal. Il est utilisé pour traiter les symptômes modérés à sévères des fibromes utérins (également appelés myomes), qui sont des tumeurs bénignes de l'utérus.
Esmya est utilisé chez les femmes adultes (de plus de 18 ans) qui n'ont pas atteint la ménopause.
Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent provoquer des saignements menstruels abondants ("menstruations"), des douleurs pelviennes (inconfort dans le bas-ventre) et une pression sur d'autres organes.
Ce médicament agit en modifiant l'activité de la progestérone, une hormone naturellement présente dans le corps. Il est utilisé avant une intervention chirurgicale pour retirer les fibromes ou pour le traitement à long terme des fibromes afin de réduire leur taille, d'arrêter ou de réduire les saignements et d'augmenter le taux de globules rouges.
Contre-indications Quand Esmya ne doit pas être utilisé
Vous devez savoir que la plupart des femmes n'ont pas de saignements menstruels (menstruations) pendant le traitement et pendant quelques semaines par la suite.
Ne prenez pas Esmya
- si vous êtes allergique à l'ulipristal acétate ou à l'un des autres composants contenus dans Esmya
- si vous êtes enceinte ou allaitez ;
- si vous avez des saignements vaginaux non causés par des fibromes utérins ;
- si vous avez un cancer de l'utérus, du col de l'utérus (col de l'utérus), des ovaires ou des seins.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esmya
- Si vous prenez un contraceptif hormonal (comme la pilule contraceptive) (voir « Autres médicaments et Esmya »), vous devez utiliser une méthode de contraception alternative fiable (comme un préservatif) pendant votre traitement par Esmya.
- Si vous avez une maladie du foie ou des reins, informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Esmya.
- Si vous souffrez d'asthme sévère, Esmya peut ne pas vous convenir. Discutez-en avec votre médecin.
Le traitement par Esmya entraîne généralement une réduction significative des saignements menstruels (menstruations) ou peut même les arrêter dans les 10 premiers jours de traitement. Cependant, si vous continuez à avoir des saignements excessifs, parlez-en à votre médecin.
Les menstruations reprendront généralement dans les 4 semaines suivant la fin du traitement par Esmya. La muqueuse de l'utérus peut s'épaissir ou changer à la suite du traitement par Esmya. Ces changements disparaissent après l'arrêt du traitement et la reprise des menstruations.
Enfants et adolescents
Les enfants de moins de 18 ans ne doivent pas prendre Esmya.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Esmya
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Si vous prenez l'un des médicaments énumérés ci-dessous, informez-en votre médecin ou votre pharmacien, car ces médicaments peuvent interagir avec Esmya :
- Certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques (par exemple la digoxine).
- Certains médicaments utilisés pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux et les caillots sanguins (par exemple, l'éthéxylate de dabigatran).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par exemple phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH (par exemple ritonavir, éfavirenz, névirapine).
- Médicaments utilisés pour traiter certaines infections bactériennes (par exemple rifampicine, télithromycine, clarithromycine, érythromycine, rifabutine).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par exemple le kétoconazole (sauf shampooing), l'itraconazole).
- Remèdes à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), utilisés dans le traitement de la dépression ou de l'anxiété.
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (par exemple, la néfazodone).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension (par exemple le vérapamil).
Esmya est susceptible de réduire l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux. Les contraceptifs hormonaux et les progestatifs (par exemple la noréthindrone ou le lévonorgestrel) sont également susceptibles de réduire l'efficacité d'Esmya. Par conséquent, les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés et vous devez utiliser une méthode contraceptive alternative fiable, telle qu'un préservatif, pendant le traitement par Esmya.
Esmya avec de la nourriture et des boissons
Vous devez éviter de boire du jus de pamplemousse pendant que vous prenez Esmya.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Esmya si vous êtes enceinte. Le traitement pendant la grossesse peut affecter son évolution (nous ne savons pas si Esmya peut nuire au fœtus ou provoquer une fausse couche). Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Esmya, vous devez arrêter immédiatement de prendre Esmya et contacter votre médecin ou votre pharmacien.
Esmya est susceptible de réduire l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux (voir « Autres médicaments et Esmya »). Esmya est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Esmya.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Esmya peut provoquer de légers vertiges (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »). Si vous ressentez ces symptômes, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Esmya : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose recommandée est d'un comprimé à 5 mg par jour pour des cycles de traitement allant jusqu'à 3 mois chacun. Si on vous a prescrit plusieurs cures de 3 mois de traitement par Esmya, vous devez commencer chaque cure dès que possible au cours du deuxième cycle menstruel suivant la fin du traitement précédent.
