Ingrédients actifs : Bevacizumab
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Pourquoi Avastin est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Avastin contient le principe actif bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé (en général, les anticorps sont un type de protéine normalement produite par le système immunitaire pour aider l'organisme à se défendre contre les infections et le cancer).
Le bevacizumab se lie sélectivement à une protéine appelée « facteur de croissance endothélial vasculaire humain » (VEGF), qui est présente sur la paroi des vaisseaux sanguins et lymphatiques du corps. La protéine VEGF détermine la croissance des vaisseaux sanguins à l'intérieur de la tumeur ; ces vaisseaux sanguins fournissent à la tumeur des nutriments et de l'oxygène. Une fois que le bevacizumab se lie au VEGF, la croissance tumorale est empêchée en bloquant le développement des vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments et de l'oxygène à la tumeur. Avastin est un médicament utilisé pour traiter les patients adultes atteints d'un cancer avancé du gros intestin, c'est-à-dire du côlon ou du rectum. Avastin sera administré en association avec un traitement de chimiothérapie contenant un médicament à base de fluoropyrimidine.
Avastin est également utilisé pour traiter les patientes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Chez les patients atteints de ce type de cancer, Avastin sera administré avec une chimiothérapie à base de paclitaxel ou de capécitabine.
Avastin est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Avastin sera administré en même temps qu'une chimiothérapie à base de platine.
Avastin est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d'un cancer du rein avancé. Chez les patients atteints de ce type de cancer, Avastin sera administré avec un autre type de médicament appelé interféron.
Avastin est également utilisé pour traiter les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer primitif péritonéal avancé. Chez les patients atteints de ce type de cancer, Avastin sera administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel.
Avastin sera administré en association avec le carboplatine et la gemcitabine lorsqu'il est utilisé chez des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif avancé dont la maladie s'est manifestée à nouveau au moins 6 mois après la dernière fois qu'elles ont été traitées par une chimiothérapie contenant un agent à base de platine.
Avastin sera administré en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée lorsqu'il est utilisé chez des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif avancé dont la maladie a réapparu moins de 6 mois après le dernier. traités avec un régime de chimiothérapie contenant un agent à base de platine.
Avastin est également utilisé pour traiter les patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique. Avastin sera administré en association au paclitaxel et au cisplatine ou alternativement au paclitaxel et au topotécan chez les patients qui ne peuvent pas être traités par le platine.
Contre-indications Quand Avastin ne doit pas être utilisé
N'utilisez pas Avastin :
- si vous êtes allergique (hypersensible) au bevacizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous êtes allergique (hypersensible) aux produits dérivés de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
- si vous êtes enceinte.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Avastin
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Avastin
- Il est possible qu'Avastin augmente le risque de développer des perforations dans la paroi intestinale. Si vous souffrez d'affections qui provoquent une inflammation de l'abdomen (par exemple, diverticulite, ulcères d'estomac, colite associée à la chimiothérapie), discutez-en avec votre médecin.
- Avastin peut augmenter le risque de développer une connexion ou un passage anormal entre deux organes ou vaisseaux. La présence d'un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique peut entraîner un risque accru de développer des connexions entre le vagin et toute section du tractus gastro-intestinal.
- Ce médicament peut augmenter le risque de saignement ou augmenter le risque de problèmes de cicatrisation après une intervention chirurgicale. Si vous allez subir une opération, si vous avez subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 28 derniers jours ou si vous avez une plaie chirurgicale qui n'a pas encore guéri, vous ne devez pas prendre ce médicament.
- Avastin peut augmenter votre risque de développer des infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, en particulier si vous avez des perforations dans la paroi intestinale ou si vous avez des problèmes de cicatrisation.
- Avastin peut augmenter l'incidence de l'hypertension. Si vous souffrez d'hypertension qui n'est pas bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs, veuillez en discuter avec votre médecin. Il est important de vous assurer que votre tension artérielle est sous contrôle avant de commencer le traitement par Avastin.
- Ce médicament augmente le risque d'avoir des protéines dans votre urine, surtout si vous souffrez déjà d'hypertension artérielle.
- Le risque de développer des caillots sanguins dans les artères (un type de vaisseau sanguin) peut augmenter si vous avez plus de 65 ans, si vous êtes diabétique et avez déjà eu des caillots sanguins dans les artères. Parlez-en à votre médecin, car les caillots sanguins peuvent entraîner des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.
- Avastin peut également augmenter le risque de formation de caillots sanguins dans les veines (un type de vaisseau sanguin).
- Ce médicament peut provoquer des saignements, en particulier des saignements liés aux tumeurs. Consultez votre médecin si vous ou d'autres membres de votre famille avez tendance à avoir des problèmes de coagulation sanguine ou si vous prenez des anticoagulants pour une raison quelconque.
- Il est possible qu'Avastin provoque des saignements dans et autour du cerveau. Consultez votre médecin si vous souffrez d'une maladie métastatique impliquant le cerveau.
- Il est possible qu'Avastin augmente le risque de saignement dans les poumons, y compris de sang dans la toux ou la salive. Discutez avec votre médecin si vous avez remarqué ces événements dans le passé.
- Avastin peut augmenter le risque de développer une « insuffisance cardiaque. Il est important que votre médecin sache si vous avez déjà reçu des anthracyclines (par exemple la doxorubicine, un type spécial de chimiothérapie utilisé pour traiter certains cancers) ou une radiothérapie thoracique. maladie.
- Ce médicament peut provoquer des infections et une réduction du nombre de neutrophiles (un type de cellule sanguine importante pour la protection contre les bactéries).
- Il est possible qu'Avastin provoque des réactions d'hypersensibilité et/ou de perfusion (réactions liées à l'injection du médicament).Avertissez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes après les injections, tels que vertiges/évanouissements, manque de respiration, gonflement ou éruption cutanée.
- Un effet secondaire neurologique rare appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible a été associé au traitement par Avastin. Si vous avez des maux de tête, des troubles de la vision, de la confusion ou des convulsions avec ou sans augmentation de la tension artérielle, veuillez contacter votre médecin.
Parlez-en à votre médecin même si ce qui précède ne s'est produit que dans le passé.
Avant de commencer le traitement par Avastin ou pendant le traitement par Avastin :
- si vous avez eu ou avez des douleurs dans la bouche, les dents et/ou la mâchoire, ou un gonflement ou une inflammation de la bouche, ou un engourdissement ou une lourdeur de la mâchoire, ou une perte de dent, signalez-le immédiatement à votre médecin et dentiste ;
- si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, veuillez informer votre dentiste que vous êtes traité par Avastin, en particulier si vous avez reçu ou recevez une « injection de bisphosphonates. Votre médecin ou dentiste peut vous suggérer un examen dentaire. -up avant de commencer le traitement avec Avastin.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Avastin
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
L'association d'Avastin avec un autre médicament appelé malate de sunitinib (prescrit pour le cancer du rein et du tube digestif) peut provoquer des effets secondaires graves. Parlez-en à votre médecin pour vous assurer de ne pas combiner ces médicaments.
Informez votre médecin si vous utilisez des traitements à base de platine ou de taxane pour le cancer métastatique du poumon ou du sein. Ces thérapies en association avec Avastin peuvent augmenter le risque d'effets secondaires graves.
Informez votre médecin si vous avez récemment reçu ou recevez actuellement une radiothérapie.
Avertissements Il est important de savoir que :
Enfants et adolescents
Le traitement par Avastin n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car ni la sécurité ni les bénéfices n'ont été établis dans cette population de patients.
Ne pas administrer Avastin aux enfants âgés de 3 à 18 ans atteints de tumeurs malignes du cerveau et de la moelle épinière qui se développent rapidement et se développent à travers le tissu cérébral après un échec du traitement (rechute ou gliome progressif de haut grade) car deux études limitées ont montré l'inefficacité dans ces types de tumeurs.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas utiliser Avastin. Avastin peut nuire au bébé à naître car il peut arrêter la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin vous conseillera d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après la prise de la dernière dose d'Avastin.
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte pendant que vous prenez ce médicament ou envisagez de devenir enceinte dans un avenir immédiat, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé pendant que vous prenez Avastin et pendant au moins 6 mois après avoir pris la dernière dose d'Avastin, car Avastin peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.
Avastin peut réduire la fertilité féminine. Consultez votre médecin pour plus d'informations.
Demandez conseil à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Il n'a pas été démontré qu'Avastin réduisait l'aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Cependant, des cas de somnolence et de syncope ont été rapportés avec l'utilisation d'Avastin.Si vous présentez des symptômes affectant votre vision ou votre concentration, ou votre capacité à réagir, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Avastin : Posologie
Posologie et fréquence d'administration
La dose d'Avastin dont vous avez besoin dépend de votre poids corporel et du type de cancer traité. La dose recommandée est de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg par kilogramme de poids corporel.Votre médecin vous prescrira Avastin à la dose appropriée pour vous. Le traitement par Avastin vous sera administré une fois toutes les 2 à 3 semaines. Le nombre de perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement ; cependant, vous devez continuer le traitement jusqu'à ce qu'Avastin ne puisse plus arrêter la croissance de votre tumeur. Votre médecin ne vous parlera pas non plus.
Mode et voie d'administration
Avastin est une solution à diluer pour perfusion. Selon la dose qui vous est prescrite, une partie du contenu du flacon d'Avastin ou le flacon entier sera dilué avec une solution de chlorure de sodium avant utilisation. Votre médecin ou votre infirmier/ère vous administrera cette solution diluée d'Avastin en perfusion intraveineuse (goutte-à-goutte dans une veine). La première perfusion sera administrée en 90 minutes. Si cela est bien toléré, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Les perfusions suivantes pourraient vous être administrées pendant 30 minutes.
L'administration d'Avastin doit être temporairement interrompue
- si vous développez des problèmes d'hypertension artérielle sévères, qui nécessitent un traitement avec des médicaments pour contrôler votre tension artérielle,
- si vous avez des problèmes de cicatrisation après la chirurgie,
- si vous allez subir une « chirurgie ».
L'administration d'Avastin doit être arrêtée définitivement si l'un des problèmes suivants survient
- hypertension artérielle sévère qui ne peut pas être contrôlée avec des médicaments appropriés, ou augmentation soudaine et sévère de la pression artérielle,
- présence de protéines dans les urines associée à un œdème (gonflement du corps),
- perforation de la paroi intestinale,
- une connexion ou un passage anormal entre la trachée et l'œsophage, les organes internes et la peau, le vagin et toute partie du tractus gastro-intestinal, ou entre d'autres tissus qui ne sont pas normalement connectés (fistule), et qui sont jugés graves par le médecin,
- infections graves de la peau ou des couches plus profondes sous la peau,
- caillots sanguins dans les artères,
- caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins pulmonaires,
- saignements graves de toute nature.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Avastin
Si trop d'Avastin est administré
- Vous pouvez ressentir de graves maux de tête. Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Si vous oubliez de prendre une dose d'Avastin
- Votre médecin décidera du meilleur moment pour prendre votre prochaine dose d'Avastin. Discutez-en avec votre médecin.
Si vous arrêtez de prendre Avastin
L'arrêt du traitement par Avastin peut arrêter l'action de restriction de la croissance tumorale.N'arrêtez pas de prendre Avastin avant d'avoir consulté votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Avastin
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été observés chez des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie. Cela ne signifie pas que ces effets secondaires étaient nécessairement causés par Avastin.
Réactions allergiques
Si vous avez une réaction allergique, informez-en immédiatement votre médecin ou un membre du personnel médical. Les signes peuvent inclure : difficulté à respirer ou douleur thoracique. Il peut également y avoir une rougeur de la peau ou des bouffées vasomotrices ou une éruption cutanée, des frissons et des tremblements, une sensation de malaise (nausées) ou des vomissements.
Si vous ressentez l'un des effets secondaires décrits ci-dessous, obtenez de l'aide immédiatement.
Les effets secondaires graves, qui peuvent être très fréquents (affectent plus de 1 patient sur 10), comprennent :
- hypertension artérielle,
- sensation d'engourdissement ou de picotement dans les mains ou les pieds,
- réduction du nombre de cellules sanguines, y compris les globules blancs, qui agissent contre les infections (cela peut être accompagné de fièvre) et des cellules qui contribuent à la coagulation du sang,
- sensation de faiblesse et de manque d'énergie,
- fatigue,
- diarrhée, nausées, vomissements et douleurs abdominales.
Les effets secondaires graves, qui peuvent être fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 100), comprennent :
- perforation intestinale,
- saignements, y compris des saignements dans les poumons chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules,
- artères obstruées par un caillot sanguin,
- veines bloquées par un caillot de sang,
- vaisseaux sanguins pulmonaires bloqués par un caillot sanguin,
- veines des jambes bloquées par un caillot de sang,
- insuffisance cardiaque,
- problèmes de cicatrisation après chirurgie,
- rougeur, desquamation, courbatures, douleurs ou cloques des doigts ou des pieds,
- diminution du nombre de globules rouges,
- manque d'énergie,
- troubles gastriques et intestinaux,
- douleurs musculaires et articulaires, faiblesse musculaire,
- sécheresse buccale associée à une soif et/ou une diminution ou une urine foncée,
- inflammation de la muqueuse buccale, des intestins, des poumons et des voies respiratoires, des voies génitales et urinaires,
- ulcères de la bouche et de l'œsophage pouvant provoquer des douleurs et des difficultés à avaler,
- douleur, y compris maux de tête, maux de dos et douleurs autour du bassin et de l'anus,
- abcès localisés,
- infection, et en particulier infection du sang ou de la vessie,
- diminution de l'apport sanguin au cerveau ou AVC,
- somnolence,
- saignements de nez,
- augmentation de la fréquence cardiaque (pouls),
- blocage intestinal,
- tests urinaires anormaux (présence de protéines dans les urines),
- essoufflement ou réduction des niveaux d'oxygène dans le sang,
- infections de la peau ou des couches plus profondes de la peau,
- fistules : connexion tubulaire anormale entre les organes internes et la peau ou d'autres tissus qui ne sont normalement pas connectés les uns aux autres, y compris les connexions entre le vagin et le tractus gastro-intestinal chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus.
