Ingrédients actifs : Ézétimibe, Simvastatine
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg comprimés
Indications Pourquoi utiliser Goltor ? Pourquoi est-ce?
GOLTOR contient les substances actives ézétémibe et simvastatine. GOLTOR est un médicament utilisé pour diminuer les taux de cholestérol total, de « mauvais » cholestérol (cholestérol LDL) et de substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, GOLTOR augmente les taux de « bon » cholestérol (cholestérol HDL).
GOLTOR agit de deux manières pour réduire le cholestérol. La substance active ézétimibe réduit le cholestérol absorbé dans le tube digestif. L'ingrédient actif simvastatine qui appartient à la classe des « statines » inhibe la production de cholestérol synthétisé par l'organisme.
Le cholestérol est l'une des nombreuses substances grasses présentes dans le sang. Le cholestérol total est principalement composé de cholestérol LDL et de cholestérol HDL. Le cholestérol LDL est souvent appelé « mauvais » cholestérol car il peut s'accumuler dans les parois des artères et former des plaques. Au fil du temps, cette accumulation de plaque peut entraîner un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux tels que le cœur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut provoquer une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
Le cholestérol HDL est souvent appelé « bon » cholestérol car il aide à empêcher le mauvais cholestérol de s'accumuler dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.
Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans le sang qui peut augmenter le risque de maladie cardiaque.
GOLTOR est utilisé chez les patients qui ne peuvent contrôler leur taux de cholestérol avec un régime seul. Pendant que vous prenez ce médicament, vous devez toujours suivre un régime hypocholestérolémiant.
GOLTOR est utilisé comme complément à votre alimentation pour réduire le cholestérol si vous avez :
- taux de cholestérol sanguin élevés (hypercholestérolémie primaire) [hétérozygotes familiaux et non familiaux] ou taux de lipides sanguins élevés (hyperlipidémie mixte) :
- qui ne sont pas bien contrôlés par une statine seule ;
- pour lesquels vous avez pris un traitement par une statine et de l'ézétimibe sous forme de comprimés séparés ;
- une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente votre taux de cholestérol sanguin. Il est possible que vous soyez également traité avec d'autres traitements.
GOLTOR ne vous aide pas à perdre du poids.
Contre-indications Quand Goltor ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas GOLTOR si :
- vous êtes allergique (hypersensible) à « l'ézétimibe, la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- a actuellement des problèmes de foie
- vous êtes enceinte ou allaitez
- vous prenez des médicaments contenant une ou plusieurs des substances actives suivantes :
- itraconazole, kétoconazole, posaconazole ou voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques)
- érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (utilisées pour traiter les infections)
- Inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (les inhibiteurs de la protéase du VIH sont utilisés pour traiter les infections à VIH)
- bocéprévir ou télaprévir (utilisés pour traiter les infections par le virus de l'hépatite C)
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression)
- cobicistat
- gemfibrozil (utilisé pour abaisser le cholestérol)
- cyclosporine (souvent utilisé chez les patients transplantés d'organes)
- le danazol (une hormone d'origine humaine utilisée pour traiter l'endométriose, une affection dans laquelle la muqueuse de l'utérus se développe à l'extérieur de l'utérus).
- vous prenez ou, au cours des 7 derniers jours, avez pris ou avez reçu un médicament appelé acide fusidique (utilisé pour traiter une infection bactérienne).
Ne prenez pas plus de 10 mg / 40 mg de GOLTOR si vous prenez du lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare du cholestérol).
Demandez conseil à votre médecin si vous n'êtes pas sûr que le médicament que vous utilisez fait partie de ceux énumérés ci-dessus.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Goltor
Dites à votre médecin :
- de toutes vos conditions médicales, y compris les allergies.
- si vous consommez de grandes quantités d'alcool ou si vous avez déjà eu une maladie du foie. Dans ce cas, GOLTOR peut ne pas vous convenir.
- si vous devez subir une intervention chirurgicale. Vous devrez peut-être arrêter de prendre GOLTOR pendant une courte période.
- si vous êtes asiatique, car une dose différente peut vous convenir.
Votre médecin doit vous faire faire une analyse de sang avant de prendre GOLTOR et si vous présentez des symptômes de problèmes hépatiques pendant que vous prenez GOLTOR. Cette analyse est faite pour savoir si le foie fonctionne correctement.
Votre médecin peut également prescrire des analyses de sang pour vérifier la fonction hépatique après le début du traitement par GOLTOR.
Pendant que vous êtes traité par ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement que vous n'avez pas de diabète ou que vous ne présentez pas de risque de développer un diabète. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et avez une pression artérielle élevée.
Informez votre médecin si vous souffrez d'une maladie pulmonaire grave. L'administration de GOLTOR avec des fibrates (certains types de médicaments hypocholestérolémiants) doit être évitée car l'utilisation de GOLTOR avec des fibrates n'a pas été étudiée.
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs musculaires, une sensibilité musculaire et une faiblesse musculaire de causes indéterminées, car les problèmes musculaires peuvent, rarement, être graves et entraîner des lésions des tissus musculaires provoquant des lésions rénales et très rarement des décès. Le risque de lésion musculaire est plus important à des doses plus élevées de GOLTOR, en particulier avec la dose de 10 mg/80 mg.
Le risque de lésion musculaire est également plus important chez certains patients. Informez votre médecin si l'un des cas suivants s'applique à vous :
- avez des problèmes rénaux
- avez des problèmes de thyroïde
- a 65 ans ou plus
- est une femme
- avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement par des médicaments hypocholestérolémiants appelés « statines » (comme la simvastatine, l’atorvastatine et la rosuvastatine) ou des fibrates (comme le gemfibrozil et le bézafibrate)
- vous ou votre famille immédiate avez une maladie musculaire héréditaire.
Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des tests et des médicaments supplémentaires peuvent être nécessaires pour diagnostiquer et traiter cette maladie.
Enfants et adolescents
L'utilisation de GOLTOR n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 10 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Goltor
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament contenant l'une des substances actives suivantes. La prise de GOLTOR avec l'un des médicaments suivants peut augmenter le risque de problèmes musculaires (certains ont déjà été mentionnés ci-dessus dans la section « Ne prenez pas GOLTOR si ») :
- cyclosporine (souvent utilisé chez les patients recevant une greffe d'organe)
- danazol (une hormone synthétique utilisée pour traiter l'endométriose, une condition dans laquelle la muqueuse de l'utérus se développe à l'extérieur de l'utérus)
- médicaments contenant une substance active telle que l'itraconazole, le kétoconazole, le fluconazole, le posaconazole ou le voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques)
- fibrates avec des ingrédients actifs tels que le gemfibrozil et le bezafibrate (utilisés pour abaisser le cholestérol)
- érythromycine, clarithromycine, télithromycine ou acide fusidique (utilisés pour traiter les infections bactériennes). Ne prenez pas d'acide fusidique pendant que vous utilisez ce médicament. Voir également le paragraphe 4 de cette notice.
- Inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA)
- bocéprévir ou télaprévir (utilisés pour traiter les infections par le virus de l'hépatite C)
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression)
- médicaments contenant le principe actif cobicistat
- amiodarone (utilisée pour traiter un rythme cardiaque irrégulier)
- vérapamil, diltiazem ou amlodipine (utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une maladie cardiaque ou à d'autres maladies cardiaques)
- lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare du cholestérol
- doses élevées (1 g ou plus par jour) de niacine ou d'acide nicotinique (également utilisés pour réduire le cholestérol)
- colchicine (utilisée pour traiter la goutte).
En plus des médicaments énumérés ci-dessus, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance. En particulier, informez votre médecin si vous prenez l'un des produits suivants :
- médicaments avec un principe actif pour prévenir les caillots sanguins, tels que la warfarine, la fluindione, la phenprocoumone ou l'acénocoumarol (anticoagulants)
- la cholestyramine (également utilisée pour réduire le cholestérol) car elle affecte le fonctionnement de GOLTOR
- fénofibrate (également utilisé pour réduire le cholestérol)
- rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose).
Vous devez également informer tout médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez GOLTOR.
GOLTOR avec de la nourriture et des boissons
Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui modifient le métabolisme de certains médicaments, dont GOLTOR. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée car elle peut augmenter le risque de problèmes musculaires.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
N'utilisez pas GOLTOR si vous êtes enceinte, si vous avez l'intention de le devenir ou si vous soupçonnez une grossesse. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez GOLTOR, arrêtez immédiatement de le prendre et contactez votre médecin. GOLTOR ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement car on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
On ne s'attend pas à ce que GOLTOR interfère avec votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, il convient de garder à l'esprit que certaines personnes ont ressenti des étourdissements après avoir pris GOLTOR.