Vous devez toujours commencer à prendre Esmya au cours de la première semaine de votre cycle menstruel.
Le comprimé doit être avalé avec de l'eau et peut être pris avec ou sans nourriture.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Esmya
Si vous avez pris plus d'Esmya que vous n'auriez dû
L'expérience de la prise de plusieurs doses d'Esmya à la fois est limitée. Aucun effet nocif grave n'a été signalé lors de la prise concomitante de doses multiples de ce médicament. Cependant, si vous avez pris plus d'Esmya que vous n'auriez dû, il est recommandé de consulter votre médecin ou votre pharmacien à ce sujet.
Si vous oubliez de prendre Esmya
Si vous oubliez une dose que vous deviez prendre il y a moins de 12 heures, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si plus de 12 heures se sont écoulées, sautez la dose oubliée et ne prenez qu'un seul comprimé comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié.
Si vous arrêtez de prendre Esmya
Esmya doit être pris quotidiennement pendant les cycles de traitement allant jusqu'à 3 mois. Pendant chaque cycle de traitement, n'arrêtez pas de prendre les comprimés sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez mieux, car les symptômes peuvent réapparaître plus tard.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Esmya
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Effets indésirables très fréquents (affectant plus d'1 personne sur 10) :
- réduction ou absence de saignement menstruel (aménorrhée)
- épaississement de la muqueuse de l'utérus (épaississement de l'endomètre)
Effets indésirables fréquents (affectant jusqu'à 1 personne sur 10) :
- mal de tête
- sensation de vertige (vertige)
- douleur à l'estomac, nausées (nausées)
- acné
- douleur dans les muscles et les os (musculosquelettiques)
- sac de liquide dans les ovaires (kyste de l'ovaire), tension/douleur mammaire, douleur dans le bas-ventre (pelvien)
- les bouffées de chaleur
- fatigue (fatigue)
- gain de poids.
Effets indésirables peu fréquents (affectant jusqu'à 1 personne sur 100) :
- anxiété
- sautes d'humeur
- vertiges
- bouche sèche, constipation
- perte de cheveux, peau sèche, transpiration accrue
- mal au dos
- perte d'urine
- saignement de l'utérus (hémorragie utérine), pertes vaginales, saignements vaginaux anormaux, gêne mammaire
- gonflement dû à la rétention d'eau (œdème)
- fatigue extrême (asthénie)
- augmentation du cholestérol sanguin détectée avec des tests, augmentation des lipides sanguins (triglycérides) détectée avec des tests.
Effets indésirables rares (affectant jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- saignements de nez
- indigestion, ballonnements
- rupture du sac liquidien dans les ovaires (rupture d'un kyste de l'ovaire)
- gonflement des seins.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservez le blister dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ce que contient Esmya
- L'ingrédient actif est l'acétate d'ulipristal. Un comprimé contient 5 mg d'acétate d'ulipristal.
- Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le mannitol, la croscarmellose sodique, le talc et le stéarate de magnésium.
Description de l'apparence d'Esmya et contenu de l'emballage extérieur
Esmya est un comprimé rond incurvé blanc à blanc cassé de 7 mm portant l'inscription « ES5 » gravée sur une face.
Esmya est disponible en plaquettes al/PVC/PE/PVDC dans des boîtes en carton contenant 28, 30 et 84 comprimés ou en plaquettes Al/PVC/PVDC dans des boîtes en carton contenant 28 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ESMYA 5 MG COMPRIMÉS
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé contient 5 mg d'acétate d'ulipristal.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Tablette.
Comprimé rond, blanc à blanc cassé, biconvexe de 7 mm, gravé « ES5 » sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
L'ulipristal acétate est indiqué pour le traitement préopératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer.
L'ulipristal acétate est indiqué pour le traitement intermittent des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Le traitement consiste en un comprimé de 5 mg à prendre par voie orale une fois par jour pour des cycles de traitement allant jusqu'à 3 mois chacun.
Les traitements ne doivent commencer que lorsque les menstruations sont survenues :
- Le premier cycle de traitement doit commencer au cours de la première semaine de menstruation.
- Les cures suivantes doivent commencer le plus tôt possible au cours de la première semaine de la deuxième menstruation suivant la fin de la cure précédente.