Les effets secondaires graves de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) comprennent :
- infections sévères de la peau ou des couches plus profondes sous la peau, surtout si vous avez eu des perforations dans la paroi intestinale ou des problèmes de cicatrisation,
- réactions allergiques (les signes peuvent inclure des difficultés respiratoires, une rougeur du visage, une éruption cutanée, une pression artérielle basse ou élevée, un faible taux d'oxygène dans le sang, des douleurs thoraciques ou des nausées/vomissements),
- un effet indésirable sur la capacité des femmes à avoir des enfants (voir les paragraphes suivants dans la liste des effets secondaires pour d'autres recommandations),
- une affection du cerveau avec des symptômes tels que des convulsions (crises), des maux de tête, de la confusion et des modifications de la vision (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)),
- symptômes suggérant des changements dans la fonction cérébrale normale (maux de tête, troubles visuels, confusion ou convulsions) et une pression artérielle élevée,
- obstruction d'un ou plusieurs petits vaisseaux sanguins dans le rein,
- une « hypertension artérielle anormale dans les vaisseaux des poumons qui fait travailler le côté droit du cœur plus fort que la normale »,
- perforation de la paroi cartilagineuse qui sépare les narines,
- perforation de l'estomac ou des intestins,
- une plaie ouverte ou une perforation de la muqueuse de l'estomac ou de l'intestin grêle (les signes peuvent inclure des douleurs abdominales, des ballonnements, des selles noires goudronneuses, du sang dans les selles ou du sang dans les vomissures),
- saignement de la partie inférieure du gros intestin,
- lésion des gencives, avec exposition d'un os de la mâchoire ne cicatrisant pas, pouvant être associée à une douleur et une inflammation des tissus environnants (voir les paragraphes suivants dans la liste des effets indésirables pour d'autres recommandations),
- perforation de la vésicule biliaire (les symptômes et les signes peuvent inclure des douleurs abdominales, de la fièvre et des nausées/vomissements).
Si vous ressentez l'un des effets secondaires décrits ci-dessous, obtenez de l'aide dès que possible
Les effets indésirables très fréquents (affectant plus de 1 patient sur 10), qui n'étaient pas sévères, comprennent :
- constipation,
- perte d'appétit,
- fièvre,
- problèmes oculaires (y compris augmentation du larmoiement),
- changements de discours,
- sens altéré du goût,
- un nez qui coule,
- peau sèche, desquamation et inflammation de la peau, changement de couleur de la peau,
- perte de poids corporel.
Les effets indésirables fréquents (affectant 1 à 10 utilisateurs sur 100), qui n'étaient pas sévères, comprennent :
- changements de voix et enrouement.
Les patients de plus de 65 ans ont un risque accru d'avoir les effets secondaires suivants :
- caillots sanguins dans les artères, ce qui peut entraîner un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque
- réduction du nombre de globules blancs et de cellules qui contribuent à la coagulation du sang,
- la diarrhée,
- sentiment de malaise,
- mal de tête,
- sensation de fatigue,
- hypertension artérielle.
Avastin peut également modifier les résultats des tests de laboratoire prescrits par votre médecin. Ceux-ci comprennent : une réduction du nombre de globules blancs, en particulier des neutrophiles (un type de globule blanc qui aide à protéger contre les infections) dans le sang, la présence de protéines dans l'urine, une diminution du potassium, du sodium ou du phosphore (un minéral) dans le sang, augmentation de la glycémie, augmentation de la phosphatase alcaline (une enzyme) dans le sang, diminution de l'hémoglobine (présente dans les globules rouges et transportant l'oxygène), ce qui peut être grave.
Douleur dans la bouche, les dents et/ou la mâchoire, gonflement ou cloque dans la bouche, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou déchaussement d'une dent. Il peut s'agir de signes et de symptômes de lésions osseuses de la mâchoire (ostéonécrose).Avertissez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous ressentez l'un de ces symptômes.
Les femmes préménopausées (femmes qui ont un cycle menstruel) peuvent remarquer des cycles menstruels irréguliers, une absence de menstruation et pourraient avoir des conséquences négatives sur la fertilité. Si vous envisagez d'avoir des enfants, vous devez en discuter avec votre médecin avant de commencer le traitement.
Avastin a été développé et fabriqué pour le traitement du cancer par injection intraveineuse.
Il n'a pas été développé ou fabriqué pour une administration par injection dans l'œil.
Par conséquent, l'utilisation de cette voie d'administration n'est pas autorisée.Lorsque Avastin est injecté directement dans l'œil (utilisation non approuvée), les effets indésirables suivants peuvent survenir :
- infection ou inflammation du globe oculaire,
- rougeur de l'œil, apparition de particules ou de points flottants dans le champ de vision ("mouches volantes"), douleur à l'œil,
- éclairs lumineux et "mouches volantes" qui évoluent vers la perte d'une partie du champ visuel,
- augmentation de la pression dans l'œil,
- saignement des yeux.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant en Annexe V.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et l'étiquette du flacon après l'abréviation EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Ne pas congeler
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après avoir été diluées. N'utilisez pas Avastin si vous remarquez des particules ou des changements de couleur avant l'administration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Contenu du pack et autres informations
Ce que contient Avastin
- L'ingrédient actif est le bevacizumab.
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de bevacizumab, correspondant à 1,4-16,5 mg/mL lorsqu'il est dilué selon les recommandations.
Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de bevacizumab, correspondant à 1,4 mg/ml lorsqu'il est dilué comme recommandé.
Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bevacizumab, correspondant à 16,5 mg/ml lorsqu'il est dilué comme recommandé.
- Les autres composants sont le tréhalose dihydraté, le phosphate de sodium, le polysorbate 20 et l'eau pour préparations injectables.
A quoi ressemble Avastin et contenu de l'emballage
Avastin est une solution à diluer pour perfusion. Le concentré est un liquide clair, incolore à brun clair dans un flacon en verre fermé par un bouchon en caoutchouc. Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab dans 4 ml de solution ou 400 mg de bevacizumab dans 16 ml de solution. Chaque pack Avastin contient un flacon.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AVASTIN 25 MG/ML CONCENTRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de bevacizumab*.
Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de bevacizumab.
Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bevacizumab.
Pour la dilution et les autres recommandations de manipulation, voir rubrique 6.6.
* Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide clair à légèrement opalescent et incolore à brun clair.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Le bevacizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer métastatique du côlon et du rectum.
Le bevacizumab en association avec le paclitaxel est indiqué dans le traitement de première intention des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Pour plus d'informations sur le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), veuillez vous référer à la rubrique 5.1.
Le bevacizumab en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement de première intention des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique, pour lesquelles un traitement par d'autres schémas chimiothérapeutiques, y compris les taxanes ou les anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant par taxane ou anthracycline au cours des 12 derniers mois ne doivent pas recevoir de traitement par Avastin en association avec la capécitabine. Pour plus d'informations sur le statut HER2, veuillez vous référer à la rubrique 5.1.
Le bevacizumab, en complément d'une chimiothérapie à base de platine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non résécable, avancé, métastatique ou récidivant avec une histologie à prédominance non épidermoïde.
Le bevacizumab en association avec l'interféron alfa-2a est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastatique.
Le bevacizumab, en association avec le carboplatine et le paclitaxel est indiqué dans le traitement de première intention du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer primitif péritonéal avancé (stades III B, III C et IV, selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) )) chez les patients adultes.
Le bevacizumab, en association avec le carboplatine et la gemcitabine est indiqué pour le traitement des patientes adultes présentant une première rechute du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primitif sensible au platine qui n'ont pas reçu de traitement antérieur par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs de facteurs. (VEGF) ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Le bévacizumab en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée est indiqué pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire en rechute, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif résistant au platine qui n'ont pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures et qui n'ont pas reçu un traitement antérieur par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) ou d'autres agents de ciblage des récepteurs du VEGF (voir rubrique 5.1).
Le bevacizumab, en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou, en alternative, le paclitaxel et le topotécan chez les femmes qui ne peuvent pas être traitées par le platine, est indiqué pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Avastin doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques.
Dosage
Cancer métastatique du côlon et du rectum (mCRC)
La dose recommandée d'Avastin, administrée par perfusion intraveineuse, est de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semainesou 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Cancer du sein métastatique (mBC)
La dose recommandée d'Avastin est de 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines ou de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
Avastin est administré en complément d'une chimiothérapie à base de platine jusqu'à 6 cycles de traitement, suivi d'Avastin seul jusqu'à progression de la maladie.
La dose recommandée d'Avastin est de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse.
Un bénéfice clinique a été démontré chez les patients atteints de CPNPC à la fois à 7,5 mg/kg et à 15 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Carcinome rénal avancé et/ou métastatique (mRCC)
La dose recommandée d'Avastin est de 10 mg/kg de poids corporel à administrer une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope et cancer primitif du péritoine
Traitement de première ligne: Avastin è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel fino a 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Avastin in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicità inaccettabile, qualsiasi si manifesti avant.
La dose recommandée d'Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel, à administrer une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse.
Traitement de la récidive de la maladie sensible au platine : Avastin est administré en association avec le carboplatine et la gemcitabine pendant 6 cycles jusqu'à un maximum de 10 cycles suivis d'Avastin seul à poursuivre jusqu'à progression de la maladie. La dose recommandée d'Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel, à administrer une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse.
Traitement de la rechute de la maladie résistante au platine : Avastin est administré en association avec l'un des agents suivants : paclitaxel, topotécan (administré chaque semaine) ou doxorubicine liposomale pégylée. La dose recommandée d'Avastin est de 10 mg/kg de poids corporel, à administrer une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. Si Avastin est administré en association avec le topotécan (administré les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines), la dose recommandée d'Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou développement d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1, étude MO22224).
Carcinome du col de l'utérus
Avastin est administré en association avec l'un des schémas de chimiothérapie suivants : paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan.
La dose recommandée d'Avastin est de 15 mg/kg de poids corporel, à administrer une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).
Populations particulières de patients
Patients âgés: Aucun ajustement posologique d'Avastin n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients insuffisants rénaux: la sécurité et l'efficacité chez les patients insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées (voir rubrique 5.2).
Patients souffrant d'insuffisance hépatique: la sécurité et l'efficacité chez les patients insuffisants hépatiques n'ont pas été étudiées (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du bevacizumab chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique dans les indications autorisées. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1, 5.2 et 5.3. mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être fait.
Avastin ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 18 ans présentant une rechute ou une progression d'un gliome de haut grade en raison de problèmes d'efficacité (voir rubrique 5.1 pour les résultats des études chez les patients pédiatriques).
La réduction de dose associée à des effets indésirables n'est pas recommandée. Si cela est indiqué, le traitement doit être arrêté définitivement ou temporairement suspendu comme décrit dans la rubrique 4.4.
Mode d'administration
La dose initiale doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la seconde peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion de 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être administrées sur 30 minutes.
Il ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ou bolus intraveineux.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées ou mélangées avec des solutions de glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hypersensibilité aux produits de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Grossesse (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré doit être clairement enregistré (ou mentionné) dans le dossier médical du patient.
Perforations et fistules gastro-intestinales (GI) (voir rubrique 4.8)
Les patients peuvent présenter un risque accru de développer une perforation gastro-intestinale et une perforation de la vésicule biliaire pendant le traitement par Avastin. Chez les patients atteints d'un carcinome métastatique du côlon ou du rectum, un processus inflammatoire intra-abdominal peut être un facteur de risque de perforation gastro-intestinale. Par conséquent, la prudence s'impose dans le traitement de ces patients. Une radiothérapie antérieure est un facteur de risque de perforation gastro-intestinale chez les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique et toutes les patientes présentant des perforations gastro-intestinales ont déjà subi une irradiation. Chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale, le traitement doit être définitivement arrêté.
Fistules vagino-intestinales dans l'étude GOG-0240
Les patientes traitées par Avastin pour un cancer du col de l'utérus persistant, récurrent ou métastatique peuvent présenter un risque accru de développer des fistules entre le vagin et n'importe quelle section du tractus gastro-intestinal (fistules vagino-gastro-intestinales). Une radiothérapie antérieure est l'un des principaux facteurs de risque de développement de fistules vagino-gastro-intestinales et tous les patients atteints de fistules vagino-gastro-intestinales ont déjà subi une irradiation. La récurrence du carcinome dans les zones précédemment irradiées est un facteur de risque supplémentaire important pour le développement de fistules vagino-intestinales.
Fistules non gastro-intestinales (voir rubrique 4.8)
Les patients peuvent présenter un risque accru de développer des fistules pendant leur traitement par Avastin.
Chez les patients qui développent une fistule trachéo-œsophagienne (TE) ou une fistule de grade 4 [selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute des États-Unis pour les événements indésirables (NCI-CTCAE v.3)], le traitement par Avastin doit être arrêté définitivement. Des informations limitées sont disponibles sur la poursuite de l'utilisation d'Avastin chez les patients présentant d'autres fistules. En cas de fistules internes qui ne se développent pas dans le tractus gastro-intestinal, l'arrêt d'Avastin doit être envisagé.
Complications dans le processus de guérison (voir rubrique 4.8)
Avastin peut affecter négativement le processus de guérison. Des complications graves, y compris des complications anastomotiques, ont été rapportées dans le processus de guérison avec une issue fatale. Le traitement ne doit pas être commencé avant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou jusqu'à ce que la plaie chirurgicale soit complètement cicatrisée. Chez les patients qui présentent des complications dans le processus de guérison pendant le traitement, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la cicatrice soit complètement guérie. Le traitement doit être suspendu en cas de chirurgie élective.
Des cas de fasciite nécrosante, dont certains mortels, ont été rarement rapportés chez des patients traités par Avastin. Cette condition est généralement causée par des complications de cicatrisation, des perforations gastro-intestinales ou la formation de fistules. Chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, le traitement par Avastin doit être interrompu et un traitement approprié instauré rapidement.
Hypertension (voir rubrique 4.8)
Une incidence plus élevée d'hypertension a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de sécurité clinique indiquent que l'incidence de l'hypertension est probablement dose-dépendante. L'hypertension préexistante doit être contrôlée de manière adéquate avant d'initier le traitement par Avastin. Il n'y a pas de données sur l'effet d'Avastin chez les patients qui ont une hypertension non contrôlée au moment de l'instauration du traitement. Une surveillance de la pression artérielle est généralement recommandée pendant le traitement.
Dans la plupart des cas, l'hypertension a été correctement contrôlée par un traitement antihypertenseur standard adapté à la situation individuelle du patient concerné. L'utilisation de diurétiques pour le traitement de l'hypertension n'est pas recommandée chez les patients sous chimiothérapie à base de cisplatine. Avastin doit être arrêté définitivement en cas de une hypertension significative ne peut pas être contrôlée de manière adéquate avec un traitement antihypertenseur ou si le patient présente une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) (voir rubrique 4.8)
De rares cas de patients traités par Avastin ont présenté des signes et symptômes liés au SEPR, un trouble neurologique rare qui peut se présenter, entre autres, par les signes et symptômes suivants : convulsions, céphalées, altération de l'état mental, troubles de la vision ou corticaux. cécité, associée ou non à l'hypertension. Le diagnostic de PRES nécessite une confirmation par radiologie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients présentant un PRES, le traitement des symptômes spécifiques, y compris le contrôle de l'hypertension et l'arrêt d'Avastin, est recommandé. L'innocuité associée à la reprise du traitement par Avastin chez les patients qui ont déjà souffert d'un PRES est inconnue.