GOLTOR contient du lactose
Les comprimés GOLTOR contiennent un sucre, le lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser Goltor : Posologie
Votre médecin déterminera le dosage des comprimés qui vous convient, en fonction de votre traitement actuel et de votre profil de risque.
Les comprimés ne sont pas cassés et ne doivent pas être divisés.
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
- Avant de commencer à prendre GOLTOR, vous devez avoir déjà suivi un régime pour abaisser votre taux de cholestérol.
- Pendant le traitement par GOLTOR, vous devez continuer à suivre ce régime pour réduire votre taux de cholestérol.
Adultes : la dose est de 1 comprimé de GOLTOR par voie orale une fois par jour.
Utilisation chez les adolescents (10 à 17 ans) : La dose est de 1 comprimé de GOLTOR par voie orale une fois par jour (une dose maximale de 10 mg/40 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée).
La dose de 10 mg/80 mg de GOLTOR n'est recommandée que chez les patients adultes ayant un taux de cholestérol très élevé et à haut risque de maladie cardiaque qui n'ont pas atteint leur taux de cholestérol idéal avec les doses les plus faibles.
Prenez GOLTOR le soir. Vous pouvez le prendre avec ou sans nourriture.
Si votre médecin vous a prescrit GOLTOR avec un autre médicament hypocholestérolémiant contenant le principe actif cholestyramine ou tout autre agent chélateur des acides biliaires, vous devez prendre GOLTOR au moins 2 heures avant ou 4 heures après la prise de l'agent chélateur des acides biliaires.
Si vous oubliez de prendre GOLTOR
- ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé oublié, prenez simplement votre dose normale de GOLTOR le lendemain à l'heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre GOLTOR
- parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien car votre taux de cholestérol peut augmenter à nouveau. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Goltor
Si vous avez pris plus de GOLTOR que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Goltor
Comme tous les médicaments, GOLTOR est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet (voir rubrique 2 Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GOLTOR).
Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- douleurs musculaires
- augmentation des valeurs des tests sanguins de laboratoire pour la fonction hépatique (transaminase) et / ou musculaire (CK)
Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
- augmentation des valeurs des tests sanguins liées à la fonction hépatique; augmentation des valeurs d'acide urique dans le sang; augmentation du temps nécessaire à la coagulation du sang; présence de protéines dans l'urine; diminution du poids corporel
- vertiges mal de tête; sensation de picotement
- douleur abdominale; indigestion; flatulence; la nausée; Il vomissait ; ballonnements abdominaux; la diarrhée; bouche sèche; maux d'estomac
- éruption; démanger; urticaire
- douleur articulaire; douleurs musculaires, sensibilité; faiblesse ou spasmes; la douleur du cou; douleur dans les bras ou les jambes; maux de dos • fatigue ou faiblesse inhabituelles; se sentir fatigué; douleur thoracique; gonflement, en particulier des mains et des pieds
- troubles du sommeil; difficulté à s'endormir
De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes prenant GOLTOR ou des médicaments contenant les principes actifs ézétimibe ou simvastatine :
- faible nombre de globules rouges (anémie); diminution du nombre de cellules sanguines, ce qui peut provoquer des ecchymoses / saignements (thrombocytopénie)
- perte de sensation ou faiblesse dans les bras et les jambes; mauvaise mémoire; perte de mémoire; confusion
- problèmes respiratoires, y compris toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre
- constipation
- inflammation du pancréas souvent accompagnée de douleurs abdominales sévères
- inflammation du foie avec les symptômes suivants : jaunissement de la peau et des yeux ; démanger; urine de couleur foncée ou selles de couleur claire; se sentir fatigué ou faible; perte d'appétit; insuffisance hépatique; calculs de la vésicule biliaire ou inflammation de la vésicule biliaire (pouvant causer des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements)
- perte de cheveux; éruption rouge surélevée, parfois avec des lésions en forme de cible (érythème polymorphe)
- une réaction d'hypersensibilité qui a inclus certaines des caractéristiques suivantes : hypersensibilité (réactions allergiques incluant gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler et nécessitant un traitement immédiat, douleur ou inflammation des articulations, inflammation du sang vaisseaux sanguins, ecchymoses anormales, éruption cutanée et gonflement, urticaire, sensibilité de la peau au soleil, fièvre, bouffées vasomotrices, essoufflement et nausées, symptômes de type lupus (qui incluent éruption cutanée, problèmes de peau) articulations et effets sur les globules blancs).
- douleurs musculaires; sensibilité; faiblesse musculaire ou crampes; blessures musculaires; problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture tendineuse.
- diminution de l'appétit
- les bouffées de chaleur; hypertension artérielle
- mal
- dysérection
- dépression
- modifications de certaines valeurs de tests sanguins liées à la fonction hépatique
Autres effets secondaires possibles signalés avec certaines statines :
- troubles du sommeil, y compris les cauchemars
- difficultés sexuelles
- Diabète. C'est plus probable si vous avez des niveaux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant le traitement par ce médicament.
- douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse constantes qui peuvent ne pas disparaître après l'arrêt de GOLTOR (fréquence indéterminée).
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs musculaires, une sensibilité musculaire et une faiblesse musculaire de causes indéterminées, car les problèmes musculaires peuvent, rarement, être graves et entraîner des lésions des tissus musculaires provoquant des lésions rénales et très rarement des décès.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration à l'adresse : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ».
Ne pas conserver les comprimés GOLTOR à des températures supérieures à 30°C.
Plaquettes thermoformées : à conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière et de l'humidité.
Flacons : Gardez les flacons bien fermés pour protéger le médicament de la lumière et de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Qu'est-ce que GOLTOR
Les substances actives de GOLTOR sont l'ézétimibe et la simvastatine.
Chaque comprimé contient 10 mg d'ézétimibe et 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de simvastatine.
Les autres composants sont : butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.
Description de l'apparence de GOLTOR et contenu du pack
GOLTOR est disponible sous forme de comprimés blancs à blanc cassé en forme de gélule avec le code « 311 », « 312 », « 313 » ou « 315 » sur une face. Les comprimés ne sont pas cassés et ne doivent pas être divisés.
GOLTOR est disponible en boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, en conditionnement multiple contenant 98 (2 boîtes de 49), 100 ou 300 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS GOLTOR
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg d'ézétimibe et 10, 20, 40 ou 80 mg de simvastatine.
Excipient(s) :
Chaque comprimé à 10 mg/10 mg contient 58,2 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé à 10 mg/20 mg contient 126,5 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé à 10 mg/40 mg contient 262,9 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé à 10 mg/80 mg contient 535,8 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Tablette.
Comprimés en forme de gélule de couleur blanche à blanc cassé avec le code "311", "312", "313" ou "315" sur une face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
GOLTOR est indiqué en complément d'un régime alimentaire chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une hyperlipidémie mixte lorsque l'utilisation d'un produit d'association est indiquée :
• patients insuffisamment contrôlés par une statine seule ;
• patients déjà traités par une statine et de l'ézétimibe.
GOLTOR contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. Il a été démontré que la simvastatine (20-40 mg) réduit la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1). Un effet bénéfique de l'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (FI homozygote)
GOLTOR est indiqué en complément d'un régime alimentaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent également subir des mesures thérapeutiques supplémentaires (par exemple, aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL]).
04.2 Posologie et mode d'administration
Hypercholestérolémie
Le patient doit suivre un régime alimentaire pauvre en graisses adéquat et doit continuer le régime pendant le traitement par GOLTOR.
Le médicament doit être administré par voie orale. La plage de doses de GOLTOR est de 10 mg/10 mg/jour à 10 mg/80 mg/jour le soir. Les posologies peuvent ne pas toutes être disponibles dans tous les États membres. La dose habituelle est de 10 mg/20 mg/jour. o 10 mg/40 mg/jour administré le soir en une seule prise.La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires qui n'ont pas atteint les objectifs thérapeutiques avec des doses plus faibles et lorsque le les bénéfices devraient l'emporter sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), le risque de maladie coronarienne et la réponse du patient au traitement hypocholestérolémiant actuel doivent être pris en compte au début du traitement ou lorsque la dose est modifiée.
La dose de GOLTOR doit être individualisée en fonction de l'efficacité reconnue des différents dosages de GOLTOR (voir rubrique 5.1, Tableau 1) et de la réponse au traitement hypocholestérolémiant en cours. Des ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles réguliers. moins de 4 semaines GOLTOR peut être administré au cours ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être divisé.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
La dose initiale recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de GOLTOR 10 mg/40 mg/jour le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que lorsque les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir ci-dessus ; rubriques 4.3 et 4.4). GOLTOR peut être utilisé chez ces patients comme adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants (p. ex., aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Administration concomitante avec d'autres médicaments
L'administration de GOLTOR doit avoir lieu ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'un agent séquestrant des acides biliaires.
Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem en même temps que GOLTOR, la dose de GOLTOR ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Chez les patients recevant des doses hypolipémiantes de niacine (≥ 1 g/jour) en même temps que GOLTOR, la dose de GOLTOR ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Utilisation chez les personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La mise en route du traitement doit être effectuée sous la surveillance d'un spécialiste.
Adolescentes ≥ 10 ans (statut pubertaire : garçons de stade Tanner II et supérieur et filles en post-ménarche depuis au moins un an) : L'expérience clinique chez les patients pédiatriques et adolescents (10 à 17 ans) est limitée. la dose est de 10 mg/10 mg une fois par jour le soir La plage posologique recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à un maximum de 10 mg/40 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Enfants
Utilisation en cas d'atteinte hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par GOLTOR n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère. (score de Child-Pugh > 9 ), (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Utilisation en cas de lésions rénales
Aucune modification de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'un débit de filtration glomérulaire estimé 2, la dose recommandée de GOLTOR est de 10/20 mg une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des doses plus élevées doivent être administrées avec prudence.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des excipients.
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
Maladie hépatique active ou valeurs élevées, persistantes et indéterminées des transaminases sériques.
Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents augmentant l'ASC d'environ 5 fois ou plus) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple nelfinavir), bocéprévir, télaprévir et néfazodone) voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Myopathie / rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés depuis la commercialisation de l'ézétimibe. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse étaient sous traitement concomitant par l'ézétimibe et une statine. Cependant, une rhabdomyolyse a été très rarement rapportée avec l'ézétimibe et en monothérapie. très rarement avec l'ajout de ézétimibe à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse.
GOLTOR contient de la simvastatine. La simvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie, se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse associées à des élévations des taux de créatine kinase (CK) au-dessus de 10 fois la limite supérieure de la normale.La myopathie se manifeste parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans une insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie et très rarement des issues fatales sont survenues. Le risque de myopathie est accru par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose de la simvastatine.Dans une base de données d'essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine, 24 747 (environ suivi d'au moins 4 ans, l'incidence de la myopathie était d'environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 % à 20, 40 et 80 mg/jour, respectivement. Dans ces études, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.
Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence de la myopathie était d'environ 1,0 % contre une incidence de 0,02 % observée chez les patients. traités avec 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L'incidence de myopathie au cours de chaque année de traitement subséquente était d'environ 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Le risque de myopathie est plus élevé chez les patients traités par GOLTOR 10/80 mg qu'avec d'autres thérapies à base de statines ayant une efficacité similaire pour abaisser le LDL-C. Par conséquent, la dose de 10/80 mg de GOLTOR ne doit être utilisée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires qui n'ont pas atteint les objectifs de traitement avec des doses plus faibles et lorsque les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Chez les patients traités par GOLTOR 10/80 mg pour lesquels un agent interagissant est nécessaire, une dose plus faible de GOLTOR ou un schéma thérapeutique alternatif à base de statines avec un potentiel plus faible d'interactions médicamenteuses doit être utilisé (voir ci-dessous. Mesures pour réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses et paragraphes 4.2, 4.3 et 4.5).
Dans une étude clinique dans laquelle plus de 9 000 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont été randomisés pour recevoir GOLTOR 10/20 mg par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) (suivi médian de 4,9 ans), l'incidence de la myopathie était de 0,2 % pour GOLTOR et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).
Dans une étude clinique dans laquelle des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire étaient traités par simvastatine 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), l'incidence des myopathies était d'environ 0,05 % chez les patients non chinois (n = 7 367) versus 0,24 % pour les patients chinois (n = 5 468).Bien que la seule population asiatique évaluée dans cette étude clinique soit chinoise, la prudence est de rigueur lors de la prescription de GOLTOR à des patients asiatiques et la dose la plus faible doit obligatoirement être utilisée.
Fonctionnalité réduite des protéines de transport
Une fonction réduite des protéines de transport de l'OATP hépatique peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une altération de la fonction peut survenir à la fois en raison de l'inhibition par des médicaments en interaction (par exemple la cyclosporine) et chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c. 521T> C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie lié à une dose élevée (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique.Selon les résultats de l'étude SEARCH, les porteurs homozygotes C (aussi appelé CC) traités par 80 mg ont un 15% de risque de myopathie dans l'année, alors que le risque chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle hétérozygote C (CT) est de 1,5%. Le risque relatif est de 0,3 % chez les patients qui ont le génotype (TT) le plus courant (voir rubrique 5.2). Lorsqu'il est disponible, le génotypage de la présence de l'allèle C doit être envisagé dans le cadre de l'évaluation du rapport bénéfice/risque avant de prescrire 80 mg de simvastatine à des patients individuels et des doses élevées, chez ceux ayant le génotype CC, doivent être évitées. ce gène en génotypage n'exclut pas la possibilité de développer une myopathie.
Mesure des niveaux de créatine kinase
Les niveaux de CK ne doivent pas être mesurés après un exercice intense ou en présence d'une autre cause d'augmentation de la CK car cela peut rendre les données difficiles à interpréter. Si les niveaux de CK sont significativement élevés au départ (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale), ils doivent être mesurés à nouveau dans les 5 à 7 jours pour que les résultats soient confirmés.
Avant le traitement
Tous les patients commençant un traitement par GOLTOR ou augmentant la dose de GOLTOR doivent être informés du risque de myopathie et doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.
Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur de référence de base, le niveau de CK doit être mesuré avant de commencer le traitement dans les cas suivants :
• personnes âgées (âge ≥ 65 ans)
• sexe féminin
• dommages aux reins
• hypothyroïdie non contrôlée
• antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• antécédents d'épisodes antérieurs de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• l'abus d'alcool.
Dans les cas ci-dessus, le risque que comporte le traitement doit être mis en balance avec le bénéfice possible, et une surveillance plus étroite du patient est recommandée en cas de traitement. Si le patient a déjà eu des troubles musculaires lors d'un traitement par un fibrate ou une statine, le traitement par tout produit contenant des statines (tel que GOLTOR) ne doit être initié qu'avec prudence. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
Si le patient signale des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes pendant le traitement par GOLTOR, les taux de CK doivent être mesurés. En cas de taux de CK significativement élevés (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale), en l'absence d'exercice intense, le traitement doit être interrompu. L'arrêt du traitement peut être envisagé en cas de symptômes musculaires sévères entraînant une gêne quotidienne, même si les valeurs de CK restent inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale.Le traitement doit être interrompu en cas de suspicion de myopathie pour toute autre raison.
Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK reviennent à la normale, la réintroduction de GOLTOR, ou d'un autre produit contenant une autre statine, à la dose la plus faible et sous surveillance étroite peut être envisagée.
Un taux d'incidence plus élevé de myopathie a été observé chez les patients titrés à la simvastatine 80 mg (voir rubrique 5.1). Il est recommandé de mesurer périodiquement les taux de CK car ils peuvent être utiles pour identifier les cas subcliniques de myopathie. Cependant, il n'y a aucune certitude que une telle surveillance empêchera la myopathie.
Le traitement par GOLTOR doit être temporairement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure et en cas d'apparition d'un problème médical ou chirurgical majeur.
Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par les interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l'utilisation concomitante de GOLTOR avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple nelfir)). ), comme pour la cyclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
En raison de la présence de simvastatine dans GOLTOR, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté par l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou par l'utilisation concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil. ou diltiazem avec certaines doses de GOLTOR (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté lorsque GOLTOR est co-administré avec l'acide fusidique (voir rubrique 4.5).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de GOLTOR avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la contre telphithromycine (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l'ASC d'environ 5 fois ou plus) ne peut être évité, le traitement par GOLTOR doit être interrompu (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) pendant certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5) La prise concomitante de jus de pamplemousse et de GOLTOR doit être évitée.
La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains décès) ont été rapportés chez des patients recevant cette association (voir rubrique 4.5). Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Les patients doivent être invités à consulter immédiatement un médecin si des symptômes de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire apparaissent.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles où l'utilisation systémique prolongée d'acide fusidique est nécessaire, par exemple pour traiter des infections sévères, la nécessité d'une co-administration de GOLTOR et d'acide fusidique ne doit être évaluée que au cas par cas sous contrôle médical strict.
L'utilisation concomitante de GOLTOR à des doses supérieures à 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) doit être évitée sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.5 ).
De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été associés à l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de doses modificatrices de lipides de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour), les deux pouvant provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.
Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans) portant sur des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire et avec des taux de LDL-C bien contrôlés sous simvastatine 40 mg/jour avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur résultats cardiovasculaires avec l'ajout de doses de modification des lipides de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour). les produits contenant de la niacine doivent soigneusement peser les bénéfices et les risques potentiels et doivent surveiller étroitement les patients pour tout signe ou symptôme de douleur musculaire, de sensibilité ou de faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de traitement et lorsque les doses de l'un ou l'autre médicament sont augmentées .
De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était d'environ 0,24 % pour les patients chinois traités par simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg contre 1,24 % pour les patients chinois traités par simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/ 40 mg co-administré avec acide nicotinique / laropiprant 2 000 mg / 40 mg à libération modifiée. Bien que la seule population asiatique évaluée dans cette étude clinique était la population chinoise, l'incidence de la myopathie étant plus élevée chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'administration concomitante de GOLTOR avec des doses de niacine (acide nicotinique) peut modifier le profil lipidique ( ≥ 1 g/jour) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques.
L'acipimox est structurellement apparenté à la niacine. Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque d'effets toxiques musculaires peut être similaire à celui de la niacine.
L'utilisation concomitante de GOLTOR à des doses supérieures à 10 mg/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les patients prenant d'autres médicaments connus pour avoir un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 aux doses thérapeutiques lorsqu'ils sont utilisés de manière concomitante avec GOLTOR, en particulier avec des doses plus élevées de GOLTOR, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Si GOLTOR est co-administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents qui augmentent l'ASC d'environ 2 à 5 fois), un ajustement de la dose peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10/20 mg de GOLTOR est recommandée (voir rubrique 4.2).
La sécurité et l'efficacité de GOLTOR administré avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il existe un risque accru de myopathie lorsque l'utilisation concomitante de simvastatine et de fibrates (en particulier le gemfibrozil) est utilisée. Par conséquent, l'utilisation concomitante de GOLTOR et de gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). et l'utilisation concomitante avec d'autres fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Des enzymes hépatiques
Dans les études contrôlées d'association posologique dans lesquelles des patients ont été traités par l'ézétimibe et la simvastatine, des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir rubrique 4.8).
Dans un essai clinique contrôlé dans lequel plus de 9 000 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont été randomisés pour recevoir GOLTOR 10/20 mg par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620) (période de suivi médiane de 4,9 ans), l'incidence de les élévations consécutives des transaminases (> 3 fois la LSN) étaient de 0,7 % pour GOLTOR et de 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement par GOLTOR et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué. Les patients titrés à la dose de 10 mg / 80 mg doivent subir un test supplémentaire avant le titrage, 3 mois après le titrage à la dose de 10 mg / 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple, tous les six mois) pendant la première année de traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients qui développent des élévations des transaminases sériques et chez ces patients, les tests sanguins doivent être répétés rapidement et effectués plus fréquemment par la suite. Si les taux de transaminases montrent des signes de progression, en particulier s'ils atteignent 3 fois la LSN et sont persistants, le traitement médicamenteux doit être interrompu. Notez que l'ALT peut provenir du muscle, donc une augmentation de l'ALT et de la CK peut indiquer une myopathie (voir ci-dessus Myopathie / rhabdomyolyse).
De rares cas d'insuffisance hépatique fatale et non fatale depuis la commercialisation ont été rapportés chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. En cas d'atteinte hépatique sévère accompagnée de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère au cours du traitement par GOLTOR, interrompre immédiatement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne recommencez pas le traitement par GOLTOR.
GOLTOR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool.
Insuffisance hépatique
En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, GOLTOR n'est pas recommandé (voir rubrique 5.2).
Diabète sucré
Certaines données suggèrent que les statines, en tant qu'effet de classe, augmentent la glycémie et, chez certains patients, à risque élevé de développer un diabète, peuvent induire un niveau d'hyperglycémie tel qu'un traitement antidiabétique est approprié.
Ce risque, cependant, est compensé par la réduction du risque vasculaire avec l'utilisation de statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par statines.
Les patients à risque (glycémie à jeun 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30Kg/m2, taux élevés de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.
Patients pédiatriques (10 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré avec la simvastatine chez des patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans une étude clinique contrôlée chez les adolescents (stade Tanner II ou supérieur) et chez les filles. moins un an.
Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait généralement aucun effet sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents, garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur une période de traitement > 33 semaines sur la croissance et la maturation sexuelles n'ont pas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.8).
La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.
L'ézétimibe n'a pas été étudié chez les patientes de moins de 10 ans ou chez les filles en pré-ménarche (voir rubriques 4.2 et 4.8).
L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans pour réduire la morbidité et la mortalité chez l'adulte n'a pas été étudiée.
Liasses
La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).
Anticoagulants
Si GOLTOR est ajouté à de la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou de la fluindione, le rapport international normalisé doit être surveillé de manière adéquate (voir rubrique 4.5).
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on soupçonne qu'un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par GOLTOR doit être interrompu.
Excipients
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, est accru lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, une « interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil provoque une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous, Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été associés à l'administration concomitante de simvastatine et de doses de modification lipidique de niacine (≥ 1 g/jour) (voir rubrique 4.4).
Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion du cholestérol dans la bile, conduisant à une lithiase biliaire.Dans une étude préclinique chez le chien, l'ézétimibe a augmenté le cholestérol dans la bile de la vésicule biliaire (voir rubrique 5.3). Bien que la pertinence de ces données précliniques chez l'homme soit inconnue, l'administration concomitante de GOLTOR avec des fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Interactions pharmacocinétiques
Les recommandations de prescription d'agents en interaction sont résumées dans le tableau suivant (de plus amples détails sont inclus dans le texte ; voir également les rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Effets d'autres médicaments sur GOLTOR
GOLTOR
Niacine: Dans une étude portant sur 15 adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante de GOLTOR (10 mg/20 mg par jour pendant 7 jours) a entraîné une légère augmentation des valeurs moyennes de l'AUC de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %), sous forme de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours pris après un petit-déjeuner faible en gras). Dans la même étude, l'utilisation concomitante de NIASPAN a entraîné une légère augmentation des valeurs moyennes de l'ASC de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %). rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine.
Ézétimibe
Antiacides: L'administration concomitante d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine : l'administration concomitante de cholestyramine a diminué l'aire sous la courbe moyenne (ASC) de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) d'environ 55 %. La réduction supplémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l'ajout de GOLTOR à la cholestyramine peut être diminuée par cette interaction (voir rubrique 4.2).
Ciclosporine : Dans une étude portant sur huit patients transplantés rénaux présentant une clairance de la créatinine > 50 ml/min à des doses stables de ciclosporine, l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une multiplication par 3,4 (intervalle de 2,3 à 7,9 fois) de la moyenne de l'ASC pour l'ézétimibe total par rapport à une population témoin saine d'une autre étude traitée par l'ézétimibe seul (n = 17). "exposition totale à" plus élevée à l'ézétimibe par rapport aux témoins apparentés traités par l'ézétimibe seul. Dans une étude croisée sur deux périodes, sur douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec 100 mg de cyclosporine en dose unique le jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la cyclosporine (plage de 1 diminution de 10 % et augmentation de 51 %) par rapport à une dose unique de 100 mg de cyclosporine seule. Aucune étude contrôlée n'a été réalisée sur l'effet de l'administration concomitante d'ézétimibe sur l'exposition à la ciclosporine chez les patients transplantés rénaux.L'administration concomitante de GOLTOR et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Liasses: L'administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a augmenté les concentrations totales d'ézétimibe d'environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement. Bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, l'administration concomitante de GOLTOR avec le gemfibrozil est contre-indiquée et avec d'autres fibrates n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Simvastatine
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par la simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone. La télithromycine a entraîné une augmentation de 11 fois de l'exposition à l'acide simvastatine.
L'association avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil et le cyclospor 4.3). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l'ASC d'environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par GOLTOR doit être interrompu (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) au cours du traitement. Des précautions doivent être prises lors de l'association de GOLTOR. avec d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Fluconazole : De rares cas de rhabdomyolyse associés à l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole ont été rapportés. (voir rubrique 4.4).
Cyclosporine: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de ciclosporine avec GOLTOR ; par conséquent, l'utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement élucidé, il a été démontré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. de l'acide simvastatine est probablement due, en partie, à l'inhibition de CYP3A4 et/ou OATP1B1.
Danazol: le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol avec GOLTOR ; par conséquent, l'utilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Gemfibrozil : Le gemfibrozil augmente l'ASC du métabolite acide de la simvastatine de 1,9 fois, probablement en raison de l'inhibition de la glucuronidation et/ou de l'OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.