Le médecin traitant doit expliquer au patient que les délais d'arrêt du traitement doivent être respectés.
Un traitement répété intermittent a été étudié pour un maximum de 4 cycles de traitement intermittent.
Si une patiente oublie de prendre une dose, elle doit prendre de l'acétate d'ulipristal dès que possible. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis la dose oubliée, le patient ne doit plus prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre son schéma posologique habituel.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, sauf si le patient est étroitement surveillé (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, sauf si le patient est étroitement surveillé (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pour une utilisation spécifique de l'ulipristal acétate dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité de l'ulipristal acétate n'ont été déterminées que chez les femmes d'au moins 18 ans.
Mode d'administration
Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La grossesse et l'allaitement.
Saignement vaginal d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que le fibrome utérin.
Cancer de l'utérus, du col de l'utérus, de l'ovaire ou du sein.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
L'ulipristal acétate ne doit être prescrit qu'après un diagnostic minutieux. Avant le traitement, il est nécessaire d'exclure la grossesse. Effectuez un test de grossesse si une grossesse est suspectée avant de commencer un nouveau traitement.
La contraception
L'utilisation concomitante d'un dispositif intra-utérin libérant un progestatif, d'un dispositif intra-utérin libérant un progestatif ou d'une pilule contraceptive orale combinée n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).Bien que la majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d'ulipristal acétate présentent une anovulation, pendant le traitement l'utilisation d'une méthode de contraception non hormonale.
Altérations de l'endomètre
L'ulipristal acétate exerce une action pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre :
Des modifications de l'histologie de l'endomètre peuvent être observées chez les patientes traitées par l'ulipristal acétate. Ces modifications sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Ces modifications histologiques sont appelées « modifications endométriales associées au modulateur des récepteurs de la progestérone (PAEC) » et ne doivent pas être confondues avec une hyperplasie endométriale (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Une augmentation réversible de l'épaisseur de l'endomètre peut également se produire au cours du traitement.
En cas de traitement intermittent répété, une surveillance périodique de l'endomètre est recommandée, incluant une échographie annuelle, à réaliser après la reprise des règles pendant la période de suspension du traitement.
S'il existe un épaississement de l'endomètre qui persiste après la reprise des règles pendant les périodes d'attente du traitement ou pendant plus de 3 mois après la fin des cures et/ou qu'un profil hémorragique altéré est observé (voir « profil hémorragique ») , des examens comprenant une biopsie de l'endomètre doivent être effectués pour exclure d'autres affections sous-jacentes, notamment une malignité de l'endomètre.
En cas d'hyperplasie (sans atypie), une surveillance selon la pratique clinique habituelle est recommandée (par exemple, contrôle de suivi après 3 mois). En cas d'hyperplasie atypique, les investigations et les procédures requises par la pratique clinique habituelle doivent être effectuées.
Les cycles de traitement ne doivent pas dépasser 3 mois chacun, car le risque d'effets indésirables sur l'endomètre en cas de poursuite sans interruption du traitement est inconnu.
Profil de saignement
Les patientes doivent être informées que le traitement par l'ulipristal acétate entraîne généralement une réduction significative des pertes de sang menstruel ou de l'aménorrhée au cours des 10 premiers jours de traitement. Si un saignement excessif persiste, la patiente doit en informer son médecin. Les menstruations réapparaissent généralement dans les 4 semaines suivant la fin de chaque cycle de traitement.
Si, au cours d'un traitement intermittent répété, après une réduction initiale des saignements ou une aménorrhée, un schéma de saignement modifié persistant ou inattendu, tel qu'un saignement intermenstruel, est détecté, d'autres examens de l'endomètre, y compris une biopsie de l'endomètre, doivent être effectués pour exclure d'autres affections sous-jacentes, y compris les tumeurs malignes de l'endomètre.
Un traitement répété intermittent a été étudié pour un maximum de 4 cycles de traitement intermittent.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale ne devrait pas modifier significativement l'élimination de l'ulipristal acétate. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, sauf si le patient est strictement surveillé (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'expérience thérapeutique avec l'ulipristal acétate chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique devrait altérer l'élimination de l'ulipristal acétate, entraînant une augmentation de l'exposition (voir rubrique 5.2). Cet effet n'est pas considéré comme cliniquement pertinent chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de l'ulipristal acétate chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, sauf le patient est étroitement surveillé (voir rubrique 4.2).