Protéinurie (voir rubrique 4.8)
Les patients ayant des antécédents d'hypertension peuvent présenter un risque accru de développer une protéinurie lorsqu'ils sont traités par Avastin. Certaines données indiquent que la protéinurie de tous les grades (selon les critères de terminologie commune du National Cancer Institute des États-Unis pour les événements indésirables [NCI-CTCAE v.3]) peut être liée à la dose. Avant de commencer le traitement et pendant celui-ci, il est recommandé d'effectuer une surveillance de la protéinurie au moyen d'une analyse d'urine avec des bandelettes réactives. Chez les patients qui développent une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) (NCI-CTCAE v.3), le traitement doit être arrêté définitivement.
Thromboembolie artérielle (voir rubrique 4.8)
Dans les essais cliniques, l'incidence des réactions thromboemboliques artérielles, y compris les cas d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'accidents ischémiques transitoires (AIT) et d'infarctus du myocarde (IM), était plus élevée chez les patients traités par Avastin plus chimiothérapie que chez les patients sous chimiothérapie. seul.
Les patients traités par chimiothérapie avec Avastin, ayant des antécédents de thromboembolie artérielle, de diabète ou âgés de plus de 65 ans ont un risque accru de développer des réactions thromboemboliques artérielles pendant le traitement. Une certaine prudence doit être exercée lors du traitement de ces patients par Avastin.
Chez les patients présentant des réactions thromboemboliques artérielles, le traitement doit être définitivement arrêté.
Thromboembolie veineuse (voir rubrique 4.8)
Les patients traités par Avastin peuvent être à risque d'événements thromboemboliques veineux, y compris d'embolie pulmonaire.
Les patientes traitées par Avastin en association avec le paclitaxel et le cisplatine pour un cancer du col persistant, récidivant ou métastatique peuvent présenter un risque accru d'événements thromboemboliques veineux.
Le traitement par Avastin doit être interrompu chez les patients présentant des réactions thromboemboliques menaçant le pronostic vital (grade 4), y compris une embolie pulmonaire (NCI-CTCAE v.3). Les patients présentant des réactions thromboemboliques de grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés (NCI-CTCAE v.3).
Hémorragie
Les patients traités par Avastin présentent un risque accru de saignement, en particulier associé au cancer. Le traitement par Avastin doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent une hémorragie de grade 3 ou 4 pendant le traitement par Avastin (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ont été systématiquement exclus des essais cliniques avec Avastin sur la base d'examens radiologiques ou de signes et symptômes. Par conséquent, le risque d'hémorragie du SNC dans cette catégorie de patients n'a pas été évalué de manière prospective dans les essais cliniques randomisés (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hémorragie du SNC et le traitement par Avastin doit être arrêté en cas d'hémorragie intracrânienne.
Il n'y a pas de données sur le profil de sécurité d'Avastin chez les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale, de coagulopathie acquise ou chez les patients traités par des anticoagulants à dose complète pour la thromboembolie avant le début du traitement par Avastin, car ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, les patients qui développent une thrombose veineuse pendant le traitement ne semblent pas présenter un risque accru d'hémorragie de grade 3 ou plus lorsqu'ils sont traités de manière concomitante avec une dose complète de warfarine et d'Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Hémorragie pulmonaire / hémoptysie
Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules traités par Avastin peuvent présenter un risque d'hémoptysie/hémoptysie pulmonaire sévère, voire fatale. Les patients présentant une hémorragie pulmonaire/hémoptysie récente (> 2,5 ml de sang rouge vif) ne doivent pas être traités par Avastin.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC) (voir rubrique 4.8)
Des réactions compatibles avec un diagnostic d'ICC ont été rapportées dans des études cliniques. Les symptômes rencontrés allaient de la réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à l'ICC symptomatique nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'une maladie coronarienne préexistante ou une ICC avec Avastin.
La plupart des patientes qui ont souffert d'ICC avaient un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu un traitement aux anthracyclines, une radiothérapie de la paroi thoracique gauche ou avaient d'autres facteurs de risque d'ICC.
Chez les patients de l'étude AVF3694g, qui ont reçu un traitement aux anthracyclines et qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines auparavant, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence de l'ICC de tous les grades dans le groupe bevacizumab + anthracycline par rapport aux anthracyclines seules. plus fréquent chez les patients traités par bevacizumab plus chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule. Cette observation est cohérente avec les résultats observés chez les patientes d'autres études sur le cancer du sein métastatique qui n'avaient pas reçu de traitement concomitant par anthracycline (NCI-CTCAE v.3) (voir rubrique 4.8).
Neutropénie et infections (voir rubrique 4.8)
Chez les patients traités par chimiothérapie myélotoxique en association avec Avastin, des taux plus élevés de neutropénie sévère, de neutropénie fébrile ou d'infection avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines d'issue fatale) ont été observés par rapport à la chimiothérapie seule. Ceci a principalement été observé en association avec des thérapies à base de platine ou de taxane dans le traitement du CBNPC, de la mBC et en association avec le paclitaxel et le topotécan dans le cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique.
Réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (voir rubrique 4.8)
Les patients peuvent être à risque de développer des réactions d'hypersensibilité à la perfusion.Une surveillance étroite du patient pendant et après l'administration de bevacizumab est recommandée comme prévu pour toute perfusion d'anticorps monoclonaux humanisés. En cas de survenue d'une réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement médical approprié administré.Une prémédication systématique n'est pas justifiée.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) (voir rubrique 4.8)
Des cas d'ONM ont été rapportés chez des patients cancéreux traités par Avastin, dont la plupart avaient précédemment ou simultanément reçu un traitement par bisphosphonates par voie intraveineuse, pour lesquels l'ONM est un risque connu.
Des précautions doivent être prises lors de l'administration simultanée ou séquentielle d'Avastin et de bisphosphonates intraveineux.
Les interventions dentaires invasives ont également été identifiées comme un facteur de risque. Une évaluation dentaire et une prévention dentaire appropriée doivent être envisagées avant le traitement par Avastin. Si possible, les interventions dentaires invasives doivent être évitées chez les patients qui ont déjà reçu ou qui suivent un traitement par bisphosphonates par voie intraveineuse.
Utilisation intravitréenne
Avastin n'est pas formulé pour une utilisation intravitréenne
Troubles oculaires
Des effets indésirables oculaires graves ont été rapportés chez des individus et des groupes de patients suite à l'utilisation intravitréenne non approuvée d'Avastin, consistant en des flacons approuvés pour une administration intraveineuse chez des patients cancéreux. décollement, déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien, augmentation de la pression intraoculaire, hémorragies intraoculaires telles que hémorragies intravitréennes ou hémorragies rétiniennes et hémorragies conjonctivales. Certaines de ces réactions ont conduit à divers degrés de perte de vision, y compris une cécité permanente.
Effets systémiques après utilisation intravitréenne
Une réduction de la concentration de VEGF circulant a été démontrée suite à une thérapie intravitréenne anti-VEGF. Des effets indésirables systémiques tels que des hémorragies non oculaires et des réactions thromboemboliques artérielles ont été rapportés suite à une injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
Insuffisance ovarienne / fertilité
Avastin peut altérer la fertilité féminine (voir rubriques 4.6 et 4.8). Par conséquent, les stratégies thérapeutiques visant à préserver la fertilité doivent être discutées avec les patientes en âge de procréer avant d'initier un traitement par Avastin.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du bevacizumab
Sur la base des résultats obtenus à partir d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente de la chimiothérapie concomitante n'a été observée sur la pharmacocinétique d'Avastin. qui ont reçu Avastin en association avec l'interféron alfa-2a ou d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine/paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).
Effet du bevacizumab sur la pharmacocinétique d'autres agents antinéoplasiques
Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse n'ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif SN38.
Les résultats d'une étude chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique n'ont montré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites et sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine, tel que déterminé par le dosage du platine libre et total.
Les résultats d'une étude chez des patients atteints de carcinome rénal n'ont pas démontré d'effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a.
L'effet potentiel du bevacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine et de la gemcitabine a été étudié chez des patients atteints de CPNPC non squameux. Les résultats de l'étude ont montré que le bevacizumab n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cisplatine. Compte tenu de la grande variabilité interpatient et des échantillons limités, les résultats de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusions définitives sur l'impact du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.
Association de bevacizumab et de sunitinib malade
Dans deux études cliniques dans le carcinome rénal métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (MAHA) a été rapportée chez 7 des 19 patients traités par l'association de bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) et de malate de sunitinib (50 mg/jour).
La MAHA est une maladie hémolytique qui peut se manifester par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombocytopénie. De plus, une hypertension (y compris des crises hypertensives), une élévation de la créatinine et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Toutes ces manifestations étaient réversibles à l'arrêt du bevacizumab et du sunitinib malade (voir Hypertension, protéinurie et PRES au paragraphe 4.4).
Association avec des thérapies à base de platine ou de taxane (voir rubriques 4.4 et 4.8)
Des taux plus élevés de neutropénie sévère, de neutropénie fébrile ou d'infection avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines d'issue fatale) ont été observés principalement chez les patients traités par des thérapies à base de platine ou de taxane dans le traitement du CBNPC et de la mBC.
Radiothérapie
La sécurité et l'efficacité de l'administration concomitante de radiothérapie et d'Avastin n'ont pas été établies.
Anticorps monoclonaux EGFR, en association avec des protocoles de chimiothérapie contenant du bevacizumab
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux EGFR ne doivent pas être administrés pour le traitement du CCRm en association avec des protocoles de chimiothérapie contenant du bevacizumab. Les résultats des essais randomisés de phase III, PACCE et CAIRO-2, chez des patients atteints de CCRm suggèrent que l'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre l'EGFR panitumumab et cetuximab, respectivement, en association avec le bevacizumab avec une chimiothérapie, est associée à une réduction de la survie. sans progression (PFS) et/ou survie globale (OS), et une toxicité plus élevée que le bevacizumab associé à une chimiothérapie seule.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant (et jusqu'à 6 mois après) le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données d'études cliniques sur l'utilisation du bevacizumab chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique 5.3). Les IgG sont connues pour traverser le placenta, et Avastin devrait inhiber l'angiogenèse fœtale et, par conséquent, provoquer de graves anomalies congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des cas d'anomalies fœtales ont été observés après la commercialisation chez des femmes traitées par le bevacizumab. association avec des agents chimiothérapeutiques embryotoxiques connus (voir rubrique 4.8) Avastin est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait et que le bevacizumab peut altérer la croissance et le développement du bébé (voir rubrique 5.3), les femmes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement et éviter d'allaiter pendant au moins six mois après la prise de la dernière dose d'Avastin.
La fertilité
Des études de toxicité à doses répétées chez l'animal ont montré que le bevacizumab peut avoir un effet indésirable sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3). Dans une étude de traitement adjuvant de phase III menée chez des patientes atteintes d'un cancer du côlon, une "analyse parallèle chez des patientes préménopausées a montré une" incidence plus élevée de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bevacizumab que dans le groupe témoin. La plupart des patientes ont récupéré la fonction ovarienne après l'arrêt du traitement par le bevacizumab.Les effets à long terme du traitement par le bevacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global d'Avastin est basé sur des données recueillies lors d'essais cliniques portant sur plus de 5 200 patients atteints de divers cancers, principalement traités par Avastin en association avec une chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants :
• perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4),
• hémorragie, y compris hémorragie pulmonaire/hémoptysie, qui est plus fréquente chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (voir rubrique 4.4),
• thromboembolie artérielle (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques chez les patients traités par Avastin étaient l'hypertension, la fatigue ou l'asthénie, la diarrhée et les douleurs abdominales.
L'analyse des données de sécurité clinique indique que l'apparition d'une hypertension et d'une protéinurie associées au traitement par Avastin est susceptible de dépendre de la dose.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables répertoriés dans cette rubrique appartiennent aux catégories de fréquence suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; commun (≥ 1/100 ans
Les tableaux 1 et 2 répertorient les effets indésirables associés à l'utilisation d'Avastin en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans de multiples indications.
Le tableau 1 présente tous les effets indésirables classés par fréquence dont la relation causale avec Avastin a été déterminée sur la base de :
• incidences comparatives identifiées entre les bras de traitement des essais cliniques (avec une différence d'au moins 10 % par rapport au bras témoin pour les réactions de grade 1 à 5 selon le NCI-CTCAE ou une différence d'au moins 2 % par rapport au contrôle pour les grades 3 à 5 réactions selon le "NCI-CTCAE),
• études de sécurité post-autorisation,
• signalement spontané,
• études épidémiologiques / non interventionnelles ou observationnelles,
• soit par une évaluation de cas individuels.
Le tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables graves. Les réactions graves sont définies comme des événements indésirables avec une différence d'au moins 2 % par rapport au bras témoin dans les essais cliniques pour les réactions de grade 3 à 5 selon le NCI-CTCAE. Le tableau 2 comprend également les effets indésirables qui, selon les titulaires d'AMM, sont considérés comme cliniquement important ou sévère.
Les effets indésirables post-commercialisation sont inclus dans le Tableau 1 et le Tableau 2, le cas échéant. Des informations détaillées sur ces réactions post-commercialisation sont fournies dans le tableau 3.
Les effets indésirables sont classés dans la catégorie de fréquence appropriée dans les tableaux ci-dessous en fonction de l'incidence la plus élevée observée dans toutes les indications.
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Certains des effets indésirables sont des réactions couramment observées avec la chimiothérapie ; cependant Avastin peut exacerber ces réactions lorsqu'il est associé à des agents chimiothérapeutiques. Les exemples incluent le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie sensorielle périphérique avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine, et les troubles unguéaux ou l'alopécie avec le paclitaxel
Tableau 1 Effets indésirables classés par fréquence
Lorsque des événements ont été identifiés dans les essais cliniques comme des effets indésirables médicamenteux de grade ou de grade 3 à 5, la fréquence la plus élevée observée chez les patients a été signalée. Les données ne sont pas ajustées pour différentes durées de traitement.
a Pour plus d'informations, se reporter au Tableau 3 « Effets indésirables rapportés après commercialisation ».
b Les termes représentent un ensemble d'événements qui décrivent un concept médical plutôt qu'une seule affection ou des termes préférés MedDRA (Dictionnaire médical pour les activités réglementaires). Ce groupe de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (par exemple, les réactions thromboemboliques artérielles incluent un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire et d'autres réactions thromboemboliques artérielles).
c Sur la base d'une sous-étude portant sur 295 patients du NSABP C-08.
d Pour plus d'informations, reportez-vous à la section suivante « Informations supplémentaires sur des effets indésirables graves spécifiques ».
e Les fistules recto-vaginales sont les plus courantes des fistules gastro-intestinales.