Acide fusidique
Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique systémique avec des statines. La co-administration de cette association peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux agents. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains décès) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. Si un traitement par acide fusidique est nécessaire, le traitement par GOLTOR doit être interrompu pendant la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).
Amiodarone : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante d'amiodarone et de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6 % des patients traités par la simvastatine 80 mg et l'amiodarone. Par conséquent, la dose de GOLTOR ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par amiodarone.
Bloqueurs de canaux calciques
• Vérapamil: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de vérapamil et de simvastatine 40 mg ou 80 mg (voir rubrique 4.4).
Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l'exposition à l'acide simvastatine, probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. La dose de GOLTOR ne doit donc pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le vérapamil.
• Diltiazem : Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas d'administration concomitante de diltiazem et de 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem et de simvastatine a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l'exposition à l'acide simvastatine, probablement en raison de l'inhibition du CYP3A4. La dose de GOLTOR ne doit donc pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par diltiazem.
• Amlodipine
Les patients recevant un traitement concomitant par l'amlodipine et la simvastatine présentent un risque accru de myopathie. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a entraîné une augmentation de 1,6 fois l'exposition à la simvastatine acide.La dose de GOLTOR ne doit donc pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de manière concomitante de l'amlodipine.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Les patients prenant d'autres médicaments connus pour avoir un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 lorsqu'ils sont utilisés de manière concomitante avec GOLTOR, en particulier avec des doses plus élevées de GOLTOR, peuvent présenter un risque accru de myopathie (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1
L'acide simvastatine est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine acide et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de simvastatine et de grandes quantités (plus d'un litre par jour) de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 7 fois de l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également entraîné une multiplication par 1,9. La prise de jus de pamplemousse pendant le traitement par GOLTOR doit donc être évitée.
Colchicine: Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite de ces patients prenant cette association est conseillée.
Rifampicine: Étant donné que la rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4, les patients qui entreprennent un traitement à long terme par la rifampicine (par exemple, le traitement de la tuberculose) peuvent subir une perte d'efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) de la simvastatine acide a diminué de 93 % avec l'administration concomitante de rifampicine.
NiacineDes cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine co-administrée avec des doses de modification des lipides de niacine (≥ 1 g/jour) (voir rubrique 4.4).
Effets de GOLTOR sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Ézétimibe
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme du médicament. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments soumis au métabolisme par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou N- acétyltransférase.
Anticoagulants: Dans une étude portant sur douze hommes adultes en bonne santé, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et le temps de Quick. Cependant, des rapports post-commercialisation ont fait état d'augmentations du rapport international normalisé chez des patients ayant ajouté de l'ézétimibe à la warfarine ou à la fluindione. Si GOLTOR est ajouté à la warfarine ou à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière adéquate ( voir rubrique 4.4).
Simvastatine
La simvastatine n'a pas d'effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une action de la simvastatine sur les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 3A4 n'est pas attendue.
Anticoagulants oraux : dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires normaux et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a modérément potentialisé l'effet des anticoagulants coumariniques ; le temps de Quick rapporté sous forme de rapport international normalisé (INR) a augmenté d'une valeur initiale de 1,7 à 1,8 et d'une valeur initiale de 2,6 à 3,4 chez les volontaires et les patients de l'étude, respectivement. De très rares cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés. Chez les patients traités par des anticoagulants coumariniques, le temps de Quick doit être déterminé avant le début du traitement par GOLTOR et suffisamment fréquemment pendant les premiers stades du traitement pour garantir qu'aucune altération significative du temps de Quick ne se produise. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles systématiquement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose de GOLTOR est modifiée ou si l'administration est interrompue, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt systématique des hypolipidémiants pendant la grossesse doit avoir un impact négligeable sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
GOLTOR
GOLTOR est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de GOLTOR pendant la grossesse.Les études animales en thérapie combinée ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Simvastatine
L'innocuité de la simvastatine chez la femme enceinte n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée n'a été menée avec la simvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Cependant, dans une analyse prospective d'environ 200 grossesses exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation des anomalies congénitales de 2,5 fois ou plus que l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales chez la progéniture des patients traités par la simvastatine ou d'autres inhibiteurs étroitement liés de l'HMG-CoA réductase diffère de celle observée dans la population générale, le traitement des mères par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, GOLTOR ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, souhaitant devenir enceintes ou suspectées de l'être. Le traitement par GOLTOR doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'elle n'ait pas été déterminée. que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
Ézétimibe
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.
L'heure du repas
GOLTOR est contre-indiqué pendant l'allaitement.Des études chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait. On ne sait pas si les composants actifs de GOLTOR sont excrétés dans le lait maternel (voir rubrique 4.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements ont été rapportés.
04.8 Effets indésirables
La sécurité de GOLTOR (ou la co-administration d'ézétimibe et de simvastatine équivalente à GOLTOR) a été évaluée chez environ 12 000 patients dans des études cliniques.
Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent ≥ 1/100,
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par GOLTOR (N = 2 404) et avec une incidence plus élevée que le placebo (N = 1 340).
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par GOLTOR (N = 9 595) et avec une incidence plus élevée que les statines une fois administrées (N = 8 883).
Patients pédiatriques (10 à 17 ans)
Dans une étude réalisée chez des patients adolescents (10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 X LSN, consécutives) ont été observées chez 3 % ( 4 patients) des patients du groupe ézétimibe/simvastatine versus 2 % (2 patients) des patients du groupe simvastatine en monothérapie ; les pourcentages d'augmentation des valeurs CPK (≥ 10 X LSN) étaient de 2 % (2 patients) et de 0 %, respectivement. Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
Cette étude n'était pas adaptée pour comparer les effets indésirables rares des médicaments.
Patients atteints d'insuffisance rénale chronique
Dans l'étude sur la protection cardiaque et rénale (SHARP) (voir rubrique 5.1), portant sur plus de 9 000 patients traités par GOLTOR 10/20 mg par jour (n = 4 650) ou un placebo (n = 4 620), les profils de sécurité étaient comparables au cours d'une période de suivi médiane de 4,9 ans. Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves et les arrêts dus à un événement indésirable ont été enregistrés. Les taux d'abandon en raison d'événements indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par GOLTOR, 9,8 % chez les patients traités par placebo). L'incidence des myopathies/rhabdomyolyses était de 0,2 % chez les patients traités par GOLTOR et de 0,1 % chez les patients traités par placebo. Des élévations consécutives des transaminases (> 3x LSN) sont survenues chez 0,7% des patients. Traités par GOLTOR versus 0,6% des patients traités par placebo. Dans cette étude, il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des événements indésirables prédéfinis, y compris le cancer (9,4 % pour GOLTOR, 9,5 % pour le placebo), l'hépatite, la cholécystectomie ou les complications de calculs biliaires ou de pancréatite.
Enquêtes diagnostiques
Dans les études d'administration de doses combinées, l'incidence des élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT 3 X LSN, valeurs consécutives) était de 1,7 % chez les patients traités par GOLTOR. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et sont revenues à la valeur initiale après l'arrêt du traitement ou au cours du traitement (voir rubrique 4.4).
Des augmentations cliniquement pertinentes de la CK (≥ 10 X LSN) ont été observées chez 0,2 % des patients traités par GOLTOR.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation avec GOLTOR ou lors d'essais cliniques ou lors de l'utilisation post-commercialisation avec l'un des composants individuels.
Troubles du système sanguin et lymphatique : thrombocytopénie ; anémie
Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique ; déficience de mémoire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux ; dyspnée; pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)
Troubles gastro-intestinaux : constipation ; pancréatite; gastrite
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie ; érythème polymorphe; réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie, œdème de Quincke
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : crampes musculaires ; myopathie* (y compris myosite) ; rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4) ; tendinopathie, parfois compliquée de rupture
* Dans une étude clinique, une myopathie est survenue fréquemment chez les patients traités par la simvastatine 80 mg/jour par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l'appétit
Troubles vasculaires : bouffées de chaleur ; hypertension
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur
Troubles hépatobiliaires : hépatite/ictère ; insuffisance hépatique mortelle et non mortelle; lithiase biliaire ; cholécystite
Troubles de l'appareil reproducteur et du sein : dysfonction érectile
Troubles psychiatriques : dépression, insomnie
Un syndrome d'hypersensibilité apparent a rarement été rapporté, incluant certains des éléments suivants : œdème de Quincke, syndrome pseudo-lupique, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées de chaleur, respiration sifflante et malaise.
Investigations : phosphatase alcaline élevée ; test de fonction hépatique anormal.
Des augmentations de l'HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les statines, y compris la simvastatine.