Traitements concomitants
L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés (par exemple érythromycine, jus de pamplemousse, vérapamil) ou puissants (par exemple kétoconazole, ritonavir, néfazodone, itraconazole, télithromycine, clarithromycine) du CYP3A4 et d'acétate d'ulipristal n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'ulipristal acétate et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone, millepertuis, éfavirenz, névirapine, ).
Patients asthmatiques
L'utilisation chez les femmes souffrant d'asthme sévère insuffisamment contrôlé par des glucocorticoïdes oraux n'est pas recommandée.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Possibilité que d'autres médicaments interfèrent avec l'ulipristal acétate :
Contraceptifs hormonaux
L'ulipristal acétate a une structure stéroïde et agit comme un modulateur sélectif du récepteur de la progestérone, avec des effets principalement inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone. Les contraceptifs hormonaux et progestatifs sont donc susceptibles de réduire l'efficacité de l'ulipristal acétate en raison d'une action compétitive sur le récepteur de la progestérone. L'administration concomitante de médicaments contenant un progestatif n'est donc pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Inhibiteurs du CYP3A4
Après l'administration d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (500 mg deux fois par jour pendant 9 jours) à des volontaires sains, la Cmax et l'ASC de l'ulipristal ont augmenté respectivement de 1,2 et 2,9 fois ; celle du métabolite actif de l'acétate d'ulipristal a été multipliée par 1,5, tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (changement de 0,52 fois).
Après l'administration du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 (400 mg une fois par jour pendant 7 jours) à des volontaires sains, la Cmax et l'ASC de l'ulipristal acétate ont été respectivement multipliées par 2 et 5,9 ; l'ASC du métabolite actif de l'ulipristal acétate a été multipliée par 2,4 tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (changement de 0,53 fois).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque l'ulipristal acétate est administré à des patients recevant en concomitance des inhibiteurs légers du CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et d'acétate d'ulipristal n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Inducteurs du CYP3A4
L'administration du puissant inducteur du CYP3A4 rifampicine (300 mg deux fois par jour pendant 9 jours) à des volontaires sains a réduit significativement la Cmax et l'ASC de l'ulipristal acétate et de son métabolite actif de 90 % ou plus et a réduit la demi-vie de l'ulipristal acétate de 2,2 fois, correspondant à une diminution d'environ 10 fois de l'exposition à l'ulipristal acétate.Utilisation concomitante d'ulipristal acétate et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, millepertuis, efavirenz, l'utilisation à terme du ritonavir) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments affectant le pH gastrique
L'administration d'ulipristal acétate (comprimés à 10 mg) en association avec l'inhibiteur de la pompe à protons ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une réduction d'environ 65 % de la Cmax moyenne, un retard du Tmax (d'une médiane de 0,75 heures à 1,0 heures) et une augmentation de 13 % de la valeur moyenne de l'ASC. Cet effet des médicaments qui augmentent le pH gastrique ne devrait pas être cliniquement pertinent lors de l'administration quotidienne d'ulipristal acétate en comprimés.
Possibilité d'interférence de l'ulipristal acétate avec d'autres médicaments :
Contraceptifs hormonaux
L'ulipristal acétate peut interférer avec l'action des contraceptifs hormonaux (progestatifs seuls, dispositifs libérant un progestatif ou contraceptifs oraux combinés) et des progestatifs administrés pour d'autres raisons. L'administration concomitante de médicaments contenant un progestatif n'est donc pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6). ) Les médicaments contenant des progestatifs ne doivent pas être pris pendant 12 jours après l'arrêt du traitement par l'ulipristal acétate.
Substrats P-gp
Données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate peut être un inhibiteur de la P-gp à des concentrations cliniquement pertinentes sur la paroi gastro-intestinale pendant l'absorption. L'administration simultanée d'ulipristal acétate et d'un substrat de la P-gp n'a pas été étudiée et une interaction ne peut être exclue. Les résultats in vivo montrent que l'ulipristal acétate (administré sous forme de comprimé unique de 10 mg) 1,5 heures avant l'administration du substrat de la P-gp fexofénadine (60 mg) n'a aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la fexofénadine. Il est donc recommandé d'espacer la co-administration d'ulipristal acétate et de substrats de la P-gp (par exemple dabigatran éthéxylate, digoxine, fexofénadine) d'au moins 1,5 heure.