Tableau 2 Effets indésirables graves classés par fréquence
Le tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables graves Les effets indésirables graves sont définis comme des événements indésirables avec une différence d'au moins 2 % par rapport au groupe témoin dans les essais cliniques pour les effets de grade 3 à 5 selon le NCI-CTCAE. Le tableau 2 comprend également les effets indésirables pris en compte par le Le TAMM est cliniquement significatif ou sévère. Ces effets indésirables cliniquement significatifs ont été rapportés dans les études cliniques, mais les réactions de grade 3 à 5 n'ont pas atteint le seuil d'une différence d'au moins 2 % par rapport au bras témoin. effets indésirables significatifs observés uniquement dans le cadre de la post-commercialisation, par conséquent la fréquence et le grade selon le NCI-CTCAE ne sont pas connus. Par conséquent, ces réactions cliniquement significatives ont été incluses dans le tableau 2 dans la colonne portant le titre « Fréquence indéterminée ».
a Les termes représentent un ensemble d'événements qui décrivent un concept médical plutôt qu'une seule affection ou des termes préférés MedDRA (Dictionnaire médical pour les activités réglementaires). Ce groupe de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (par exemple, les réactions thromboemboliques artérielles incluent un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire et d'autres réactions thromboemboliques artérielles).
b Pour plus d'informations, se référer à la rubrique suivante « Informations complémentaires sur des effets indésirables graves spécifiques ».
c Pour plus d'informations, se référer au Tableau 3 « Effets indésirables rapportés après commercialisation »
d Les fistules recto-vaginales sont les plus courantes des fistules GI-vaginales.
Description des effets indésirables graves spécifiques
Perforations et fistules gastro-intestinales (GI) (voir rubrique 4.4)
Le traitement par Avastin a été associé à des épisodes graves de perforation gastro-intestinale.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées dans les essais cliniques avec une « incidence de moins de 1 % chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer du poumon non à petites cellules et non épidermoïde, jusqu'à 2,0 % chez les patientes atteintes d'un cancer du rein métastatique ou patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sous traitement de première intention et jusqu'à 2,7 % (y compris fistule gastro-intestinale et abcès) chez les patientes atteintes d'un cancer colorectal métastatique. Dans une étude clinique portant sur des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des perforations gastro-intestinales (de tous grades) ont été rapportées chez 3,2 % des patientes, toutes ayant déjà subi une irradiation pelvienne.
Le type et la gravité avec lesquels ces événements se sont produits étaient variés : de la présence d'air libre détectée par radiographie abdominale directe, qui s'est résolue sans aucun traitement, à une perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans certains cas, il y avait une inflammation abdominale sous-jacente due à un ulcère gastrique, une nécrose tumorale, une diverticulite ou une colite associée à la chimiothérapie.
Environ un tiers des cas graves de perforation gastro-intestinale ont été mortels. Ce chiffre représente 0,2 % à 1 % de tous les patients traités par Avastin.
Des fistules gastro-intestinales (de tout grade) ont été rapportées dans les essais cliniques avec Avastin avec une « incidence maximale de 2 % chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et d'un cancer colorectal métastatique. De telles fistules, cependant, ont été moins fréquemment rapportées chez les patientes atteintes d'autres cancers.
Fistules vagino-intestinales dans l'étude GOG-0240
Dans une étude menée chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, l'incidence des fistules gastro-intestinales était de 8,3 % chez les patientes traitées par Avastin et de 0,9 % chez les patientes du bras contrôle, toutes ayant préalablement subi une irradiation pelvienne. Le nombre de fistules dans le groupe Avastin + chimiothérapie était plus élevé chez les patientes présentant une rechute dans les zones préalablement irradiées (16,7%) que chez les patientes présentant une rechute dans les zones n'ayant pas subi d'irradiation jusqu'à l'irradiation précédente (3,6%). Les fréquences correspondantes dans le groupe témoin de chimiothérapie seule étaient de 1,1 % contre 0,8 % Les patientes qui développent des fistules GI-vaginales peuvent également présenter une occlusion intestinale et nécessiter une intervention chirurgicale et un pansement pour stomie.
Fistules non gastro-intestinales (voir rubrique 4.4)
Le traitement par Avastin a été associé à des épisodes graves de fistules, dont certains ont été mortels.
Dans une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (GOG-240), des fistules non gastro-intestinales affectant le vagin, la vessie ou les voies génitales féminines ont été rapportées chez 1,8 % des patientes traitées par Avastin et chez 1,4 % des patientes. dans le bras de commande.
Des manifestations peu fréquentes (≥ 0,1% - biliaire) ont été observées dans les différentes indications. Des fistules ont également été rapportées dans l'expérience post-commercialisation.
Des réactions ont été signalées à divers moments au cours du traitement, allant d'une semaine à plus d'un an après le début du traitement par Avastin, la plupart des réactions survenant au cours des 6 premiers mois de traitement.
Processus de guérison (voir rubrique 4.4)
Étant donné que le traitement par Avastin peut nuire au processus de guérison, les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 28 jours précédents ont été exclus des études de phase III.
Dans les essais cliniques sur le cancer métastatique du côlon ou du rectum, il n'y avait aucune preuve d'un risque accru de saignement postopératoire ou de complications dans le processus de guérison chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure 28 à 60 jours avant le début du traitement par Avastin. Des saignements postopératoires ou des complications dans le processus de cicatrisation survenant dans les 60 jours suivant une intervention chirurgicale majeure ont été observés chez les patients traités par Avastin au moment de l'intervention chirurgicale, avec une incidence comprise entre 10 % (4/40) et 20 % (3/15).
Des complications graves de la cicatrisation des plaies ont été rapportées, y compris des complications anastomotiques, dont certaines ont été fatales.
Dans les études sur le cancer du sein métastatique ou localement récurrent, des complications de guérison de grade 3 à 5 ont été observées chez jusqu'à 1,1 % des patientes traitées par Avastin par rapport à jusqu'à 0,9 % des patientes des bras témoins (NCI-CTCAE v.3).
Dans les essais cliniques sur le cancer de l'ovaire, des complications de cicatrisation de grade 3 à 5 ont été observées chez jusqu'à 1,2 % des patientes dans le bras bevacizumab vs. 0,1% du bras de contrôle (NCI-CTCAE v.3).
Hypertension (voir rubrique 4.4)
Une incidence plus élevée d'hypertension (tous grades confondus) allant jusqu'à 42,1 % a été observée chez les patients traités par Avastin dans les études cliniques par rapport à 14 % chez les patients traités par le groupe témoin. Une hypertension de grade 3 et 4 (nécessitant des antihypertenseurs oraux) a été observée chez 0,4 à 17,9 % des patients traités par Avastin. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) est survenue chez 1,0 % des patients traités par Avastin et une chimiothérapie par rapport à 0,2 % des patients traités par la même chimiothérapie seule (NCI-CTCAE v.3).
En règle générale, l'hypertension a été correctement contrôlée par des antihypertenseurs oraux tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les diurétiques et les inhibiteurs calciques.Cet événement a rarement entraîné l'arrêt du traitement par Avastin ou une hospitalisation.
De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été mortels.
Le risque d'hypertension associé au traitement par Avastin n'était pas lié aux caractéristiques initiales des patients, à la maladie sous-jacente ou aux traitements concomitants.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible "." (PRES) (voir rubrique 4.4)
Dans de rares cas, des signes et symptômes liés au PRES, un trouble neurologique rare, ont été rapportés au cours du traitement de patients par Avastin. Les manifestations peuvent inclure des convulsions, des maux de tête, une altération de l'état mental, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. La présentation clinique du PRES est souvent non spécifique, de sorte que le diagnostic du PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Chez les patients suspectés de SEPR, la reconnaissance précoce des symptômes spécifiques et leur traitement, y compris le contrôle de l'hypertension (si associée à une hypertension sévère non contrôlée), en plus de l'arrêt du traitement par bevacizumab, est recommandé. Les symptômes disparaissent généralement ou s'améliorent dans les jours suivant l'arrêt du traitement, bien que certains patients aient présenté des séquelles neurologiques.La sécurité associée à la reprise du traitement par Avastin chez les patients ayant déjà présenté un PRES est inconnue.
Huit cas de SEPR ont été signalés dans tous les essais cliniques. Deux cas sur huit n'avaient pas de confirmation radiologique par IRM.
Protéinurie (voir rubrique 4.4)
Dans les études cliniques, une protéinurie a été trouvée chez entre 0,7 % et 38 % des patients traités par Avastin.
La protéinurie s'est manifestée avec une sévérité qui allait d'une protéinurie cliniquement asymptomatique, transitoire et à l'état de traces à un syndrome néphrotique ; dans la plupart des cas, il s'agissait d'une protéinurie de grade 1 (NCI-CTCAE v.3). Une protéinurie de grade 3 a été rapportée chez jusqu'à 8,1 % des patients traités. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez 1,4 % des patients traités. La protéinurie observée dans les essais cliniques avec Avastin n'a pas été associée à une insuffisance rénale et a rarement nécessité l'arrêt définitif du traitement. Il est recommandé de vérifier la protéinurie avant de commencer le traitement par Avastin. Dans de nombreuses études cliniques, des taux de protéinurie 2 g/24 h ont conduit à l'arrêt du traitement. Avastin jusqu'à ce que le niveau tombe en dessous de 2 g/24 h.
Hémorragie (voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques pour toutes les indications, l'incidence globale des réactions hémorragiques de grade 3 à 5 selon le NCI-CTCAE v.3 variait de 0,4 % à 6,9 % chez les patients traités par Avastin par rapport à un maximum de 4,5 % des patients du groupe témoin ayant reçu une chimiothérapie.
Dans une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des réactions hémorragiques de grade 3 à 5 ont été rapportées chez jusqu'à 8,3 % des patientes traitées par Avastin en association avec le paclitaxel et le topotécan contre un maximum de 4,6 %. des patients traités par paclitaxel et topotécan.
Les réactions hémorragiques observées dans les essais cliniques étaient principalement des hémorragies associées aux tumeurs (voir ci-dessous) et des hémorragies cutanéo-muqueuses mineures (par exemple épistaxis).
Saignement associé à la tumeur (voir rubrique 4.4)
Une hémorragie/hémoptysie pulmonaire massive ou majeure a été observée principalement dans les études menées chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Les facteurs de risque possibles comprennent : l'histologie des cellules squameuses, le traitement par antirhumatismaux/anti-inflammatoires, le traitement par anticoagulants, une radiothérapie antérieure, un traitement par Avastin, des antécédents d'athérosclérose, la localisation centrale de la tumeur et la cavitation tumorale avant ou pendant le traitement. Les seules variables qui ont démontré des corrélations statistiquement significatives avec les saignements étaient le traitement par Avastin et l'histologie des cellules squameuses. Les patients atteints de CPNPC avec une histologie épidermoïde confirmée ou mixte ont été exclus des études de phase ultérieures III, tandis que les patients avec une histologie tumorale inconnue ont été inclus.
Chez les patients atteints de CBNPC, à l'exclusion de ceux ayant une histologie à prédominance épidermoïde, des réactions de tous grades ont été détectées, avec une fréquence allant jusqu'à 9 % lorsqu'ils étaient traités par Avastin et chimiothérapie, contre 5 % chez les patients traités par chimiothérapie seule. 3 à 5 réactions ont été observées chez jusqu'à 2,3 % des patients traités par Avastin et chimiothérapie par rapport à
Des hémorragies gastro-intestinales, y compris des saignements rectaux et des méléna, ont été rapportées chez des patients atteints de cancer colorectal et ont été évaluées comme des hémorragies associées à une tumeur.
Des hémorragies associées aux tumeurs ont également été rarement rapportées dans d'autres types et localisations de tumeurs, y compris des cas d'hémorragie du système nerveux central (SNC) chez des patients présentant des métastases du SNC (voir rubrique 4.4).
L'incidence des hémorragies du SNC chez les patients présentant des métastases du SNC non prétraitées recevant du bevacizumab n'a pas été évaluée de manière prospective dans des essais cliniques randomisés. cancer, 3 des 91 (3,3 %) patients présentant des métastases cérébrales ont eu des hémorragies du SNC (tous de grade 4) lorsqu'ils ont été traités par le bevacizumab , contre 1 cas (grade 5) de 96 patients (1 %) qui n'ont pas été exposés au bevacizumab. Dans deux études ultérieures chez des patients présentant des métastases cérébrales prétraitées (impliquant environ 800 patients), un cas d'hémorragie du SNC de grade 2 est survenu chez 83 patients traités par bevacizumab (1,2 %) au moment de l'analyse. intérimaire (NCI-CTCAE v.3).
Dans tous les essais cliniques avec Avastin, « des saignements cutanéomuqueux ont été observés chez jusqu'à 50 % des patients traités par Avastin. besoin de varier le schéma posologique d'Avastin. Les données de sécurité clinique suggèrent que l'incidence des saignements cutanéo-muqueux mineurs (par exemple épistaxis) peut être dose-dépendante.
Des réactions hémorragiques cutanéo-muqueuses mineures sur d'autres sites ont également été enregistrées moins fréquemment ; par exemple des saignements gingivaux ou vaginaux.
Thromboembolie (voir rubrique 4.4)
Thromboembolie artérielle : Une « incidence accrue de réactions thromboemboliques artérielles, notamment d'accidents vasculaires cérébraux, d'infarctus du myocarde, d'accidents ischémiques transitoires et d'autres réactions thromboemboliques artérielles, a été observée chez les patients traités par Avastin dans toutes les indications.
Dans les essais cliniques, l'incidence globale des réactions thromboemboliques artérielles était jusqu'à 3,8 % dans les bras contenant Avastin contre jusqu'à 1,7 % dans les bras de contrôle de la chimiothérapie. Des événements mortels ont été rapportés chez 0,8 % des patients traités par Avastin contre 0,5 % des patients traités par chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris des accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés chez jusqu'à 2,3 % des patients traités par Avastin en association avec une chimiothérapie par rapport à 0,5 % des patients traités par chimiothérapie seule. Un infarctus du myocarde a été enregistré chez 1,4 % des patients traités par Avastin en association avec une chimiothérapie contre 0,7 % des patients traités par chimiothérapie seule.