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines, y compris la simvastatine, ont été rapportés après la commercialisation, généralement sans gravité et réversibles après l'arrêt du traitement par statines. avec des délais variables pour l'apparition des symptômes (1 jour à plusieurs années) et la résolution des symptômes (médiane 3 semaines).
Les événements indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés avec certaines statines :
• Troubles du sommeil, y compris les cauchemars
• Dysfonction sexuelle
• Diabète sucré : la fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, taux élevés de triglycérides, antécédents d'hypertension).
04.9 Surdosage
GOLTOR
En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être utilisées. L'administration concomitante d'ézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité orale aiguë chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 orale pour les deux espèces était ézétimibe ≥ 1 000 mg / kg / simvastatine ≥ 1 000 mg / kg.
Ézétimibe
Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, 50 mg/jour à 15 sujets sains pendant jusqu'à 14 jours, ou 40 mg/jour à 18 patients présentant une hypercholestérolémie primaire jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Peu de cas de surdosage ont été rapportés ; la plupart d'entre eux n'étaient pas associés à des effets secondaires. Les effets secondaires rapportés n'étaient pas graves. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.
Simvastatine
Peu de cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec d'autres agents pharmacologiques modifiant le profil lipidique.
Code ATC : C10BA02.
GOLTOR (ézétimibe/simvastatine) est un hypolipémiant qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.
Mécanisme d'action :
GOLTOR
Le cholestérol plasmatique est issu de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène.GOLTOR contient de l'ézétimibe et de la simvastatine, deux composés hypolipémiants aux mécanismes d'action complémentaires. GOLTOR réduit les taux élevés de cholestérol total (C-total), de LDL-C, d'apolipoprotéine B (Apo B), de triglycérides (TG), de cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (C-non-HDL) et augmente le cholestérol lipoprotéines de densité (HDL-C) grâce à la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
Ézétimibe
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. L'ézétimibe est actif par voie orale et possède un mécanisme d'action différent de celui des autres classes de substances hypocholestérolémiantes (par exemple, les statines, les chélateurs des acides biliaires [résines], les dérivés de l'acide fibrique et les stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur des stérols. , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.
L'ézétimibe est localisé au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, provoquant une diminution du passage du cholestérol intestinal vers le foie ; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et ces deux mécanismes distincts produisent une réduction complémentaire du cholestérol. Dans une étude clinique de 2 semaines portant sur 18 patients hypercholestérolémiques, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport au placebo.
Une série d'études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe pour inhiber l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption du [14C]-cholestérol sans effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou les vitamines liposolubles A et D.
Simvastatine
Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxyacide active correspondante qui a une puissante activité inhibitrice sur la HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
Il a été démontré que la simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont principalement catabolisées par le récepteur LDL de haute affinité (C-VLDL) et l'induction du récepteur LDL, entraînant une réduction de la production et une augmentation du catabolisme LDL-C. L'apolipoprotéine B diminue également considérablement au cours du traitement par la simvastatine. La simvastatine augmente également modérément le HDL-C et réduit les TG plasmatiques. En raison de ces altérations, les rapports entre le cholestérol total / HDL-C et LDL-C / C-HDL sont réduits.
ETUDES CLINIQUES
Dans des essais cliniques contrôlés, GOLTOR a significativement réduit le C total, le LDL-C, l'Apo B, la TG et le non-HDL-C, et a augmenté le HDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
Hypercholestérolémie primaire
Dans une étude de 8 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, 240 patients atteints d'hypercholestérolémie déjà sous simvastatine en monothérapie et qui n'avaient pas atteint l'objectif de LDL-C selon le National Cholesterol Education Program (NCEP) (de 2, 6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl selon les caractéristiques initiales) ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe 10 mg ou un placebo en plus de leur traitement préexistant à la simvastatine. un plus grand nombre de patients randomisés dans le groupe ézétimibe administré avec la simvastatine ont atteint l'objectif de LDL-C au point final de l'étude par rapport aux patients randomisés dans le groupe placebo administré en concomitance avec la simvastatine, respectivement 76 % et 21,5 %.
Les réductions correspondantes du LDL-C pour l'ézétimibe ou le placebo administrés en concomitance avec la simvastatine étaient significativement différentes (27 % et 3 %, respectivement).
De plus, l'ézétimibe, administré en concomitance avec la simvastatine, a significativement diminué le C total, l'Apo B, les TG par rapport au placebo administré en concomitance avec la simvastatine.
Dans une étude multicentrique en double aveugle de 24 semaines, 214 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone et pioglitazone) pendant au moins 3 mois et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines avec un LDL-C moyen de 2,4 mmol/l (93 mg/dl), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg, soit l'administration concomitante de principes actifs équivalents à GOLTOR 10 mg/20 mg. GOLTOR 10 mg/20 mg était significativement plus efficace que de doubler la dose de simvastatine à 40 mg pour réduire davantage le LDL-C (-21 % et 0 %, respectivement), le C total (-14 % et -1 %, respectivement), ApoB (-14% et -2%, respectivement) et C-non-HDL (-20% et -2%, respectivement) sur les réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour HDL-C et TG entre les deux les groupes de traitement n'étaient pas significativement différents et les résultats n'étaient pas influencés par le type de traitement avec les thiazolidinediones.
L'efficacité des différents dosages de GOLTOR (10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui a inclus toutes les doses disponibles de GOLTOR et toutes les doses connexes de simvastatine.
En comparant les patients traités avec toutes les doses de GOLTOR aux patients traités avec toutes les doses de simvastatine, GOLTOR a significativement réduit le C total, le LDL-C et les TG (voir Tableau 1) ainsi que l'Apo B (-42 % et -29 %, respectivement) , non-HDL-C (-49 % et -34 %, respectivement) et protéine C-réactive (-33 % et -9%, respectivement). Les effets de GOLTOR sur le HDL-C étaient similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une "analyse plus approfondie a montré que GOLTOR augmentait significativement le HDL-C par rapport au placebo.
Tableau 1
Réponse à GOLTOR chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
(variation moyennea% par rapport au départ en l'absence de traitementb)
a Pour les triglycérides, écart médian en % par rapport à la ligne de base
b Basal - pas dans le traitement hypolipémiant
c Les doses combinées de GOLTOR (10/10-10/80) ont significativement réduit le C total, le LDL-C et la TG, par rapport à la simvastatine, et ont significativement augmenté le HDL-C par rapport au placebo.
Dans une étude de conception similaire, les résultats pour tous les paramètres lipidiques étaient généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à GOLTOR était similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dL.
Dans un essai clinique contrôlé multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association avec la simvastatine 80 mg (n = 357) ou la simvastatine 80 mg (n = 363) pendant 2 années. L'objectif principal de l'étude était d'étudier l'effet de l'association thérapeutique ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur de la tunique intima et média (IMT) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur n'est pas encore démontré. pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
Le critère d'évaluation principal, le changement moyen de l'IMT des six segments carotidiens, n'était pas significativement différent (p = 0,29) entre les deux groupes de traitement sur la base des mesures échographiques en mode B. Avec l'ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg ou la simvastatine 80 mg seule, l'épaisseur de l'intima et de la tunique médiale a augmenté de 0,0111 mm et 0,0058 mm, respectivement, sur la durée de l'étude de 2 ans (au départ, la mesure moyenne de l'IMT carotidienne était 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).
L'ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg a diminué significativement plus le LDL-C, le C total, l'Apo B et la TG que la simvastatine 80 mg. Pour les deux groupes de traitement, le pourcentage d'augmentation du C-HDL était similaire. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg étaient cohérents avec son profil de sécurité connu.
GOLTOR contient de la simvastatine. Dans deux grands essais cliniques contrôlés par placebo, Étude scandinave de survie à la simvastatine (20-40 mg n = 4 444 patients) e Étude sur la protection cardiaque (40 mg ; N = 20 536 patients), l'effet du traitement par la simvastatine a été évalué chez les patients à haut risque d'événements coronariens en raison d'une maladie coronarienne en cours, du diabète, d'une maladie vasculaire périphérique, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'une autre maladie cérébrovasculaire. Il a été démontré qu'il réduisait : le risque de mortalité globale grâce à la réduction des décès dus aux cardiopathies coronariennes ; le risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral non mortel ; et la nécessité d'une intervention chirurgicale avec des procédures de revascularisation coronarienne et non coronaire .