04.6 Grossesse et allaitement
Contraception féminine
L'ulipristal acétate est susceptible d'interagir négativement avec les pilules progestatives, les dispositifs libérant des progestatifs ou les pilules contraceptives orales combinées ; L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.Bien que la majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d'ulipristal acétate présentent une anovulation, l'utilisation d'une méthode de contraception non hormonale est recommandée pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de l'ulipristal acétate chez la femme enceinte.
Bien qu'aucun potentiel tératogène n'ait été trouvé, les données sur les espèces animales sont insuffisantes pour une évaluation de la toxicité pour la reproduction (voir section 5.3).
L'heure du repas
Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'ulipristal acétate est excrété dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). L'ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel. Les effets sur les nourrissons n'ont pas été étudiés. La présence de risques pour le nouveau-né ne peut être exclue. L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La fertilité
La majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d'ulipristal acétate présentent une anovulation, cependant, le niveau de fertilité lors de la prise de doses multiples d'ulipristal acétate n'a pas été étudié.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'ulipristal acétate peut légèrement altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, car de légers vertiges ont été observés après la prise d'ulipristal acétate.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité de l'ulipristal acétate a été évaluée chez 1 053 femmes atteintes de fibromes utérins traitées avec 5 mg ou 10 mg d'ulipristal acétate au cours des études de phase III. L'effet le plus fréquent dans les essais cliniques était l'aménorrhée (79,2 %), qui a été considérée comme un résultat souhaitable pour les patientes (voir rubrique 4.4).
L'effet indésirable le plus fréquent était la bouffée de chaleur. La grande majorité des effets indésirables ont été légers et modérés (95,0 %), n'ont pas entraîné l'arrêt du médicament (98,0 %) et ont disparu spontanément.
Dans ce groupe de 1 053 femmes, l'innocuité des cures intermittentes répétées (chacune limitée à 3 mois) a été évaluée chez 551 femmes atteintes de fibromes utérins traitées par 5 ou 10 mg d'ulipristal acétate dans deux études de phase III (incluant 457 femmes exposées quatre cures de traitement intermittent), dans lequel le médicament présentait un profil d'innocuité similaire à celui observé avec un seul cycle de traitement.
Tableau des effets indésirables
Sur la base des données regroupées de quatre études de phase III chez des patientes atteintes de fibromes utérins traitées pendant 3 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par fréquence et par système d'organe. Au sein de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.Les fréquences sont définies comme très fréquentes (≥1 / 10), fréquentes (≥1 / 100 à
* voir rubrique "Description de certains effets indésirables"
** le terme littéral « perte de cheveux légère » a été codifié avec le terme « alopécie »
Lors de la comparaison des cycles de traitement répétés, la fréquence des effets indésirables était globalement plus faible dans les cycles de traitement suivants que dans le premier cycle et chaque effet indésirable était moins fréquent ou est resté dans la même catégorie de fréquence (sauf pour la dyspepsie qui a été classée comme peu fréquente dans le cycle de traitement 3 comme cela s'est produit chez un patient).
Description de certains effets indésirables
Épaississement de l'endomètre
Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l'endomètre (> 16 mm à l'échographie ou à l'IRM en fin de traitement) a été observé avec l'ulipristal acétate à la fin des 3 premiers mois de traitement. de l'endomètre était moins fréquent ( 4,9% et 3,5% des patientes, respectivement à la fin des deuxième et quatrième cycles de traitement.) L'épaississement de l'endomètre disparaît lorsque le traitement est arrêté et que les cycles menstruels reprennent.
De plus, les altérations réversibles de l'endomètre sont appelées PAEC et diffèrent de l'hyperplasie de l'endomètre. Lors de l'envoi d'échantillons d'hystérectomie ou de biopsie de l'endomètre pour examen histologique, le pathologiste doit être informé que la patiente a pris de l'ulipristal acétate (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Bouffée de chaleur
Des bouffées de chaleur ont été signalées par 8,1 % des patients, mais la fréquence variait entre les essais. Dans l'étude contrôlée par comparateur actif, les taux étaient de 24 % (10,5 % modérés ou sévères) avec l'ulipristal acétate et de 60,4 % (39,6 % modérés ou sévères) pour la leuproréline. Dans l'étude contrôlée par placebo, le taux de bouffées de chaleur était de 1,0 % pour l'ulipristal acétate et de 0 % pour le placebo. Au cours du premier cycle de traitement de 3 mois des deux essais de phase III à long terme, la fréquence était de 5,3 % et de 5,8 % avec l'acétate d'ulipristal, respectivement.