Dans une étude clinique évaluant Avastin en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique, AVF2192g, des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui n'étaient pas candidats à un traitement par l'irinotécan ont été inclus. Dans cette étude, des réactions thromboemboliques artérielles ont été observées chez 11 % (11/100) des patients contre 5,8 % (6/104) dans le groupe témoin avec chimiothérapie.
Thromboembolie veineuse : Dans les essais cliniques, l'incidence des réactions thromboemboliques veineuses était similaire chez les patients traités par Avastin en association avec une chimiothérapie par rapport à ceux traités par chimiothérapie de contrôle seule.Les réactions thromboemboliques veineuses incluent la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et la thrombophlébite.
Dans les études cliniques pour toutes les indications, l'incidence globale des réactions thromboemboliques veineuses variait de 2,8 % à 17,3 % des patients traités par Avastin contre 3,2 % à 15,6 % dans les bras témoins.
Des réactions thromboemboliques veineuses de grade 3 à 5 (NCI-CTCAE v.3) ont été rapportées chez jusqu'à 7,8 % des patients traités par chimiothérapie plus bevacizumab contre jusqu'à 4,9 % des patients traités par chimiothérapie seule (dans les différentes indications, avec le à l'exception du cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique).
Dans une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des événements thromboemboliques veineux de grade 3 à 5 ont été rapportés chez jusqu'à 15,6 % des patientes traitées par Avastin en association avec le paclitaxel et le cisplatine contre un maximum de 7,0 % de patients traités par paclitaxel et cisplatine.
Les patients qui ont présenté une réaction thromboembolique veineuse peuvent présenter un risque plus élevé de récidive s'ils reçoivent Avastin en association avec une chimiothérapie plutôt qu'une chimiothérapie seule.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC):
Dans les essais cliniques avec Avastin, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) est survenue dans toutes les indications de cancer étudiées à ce jour, mais est survenue principalement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique.Dans les quatre études de phase III (AVF2119g, E2100, BO17708 et AVF3694g) chez des un cancer du sein de grade 3 (NCI-CTCAE v.3) ou supérieur a été rapporté avec une « incidence allant jusqu'à 3,5 % de patientes traitées par Avastin en association avec une chimiothérapie par rapport à un maximum de 0,9 % dans les bras témoins. Pour les patientes incluses dans l'étude AVF3694g traitées par des anthracyclines en même temps que le bevacizumab, l'incidence d'ICC de grade 3 ou plus pour les bras bevacizumab et contrôle respectifs était similaire à celle observée dans d'autres études sur le cancer du sein métastatique : 2,9 % dans le bras anthracycline + bevacizumab et 0 % dans le bras anthracycline + placebo De plus, dans l'étude AVF3694g, l'incidence observée de tout ICC de grade était similaire pour le bras anthracycline + Avastin (6, 2%) et pour le bras anthracycline + placebo (6,0%).
La plupart des patients qui ont développé une ICC au cours des essais cliniques sur le mBC ont montré une amélioration des symptômes et/ou de la fonction ventriculaires gauches après un traitement médical approprié.
Dans la majorité des essais cliniques avec Avastin, les patients atteints d'ICC NYHA stade II-IV préexistante (Association cardiaque de New York) ont été exclus et aucune information n'est donc disponible sur le risque d'ICC dans cette population.
Une exposition antérieure aux anthracyclines et/ou une radiothérapie antérieure de la paroi thoracique peuvent représenter des facteurs de risque de développer une ICC.
Une augmentation de l'incidence de l'ICC a été observée dans une étude clinique chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B lorsqu'ils étaient traités par bevacizumab en association avec une dose cumulée de doxorubicine supérieure à 300 mg/m2. Cette étude de phase III avait pour objectif de comparer rituximab/cyclophosphamide / doxorubicine / vincristine / prednisone (R-CHOP) en association avec bevacizumab avec R-CHOP sans bevacizumab. Alors que l'incidence de l'ICC était plus élevée dans les deux bras de l'étude que précédemment observée pour la doxorubine, le pourcentage était plus élevé dans le bras R-CHOP et bevacizumab.Ces résultats suggèrent qu'une attention particulière doit être prise en compte. doses cumulées de doxorubicine supérieures à 300 mg/m2 en association avec le bevacizumab.
Réactions d'hypersensibilité/réactions à la perfusion (voir rubrique 4.4 et Expérience post-commercialisation sous)
Des réactions anaphylactiques ou de type anaphylactoïde plus fréquentes ont été rapportées dans certains essais cliniques chez des patients recevant Avastin en association avec une chimiothérapie que chez ceux recevant une chimiothérapie seule. L'incidence de ces réactions dans certains essais cliniques avec Avastin est fréquente (jusqu'à 5 % des patients traités par bevacizumab).
Infections
Dans une étude clinique menée chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des infections de grade 3 à 5 ont été rapportées chez jusqu'à 24 % des patientes traitées par Avastin en association avec le paclitaxel et le topotécan contre 13 % au maximum. patients traités par paclitaxel et topotécan.
Insuffisance ovarienne / fertilité (voir rubriques 4.4 et 4.6)
Dans l'étude de phase III NSABP C-08 avec Avastin en traitement adjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer du côlon, l'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie comme une aménorrhée durant 3 mois ou plus, avec des taux sanguins de FSH ≥ 30 mUI/ml et négatifs pour la test de grossesse sérique β-HCG, a été analysé chez 295 femmes préménopausées. De nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés chez 2,6 % des patientes traitées par mFOLFOX-6 contre 39 % dans le groupe de patientes traitées par mFOLFOX-6 + bevacizumab. en fin de traitement par bevacizumab, la fonction ovarienne a récupéré chez 86,2 % des patientes évaluées. Les effets à long terme du bevacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.
Modifications des paramètres de laboratoire
Le traitement par Avastin peut être associé à une diminution du nombre de neutrophiles et de globules blancs et à la présence de protéines dans les urines.
Dans toutes les études cliniques, les altérations de grade 3 et 4 (NCI-CTCAE v.3) suivantes des paramètres de laboratoire sont survenues chez les patients traités par Avastin avec une différence d'au moins 2 % par rapport aux groupes témoins correspondants : hyperglycémie, diminution du taux d'hémoglobine, hypokaliémie, hyponatrémie , diminution du nombre de globules blancs, augmentation du rapport international normalisé (INR).
Autres populations particulières
Patients âgés
Dans les essais cliniques randomisés, un âge > 65 ans a été associé à un risque accru de développer des réactions thromboemboliques artérielles, y compris les accidents vasculaires cérébraux (ACV), les accidents ischémiques transitoires (AIT) et l'infarctus du myocarde (IM). les patients âgés de plus de 65 ans présentaient une leucopénie et une thrombocytopénie de grade 3-4 (NCI-CTCAE v.3), une neutropénie, une diarrhée, des nausées, des céphalées et une fatigue de tout grade par rapport aux patients traités âgés de ≤ 65 ans par Avastin (voir rubriques 4.4 et 4.8). sous le titre Thromboembolie). Dans une étude clinique, l'incidence de l'hypertension de grade ≥ 3 était deux fois plus élevée chez les patients âgés de > 65 ans que dans le groupe d'âge plus jeune (
Chez les patients âgés (> 65 ans) traités par Avastin, il n'y a pas eu d'incidence plus élevée d'autres réactions, notamment perforation gastro-intestinale, complications au cours du processus de cicatrisation, ICC et hémorragie par rapport aux patients âgés de ≤ 65 ans traités par Avastin.
Population pédiatrique
La sécurité d'Avastin chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie.
Expérience post-commercialisation
Tableau 3 Effets indésirables rapportés après commercialisation
* si spécifié, la fréquence a été dérivée des données d'essais cliniques
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
La dose la plus élevée évaluée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel, par voie intraveineuse toutes les 2 semaines) a été associée à une migraine sévère chez de nombreux patients.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC07.
Mécanisme d'action
Le bevacizumab, en se liant au facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF), un promoteur clé de la vasculogenèse et de « l'angiogenèse, empêche ce dernier de se lier à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2). la surface des cellules endothéliales. Le blocage de l'activité biologique du VEGF régresse la vascularisation des tumeurs, normalise la vascularisation tumorale résiduelle, et inhibe la formation d'une nouvelle vascularisation, empêchant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin correspondant dans des modèles de xénogreffe tumorale chez des souris nude a démontré « une activité antitumorale étendue dans les cancers humains, y compris ceux du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été bloquée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer métastatique du côlon ou du rectum (mCRC)
L'innocuité et l'efficacité de la dose recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le carcinome métastatique du côlon ou du rectum ont été étudiées dans trois essais cliniques randomisés, contrôlés par actif, en association avec une chimiothérapie de première intention à base de fluoropyrimidine Avastin a été associé à deux protocoles de chimiothérapie :
• Etude AVF2107g : Administration hebdomadaire d'irinotécan / bolus de 5-fluorouracile / acide folinique (IFL) pendant 4 semaines au total par cycle de 6 semaines (schéma Saltz).
• Etude AVF0780g : en association avec un bolus de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/FA) pour un total de 6 semaines de chaque cycle de 8 semaines (schéma Roswell Park).
• Etude AVF2192g : en association avec un bolus 5-FU/FA pendant un total de 6 semaines de chaque cycle de 8 semaines (schéma de Roswell Park) chez des patients considérés comme des candidats non optimaux pour un traitement de première intention par l'irinotécan.
Trois études supplémentaires ont été menées avec le bevacizumab chez des patients atteints de CCRm : en première ligne (NO16966), en deuxième ligne chez les patients n'ayant reçu aucun traitement antérieur par le bevacizumab (E3200) et en deuxième ligne chez les patients préalablement traités par le bevacizumab en première ligne qui avait progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association avec FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine, selon les schémas posologiques suivants :
• NO16966 : Avastin 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou Avastin 5 mg/kg toutes les 2 semaines en association avec la leucovorine plus un bolus de 5-fluorouracile, suivi de 5 fluorouracile comme perfusion d'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
• E3200 : Avastin 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association avec de la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine intraveineux (FOLFOX-4) chez des patients non préalablement traités par bevacizumab.
ML18147 : Avastin 5,0 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou Avastin 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association avec fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine chez les patients présentant une progression de la maladie suite à un traitement de première intention par bevacizumab. L'utilisation d'un schéma thérapeutique contenant de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine a été modifiée en fonction de l'utilisation en première intention de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan.
AVF2107g
Cet essai clinique randomisé de phase III, en double aveugle, contrôlé par actif a évalué l'association d'Avastin à l'IFL dans le traitement de première intention du cancer métastatique du colon ou du rectum. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir l'IFL + placebo. (bras 1) ou IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, bras 2) Un troisième groupe de 110 patients a reçu en bolus 5-FU/FA + Avastin (bras 3) Le recrutement dans le bras 3 a été interrompu, comme prévu , une fois que la sécurité d'Avastin en association avec le schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen global était de 59,4 ans ; 56,6 % des patients avaient un statut de performance ECOG de 0, 43% avait un niveau de 1 et 0,4% un niveau de 2. 15,5% avaient déjà subi une radiothérapie et 28,4% avaient eu une chimiothérapie.
La survie globale était l'objectif principal pour évaluer l'efficacité de l'étude. L'ajout d'Avastin au schéma IFL a entraîné des augmentations statistiquement significatives de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 4) Un bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous-groupes de patients pré-spécifiés. , y compris ceux définis par l'âge, le sexe, statut de performance, la localisation de la tumeur primitive, le nombre d'organes impliqués et la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d'efficacité d'Avastin en association avec une chimiothérapie IFL sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 Résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g
à 5 mg/kg toutes les 2 semaines
b Par rapport au bras de commande
Parmi les 110 patients randomisés dans le bras 3 (5-FU/FA + Avastin) avant l'arrêt de ce bras, la durée médiane de survie globale était de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression était de 8,8 mois.
AVF2192g
Cette étude clinique randomisée, de phase II, en double aveugle, contrôlée par actif a évalué l'efficacité et la sécurité d'Avastin en association avec le 5-FU/acide folinique dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique chez les non-patients considérés comme des candidats optimaux pour traitement de première intention par l'irinotécan Cent cinq patients ont été randomisés dans le bras 5-FU/FA + placebo et 104 patients dans le bras 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines).Tous les traitements ont été poursuivis L'ajout d'Avastin 5 mg/kg toutes les deux semaines au 5-FU/FA a entraîné des taux de réponse objective plus élevés, une survie sans progression significativement plus longue et une tendance à une survie plus longue que la chimiothérapie 5-FU/FA seule.
AVF0780g
Cet essai clinique ouvert, randomisé, de phase II, contrôlé par actif, a évalué Avastin en association avec le 5-FU/FA dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était de 64 ans. 19 % des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie et 14 % ont eu une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir soit l'association 5-FU/FA en bolus, soit l'association 5-FU/FA. + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu en bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines) Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. point final les principaux objectifs de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression. L'ajout d'Avastin 5 mg/kg toutes les deux semaines au 5-FU/FA a entraîné des taux de réponse objective plus élevés, une survie sans progression plus longue et une tendance à une survie plus longue par rapport à la chimiothérapie 5-FU/FA seule (voir Tableau 5). les données sont conformes aux conclusions de l'étude AVF2107g.
Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g, qui ont évalué l'utilisation d'Avastin en association avec une chimiothérapie 5-FU/FA, sont résumées dans le Tableau 5.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Avastin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des cas de somnolence et de syncope ont été rapportés avec l'utilisation d'Avastin (voir tableau 1, rubrique 4.8).Les patients qui présentent des symptômes affectant leur vision ou leur concentration, ou leur capacité à réagir, doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu'à ce que les symptômes disparaissent.
Tableau 5 Données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g
NO16966
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab) évaluant Avastin 7,5 mg/kg en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v.. (XELOX), administré en cycles de 3 semaines, ou Avastin 5 mg/kg en association avec de la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4) administré en cycles de 2 semaines. L'étude comportait deux phases : une première partie avec 2 bras (partie I) où les patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement différents (XELOX et FOLFOX-4) et une partie subséquente avec 4 bras 2 x 2 factoriel (partie II) où les patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dans la partie II, l'attribution du traitement était en double aveugle en ce qui concerne l'administration d'Avastin.
Environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 bras de l'étude dans la partie II de l'étude.