L'étude de l'efficacité des réductions supplémentaires du cholestérol et de l'homocystéine (SEARCH) a évalué l'effet du traitement par la simvastatine à 80 mg versus 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (EMV ; défini comme un cœur ischémique fatal). maladie, infarctus du myocarde non mortel, procédure de revascularisation coronarienne, accident vasculaire cérébral non mortel ou mortel ou procédure de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde. Il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence des EVM entre les 2 groupes ; simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) par rapport à la simvastatine à 80 mg (n = 1 477 ; 24,5 %) ; RR 0,94, IC à 95 % : 0,88 à 1, 01. La différence absolue du taux de LDL-C entre les deux groupes au cours de la cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils d'innocuité étaient similaires entre les deux groupes de traitement à l'exception de « l'incidence de la myopathie qui était d'environ 1,0 % pour les patients traités par simvastatine 80 mg contre 0,02 % pour les patients traités par 20 mg. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L'incidence de la myopathie au cours de chaque année de traitement subséquente était d'environ 0,1 %.
Il a été démontré que GOLTOR réduit les événements cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ; cependant, une augmentation du bénéfice de GOLTOR sur la morbi-mortalité cardiovasculaire par rapport à celle démontrée pour la simvastatine n'a pas été définitivement établie.
Études cliniques chez des patients pédiatriques (10 à 17 ans)
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, 142 garçons (stade Tanner II et plus) et 106 filles post-ménarche, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (IF hétérozygote) avec LDL-C de base des valeurs comprises entre 4,1 et 10,4 mmol/L ont été randomisées pour recevoir ézétimibe 10 mg co-administré avec la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) seule pendant 6 semaines, ézétimibe et simvastatine 40 mg co -administré ou la simvastatine 40 mg seule pendant les 27 semaines suivantes, puis l'ézétimibe et la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) co-administrés en ouvert pendant 20 semaines.
À la semaine 6, l'ézétimibe co-administré avec la simvastatine (toutes les doses) a significativement diminué le C total (38 % vs 26 %), le LDL-C (49 % vs 34 %), l'Apo B (39 % vs 27 %) et HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatine seule (toutes doses) Les résultats étaient similaires entre les deux groupes de traitement pour TG et HDL-C (-17% vs -12% et +7% vs +6%, respectivement À la semaine 33, les résultats étaient cohérents avec ceux de la semaine 6 et significativement plus de patients sous ézétimibe et simvastatine 40 mg (62%) ont atteint « l'objectif thérapeutique idéal selon le NCEP AAP (
La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.L'efficacité n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 17 ans. dans la réduction de la morbidité et de la mortalité à l'âge adulte.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (FI homozygote)
Une étude randomisée en double aveugle de 12 semaines a été réalisée chez des patients avec un diagnostic clinique et/ou génotypique de FI homozygote. Les données d'un sous-groupe de patients (n = 14) traités par simvastatine 40 mg au départ ont été analysées. L'augmentation de la dose de simvastatine de 40 à 80 mg (n = 5) a entraîné une diminution de 13 % du LDL-C par rapport à la valeur initiale par rapport à 40 mg de simvastatine. L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine équivalente à GOLTOR (10 mg / 40 mg et 10 mg / 80 mg combinés, n = 9) ont entraîné une réduction de 23 % du LDL-C par rapport à la valeur initiale par rapport à la simvastatine 40 mg. Chez les patients co-administrés avec l'ézétimibe et la simvastatine équivalente à GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), une réduction du LDL-C de 29 % par rapport à la valeur initiale a été obtenue par rapport à la simvastatine 40 mg.
Prévention des événements vasculaires majeurs dans la maladie rénale chronique (IRC)
L'étude sur la protection cardiaque et rénale (SHARP) était une étude multinationale, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle portant sur 9 438 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, dont un tiers étaient sous dialyse au départ. Au total, 4 650 patients ont été affectés à GOLTOR 10/20 et 4 620 à un placebo, et suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans. Les patients avaient un âge moyen de 62 ans et 63 % étaient des hommes, 72 % de race blanche, 23 % des diabétiques et, pour ceux qui n'étaient pas sous dialyse, le débit de filtration glomérulaire moyen estimé (DFGe) était de 26,5 mL/min/1,73 m2. aucun critère d'inclusion dans l'étude basé sur les lipides. Le LDL-C moyen à l'inclusion était de 108 mg/dL. Après un an, y compris les patients ne prenant plus le médicament à l'étude, le LDL-C a été réduit de 26 % par rapport au placebo avec la simvastatine 20 mg seule et de 38 % % par GOLTOR 10/20 mg.
La comparaison principale spécifiée dans le protocole SHARP était une "analyse en intention de traiter des" événements vasculaires majeurs "(MVE ; défini comme un infarctus du myocarde non mortel ou une mort cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou toute procédure de revascularisation) uniquement chez les patients initialement randomisés aux groupes GOLTOR (n = 4 193) ou placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires ont inclus le même composite analysé pour l'ensemble de la cohorte randomisée (étude de base ou 1 an) à GOLTOR (n = 4 650) ou au placebo (n = 4 620) comme ainsi que les composants de ce composite.
L'analyse du critère d'évaluation principal a montré que GOLTOR réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients ayant subi un événement dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe GOLTOR) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).
Cependant, la conception de cette étude n'a pas permis une contribution distincte de l'ézétimibe monocomposant sur l'efficacité pour réduire de manière significative le risque d'événements vasculaires majeurs chez les patients atteints d'IRC.
Les composants individuels des MVE chez tous les patients randomisés sont présentés dans le tableau 2. GOLTOR a réduit de manière significative le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, sans différence numérique significative en faveur de GOLTOR pour l'infarctus du myocarde non mortel et la mort cardiaque.
Tableau 2
Événements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés dans SHARPa
a Analyse en intention de traiter sur tous les patients SHARP randomisés dans GOLTOR ou placebo à l'inclusion ou à 1 an
b MAE ; défini comme le composite d'un infarctus du myocarde non mortel, d'une mort coronarienne, d'un accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de toute revascularisation
La réduction absolue du cholestérol LDL obtenue avec GOLTOR était plus faible chez les patients ayant un taux de LDL-C de base inférieur (
Sténose aortique
La simvastatine et l'ézétimibe pour le traitement de la sténose aortique (SEAS) était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo d'une durée moyenne de 4,4 ans chez 1 873 patients présentant une sténose aortique (SA) asymptomatique, documentée par le débit aortique de pointe mesuré par Doppler entre 2,5 et 4,0 m/s. Seuls les patients ont été inclus pour lesquels un traitement par statine n'a pas été jugé nécessaire afin de réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1 : 1 pour recevoir un placebo ou 10 mg d'ézétimibe et 40 mg de simvastatine par jour en co-administration.
Le critère d'évaluation principal était le composite des événements cardiovasculaires majeurs (ECM) comprenant la mort cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique (AVR), l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) résultant de la progression de la SA, l'infarctus du myocarde non mortel, le pontage aorto-coronarien (PAC) ) ), intervention coronarienne percutanée (ICP), hospitalisation pour angor instable et AVC non hémorragique Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient des sous-ensembles composites des catégories d'événements du critère d'évaluation principal.
Par rapport au placebo, l'association ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit significativement le risque de MCE. Le critère de jugement principal est survenu chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (hazard ratio dans le groupe ézétimibe/simvastatine, 0,96 ; intervalle de confiance 95 %, 0,83 à 1,12 ; p = 0,59) Le remplacement valvulaire aortique a été réalisé chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (hazard ratio, 1,00 ; IC à 95 %, 0,84 à 1,18 ; p = 0,97) Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) par rapport au groupe placebo (n = 187) (hazard ratio, 0,78 ; IC à 95 %, 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement dus au plus petit nombre de patients qu'ils avaient subi un pontage aorto-coronarien.
Le cancer est survenu plus fréquemment dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La pertinence clinique de cette observation est incertaine car dans l'étude SHARP à plus grande échelle, le nombre total de patients atteints de tout type de cancer incident (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 dans le groupe placebo) n'était pas différent et, par conséquent, le résultat de l'étude SEAS l'étude n'a pas pu être confirmée par SHARP.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine.
Absorption :
GOLTOR
GOLTOR est bioéquivalent à l'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine.
Ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement et largement absorbé conjugué au glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).Les pics plasmatiques moyens (Cmax) sont observés en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. la biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans un milieu aqueux approprié pour l'injection.
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en matières grasses ou sans matières grasses) n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés à 10 mg.
Simvastatine
La disponibilité de l'acide ?-hydroxy actif dans la circulation systémique après une dose orale de simvastatine s'est avérée inférieure à 5 % de la dose, ce qui est compatible avec une extraction étendue de premier passage hépatique. -hydroxy acide et quatre autres métabolites actifs.
Les profils plasmatiques des inhibiteurs totaux et actifs n'ont pas été modifiés par l'administration de simvastatine immédiatement avant un repas standard par rapport au jeûne.