Mal de tête
Des céphalées de sévérité légère ou modérée ont été rapportées par 5,8 % des patients.
Kyste de l'ovaire
Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement chez 1,0 % des patientes ; dans la plupart des cas, les kystes ont disparu spontanément en quelques semaines.
Saignements utérins
Les patientes présentant des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins présentent un risque de saignement excessif, qui peut nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été rapportés pendant le traitement par l'ulipristal acétate et dans les 2-3 mois suivant l'arrêt du traitement par l'ulipristal acétate.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .
04.9 Surdosage
L'expérience avec le surdosage d'acétate d'ulipristal est pauvre.
Un nombre limité de sujets ont reçu des doses uniques du médicament jusqu'à 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs sans observer d'effets indésirables graves ou graves.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, modulateurs des récepteurs de la progestérone.
Code ATC : G03XB02.
L'ulipristal acétate est un modulateur sélectif synthétique des récepteurs de la progestérone, actif par voie orale, caractérisé par un effet antagoniste partiel spécifique du tissu contre la progestérone.
Endomètre
L'ulipristal acétate a un effet direct sur l'endomètre. Si l'administration quotidienne d'une dose de 5 mg est commencée pendant un cycle menstruel, la plupart des personnes (y compris les patientes atteintes de myome) achèveront leurs premières règles mais n'auront les règles suivantes qu'à la fin. de traitement Une fois le traitement par l'ulipristal acétate arrêté, les cycles menstruels reprennent généralement dans les 4 semaines.
L'action directe sur l'endomètre provoque des modifications spécifiques de l'histologie de cette catégorie de médicaments et défini les PAEC. Typiquement, l'aspect histologique est un épithélium inactif et faiblement proliférant associé à une asymétrie de croissance stromale et épithéliale qui produit des glandes proéminentes avec une dilatation kystique et combinée effets épithéliaux oestrogéniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires). Ce schéma a été observé chez environ 60 % des patients traités par l'ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces modifications sont réversibles après l'arrêt du traitement. Ces changements ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie de l'endomètre.
Environ 5 % des patientes en âge de procréer ayant des règles abondantes ont une épaisseur endométriale supérieure à 16 mm. Chez environ 10 à 15 % des patientes traitées par l'ulipristal acétate, l'endomètre peut s'épaissir (> 16 mm) au cours des 3 premiers mois de traitement. En cas de cycles de traitement répétés, la fréquence de l'épaississement de l'endomètre s'est avérée mineure (4,9 % de patients après la deuxième cure et 3,5 % après la quatrième cure). L'épaississement disparaît après l'arrêt du traitement et la reprise des règles. Dans le cas où l'épaississement de l'endomètre persiste après la reprise des règles pendant la période d'arrêt du traitement ou au-delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement, il peut être nécessaire de réaliser des investigations complémentaires selon la pratique clinique habituelle pour écarter d'autres pathologies sous-jacentes. .
Fibromes
L'ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes en réduisant leur taille en inhibant la prolifération cellulaire et en induisant l'apoptose.
Glande pituitaire
Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate inhibe l'ovulation chez la majorité des patientes, comme l'indiquent des taux constants de progestérone autour de 0,3 ng/mL.
Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate supprime partiellement les taux de FSH, mais les taux sériques d'œstradiol sont maintenus dans la fourchette moyenne folliculaire chez la majorité des patients et sont similaires aux taux observés chez les patients recevant le placebo.
L'ulipristal acétate n'affecte pas les taux sériques de TSH, d'ACTH ou de prolactine.
Efficacité et sécurité cliniques
Utilisation préopératoire :
L'efficacité de doses fixes d'ulipristal acétate de 5 mg et 10 mg une fois par jour a été évaluée dans deux études de phase 3 randomisées en double aveugle de 13 semaines chez des patientes ayant des règles abondantes associées à des fibromes utérins. L'étude 1 était en double aveugle, contrôlée par placebo. On s'attendait à ce que les patients de cet essai soient anémiques à l'entrée dans l'étude (Hb fer par voie orale, 80 mg Fe ++, plus médicament expérimental. L'étude 2 incluait un comparateur actif, la leuproréline 3,75 mg administré une fois par mois avec une injection intramusculaire. Un double un placebo a été utilisé pour maintenir l'étude 2 en aveugle. Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l'aide du tableau d'évaluation des saignements menstruel, PBAC).
Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée dans la réduction de la perte de sang menstruel en faveur des patientes traitées par l'ulipristal acétate par rapport au placebo (voir Tableau 1 ci-dessous), ce qui a entraîné une correction plus rapide et plus efficace de l'anémie. fer seul.De même, les patients traités par ulipristal acétate ont montré une réduction plus importante de la taille du myome à l'IRM.
Dans l'étude 2, la réduction de la perte de sang menstruel était similaire chez les patientes traitées par l'acétate d'ulipristal et l'agoniste de la gonadolibérine (leuproréline). La plupart des patientes traitées par l'ulipristal acétate ont cessé de perdre du sang au cours de la première semaine de traitement (aménorrhée).
La taille des trois plus gros myomes a été évaluée par échographie en fin de traitement (semaine 13) et pendant 25 semaines supplémentaires sans traitement chez les patientes n'ayant pas subi d'hystérectomie ou de myomectomie.La réduction de la taille des myomes s'est généralement maintenue pendant cette période. période de montée chez les patients traités par l'ulipristal acétate, tandis qu'une certaine repousse s'est produite chez les patients traités par la leuproréline.
Tableau 1 : Résultats des évaluations primaires de l'efficacité et de certaines évaluations secondaires de l'efficacité dans les études de phase III
a Dans l'étude 1, la variation par rapport à la valeur initiale du volume total du myome a été mesurée par IRM. Dans l'étude 2, le changement de volume des trois plus gros myomes a été mesuré par échographie. Les valeurs en gras dans les cases ombrées indiquent une différence significative dans les comparaisons entre l'ulipristal acétate et le contrôle. Ces différences étaient toujours en faveur de l'ulipristal acétate.
Valeurs p : 1 =
Utilisation répétée intermittente :
L'efficacité de cycles de traitement répétés avec des doses fixes d'ulipristal acétate 5 mg ou 10 mg une fois par jour a été évaluée dans deux études de phase 3 analysant jusqu'à 4 cycles de traitement intermittents de 3 mois chez des patientes ayant des règles très abondantes associées à des fibromes utérins. une étude ouverte évaluant l'ulipristal acétate 10 mg, dans laquelle chaque traitement de 3 mois était suivi de 10 jours de traitement progestatif en double aveugle ou placebo L'étude 4 était une étude clinique randomisée en double aveugle qui évaluait l'ulipristal acétate 5 ou 10 mg.
Les études 3 et 4 ont démontré une efficacité dans le contrôle des symptômes des fibromes utérins (par exemple, saignements utérins) et dans la réduction de la taille du fibrome après 2 et 4 cycles de traitement.
Dans l'étude 3, l'efficacité du traitement a été démontrée pendant plus de 18 mois de traitement intermittent répété (4 cures de 10 mg une fois par jour) ; 89,7 % des patientes ont présenté une aménorrhée à la fin de la cure 4.
Dans l'étude 4, 61,9% et 72,7% des patientes présentaient une aménorrhée à la fin des cycles de traitement 1 et 2 combinés (dose de 5 mg et dose de 10 mg, respectivement, p = 0,032) ; 48,7 % et 60,5 % des patientes ont présenté une aménorrhée à la fin des quatre cycles de traitement (dose de 5 mg et dose de 10 mg, respectivement, p = 0,027). À la fin du cycle de traitement 4, 158 sujets (69,6 %) et 164 sujets (74,5 %) avaient une aménorrhée avec les doses de 5 mg et 10 mg, respectivement (p = 0,290).
Tableau 2 : Résultats des évaluations primaires de l'efficacité et de certaines évaluations secondaires de l'efficacité dans les études de phase III à long terme
a L'évaluation du cycle de traitement 2 correspond au cycle de traitement 2 plus un saignement menstruel.
b Les patients pour lesquels des données étaient manquantes ont été exclus de l'analyse.
c N et % incluent les patients retirés du traitement
Un saignement contrôlé a été défini comme l'absence d'épisodes de saignement abondant et un maximum de 8 jours de saignement (à l'exclusion des jours de spotting) au cours des deux derniers mois d'un cycle de traitement.