Tableau 6 Schémas thérapeutiques dans l'étude NO16966 (mCRC)
Le paramètre principal pour évaluer l'efficacité de l'étude était la durée de survie sans progression.Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux différents : démontrer que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et montrer qu'Avastin en association avec FOLFOX- 4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule.Les deux objectifs principaux ont été atteints :
• La non-infériorité des bras contenant XELOX par rapport aux bras contenant FOLFOX-4 dans la comparaison globale a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible traitée selon le protocole.
• La supériorité des bras contenant Avastin sur les bras chimiothérapie seule dans la comparaison globale a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 7).
Des analyses secondaires de la SSP, basées sur l'évaluation des réponses des patients sous traitement, ont confirmé le bénéfice clinique significativement supérieur pour les patients traités par Avastin (analyses présentées dans le Tableau 7), cohérent avec le bénéfice statistiquement significatif observé dans l'analyse groupée.
Tableau 7 Principaux résultats d'efficacité pour « l'analyse de supériorité (population ITT". « Étude NO16966)
* Analyse de survie globale au seuil clinique au 31 janvier 2007
** Analyse primaire au seuil clinique au 31 janvier 2006
a Par rapport au bras de commande
Dans le sous-groupe traité par FOLFOX, la SSP médiane était de 8,6 mois chez les patients traités par placebo et de 9,4 mois chez les patients traités par bevacizumab, HR = 0,89, IC à 97,5 % = [0,73 ; 1,08] ; valeur p = 0,1871, tandis que les résultats correspondants dans le sous-groupe traité par XELOX étaient de 7,4 vs. 9,3 mois, HR = 0,77, IC à 97,5 % = [0,63 ; 0,94] ; valeur p = 0,0026.
Dans le sous-groupe FOLFOX, la survie globale médiane était de 20,3 mois chez les patients traités par placebo et de 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab, HR = 0,94, 97,5 % IC = [0,75 ; 1,16] ; valeur p = 0,4937, tandis que les résultats correspondants dans le sous-groupe traité par XELOX étaient de 19,2 vs. 21,4 mois, HR = 0,84, IC à 97,5 % = [0,68 ; 1.04] ; valeur p = 0,0698.
ECOG E3200
Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée et contrôlée en ouvert évaluant Avastin 10 mg/kg en association avec de la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile avec de l'oxaliplatine i.v.. (FOLFOX-4), administré par cycles de 2 semaines chez des patients préalablement traités (deuxième ligne) atteints d'un cancer colorectal avancé. Dans les bras chimiothérapie, le schéma FOLFOX-4 a été utilisé aux mêmes doses et selon le schéma indiqué dans le tableau 6 pour l'étude NO16966.
Le principal paramètre d'efficacité de l'étude était la survie globale définie comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès toutes causes confondues. Huit cent vingt-neuf patients ont été randomisés (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 et 244 Avastin) seul. .) L'ajout d'Avastin au régime FOLFOX-4 a prolongé de manière statistiquement significative la survie. Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observées (voir Tableau 8).
Tableau 8 Résultats d'efficacité pour l'étude E3200
Il n'y avait pas de différence significative dans la durée de survie globale entre les patients ayant reçu Avastin en monothérapie et les patients traités par FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective étaient plus faibles dans le bras Avastin en monothérapie que dans le bras FOLFOX-4.
ML18147
Cet essai clinique de phase III randomisé, contrôlé et en ouvert a évalué l'utilisation d'Avastin 5,0 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus une chimiothérapie avec fluoropyrimidine en monothérapie chez des patients atteints de CCRm qui ont progressé après un traitement de première intention contenant du bevacizumab.
Les patients présentant un CCRm confirmé histologiquement et une progression de la maladie ont été randomisés 1 : 1 dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement de première intention par le bevacizumab pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou de fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie a changé en fonction de la chimiothérapie de première intention reçue) avec ou sans bevacizumab. Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou développement d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause.
820 patients ont été randomisés. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie des patients atteints de CCRm qui ont progressé après un traitement de première ligne contenant du bevacizumab (ITT = 819) (voir Tableau 9).
Tableau 9 Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT)
a 5,0 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines
Des améliorations statistiquement significatives ont également été observées dans la survie sans progression. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas significative.
L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab de 5 mg/kg/semaine chez des patients non préalablement traités par bevacizumab, tandis que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab de 2,5 mg/kg/semaine chez des patients prétraités par bevacizumab. Une comparaison entre les études en termes d'efficacité et de sécurité est limitée par les différences entre les études elles-mêmes, notamment en termes de population de patients, préalablement traités par bevacizumab et par chimiothérapie. Les deux doses de bevacizumab de 5 mg/kg/semaine et de 2,5 mg/kg/semaine ont apporté un bénéfice de SG statistiquement significatif (HR 0,751 dans l'étude E3200 ; HR 0,81 dans l'étude ML18147) et de la SSP (HR 0,518 dans l'étude E3200 ; HR 0,68 dans l'étude ML18147) . En termes de sécurité, il y avait une incidence globale plus élevée d'EI de grade 3 à 5 dans l'étude E3200 par rapport à l'étude ML18147.
Cancer du sein métastatique (mBC)
Deux grandes études de phase III ont été menées dans le but d'évaluer l'effet du traitement par Avastin en association avec deux protocoles de chimiothérapie différents en termes de SSP comme critère d'évaluation principal. Dans les deux études, une augmentation significative de la SSP a été observée. et d'un point de vue statistique.
Les résultats de PFS pour les agents chimiothérapeutiques individuels inclus dans l'indication sont résumés ci-dessous :
• Étude E2100 (paclitaxel)
• Augmentation de 5,6 mois de la SSP médiane, HR 0,421 (p
• Étude AVF3694g (capécitabine)
• Augmentation de 2,9 mois de la SSP médiane, HR 0,69 (p = 0,0002, IC à 95 % 0,56, 0,84)
De plus amples détails concernant chaque étude sont fournis ci-dessous.
ECOG E2100
L'étude E2100 est un essai clinique multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé par actif évaluant Avastin en association avec le paclitaxel pour le cancer du sein métastatique ou localement récurrent chez des patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour une maladie métastatique et localement récurrente. Les patients ont été randomisés pour recevoir du paclitaxel seul (90 mg/m2 en perfusion i.v. de 1 heure une fois par semaine pendant trois semaines sur quatre) ou en association avec Avastin (10 mg/kg en perfusion IV toutes les deux semaines). Une hormonothérapie antérieure était autorisée pour le traitement de la maladie métastatique. Le traitement par taxane adjuvant n'était autorisé que s'il était terminé au moins 12 mois avant l'inclusion dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité des patients avaient une maladie HER2-négative (90 %), avec un petit nombre de patients déclarant avoir une maladie inconnue ( 8 %) ou confirmé positif (2 %) statut HER2 précédemment traité par trastuzumab ou jugé inéligible au traitement par trastuzumab. De plus, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base de taxane dans 19 % des cas et des anthracyclines dans 49 % des cas Les patients présentant des métastases du système nerveux central, y compris des lésions cérébrales précédemment traitées ou réséquées, ont été exclus.
Dans l'étude E2100, les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas nécessitant l'arrêt précoce de la chimiothérapie, le traitement par Avastin en monothérapie s'est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires entre les deux bras de l'étude. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP), basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs de l'étude.De plus, une évaluation indépendante du critère d'évaluation principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 Résultats d'efficacité de l'étude E2100
* analyse primaire
Le bénéfice clinique d'Avastin évalué en termes de SSP a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés (y compris l'intervalle sans maladie, le nombre de sites métastatiques, une chimiothérapie adjuvante antérieure et le statut des récepteurs aux œstrogènes (RE)).
AVF3694g
AVF3694g est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo conçue pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association avec une chimiothérapie versus chimiothérapie plus placebo dans le traitement de première ligne des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou HER2-négatif récurrent localement.
Le schéma de chimiothérapie a été choisi à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation, dans un rapport de 2 : 1, pour recevoir la chimiothérapie plus Avastin ou la chimiothérapie plus le placebo. Les options de chimiothérapie comprenaient la capécitabine, les taxanes (lié aux protéines paclitaxel, docétaxel) et des schémas thérapeutiques contenant des anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, épirubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracile/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracile/épirubicine/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Avastin ou un placebo ont été administrés à la dose de 15 mg/kg toutes les trois semaines.
Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase facultative en ouvert après progression de la maladie et une suivrepour évaluer la survie. Pendant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie et des médicaments (Avastin ou placebo) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement ou décès. Une fois la progression de la maladie documentée, les patients placés dans la phase ouverte facultative pourraient recevoir Avastin en ouvert en association avec une grande variété d'agents de deuxième intention approuvés.
Des analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour les deux cohortes de patients : 1) patients recevant la capécitabine en association avec Avastin ou un placebo ; 2) les patients suivant des régimes à base de taxane ou d'anthracycline en association avec Avastin ou un placebo. L"point final l'étude principale était la SSP évaluée par l'investigateur. De plus, le "point final primaire a également été évalué par un comité d'examen indépendant (CEI).
Les résultats de cette étude issus de l'analyse finale définie dans le protocole et menée dans la cohorte de puissance statistiquement indépendante des patients traités par capécitabine de l'étude AVF3694g pour la survie sans progression et les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 11. Résultats d'une « survie globale exploratoire analyse qui comprend 7 mois supplémentaires de suivre (environ 46 % des patients sont décédés) sont également indiqués. Le pourcentage de patients ayant reçu Avastin en phase ouverte a été de 62,1 % dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9 % dans le bras capécitabine + Avastin.
Tableau 11 Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g : "." Capecitabinae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours administrés toutes les 3 semaines
b Analyse stratifiée incluant tous les événements de progression et de décès à l'exclusion de ceux pour lesquels un traitement sans protocole (TNP) a été initié avant la progression documentée ; les données de ces patients ont été censurées lors de la dernière évaluation tumorale avant le début du TNP.
Une "analyse non stratifiée de la SSP (évaluée par l'investigateur) a été menée sans censurer les patients pour lesquels un traitement sans protocole (TNP) a été initié avant la progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires. aux résultats de l'analyse primaire". du PFS.
Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
L'innocuité et l'efficacité d'Avastin en complément d'une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. L'étude E4599 a démontré un bénéfice en termes de survie globale. avec une dose de bevacizumab de 15 mg/kg une fois toutes les 3 semaines L'étude BO17704 a démontré que les deux doses de bevacizumab de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg une fois toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.
E4599
L'étude E4599 était un essai clinique multicentrique, ouvert, randomisé, contrôlé par médicament actif évaluant Avastin comme traitement de première intention des patients atteints d'un CPNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin) métastatique ou récidivant sans histologie. cellule.
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par chimiothérapie à base de platine (paclitaxel 200 mg/m2 et carboplatine ASC = 6,0, tous deux par perfusion IV (PC) le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles ou PC en association avec Avastin à un dose de 15 mg/kg en perfusion IV le jour 1 de la perfusion de chaque cycle de 3 semaines À la fin des 6 cycles de chimiothérapie carboplatine-paclitaxel ou à l'arrêt précoce de la chimiothérapie, les patients du bras Avastin + carboplatine-paclitaxel ont continué à recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie 878 patients ont été randomisés dans les deux bras.
Au cours de l'étude, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu 7 à 12 administrations d'Avastin et 21,1 % (89/422) ont reçu 13 administrations ou plus d'Avastin.
Le critère d'évaluation principal était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 Résultats d'efficacité de l'étude E4599
Dans une analyse exploratoire, le bénéfice de survie globale d'Avastin était moins pertinent dans le sous-groupe de patients qui n'avaient pas d'histologie d'adénocarcinome.
BO17704
L'étude BO17704 était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, d'Avastin en plus du cisplatine et de la gemcitabine versus placebo, cisplatine et gemcitabine chez des patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde localement avancé (stade III b avec métastase ganglionnaire supraclaviculaire ou épanchement pleural malin ou péricardique), métastatique ou récidivante, qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure. L"point final le principal était la survie sans progression ; parmi les point final Les études secondaires incluaient la durée de survie globale.
Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de platine, du cisplatine 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse le jour 1 et de la gemcitabine 1250 mg/m2 en perfusion intraveineuse les jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles (CG) avec placebo ou CG avec Avastin à la dose de 7,5 ou 15 mg/kg en perfusion IV le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans les bras Avastin, les patients pouvaient recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Les résultats de l'étude ont montré que 94 % (277/296) des patients éligibles continuaient à recevoir le bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une forte proportion de patients (environ 62 %) ont reçu de nombreuses thérapies anticancéreuses, non spécifiées par le protocole, qui peuvent avoir eu un impact sur l'analyse de survie globale.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13 Résultats d'efficacité de l'étude BO17704
patients avec une maladie mesurable au départ
Carcinome rénal avancé et/ou métastatique (mRCC)
Avastin en association avec l'interféron alfa-2a pour le traitement de première intention du carcinome rénal avancé et/ou métastatique (BO17705)
Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée en double aveugle visant à évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association avec l'interféron (IFN) alpha-2a versus l'interféron (IFN) alpha-2a seul en traitement de première ligne. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un indice de performance de Karnofsky (KPS) 70 %, aucune métastase du SNC et une « fonction organique adéquate". L'IFN alfa-2a a été administré jusqu'à 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à la dose initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, permettant une réduction de dose jusqu'à 3 MUI trois fois par semaine en 2 phases. par pays et les critères de Motzer et les bras de traitement étaient bien équilibrés pour les facteurs pronostiques les.
Le point final Le principal de l'étude était la survie globale, avec point final secondaire, y compris la survie sans progression. L'ajout d'Avastin à l'IFN-alpha-2a a significativement augmenté la SSP et le taux de réponse objective. Ces résultats ont été confirmés par une étude radiologique indépendante. Cependant, l'augmentation de deux mois depoint final la survie globale primaire n'était pas significative (HR = 0,91). Une grande proportion de patients (environ 63 % IFN/placebo ; 55 % Avastin/IFN) a reçu une série de traitements anticancéreux non spécifiés, y compris des agents antinéoplasiques qui peuvent avoir eu un impact sur l'évaluation de la survie globale, après la sortie de l'étude.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 Résultats d'efficacité de l'étude BO17705
Une "analyse exploratoire multivariée selon le modèle de régression de Cox utilisant des paramètres prédéfinis, a indiqué que les facteurs pronostiques suivants évalués à l'inclusion étaient étroitement corrélés à la survie, quel que soit le traitement : le sexe, le nombre de globules blancs et de plaquettes, la diminution du poids corporel chez les 6 mois avant l'enrôlement, nombre de sites métastatiques, somme des diamètres majeurs des lésions cibles, critères de Motzer. L'ajustement pour ces facteurs a entraîné un risque relatif de 0,78 (IC à 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction de 22 % du risque de décès pour les patients du bras Avastin + IFN alpha-2a par rapport à ceux dans le bras IFN alpha-2a.