Distribution :
Ézétimibe
L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont liés respectivement à 99,7 % et 88 à 92 % aux protéines plasmatiques humaines.
Simvastatine
La simvastatine et l'acide ?-hydroxylé sont tous deux liés aux protéines plasmatiques humaines (95 %).
La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine n'a montré aucune accumulation de médicament après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration maximale d'inhibiteurs est survenue 1,3 à 2,4 heures après la dose.
Biotransformation :
Ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison de glucuronide (une réaction de phase II) avec excrétion biliaire ultérieure. Un métabolisme oxydatif minimal (une réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les principaux composés dérivés du médicament trouvés dans le plasma, représentant environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du médicament total présent dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont éliminés lentement du plasma avec des preuves cycle entérohépatique important.La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide est d'environ 22 heures.
Simvastatine
La simvastatine est une lactone inactive qui est rapidement hydrolysée in vivo dans le ?-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase.L'hydrolyse se produit principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse dans le plasma humain est très lent.
Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une extraction de premier passage rapide dans le foie.L'extraction dans le foie dépend du débit sanguin hépatique. Le foie est son principal site d'action, avec l'excrétion ultérieure de substances équivalentes dans la bile. La disponibilité du médicament actif dans la circulation systémique est donc faible.
Après administration intraveineuse du métabolite ?-hydroxyacide, sa demi-vie moyenne était de 1,9 heure.
Élimination :
Ézétimibe
Après administration orale d'ézétimibe 14C (20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité plasmatique totale. Environ 78 % et 11 % de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les selles et l'urine, respectivement, sur une période de prélèvement d'échantillons de 10 jours. Après 48 heures, aucun niveau de radioactivité n'était détectable dans le plasma.
Simvastatine
La simvastatine acide est activement transportée vers les hépatocytes via le transporteur OATP1B1.
Après administration d'une dose orale de simvastatine chez l'homme, 13 % de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité trouvée dans les selles représente les substances équivalentes excrétées dans la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après administration intraveineuse du métabolite ?-hydroxyacide, seule une moyenne de 0,3 % de la dose intraveineuse a été excrétée dans l'urine sous forme d'inhibiteurs.
Populations particulières :
Patients pédiatriques
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez les enfants et les adolescents (10 à 18 ans) et les adultes. Sur la base de l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes.Données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique sitostérolémie (voir rubrique 4.2).
Patients gériatriques
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les jeunes (18-45 ans).La réduction du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables entre les personnes âgées et les personnes plus jeunes traitées par ézétimibe (voir rubrique 4.2 ).
Insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total a augmenté d'environ 1,7 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples de 14 jours (10 mg/jour) chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a augmenté d'environ 4 fois par jour 1 et au jour 14 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Ézétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 8 ; ClCr moyenne ≤ 30 ml/min), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a augmenté d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n = 9), (voir rubrique 4.2).
Un patient supplémentaire dans cette étude (après une greffe de rein et traité par une polychimiothérapie comprenant de la cyclosporine) avait une « exposition » à 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
Simvastatine
Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Sexe
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (environ 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réduction du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables entre les hommes et les femmes traités par l'ézétimibe.
Polymorphisme SLCO1B1
Les porteurs de l'allèle c.521T> C du gène SLCO1B1 ont une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) porteurs homozygotes (CC) par rapport à celui des patients qui ont le génotype le plus fréquent (TT) L'allèle C a une fréquence de 18% dans la population européenne. Il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la simvastatine acide chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
05.3 Données de sécurité précliniques
GOLTOR
Dans les études d'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés avec le traitement aux statines seules. Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques lors d'une administration concomitante. Des interactions de ce type ne se sont pas produites dans les essais cliniques. Des épisodes de myopathie sont survenus chez le rat uniquement après une exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois l'ASC de la simvastatine et 1 800 fois l'ASC du métabolite actif). Il n'y avait aucune preuve que l'administration concomitante d'ézétimibe avait un effet sur le potentiel myotoxique de la simvastatine.
Chez le chien co-administré avec l'ézétimibe et les statines, à de faibles expositions (hyperplasie des voies biliaires, accumulation de pigment, infiltration de cellules mononucléées et petits hépatocytes). Ces altérations n'ont pas évolué avec l'exposition à des doses prolongées jusqu'à 14 mois. Une récupération globale des résultats des tests hépatiques a été observée après l'arrêt de l'exposition. Ces données sont conformes à celles décrites avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA ou attribuées aux très faibles taux de cholestérol atteints chez les chiens à l'étude.
L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine n'a pas été tératogène chez le rat. Un nombre limité de déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, nombre réduit de vertèbres caudales) a été observé chez des lapines gravides.
Dans une série d'essais in vivo Et in vitro L'ézétimibe, administré seul ou co-administré avec la simvastatine, n'a pas montré de potentiel génotoxique.
Ézétimibe
Les études de toxicité chronique chez l'animal avec l'ézétimibe n'ont pas identifié d'organes cibles pour les effets toxiques.Chez les chiens traités pendant 4 semaines par l'ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour) la concentration de cholestérol dans la bile a augmenté d'un facteur 2,5 à 3,5. Cependant, aucune augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires n'a été observée dans une étude d'un an chez le chien traité avec des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour. L'intérêt clinique de ces données chez l'homme n'est pas connu, un risque de lithogénèse lié à l'usage thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
Les tests de cancérogénicité à long terme sur l'ézétimibe étaient négatifs.
L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats des deux sexes, aucune tératogénicité n'a été détectée chez les rats ou les lapins, et le développement pré ou postnatal n'a pas été altéré. L'ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez les rats femelles. et les lapines gravides qui ont reçu des doses multiples de 1 000 mg/ kg/jour.
Simvastatine
Sur la base des études animales conventionnelles de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogenèse, il n'y a pas de risques pour le patient autres que ceux attendus sur la base du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas entraîné de malformations fœtales et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction de reproduction ou le développement néonatal.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Butylhydroxyanisole
Acide citrique monohydraté
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
La cellulose microcristalline
Gallate de propyle
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Cloque: Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière et de l'humidité.
Bouteilles: Gardez le flacon bien fermé pour protéger le médicament de la lumière et de l'humidité.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
GOLTOR 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg et 10 mg/40 mg
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et gel de silicone déshydratant, scellé avec une languette spéciale, contenant 100 comprimés.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blister PVC / Aluminium polyamide soudé à une feuille d'aluminium à l'aide de résine vinylique. Les comprimés peuvent être extraits en appuyant sur la poche plastique.Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipack contenant 98 (2 boîtes de 49), 100 ou 300 comprimés.
Blister unidose en PVC/polyamide aluminium soudé à une feuille d'aluminium à l'aide de résine vinylique. Les comprimés peuvent être extraits par pression sur la poche plastique.Boîtes de 30, 50, 100 ou 300 comprimés.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Plaquette thermoformée opaque en polychlorotrifluoroéthylène / PVC scellée sur une feuille d'aluminium à l'aide de résine vinylique. Les comprimés peuvent être extraits en appuyant sur la poche plastique.Boîte de 90 comprimés.
GOLTOR 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg
Plaquette thermoformée opaque en polychlorotrifluoroéthylène / PVC scellée sur une feuille d'aluminium à l'aide de résine vinylique. Les comprimés peuvent être extraits en appuyant sur la poche plastique.Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ou 300 comprimés.
Plaquette thermoformée monodose en polychlorotrifluoroéthylène / PVC scellée sur une feuille d'aluminium à l'aide de résine vinylique. Les comprimés peuvent être extraits par pression sur la poche plastique.Boîtes de 30, 50, 100 ou 300 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AJOUTER PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47 ans
00144 Rome
Concessionnaire à vendre:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
100 comprimés en flacon de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg/10 mg AIC n. 036678098
300 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/10 mg AIC n. 036678124
50 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/10 mg AIC n. 036678136
100 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/10 mg AIC n. 036678148
300 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/10 mg AIC n. 036678163
100 comprimés en flacon de 10 mg/20 mg AIC n. 036678151
7 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/20 mg AIC n. 036678276
50 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/20 mg AIC n. 036678288
100 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/20 mg AIC n. 036678290
300 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/20 mg AIC n. 036678302
100 comprimés en flacon de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/40 mg AIC n. 036678427
50 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/40 mg AIC n. 036678439
100 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/40 mg AIC n. 036678441
300 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/40 mg AIC n. 036678454
7 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 comprimés en plaquettes thermoformées de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg/80 mg AIC n. 036678567
50 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 comprimés en plaquettes thermoformées unidose 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : août 2005
Dernière date de renouvellement : février 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mars 2015