Résultats de l'endomètre:
Dans toutes les études de phase III, y compris les études de traitement répété intermittent, un total de 7 cas d'hyperplasie ont été observés chez 789 patients avec des biopsies adéquates (0,89 %). Dans la grande majorité des cas, l'endomètre est revenu spontanément à la normale après la reprise des règles pendant la période d'arrêt du traitement.L'incidence de l'hyperplasie n'a pas augmenté avec des cures répétées de traitement. La fréquence observée correspond à celle des groupes témoins et à la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes préménopausées symptomatiques de cette tranche d'âge (moyenne de 40 ans).
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Esmya dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les fibromes utérins (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d'une dose unique de 5 ou 10 mg, l'ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/mL et 50,0 ± 34,4 ng/mL environ 1 heure après l"ingestion, et avec une ASC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/mL et 134,0 ± 83,8 ng.h/mL, respectivement L'ulipristal acétate est rapidement transformé en un métabolite pharmacologiquement actif avec une Cmax de 9,0 ± 4,4 ng/mL et 20,6 ± 10,9 ng/mL, toujours environ 1 heure après par ingestion, et une ASC0-∞ de 26,0 ± 12,0 ng.h/mL et 63, 6 ± 30,1 ng.h/mL, respectivement.
L'administration d'ulipristal acétate (comprimé de 30 mg) accompagnée d'un petit-déjeuner riche en graisses a entraîné une réduction de la Cmax moyenne d'environ 45 %, un retard du Tmax (médiane de 0,75 à 3 heures) et une augmentation de 25 % de la valeur moyenne de l'ASC0-∞ par rapport à l'administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-N-desméthyl. Cet effet cinétique des aliments ne devrait pas être cliniquement pertinent lors de l'administration quotidienne de comprimés d'acétate d'ulipristal.
Distribution
L'ulipristal acétate se lie fortement (> 98 %) aux protéines plasmatiques, notamment l'albumine, l'alpha-1-glycoprotéine acide, les lipoprotéines de haute densité et les lipoprotéines de basse densité.
L'ulipristal acétate et son métabolite actif mono-N-déméthylé sont excrétés dans le lait maternel avec un rapport ASCt lait/plasma de 0,74 ± 0,32 pour l'ulipristal acétate.
Biotransformation / Élimination
L'ulipristal acétate est rapidement converti en ses métabolites mono-N-déméthylés puis en ses métabolites di-N-déméthylés. Les données in vitroindiquent que cette conversion est principalement médiée par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La principale voie d'élimination est via les fèces et moins de 10 % est excrétée dans l'urine. La demi-vie terminale estimée de l'ulipristal acétate dans le plasma après une seule dose La dose de 5 ou 10 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) d'environ 100 L/h.
Les données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif n'inhibent pas le CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'induisent pas non plus le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, il est peu probable que l'ulipristal acétate modifie la clairance des médicaments métabolisés par ces enzymes.
Les données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la P-gp (ABCB1).
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique de l'ulipristal acétate n'a été menée chez les femmes présentant une insuffisance rénale ou hépatique. En raison du métabolisme médié par le CYP, une insuffisance hépatique devrait altérer l'élimination de l'ulipristal acétate, entraînant une augmentation de l'exposition (voir rubriques 4.2 et 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et génotoxicité.
La plupart des résultats obtenus dans les études de toxicité générale concernaient l'action sur les récepteurs de la progestérone (et des concentrations plus élevées sur les récepteurs des glucocorticoïdes) et ont montré une activité antiprogestérone à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. à faibles doses.
En raison de son mécanisme d'action, l'ulipristal acétate a un effet embryolétal chez le rat, le lapin (à doses répétées supérieures à 1 mg/kg), le cobaye et le singe.Il n'y a pas de données sur la sécurité de l'embryon humain. Aux doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation chez les espèces animales, aucun potentiel tératogène n'a été observé.
Les études de reproduction menées chez le rat à des doses telles qu'elles produisent une exposition similaire à la dose utilisée chez l'homme n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité causée par l'ulipristal acétate chez les animaux traités ou chez la progéniture des femelles traitées.
Des études de cancérogénicité (chez le rat et la souris) ont montré que l'ulipristal acétate n'est pas cancérigène.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
La cellulose microcristalline
Mannitol
Croscarmellose sodique
Talc
Stéarate de magnésium
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Conservez les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes Al / PVC / PE / PVDC ou Al / PVC / PVDC.
Boîtes de 28, 30 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/12/750/001
042227013
UE / 1/12/750/002
042227025
UE / 1/12/750/003
042227037
UE / 1/12/750/004
042227049
UE / 1/12/750/005
042227052
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 février 2012
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE Mai 2015