Quatre-vingt-dix-sept patients du bras IFN alpha-2a et 131 patients du bras Avastin ont réduit la dose d'IFN alpha 2a de 9 MUI à 6 ou 3 MUI trois fois par semaine, comme spécifié dans le protocole. La réduction de dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'impact sur l'efficacité de l'association Avastin et IFN alpha-2a en termes de SSP, comme en témoigne une analyse en sous-groupe. 2a qui a réduit et maintenu la dose d'IFN alpha-2a à 6 ou 3 MUI au cours de l'étude avait un taux de survie sans maladie à 6, 12 et 18 mois de 73, 52 et 21 %, respectivement, contre 61, 43 et 17 % dans la population mondiale de patients traités par Avastin et IFN alfa-2a.
AVF2938
Il s'agissait d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, de phase II visant à étudier Avastin 10 mg/kg selon un schéma de 2 semaines versus Avastin à la même dose en association avec l'erlotinib 150 mg par jour, chez des patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires métastatiques. . Dans cette étude, un total de 104 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement, 53 avec Avastin 10 mg/kg toutes les 2 semaines plus placebo et 51 avec Avastin 10 mg/kg toutes les 2 semaines plus erlotinib 150 mg par jour. L'« analyse de »point final primaire ne différait pas entre le bras Avastin + placebo et le bras Avastin + erlotinib (SSP médiane de 8,5 contre 9,9 mois). Sept patients dans chaque bras ont eu une réponse objective. L'ajout de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné d'amélioration de la SG (HR 1,764 ; p = 0,1789), de la durée de la réponse objective (6,7 contre 9,1 mois) ou du délai jusqu'à la progression des symptômes (HR = 1,172 ; p = 0,5076).
AVF0890
Il s'agissait d'une étude de phase II randomisée comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients ont été randomisés pour recevoir du bevacizumab à 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg toutes les 2 semaines ( n = 37) ou placebo (n = 40) intérimaire ont montré qu'il y avait un allongement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe 10 mg/kg par rapport au groupe placebo (hazard ratio 2,55 ; p
Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine primitif
Traitement de première intention du cancer de l'ovaire
L'innocuité et l'efficacité d'Avastin dans le traitement de première intention des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif ont été évaluées dans deux essais cliniques de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui ont évalué les effets de « l'ajout régime carboplatine et paclitaxel versus chimiothérapie seule.
GOG-0218
L'étude GOG-0218 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à trois bras, qui évaluait l'effet de l'ajout d'Avastin à un protocole de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de Fallope cancer tubaire ou cancer primitif péritonéal avancé (stade FIGO IIIB, IIIC et IV).
Les patientes préalablement traitées pour un cancer de l'ovaire par bevacizumab ou un traitement antinéoplasique (par exemple chimiothérapie, traitement par anticorps monoclonaux, traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase, ou hormonothérapie) ou les patientes ayant précédemment reçu une radiothérapie de l'abdomen ou du bassin ont été exclues de l'étude.
Au total, 1873 patients ont été randomisés, dans des proportions égales, dans les trois bras suivants :
• Bras CPP : Cinq cycles de placebo (initiés à partir du cycle 2) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles suivis de l'administration de placebo uniquement jusqu'à 15 mois de traitement
• Bras CPB15 : cinq cycles d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du 2e cycle) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles suivis de l'administration d'un placebo uniquement pendant 15 mois maximum de thérapie
• Bras CPB15 + : Cinq cures d'Avastin (15 mg/kg q3w à partir du 2ème cycle) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles suivis d'une administration continue d'Avastin en monothérapie (15 mg/m2) kg q3w) jusqu'à 15 mois de traitement.
La plupart des patients inclus dans l'étude étaient blancs (87 % dans les trois bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans le bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patients dans le bras CPP et CPB15 et 26 % dans le bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Environ 50 % de tous les patients avaient un GOG PS de 0 au départ, environ 43 % un GOG PS de 1 et environ 7 % un GOG PS de 2. % en CPB15+), PPC (16% en CPP, 15% en CPB15, 13% en CPB15+) et FTC (1% en CPP, 3% en CPB15, 2% en CPB15+) . La plupart des patients avaient un adénocarcinome de type séreux (85 % dans les CPP et CPB15, 86 % dans les CPB15+). Environ 34 % de tous les patients inclus étaient au stade FIGO III de manière optimale avec une maladie résiduelle évaluable, 40 % au stade FIGO III avec une radicalisation sous-optimale et 26 % étaient au stade IV de la FIGO.
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par l'investigateur en tenant compte de la progression de la maladie sur la base de l'imagerie radiologique, des taux de CA 125 ou de l'aggravation des symptômes tels que définis par le protocole. De plus, une analyse des données prédéfinie a été réalisée en censurant les événements de progression définis sur la base de l'AC 125 valeurs, ainsi qu'une évaluation indépendante de la PFS en fonction des évaluations radiologiques uniquement.
L'étude a atteint l'objectif principal d'amélioration de la SSP. Par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne de traitement, les patients ayant reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg q3s en association à la chimiothérapie et qui ont continué pour recevoir le bevacizumab en monothérapie (CPB15 +), a démontré une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP.
Chez les patients traités par bevacizumab seul en association avec une chimiothérapie et qui n'ont pas poursuivi le bevacizumab en monothérapie (CPB15), aucune amélioration cliniquement significative de la SSP n'a été observée.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 15.
Tableau 15 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218
1 Analyse de la SSP évaluée par l'investigateur sur la base des paramètres GOG spécifiés dans le protocole (patients non censurés ni pour la progression définie par CA 125 ni pour le NPT avant la progression de la maladie) avec un seuil de données au 25 février 2010.
2 Par rapport au bras de commande ; rapport de risque stratifié.
3 Test du log-rank unilatéral, valeur p
4 Valeur de p frontière égal à 0,0116.
5 Patients atteints d'une maladie évaluable au départ.
6 Analyse finale de survie globale réalisée lorsque 46,9 % des patients étaient décédés.
Des analyses prédéfinies de la PFS ont été menées, toutes ayant une date limite du 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses sont les suivants :
• L'analyse de la SSP évaluée par l'investigateur spécifiée dans le protocole (pas de censure pour la progression définie par le marqueur tumoral CA 125 et les valeurs NPT) a montré un rapport de risque stratifié de 0,71 (IC à 95 % : 0, 61-0,83 ; test de log rank unilatéral , valeur p
• L'analyse primaire de la SSP évaluée par les investigateurs (censure par seconde la progression définie par les valeurs CA-125 et pour le NPT) a montré un hazard ratio stratifié de 0,62 (IC à 95 % : 0,52-0,75, log unilatéral test de classement, valeur p
• L'analyse de la PFS telle que déterminée par le comité d'examen indépendant (censure pour le NPT) a démontré un rapport de risque stratifié de 0,62 (IC à 95 % : 0,50-0,77, test du log rank unilatéral, valeur p
Les analyses de la SSP par sous-groupes liés au stade de la maladie et à la chirurgie primaire sont présentées dans le tableau 16. Ces résultats confirment la robustesse de l'analyse de la SSP comme indiqué dans le tableau 15.
Tableau 16 - Résultats de PFS1 par stade de la maladie et chirurgie résultant de l'étude GOG-0218
1 Analyse de la SSP évaluée par l'investigateur basée sur les paramètres GOG spécifiés dans le protocole (patients non censurés ni pour la progression définie par CA 125 ni pour le NPT avant la progression de la maladie) avec un seuil de données au 25 février 2010.
2 Avec maladie résiduelle grave
3 3,7% de tous les patients randomisés étaient au stade IIIB de la maladie
4Par rapport au bras de commande
BO17707 (ICNE7)
BO17707 est une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert visant à évaluer l'effet de l'ajout d'Avastin au carboplatine et au paclitaxel après chirurgie chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire. IIA selon la classification FIGO (Grade 3 ou sous-type histologique à cellules claires ; n = 142), ou stade IIB - IV selon la classification FIGO (tous Grades et tous types histologiques, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Les patientes qui avaient été précédemment traitées par bevacizumab ou un traitement antinéoplasique pour un cancer de l'ovaire (par exemple chimiothérapie, traitement par anticorps monoclonaux, traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase, ou hormonothérapie) ou les patientes ayant reçu précédemment un traitement par radiothérapie ont été exclues de l'étude de l'abdomen ou du bassin.
Au total, 1528 patients ont été randomisés, dans des proportions égales, dans les deux bras suivants :
• Bras CP : Carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines
• Bras CPB7.5 + : Carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles toutes les 3 semaines en association avec Avastin (7,5 mg/kg q3w) jusqu'à 12 mois (l'administration d'Avastin est débutée à partir du 2 cycle de chimiothérapie si le traitement a débuté dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou dès le 1er cycle si le traitement a été commencé plus de 4 semaines après la chirurgie).
La plupart des patients inclus dans l'étude étaient de race blanche (96 %), l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patients avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patients avaient un PS de 1 sur le L'échelle ECOG et 7 % des patients dans chaque bras de traitement avaient un ECOG PS de 2. La plupart des patients avaient un diagnostic d'EOC (87,7 %) suivi de PPC (6,9 %) et de FTC (3,7 %) ou une « histologie mixte (1,7 %) La plupart des patients étaient au stade III de la FIGO (68 % dans les deux) suivi du stade IV selon la classification FIGO (13 % et 14 %), du stade II selon la classification FIGO (10 % et 11 %) et du stade I selon la classification FIGO. la classification FIGO (9 % et 7 %), la plupart des patients de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient un diagnostic initial de néoplasie peu différenciée (grade 3). Les symptômes de l'EOC étaient similaires dans tous les bras de traitement ; 69 % des patients de chaque bras avaient un adénocarcinome de type séreux.
L"point final primaire était la PFS, évaluée par l'investigateur à l'aide de RECIST.
L'étude a atteint son objectif principal en termes d'amélioration de la SSP.Par rapport aux patients traités par chimiothérapie de première ligne seule (carboplatine et paclitaxel), les patients ayant reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg q3w en association avec une chimiothérapie et qui ont continué à prendre du bevacizumab jusqu'à 18 cycles ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 17.
Tableau 17 Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)
1 Chez les patients présentant une maladie mesurable au départ.
2 Analyse de la SSP évaluée par l'investigateur avec la date limite des données au 30 novembre 2010.
3 L'analyse finale de la survie globale a été réalisée avec la date limite des données au 31 mars 2013, date à laquelle 46,7% des patients étaient décédés.
L'analyse principale de la SSP évaluée par l'investigateur avec un seuil de données remontant au 28 février 2010 a montré un rapport de risque non stratifié de 0,79 (IC à 95 % : 0,68-0,91, test du log-rank bilatéral, valeur p de 0,0010) avec une SSP médiane de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB7,5 +.
L'analyse de la SSP par sous-groupes liés au stade de la maladie et à la chirurgie primaire est présentée dans le tableau 18. Ces résultats confirment la robustesse de l'analyse de la SSP comme indiqué dans le tableau 17.
Tableau 18 - Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et chirurgie de l'étude BO17707 (ICON7)
1 Analyse de la SSP évaluée par l'investigateur avec la date limite des données au 30 novembre 2010.
2 Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique
3 5,8 % de tous les patients étaient atteints d'une maladie de stade IIIB
4Par rapport au bras de commande
Cancer de l'ovaire récurrent
L'innocuité et l'efficacité d'Avastin dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire récidivant, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer primitif du péritoine ont été étudiées dans deux études de phase III (AVF4095g et MO22224) avec différents schémas de chimiothérapie et différentes populations de patients.
• L'étude AVF4095g a évalué l'efficacité et l'innocuité du bevacizumab en association avec le carboplatine et la gemcitabine chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif sensible au platine.
• L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et l'innocuité du bevacizumab en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif résistant au platine en rechute.
AVF4095g
L'étude randomisée de phase III, en double aveugle, contrôlée contre placebo (AVF4095g) a évalué la sécurité et l'efficacité d'Avastin dans le traitement des patientes présentant une récidive de la maladie sensible au platine du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou de la maladie péritonéale, L'étude a comparé l'effet de l'ajout d'Avastin à une chimiothérapie au carboplatine et à la gemcitabine suivie de l'utilisation continue d'Avastin seul jusqu'à la progression de la maladie, par rapport à une chimiothérapie avec du carboplatine et de la gemcitabine seuls.
Seules les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, d'un cancer primitif du péritoine ou d'un cancer des trompes de Fallope documenté histologiquement qui ont récidivé au moins 6 mois après la fin de la chimiothérapie à base de platine et qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie en rechute ni de traitement antérieur ont été incluses dans l'étude avec le bevacizumab ou un autre VEGF des inhibiteurs ou d'autres agents de ciblage des récepteurs du VEGF.
Au total, 484 patients atteints d'une maladie mesurable ont été randomisés 1 : 1 pour :
• carboplatine (ASC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) et placebo concomitant toutes les 3 semaines pendant 6 cycles et jusqu'à 10 cycles suivis d'un placebo seul (toutes les 3 semaines) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable .
• carboplatine (ASC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) et en association avec Avastin (15 mg/kg le jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles et jusqu'à 10 cycles suivis d'Avastin (15 mg / kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
L"point final primaire était la survie sans progression basée sur l'évaluation de l'investigateur avec RECIST 1.0 modifié. Suitepoint final ils comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la sécurité. Un examen indépendant du " point final primaire.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 19.
Tableau 19 Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095
Les analyses de la SSP pour les sous-groupes définis par le délai avant rechute depuis le dernier traitement par platine sont résumées dans le tableau 20.
Tableau 20 Survie sans progression depuis le dernier traitement par platine jusqu'à la rechute
MO22224
L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et l'innocuité du bevacizumab en association avec une chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire récidivant, du cancer des trompes de Fallope ou du cancer péritonéal primitif résistant au platine. La conception de l'essai comprenait une étude de phase III à deux bras, randomisée, ouverte pour évaluer le traitement par bevacizumab en association avec une chimiothérapie (CT + BV) versus chimiothérapie seule (CT).
L'étude a inclus un total de 361 patients qui ont reçu une chimiothérapie seule [paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée (PLD)] ou une chimiothérapie en association avec le bevacizumab :
• Bras CT (chimiothérapie uniquement) :
• paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion i.v. 1 heure les jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
• topotécan 4 mg/m2 en i.v. 30 minutes les jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. Alternativement, une dose de 1,25 mg/m2 peut être administrée pendant 30 minutes les jours 1 à 5 toutes les 3 semaines.
• PLD 40 mg/m2 en perfusion i.v. 1 mg/min le jour 1 uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le médicament peut être administré en perfusion d'une heure.
• Bras CT + BV (chimiothérapie + bevacizumab) :
• La chimiothérapie de choix a été donnée en association avec le bevacizumab 10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines en cas d'association avec le topotécan 1,25 mg/m2 les jours 1 "." 5 toutes les 3 semaines).
Les patientes éligibles avaient un cancer épithélial de l'ovaire, un cancer des trompes de Fallope ou un cancer péritonéal primitif progressif moins de 6 mois après un traitement antérieur à base de platine consistant en un minimum de 4 cycles de traitement.
Les patients doivent avoir une espérance de vie 12 semaines et ne doivent avoir subi aucune radiothérapie antérieure du bassin ou de l'abdomen. La plupart des patients avaient une maladie de stade FIGO IIIC ou IV. La majorité des patients dans les deux bras avaient un indice de performance ECOG (PS) de 0 (CT : 56,4 % vs CT + BV : 61,2 %). Le pourcentage de patients avec ECOG PS de 1 ou ≥ 2 était de 38,7 % et 5,0 % dans le bras CT, et de 29,8 % et 9,0 % dans le bras CT + BV. Des informations sur la race sont disponibles pour 29,3 % des patients et presque tous les patients étaient de race blanche. L'âge moyen des patients était de 61,0 ans (extrêmes : 25-84) ans. Un total de 16 patients (4,4 %) étaient âgés de plus de 75 ans. Les taux globaux d'abandon pour cause d'événements indésirables étaient de 8,8 % dans le bras CT et 43,6 % dans le bras CT + BV (principalement en raison d'événements indésirables de grade 2-3) et le délai médian d'arrêt dans le bras CT + BV était de 5,2 mois contre 2,4 mois dans le bras CT. Le sous-groupe de patients > 65 ans était de 8,8% dans le bras CT et de 50,0% dans le bras CT + BV.Le RR pour la SSP était de 0,47 (IC à 95 % : 0,35, 0,62) et de 0,45 (IC à 95 % : 0,31, 0,67) pour les sous-groupes d'âge, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, tandis que les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 21.
Tableau 21 Résultats d'efficacité de l'étude MO22224
Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
* La date limite des données à laquelle l'analyse principale a été effectuée est le 14 novembre 2011.
** Patients randomisés avec une maladie mesurable au départ.
*** L'analyse finale de la survie globale a été réalisée une fois que 266 décès ont été observés, soit 73,7% des patients inclus.
L'étude a atteint son objectif principal d'améliorer la SSP. Par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD) dans le cadre d'une rechute résistante au platine, les patients ayant reçu du bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines en cas d'utilisation en en association avec le topotécan 1,25 mg/m2 aux jours 1 "." 5 toutes les 3 semaines) en association avec une chimiothérapie et qui a continué à recevoir du bevacizumab jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP. Les analyses exploratoires de la SSP et de la SG dans la cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées dans le tableau 22.
Tableau 22 : Analyse exploratoire de la SSP et de la SG par cohortes de chimiothérapie.
Carcinome du col de l'utérus
GOG-0240
L'efficacité et la tolérance d'Avastin en association avec une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique ont été étudiées dans l'essai GOG-0240, une étude de phase III. bras, ouvert et multicentrique.
Au total, 452 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par :
• Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. pendant 24 heures le jour 1 et 50 mg/m2 de cisplatine par voie i.v. le jour 2, toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines) ; ou
Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. plus de 3 heures le jour 1 et 50 mg/m2 de cisplatine i.v. le jour 2 (toutes les 3 semaines) ; ou
Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. sur 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. sur 24 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 2 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. le jour 2 (toutes les 3 semaines) ; ou
Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. sur 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 2 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. le jour 2 (q3w) ; ou
Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. sur 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 1 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. le jour 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. sur 3 heures le jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 i.v. sur 30 minutes les jours 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. sur 3 heures le jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 i.v. sur 30 minutes les jours 1-3 + bevacizumab 15 mg/kg i.v. le jour 1 (q3w).
Les patientes éligibles avaient un carcinome épidermoïde persistant, récurrent ou métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col de l'utérus qui ne se prêtaient pas à une intention curative par chirurgie et/ou radiothérapie et n'avaient pas été prétraités par le bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou agents ciblant les récepteurs VEGF .
L'âge médian était de 46,0 ans (extrêmes : 20-83) dans le groupe chimiothérapie seule et de 48,0 ans (extrêmes : 22-85) dans le groupe chimiothérapie + Avastin, avec un âge supérieur à 65 ans respectivement de 9,3 % dans le groupe traité. avec chimiothérapie seule et 7,5% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin.
La plupart des 452 patients randomisés à l'inclusion étaient de race blanche (80,0 % dans le groupe chimiothérapie seule et 75,3 % dans le groupe chimiothérapie + Avastin), avaient un carcinome épidermoïde (67,1 % dans le groupe chimiothérapie seule) et 69,6 % dans le groupe chimiothérapie seule. groupe chimiothérapie + Avastin), persistance / rechute de la maladie (83,6% dans le groupe chimiothérapie seule et 82,8% dans le groupe chimiothérapie + Avastin), 1-2 sites métastatiques (72,0% dans le groupe chimiothérapie seule et 76,2% dans le groupe chimiothérapie chimiothérapie + Avastin), atteinte ganglionnaire (50,2 % dans le groupe chimiothérapie seule et 56,4 % dans le groupe chimiothérapie + Avastin) et intervalle sans platine ≥ 6 mois (72,5 % dans le groupe chimiothérapie seule et 64,4 % dans le groupe chimiothérapie + groupe Avastin).
Le critère d'évaluation principal était la survie globale. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de l'analyse de suivi sont présentés en fonction du traitement par Avastin et du traitement expérimental dans les tableaux 23 et 24, respectivement.
Tableau 23 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0240 avec un traitement à base d'Avastin
1 Estimations selon Kaplan-Meier
2 Patients et pourcentage de patients présentant une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (RC) confirmée comme la meilleure réponse globale ; pourcentage calculé sur les patients atteints d'une maladie mesurable au départ.
3 IC 95% pour un échantillon binomial selon la méthode de Pearson-Clopper
4IC à 95% approximatif pour la différence entre les deux taux selon la méthode Hauck-Anderson
5 Test du log-rank (stratifié)
L'analyse primaire 6L" a été réalisée avec une date limite du 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale.
7 L'analyse de suivi a été réalisée avec une date limite du 7 mars 2014.
La valeur 8P est indiquée à des fins descriptives uniquement
Tableau 24 Résultats de survie globale de l'étude GOG-0240 avec traitement expérimental
1 L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite du 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale.
2 L'analyse de suivi a été réalisée avec une date limite du 7 mars 2014. Toutes les valeurs p sont présentées à des fins descriptives uniquement
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec le bevacizumab dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique, dans le cancer du sein, dans l'adénocarcinome du colon et du rectum, dans le cancer du poumon (microcytome et non à petites cellules), du rein et du bassinet du rein. carcinome (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome méroblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein), cancer de l'ovaire (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs germinales), carcinome des trompes de Fallope (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), (à l'exclusion des blastomes et des sarcomes) et du carcinome du col de l'utérus et du corps de l'utérus.
Aucune activité anticancéreuse n'a été observée dans deux études portant sur un total de 30 enfants âgés de > 3 ans atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression lorsqu'ils étaient traités par bevacizumab et irinotécan. Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du bevacizumab chez les enfants nouvellement diagnostiqués atteints de gliome de haut grade.
Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants avec un gliome de haut grade non pontin en rechute ou en progression (dont 8 avec un glioblastome [WHO Grade IV], 9 avec un astrocytome anaplasique [Grade III] et 1 avec un oligodendrogliome anaplasique [ Grade III]) ont été traités par bevacizumab (10 mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par bevacizumab en association avec le CPT-11 (125-350 mg/m2) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Il n'y a pas eu de réponses radiologiques objectives (partielles ou complètes) (critères de MacDonald). La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle et la fatigue ainsi qu'une ischémie du SNC avec un déficit neurologique aigu.
Dans une série rétrospective réalisée dans un seul établissement, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade récidivant ou évolutif (3 de grade IV de l'OMS, 9 de grade III) ont été traités consécutivement (2005 à 2008) par bevacizumab (10 mg/kg) et irinotécan (125 mg/m2) toutes les 2 semaines. Il y a eu 2 réponses partielles et aucune réponse complète (critères de MacDonald).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les données pharmacocinétiques du bevacizumab recueillies dans dix études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs malignes solides sont disponibles. Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab a été administré en perfusion intraveineuse. Le débit de perfusion dépendait de la tolérance, avec une durée de perfusion initiale de 90 minutes. Le profil pharmacocinétique du bevacizumab était linéaire à des doses allant de 1 à 10 mg/kg.
Distribution
La valeur typique du volume du compartiment central (Vc) était de 2,73 l et de 3,28 l pour les patients féminins et masculins respectivement, valeurs comprises dans la plage qui a été décrite pour les IgG et d'autres anticorps monoclonaux.La valeur typique du volume du compartiment périphérique (Vp) était de 1,69 L et de 2,35 L pour les patients de sexe féminin et masculin, respectivement, lorsque le bevacizumab est administré avec des agents antinéoplasiques. Après correction pour le poids corporel, les patients de sexe masculin avaient un Vc plus important (+ 20 %) que les patients de sexe féminin.
Biotransformation
L'analyse du métabolisme du bevacizumab chez le lapin traité avec une dose iv unique de 125I-bevacizumab a révélé un profil métabolique similaire à celui attendu pour une molécule d'IgG native, qui ne se lie pas au VEGF.Le métabolisme et l'élimination du bevacizumab est similaire à celui d'IgG endogènes, donc principalement par catabolisme protéolytique dans toutes les parties du corps, y compris les cellules endothéliales et n'est pas principalement basé sur l'élimination par les reins et le foie.La liaison des IgG au récepteur FcRn détermine la protection contre le métabolisme cellulaire et une longue moitié terminale -la vie.
Élimination
La valeur de clairance était en moyenne de 0,188 et 0,220 l/jour pour les patients de sexe féminin et masculin respectivement. Après correction du poids corporel, les patients de sexe masculin avaient une clairance du bevacizumab plus élevée (+ 17 %) que les patients de sexe féminin. Par rapport au modèle bicompartimental, la demi-vie d'élimination est de 18 jours pour un patient type féminin et de 20 jours pour un patient type masculin.
De faibles valeurs d'albumine et une charge tumorale importante sont généralement des indicateurs de la gravité de la maladie. La clairance du bevacizumab était environ 30 % plus rapide chez les patients ayant une faible albumine sérique et 7 % plus rapide chez les sujets ayant une charge tumorale importante par rapport à un patient typique avec des valeurs d'albumine et une charge tumorale moyenne.
Pharmacocinétique dans des populations de patients particulières
La pharmacocinétique de la population a été analysée pour évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les résultats de cette analyse n'ont pas révélé de différence significative dans la pharmacocinétique du bevacizumab en fonction de l'âge.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique du bevacizumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car les reins ne sont pas un organe critique pour le métabolisme ou l'excrétion du bevacizumab.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée pour étudier la pharmacocinétique du bevacizumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car le foie n'est pas un organe critique pour le métabolisme ou l'excrétion du bevacizumab.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du bevacizumab a été étudiée chez un nombre limité de patients pédiatriques. Les données pharmacocinétiques obtenues suggèrent que le volume de distribution et la clairance du bevacizumab sont comparables à ceux des adultes atteints de tumeurs solides.
05.3 Données de sécurité précliniques
Dans des études d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le singe cynomolgus, une dysplasie épiphysaire a été observée chez de jeunes animaux avec des plaques de croissance ouvertes à des concentrations sériques moyennes de bevacizumab inférieures aux concentrations sériques thérapeutiques moyennes attendues chez l'homme. à des doses inférieures à la dose clinique proposée, mais les effets sur le processus de cicatrisation étaient totalement réversibles.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et cancérigène du bevacizumab.
Aucune étude animale spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet sur la fertilité. Cependant, il est raisonnable de s'attendre à un effet indésirable sur la fertilité de la femme, puisque les études menées chez l'animal sur la toxicité liée à l'administration de doses multiples ont montré une « inhibition de la maturation des follicules ovariens et une réduction/absence des corps jaunes, avec la réduction conséquente du poids des ovaires et de l'utérus, ainsi que du nombre de cycles menstruels.
Le bevacizumab était embryotoxique et tératogène chez le lapin. Les effets observés comprenaient une diminution du poids maternel et fœtal, un nombre accru de résorptions fœtales et une incidence accrue de malformations graves spécifiques et de malformations squelettiques fœtales. Des issues fatales affectant le fœtus ont été observées à toutes les doses testées ; la dose la plus faible administrée a entraîné des concentrations sériques moyennes environ 3 fois supérieures à celles trouvées chez l'homme après administration de 5 mg/kg toutes les 2 semaines. Des informations sur les malformations fœtales observées après la commercialisation sont fournies dans les rubriques 4.6 Fertilité , grossesse et allaitement et 4.8 Effets indésirables effets.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Tréhalose dihydraté
Phosphate de sodium
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Lorsque le bevacizumab est dilué avec des solutions de glucose (5 %), un profil de dégradation dépendant de la concentration est observé.
06.3 Durée de validité
Flacon (fermé)
2 ans.
Médicament dilué
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 2°C à 30°C dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, l'utilisateur sera tenu responsable des durées et conditions de stockage, qui ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
4 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) contenant 100 mg de bevacizumab.
16 ml de solution en flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) contenant 400 mg de bevacizumab.
Pack de 1 flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Avastin doit être préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique pour garantir la stérilité de la solution finale préparée.
La quantité requise de bevacizumab doit être prélevée et diluée au volume d'administration approprié avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue dans la plage de 1,4 mg/mL à 16,5 mg/mL. Dans la plupart des cas, la quantité requise d'Avastin peut être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection jusqu'à un volume total de 100 ml.
Les médicaments destinés à l'administration parentérale doivent être soumis à un examen visuel avant d'être administrés afin d'exclure la présence de particules et de signes de changement de couleur.
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Avastin et les poches ou sets de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine.
Avastin est à usage unique, car le produit ne contient aucun agent de conservation. Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Enregistrement Roche Limitée
6 Voie du Faucon
Parc de la Comté
La cité-jardin de Welwyn
AL7 1TW
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/04/300/001 - 100 mg / flacon de 4 ml
036680015
UE / 1/04/300/002 - Flacon de 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 janvier 2005
Date du dernier renouvellement : 14 janvier 2015
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mars 2015
